NO832871L - Fremgangsmaate for fremstilling av penicillansyrederivater som er egnet som utgangsmateriale ved fremstilling av antibakterielle penicillinderivater - Google Patents
Fremgangsmaate for fremstilling av penicillansyrederivater som er egnet som utgangsmateriale ved fremstilling av antibakterielle penicillinderivaterInfo
- Publication number
- NO832871L NO832871L NO832871A NO832871A NO832871L NO 832871 L NO832871 L NO 832871L NO 832871 A NO832871 A NO 832871A NO 832871 A NO832871 A NO 832871A NO 832871 L NO832871 L NO 832871L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- compound
- preparation
- carbonate
- acid
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 30
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 title description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 8
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 title description 7
- RBKMMJSQKNKNEV-RITPCOANSA-N penicillanic acid Chemical class OC(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2CC(=O)N21 RBKMMJSQKNKNEV-RITPCOANSA-N 0.000 title description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 62
- -1 carboxylate salts Chemical class 0.000 claims description 32
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical group CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 7
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical group C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 4
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical group [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000011591 potassium Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 22
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 abstract description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract description 10
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 abstract description 7
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 abstract description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 6
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 abstract description 5
- 125000005194 alkoxycarbonyloxy group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 abstract description 4
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 abstract description 3
- 239000003781 beta lactamase inhibitor Substances 0.000 abstract description 3
- 229940126813 beta-lactamase inhibitor Drugs 0.000 abstract description 3
- 229940126085 β‑Lactamase Inhibitor Drugs 0.000 abstract description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 28
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- FKENQMMABCRJMK-RITPCOANSA-N sulbactam Chemical compound O=S1(=O)C(C)(C)[C@H](C(O)=O)N2C(=O)C[C@H]21 FKENQMMABCRJMK-RITPCOANSA-N 0.000 description 14
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 13
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 9
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 9
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960005256 sulbactam Drugs 0.000 description 8
- VDZOOKBUILJEDG-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC VDZOOKBUILJEDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 7
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 7
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 5
- 229960003022 amoxicillin Drugs 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N p-Hydroxyampicillin Natural products O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N amoxicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 3
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WRQNANDWMGAFTP-UHFFFAOYSA-N Methylacetoacetic acid Chemical compound COC(=O)CC(C)=O WRQNANDWMGAFTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical class [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009102 absorption Effects 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 3
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 3
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 3
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- KVUDZUPUUSUAAJ-UHFFFAOYSA-N bis(chloromethyl) carbonate Chemical compound ClCOC(=O)OCCl KVUDZUPUUSUAAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DDFKRONDZXJLAX-UHFFFAOYSA-N bis(iodomethyl) carbonate Chemical compound ICOC(=O)OCI DDFKRONDZXJLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 3
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 3
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 3
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical class OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 125000003460 beta-lactamyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N dimethyl carbonate Chemical compound COC(=O)OC IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M hydron;tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CKFGINPQOCXMAZ-UHFFFAOYSA-N methanediol Chemical compound OCO CKFGINPQOCXMAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- OBETXYAYXDNJHR-SSDOTTSWSA-M (2r)-2-ethylhexanoate Chemical compound CCCC[C@@H](CC)C([O-])=O OBETXYAYXDNJHR-SSDOTTSWSA-M 0.000 description 1
- KMEGBUCIGMEPME-LQYKFRDPSA-N (2s,5r,6r)-6-[[(2r)-2-amino-2-phenylacetyl]amino]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid;(1r,4s)-3,3-dimethyl-2,2,6-trioxo-2$l^{6}-thiabicyclo[3.2.0]heptane-4-carboxylic acid Chemical compound O=S1(=O)C(C)(C)[C@H](C(O)=O)C2C(=O)C[C@H]21.C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 KMEGBUCIGMEPME-LQYKFRDPSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGMOBVGABMBZSB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)C(Cl)=O DGMOBVGABMBZSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 6-aminopenicillanic acid Chemical compound [O-]C(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2[C@H]([NH3+])C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 0.000 description 1
- NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 6beta-amino-penicillanic acid Natural products OC(=O)C1C(C)(C)SC2C(N)C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZDHQUYKHGJDTL-UHFFFAOYSA-N C(OCBr)(OCBr)=O Chemical compound C(OCBr)(OCBr)=O IZDHQUYKHGJDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- FDEQQCOTLPPCAO-UHFFFAOYSA-N Cl.OC(O)=O Chemical compound Cl.OC(O)=O FDEQQCOTLPPCAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ORWKVZNEPHTCQE-UHFFFAOYSA-N acetic formic anhydride Chemical compound CC(=O)OC=O ORWKVZNEPHTCQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 238000007083 alkoxycarbonylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005196 alkyl carbonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N alpha-ethylcaproic acid Natural products CCCCC(CC)C(O)=O OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940043312 ampicillin / sulbactam Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000009635 antibiotic susceptibility testing Methods 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- NWOYIVRVSJDTLK-YSDBFZIDSA-L disodium;(2s,5r,6r)-6-[[(2r)-2-amino-2-phenylacetyl]amino]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylate;(1r,4s)-3,3-dimethyl-2,2,6-trioxo-2$l^{6}-thiabicyclo[3.2.0]heptane-4-carboxylate Chemical compound [Na+].[Na+].O=S1(=O)C(C)(C)[C@H](C([O-])=O)C2C(=O)C[C@H]21.C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C([O-])=O)(C)C)=CC=CC=C1 NWOYIVRVSJDTLK-YSDBFZIDSA-L 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 150000002081 enamines Chemical group 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012847 fine chemical Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPYSCRRXQGAHBU-UHFFFAOYSA-N hydroxy methyl carbonate Chemical compound COC(=O)OO JPYSCRRXQGAHBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- LSACYLWPPQLVSM-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid anhydride Chemical compound CC(C)C(=O)OC(=O)C(C)C LSACYLWPPQLVSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- XELZGAJCZANUQH-UHFFFAOYSA-N methyl 1-acetylthieno[3,2-c]pyrazole-5-carboxylate Chemical compound CC(=O)N1N=CC2=C1C=C(C(=O)OC)S2 XELZGAJCZANUQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical class C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 235000010603 pastilles Nutrition 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M perchlorate Inorganic materials [O-]Cl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- ZUFQCVZBBNZMKD-UHFFFAOYSA-M potassium 2-ethylhexanoate Chemical compound [K+].CCCCC(CC)C([O-])=O ZUFQCVZBBNZMKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000010970 precious metal Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOODSJOROWROTO-UHFFFAOYSA-N salicylsulfuric acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1OS(O)(=O)=O MOODSJOROWROTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 229940071103 sulfosalicylate Drugs 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 150000003511 tertiary amides Chemical class 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C68/00—Preparation of esters of carbonic or haloformic acids
- C07C68/06—Preparation of esters of carbonic or haloformic acids from organic carbonates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
Fremgangsmåte for å fremstille en forbindelse med formel. der X er Cl, Br eller I, ved at en forbindelse med formel. bringes i kontakt med en forbindelse med formel XCHOCOOCHX, der M er et kation som danner karboksylatsalter, i et reaksjonsinert organisk oppløsningsmiddel ved en temperatur fra -20 til 60°C.De fremstilte forbindelser er egnet som utgangs-. materiale ved fremstilling av antibakterielle penicillin-derivater.
Description
Oppfinnelsen gjelder en fremgangsmåte for fremstilling
av nye kjemiske forbindelser som er nyttige som antibakterielle
midler. Mer spesifikt, gjelder den en fremgangsmåte for å fremstille nye bis-estere av hydroksymetylkarbonat, HOCr^OCOOCr^OH, der én hydroksy-gruppe er forestret med karboksygruppen i penicillansyre-1,1-dioksyd og den andre hydroksygruppen' er forestret med karboksygruppen i et alfa-aminopenicillin.
Penicillansyre-1,1-dioksyd (sulbactam) er kjent fra U.S.-patent 4.234.579 som en effektiv beta-lactamase-inhibitor og antibakterielt middel.
I U.S.-patent 4.244.951 og Britisk patentkrav nr. 2.044.-255 er det beskrevet bis-estere med formel
der sulbactam er forbundet med kjente antibakterielle penicilliner via metandiol. I formelen ovenfor representerer visse acyl-grupper i kjente antibakterielle penicilliner f.eks. 2-amino-2-fenylacetyl eller 2-amino-2-(p-hydroksyfenyl)acetyl.
I den samtidig anmeldte patentsøknad, serienr. 300.421, innsendt 9.september 1981 og assignert til den samme assignatar, er det beskrevet forbindelser med formel (VII), der R^er
og R2er visse alkyl-eller alkoksy-grupper.
I U.S.patent 3.928.595 er det beskrevet antibakterielle forbindelser der to penicillin- eller to cephalosporin-molekyler er forbundet via en karbonat-ester. Disse forbindelsene har formelen
der R. er H. CH^ eller.C2H^ og R^er en penicillin- eller cephalosporin-rest.
AmpiciIling, 6-[D-(2-amino-2-fenylacetamido)]-penicillansyre er beskrevet i U.S.patent 2.985.648. Amoxicilling, 6-[D-2-amino-2-[p-hydroksyfenyl]acetamido)]-penicillansyre er kjent fra U.S.patent 3.192.198 og U.S.opptrykk 28.744. p-Acyl-derivater
av amoxicillin er beskrevet i U.S.patent 2.985.648, U.S.patent 3.520.876 og U.S.patent 4.053.360.
Den foreliggende oppfinnelse gir en fremgangsmåte for å fremstille anti-bakterielle forbindelser med formel (I), som effektivt absorberes fra mage- og tarm-kanalen hos pattedyr og etter absorbsjonen omformes raskt til komponentene alfa-amino-benzylpenicillin ( f.eks. ampicilling eller amoxicilling ) og penicillansyre-1,1-dioksyd (sulbactam ). Forbindelsene som er fremstilt ifølge den nevnte oppfinnelse har formelen eller er farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter av disse, der er hydrogen, hydroksy, formyloksy, alkanoyloksy med fra to til syv karbonatomer, alkoksykarbonyloksy med fra to til syv
2 2
karbonatomer eller R CgH^COO der R er hydrogen, alkyl med fra ett til fire karbonatomer, alkoksy med fra ett til fire karbonatomer, F, Cl, Br, I eller CN.
Særlig foretrukne betydninger av R omfatter hydrogen, hydroksy, acetoksy, pivaloyloksy eller isobutyryloksy.
Oppfinnelsen gir også en fremgangsmåte for å fremstille vardifulle utgangsstoffer med formel (II)
der R er som definert ovenfor for forbindelsen (I) og Q er en gruppe som lett overføres til amino, fortrinnsvis azido, benzyl-oksykarbonylamino, 4-nitrobenzyloksykarbonylamino eller 1-metyl-2-metoksykarbonylvinylamino.
Videre gir oppfinnelsen en fremgangsmåte for å fremstille verdifulle utgangsstoffer med formelen der R"*" er som definert ■ ovenfor, X er en god "leaving group", fortrinnsvis Cl, Br eller I, og Q er som definert ovenfor for forbindelsene med formel (II).
Denne oppfinnelsen gjelder også fremstilling av derivater av penicillansyre som er representert ved den følgende struktur-formel:
I derivater av penicillansyre, indikerer tilknytning av en substituent til den bicykliske kjernen ved brukken linje (1111), at substituenten er under kjernens plan. En slik substituent sies å være i alfa-konfigurasjon. Omvendt indikerer tilknytning av en substituent til den bicykliske kjernen ved en bred linje (^* eå ) , at substituenten er over kjernens plan.■ Denne siste konfigurasjon refereres til som beta-konfigurasjon. Brukt som her, indikerer tilknytning av en substituent til den bicykliske kjernen ved en heltrukket linje, at substituenten kan være enten i alfa-konfigurasjon eller i betakonfigurasjon.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen, med formel (I)-(IV) gis navn som diestere av karbonsyre. For eksempel kalles forbindelsen med formel (I) der R<1>er hydrogen. 6-(2-amino-2-fenylacetamido)penicillanoyloksymety1-1,1-diokso-penicillanoyloksy-metylkarbonat; forbindelsen (II) der R"<1>"er hydroksy og Q er azido betegnes som[6 -[2-azido-2-(p-hydroksyfenyl)acetamido]penicillanoyl-oksymetyl-1,1-dioksopenicillanoyloksymétylkarbonat; og forbindelsen med formel (III) der X er jod, betegnes som jodmetyl-1,1-diokso-penicillanoyloksymetylkarbonat.
I tillegg, gjennom hele denne patentbeskrivelsen, når det refereres til forbindelser med formel (I), (II) eller (III), betyr dette, hvor det ikke allerede er så indikert, at det refereres til en forbindelse der substituenten
hvori Q 2 er amino eller Q, og R 1og Q er som definert ovenfor, har D-konfigurasjon.
Forbindelsene fremstilt ifølge denne oppfinnelsen, som har formel (I), kan fremstilles ved mange av de fremgangsmåter som er kjent.innen faget for syntese av estere. Imidlertid, omfatter den foretrukne generelle fremgangsmåte saltdannelse ved kondensering av et karboksylat-salt og en halogenmetylester. To slike foretrukne fremgangsmåter er skissert nedenfor.
I formlene ovenfor, erR"'"og Q som definert ovenfor, M er et kation som danner karboksylatsalter, fortrinnsvis Na-, K-eller N(C^Hg)^-kationer, og X er en gor "leaving group", fortrinnsvis Cl, Br eller I.
Gruppen R"*" i utgangsstoffene med formel (IV) og (VI) ovenfor, og produktene (II) og (I), omfatter de forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen der R"*" er acyloksy og alkoksykarbonyloksy som definert ovenfor. Karboksylsyre-forløperne til slike utgangsstoffer (VI) kan fremstilles f.eks. ved fremgangsmåter som er beskrevet i U.S.patent 4.053.360, ved acylering av 6-amino-penicillansyre med den passende syre med formel
der R"*" og Q er som definert ovenfor, eller et aktivert derivat av denne, f.eks. syrekloridet eller blandet anhydrid dannet med etylkloroformiat. I forbindelsene (I) og (II) fremstilt ifølge oppfinnelsen ved - reaksjonene ovenfor, har R<1>samme betydning som i utgangsmaterialet med formel (VI).
Som et alternativ, kan utgangsmaterialet med formel (IV) eller (VI) være ett der R1 er hydroksy, og det resulterende intermediat med formel (II) acyleres eller alkoksykarbonyleres i neste omgang slik at det dannes den korresponderende forbindelse med formel (II), der R1 er alkylkarbonyloksy, alkoksykarbonyloksy eller R 2C6 ^H4.COO som definert ovenfor.
Acyleringen eller alkoksykarbonyleringen■ av intermediatet med formel (II) der R er hydroksy og Q er som tidligere definert, kan utføres f.eks. ved at den nevnte forbindelse med formel (II)
får reagere med det passende syreklorid eller syreanhydrid. Reaksjonen utføres vanligvis i nærvær av et system av reaksjonsinerte oppløsningsmidler. Ved en typisk fremgangsmåte bringes fra 0,5
til 2,0 mol-ekvivalenter, og fortrinnsvis rundt 1-mol-ekvivalent av det egnede syreklorid eller syreanhydrid i kontakt med utgangs-forbindelsen med formel (II), der R"'' er hydroksy, i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel i nærvær av et tertiært amin, ved en temperatur i området fra -10 til 30°C. Reaksjonsinerte oppløsnings-midler som kan brukes i denne acyleringen er: klorerte hydrokarboner såsom kloroform og diklormetan, etere såsom dietyleter og tetrahydrofuran, estere med lav molekylvekt såsom etylacetat og buryl-acetat, alifatiske ketoner med lav molekylvekt såsom aceton og metyl-etylketon, tertære amider såsom N,N-dimetylformamid og N-metylpyrrolidon, acetonitril, og blandinger av disse. Det tertiære amin brukes normalt i en mengde som er ekvivalent med det syreklorid eller syreanhydrid som det startes med, og typiske tertiære aminer som kan brukes, er trietylamin, tributylamin, diisopropyl-etylamin, pyridin og 4-dimetylaminopyridin.
I hver av reaksjonsrekkerie kalt A og B ovenfor, bringes
det respektive karboksylatsalt og f.eks. halogenmetylester i kontakt i omtrent ekvimolære mengder i nærvær av et polart organisk oppløsningsmiddel ved en temperatur fra rundt 0° til 80°C
og fortrinnsvis fra 25° til 50°, for å danne de amino-beskyttede produkter med formel (II). Mens det vanligvis brukes minst ekvi-molare mengder av reaktantene, er et overskudd av karboksylat-saltet, opp til et ti-foldig molart overskudd, å foretrekke. Et bredt spekter av oppløsningsmidler kan brukes ~; til denne reaksjon, imidlertid er det vanligvis fordelaktig å bruke et relativt polart organisk oppløsningsmiddel for å gjøre reaksjonstiden minst mulig. Typiske oppløsningsmidler som kan brukes, omfatter N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, N-metylpyrrolidon, dimetylsulfoksyd, etylacetat, diklormetan, kloroform, aceton og heksametylfosfor-triamid. Tiden som er nødvendig for at reaksjonen skal bli omtrent fullstendig, varierer i henhold til en del faktorer, såsom blandingen av reaktantene, reaksjonstemperaturen og oppløsnings-midlet. Imidlertid, ved rundt 25°C brukes vanligvis raksjonstider fra rundt 10 minutter til rundt 24 timer.
Den ønskede amino-beskyttede forbindelse med formel (II) isoleres deretter ved metoder som er vel kjent for de sakkyndige. For eksempel, reaksjonsblandingen tas opp i et oppløsningsmiddel som ikke er blandbart med vann, f.eks. etylacetat, kloroform eller metylendiklorid, vaskes med vann, NaCl-oppløsning., og tørres. Ved å dampe bort oppløsningsmidlet, fremkommer intermediatet med formel (II) som, om ønsket, kan renses f.eks. ved kromatografi på silikagel.
Fjerningen av den amino-beskyttende gruppen fra intermediatet (II) utføres etter fremgangsmåter som er vel kjent innen faget, se f.eks. Gross et. al. i "The Peptides, Analysis, Synthesis, Biology", Academic Press, New York, N.Y., Vol. 3, 1981, men det
må også gis tilstrekkelig oppmerksomhet til beta-lactam-ringens og ester-leddenes labilitet. For eksempel, når Q er l-metyl-2-metoksykarbonylvinylamino, kan den beskyttende gruppen (1-metyl-2-metoksykarbonylvinyl) fjernes ganske enkelt ved å behandle forbindelsen med formel (II) med én ekvivalent av en sterk vandig syre, f.eks. saltsyre, i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel ved en temperatur i området fra -10 til 30°C. Ved en typisk framgangs-måte ,-behandles forbindelsen med formel (II) med én ekvivalent saltsyre i vandig aceton. Reaksjonen er vanligvis fullstendig
innen kort tid, f.eks. inne én time. Deretter fjernes acetonen ved fordamping i vakuum, og metylacetoacetat-biproduktet fjernes ved ekstraksjon med eter. Til slutt, fremkommer forbindelsen med formel (I) ved lyofilisering som sitt hydrokloridsalt.
Forbindelser med formel (II) der Q er azido, bensyloksy-karbonylamino eller 4-nitrobenzyloxykarbonylamino, kan overføres til den korresponderende amino-forbindelse med formel (I) ved å-behandle forbindelsen (II) under forhold som vanligvis benyttes ved katalytisk hydrogenolyse. Forbindelsen med formel (II) røres eller rystes under hydrogenatmosfære eller hydrogen valgfritt blandet med et ikke-reaktivt fortynningsmiddel såsom nitrogen eller argon, i nærvær av en katalytisk mengde av en hydrogenolyse-katalysator. Egnede oppløsningsmidler til denne hydrogenolysen er lavere alkanoler, såsom metanol og isopropanol; etere, såsom tetrahydrofuran og dioksan; estere med lav molekylvekt, såsom etylacetat og butylacetat, klorerte hydrokarboner, såsom diklormetan og kloroform, vann, og blandinger av disse oppløsnings-midler. Imidlertid er det vanlig å velge betingelser slik at utgangsmaterialene er oppløselig. Hydrogenolysen utføres vanligvis ved en temperatur i området fra 0 til 6 0°C og ved et trykk i området fra 1 til 10 atmosfærer, fortrinnsvis rundt 3-4 atmosfærer. Katalysatorene som brukes i disse hydrogenolyse-reaksjonene er av den type reagenser som er kjent inne faget for denne type overføringer, og typeiske ekesempler av edelme.tallene, såsom nikkel, palladium, platina og rhodium. Katalysatoren brukes vanligvis i en mengde fra 0,5 til 5,0 og fortrinnsvis rundt 1,0 ganger vekten av forbindelsen med formel (II). Det er ofte hen-siktsmessig å suspendere katalysatoren på et ikke-reaktivt full-materiale, en særlig velegnet katalysator er palladium suspendert på et ikke-reaktivt fyllmateria le såsom karbon.
Forbindelsene med formel (I), fremstilt ifølge oppfinnelsen, danner syreaddisjonssalter, og fremstilling av disse syreaddisjonssalter anses å være innen området og rammen av denne oppfinnelsen. De nevnte syreaddisjonssalter fremstilles etter standard fremgangsmåter for penicillin-forbindelser, for eksempel ved å blande en oppløsning av forbindelsen med formel (I) i et egnet oppløsningsmiddel (f.eks. vann, etylacetat, aceton, metanol, etanol eller butanol) med en oppløsning som inneholder en støkio-metrisk ekvivalent av den rette syre. Hvis salter felles ut, samles det opp ved filtrering. Alternativt kan det fremkomme ved at oppløsningsmidlet dampes bort, eller i tilfelle vandige oppløsninger, ved lyofilisering. Særlig verdifulle er sulfat-, hydroklorid-, hydrobromid-, nitrat-, fosfat-, citrat-, tartrat-, pamoat-, perklorat-, sulfosalicylat-, benzensulfonat-, 4-tolu-ensulfonat- og 2-naftalensulfonat-salter.
Forbindelsene med formel (I) og deres alter kan renses ved fremgangsmåter som er vanlige for penicillinforbindelser, f.eks. omkrystallisering eller kromatografering, men det må tas tilstrekkelig hensyn til labiliteten i beta-lactam-ring-systemet og ester-leddene.
En alternativ fremgangsmåte for å fremstille de anti-bakterielle forbindelser med formel (I) omfatter et intermediat med formel
der R"*" er som definert tidligere, Q"'" er azido, benayloksykar-bonylamino eller p-nitrobenzyloksykarbonylamino, R"^ er H, Cl,
Br eller I, og R 4 er Cl, Br eller I. Ved katalytisk hydrogene-ring, f.eks. ved den fremgangsmåten som er beskrevet ovenfor når det gjelder hydrogenolyse av azido- eller bensyloksykarbonylamino-forbindelser med formel (II), hydrogenolyseres intermediatet (VIII) samtidig ved Q<1>, R"<*>og/eller R<4>substituentene og gir .forbindelsen fremstilt ifølge oppfinnelsen med formel (I).
Intermediaten (VIII) fremstilles ved fremgangsmåter som er analoge med de som er beskrevet her for fremstilling av inter mediater med formel (II), men det benyttes et R 3 , R 4-substituert 1,1-dioksopenicillanat i stedet for den korresponderende usubsti-tuerte 1,1-dioksopenicillansyre, dens salter eller derivater med formel (III) eller (V).
Fremgangsmåter for å fremstille de nødvendige R 3 , R 4-dis-ubstituerte 1,1-dioksopenicillansyrer og deres salter er vist i U.S.-patent 4.234.579, Britisk patentkrav 2.044.255 og Belgisk patent nr. 882.028.
Intermediatene med formel (IV) fremstilles for eksempel som angitt nedenfor,
der r\ M, Q og X er som definert ovenfor. Reaksjonen foregår ved at det amino-beskyttede benzylpenicillinsalt med formel (VI) som er utgangsmateriale, bringes i kontakt med minst en ekvimolar mengde, fortrinnsvis et molart overskudd opp til ti ganger av et bis-halogenmetyl-karbonat i nærvær av et reaksjonsinert organisk oppløsningsmiddel og ved en temperatur fra -20 til 60°C, fortrinnsvis fra 0 til 30°C. Oppløsningsmidlene som kan benyttes med vel-lykket resultat i denne reaksjonen omfatter de samme polare organiske oppløsningsmidler som ble benyttet ovenfor ved fremstilling av intermediater med formel (II)-.
Intermediære halogenmetyl-1,1-dioksopenicillanoyloksy-metylkarbonater med formel (III) fremstilles som beskrevet ovenfor for intermediatene med formel (IV), men det benyttes et salt
av penicillansyre-1,1-dioksyd med formel (V) som utgangsmateriale i stedetfor penicillinsaltet med formel (VI).
bis-Klormetylkarbonat fremstilles ved fotokjemisk klor-ering av dimetylkarbonat etter fremgangmåten til Kling et a_l. , Compt. rend., 170, 111, 234 (1920), Chem. Abstr., 14, 1304 (1929). bis-Brommetylkarbonat og bis-jodmetylkarbonat dannes fra bis-klormetyl-forbindelsen ved reaksjon med f.eks. natriumbromid eller kaliumjodid ifølge fremgangsmåter som er vil kjent innen faget.
Karboksylat-saltene med formlene (V) og (VI) fremkommer fra de korresponderende karboksylsyrer. En foretrukket fremgangsmåte til å frembringe saltene der M er et alkalimetall såsom natrium eller kalium, tar i bruk det passende salt av 2-etyl-heksansyre som base. Typisk løses karboksylsyren med formel (V) eller (VI) opp i etylacetat, en ekvimolar mengde natrium-eller kalium-2-etylheksanoat tilsettes under røring og- det utfelte saltet med formel (V) eller (VI) samles ved filtrering.
De-korresponderende salter med formler (V) eller (VI) der M er tetrabutylammonium kan fremstilles fra den korresponderende syre, f.eks. ved nøytralisering med vandig tetrabutylammoniumhydroksyd i nærvær av et organisk oppløsningsmiddel som ikke er blandbart med vann, fortrinnsvis kloroform. Laget av oppløsnings-middel skilles fra, og produktet isoleres ved at oppløsningsmidlet dampes bort. Alternativt får natrium- eller kalium-saltene med formel (V) eller (VI) reagere med en ekvimolar mengde vandig tetrabutylammoniumhydrogensulfat i nærvær av et oppløsningsmiddel som ikke er blandbart med vann; det utfelte alkalimetall-bisul-fat-saltet fjernes ved filtrering og produktet isoleres ved at oppløsningsmidlet dampes bort.
Når det overveies terapeutisk bruk av et salt av en antibakteriell forbindelse fremstilt ifølge denne oppfinnelsen, er det nødvendig å bruke et farmasøytisk godtagbart salt; imidlertid kan andre salter enn disse benyttes til en rekke formål. Slike formål omfatter isolering og rensing av spesielle forbindelser og innbyrdes omsetning mellom farmasøytisk godtagbare slater og deres ikke-salt motparter.
Forbindelsene med formel (I) og faramsøytisk godtagbare syreaddisjonssalter av disse har in vivo antibakteriell virkning på pattedyr, og denne aktiviteten kan demonstreres ved standard-teknikker for penicillin-forbindelser. For eksempel, gis forbindelsen med formel (I) til mus som er påført akutte infeksjoner ved intraperitonell inokulering med en standardisert kultur av sykdomsfremkallende bakterier. Infeksjonens grad av alvor er standardisert slik at musene får én til ti ganger LD-^^ (<L>D-^^: minimal inokulering som er nødvendig for konsekvent å drepe 100 prosent av kontrollmusene). Ved testens avslutning fastslås forbindelsens aktivitet ved å telle det antall overlevende som har vært smittet med bakterien og også har mottatt forbindelsen som er fremstilt ifølge oppfihneslen. Forbindelsene med formel (I) kan administreres både oralt (p.o.) og subkutatn (s.c).
In vivo-aktiviteten til de antibakterielle forbindelsene som er fremstilt ifølge denne oppfinnelsen, gjør dem egnet til å kontrollere bakterieinfeksjoner hos pattedyr, inkludert menneske, både ved oral og parenteral administrering. Forbindelsene er nyttige når det gjelder å kontrollere infeksjoner som er forår-saket av.påvirkelige bakterier hos mennesker.
En forbindelse med formel (I) der R<1>er forskjellig fra hydrogen, brytes ned til 6-(2-amino-2-[4-hydroksyfeny1]acetamido)-penicillansyre (ambxicillin) og penicillansyre-1,1-dioksyd (sulbactam) etter administrering til et pattedyr, både ved oral og parenteral vei. Da fungerer sulbactam som et beta-lactamase-inhibitor og det øker den antibakterielle virkning av amoxicillinet. På samme måte brytes en forbindelse med formel (I) der R"'" er hydrogen, ned til 6-(2-amino-2-fenyl-acetamido)penicillansyre (ampicillin) og sulbactam. På den måten vil forbindelsene med formel (I) finne anvendelse i kontroll av bakterier som er påvirkelig av en l:l-blanding av amoxicillin og■sulbactem eller ampicillin og sulbactam, f.eks. påvirkelige stammer av Escherichia coli og Staphylococcus aureus.
Når det gjelder å bestemme hvorvidt en spesiell stamme av Escherichia coli eller Staphylococcus auresu er følsomme overfor en spesiell terapeutisk forbindelse fremstilt ifølge oppfinnelsen, kan in vivo-testen som er beskrevet tidligere benyttes. Som et alternativ kan den minimale forhindrende konsentrasjon (monimum inhibitory concentration, MIC) av en 1:1 blanding av amoxicillin og sulbactam eller ampicilling/sulbactam måles. MIC-verdiene kan måles ved den fremgangsmåte som er anbefalt av "International Collaborative Study on Antibiotic Sensitivity Testing" (Ericcson and Sherris, Acta. Pathologica et Microbiologia Scandinavica, Supp. 217, Section B: 64-68 [1971]) der det benyttes "brain heart infusion" (BHI)-agar og utstyr for gjentatt inokulering. Rør som får vokse over natten, fortynnes 100 ganger til bruk som standard inokulum (20.000-10.000 celler i omtrent 0,002 ml plas-seres på agaroverflaten, 20 ml BHI-agar/skål). Tolv to ganger fortynninger av test-forbindelsen brukes, med utgangskonsentra-sjon av test-medikamentet på 200 mcg/ml. Enkle kolonier overses når platene leses av etter 18 timer ved 37°C. Testorganismens følsomhet (MIC) aksepteres som den laveste konsentrasjon av forbindelsen som er istand til å fullstendig forhindre veksten, be-dømt med det nakne øye.
Når det brukes en antibakteriell forbindelse fremstilt ifølge denne oppfinnelsen, eller et salt av en slik, på et pattedyr, særlig et menneske, kan forbindelsen administreres alene eller den kan blandes med andre antibiotiske forbindelser og/ eller farmasøytisk godtagbare bærestoff eller fortynningsmidler. Det nevnte bærestoff eller fortynningsmiddel velges på grunnlag av den påtenkte administrasjonsmåte. For eksempel når den orale administrasjonsmåte betraktes, kan en antibakteriell forbindelse fremstilt ifølge denne oppfinnelsen, brukes i form av tabletter, kapsler, ■ sugetabletter, pastiller, pulvere, siruper, eliksirer, vandige oppløsninger og suspensjoner og lignende, i overensstem-■ meise med standars farmasøytisk praksis. Det proporsjonale forhold mellom aktiv ingrediens og bærestoff avhenger naturligvis av den aktive ingrediens, kjemiske natur, oppløselighet og stabi-litet, og også av den påtenkte dosering. I tilfelle tabletter til oralt bruk, omfatter bærestoffer som er vanlig brukt, laktose, natriumcitrat og salter av fosforsyre. Forskjellige sprengmidler, såsom stivelse, og smøremidler, såsom magnesiumstearat, natrium-laurylsulfat og talk er i vanlig bruk i tabletter. Til oral administrering i form av kapsler, er lactose og polyetylenglykoler med høy molekylvekt, f.eks. polyetylenglykoler med molekylvekt fra 2000 til 4000, nyttige fortynningsmidler. Når det er nød-vendig med vanidge suspensjoner til oralt bruk, blandes den aktive ingrediens med emulgerende og suspenderende midler. Om
ønsket kan det tilsettes visse søtnings-og/eller smaksstoffer,
Til parenteral administrering, som omfatter intramuskulær, intraperitonell, subkutan og intravenøs bruk fremstilles vanligvis sterile oppløsninger av den aktive ingrediens, og oppløs-ningens pH justeres passende og bufres. Til intravenøs bruk, bør den totale konsentrasjon av oppløste stoffer kontrolleres for
å gjøre preparatet isotonisk.
Som tidligere antydet er de antibakterielle forbindelsene som er fremstilt ifølge denne oppfinnelsen, nyttige når det gjelder menneske-pasienter, og den daglige dose som skal brukes skiller seg ikke vesentlig fra andre penicillinantibiotika som brukes klinisk. Den forordnende lege vil i siste omgang bestemme den rette dose til en gitt menneske-pasient, og den kan ventes å variere i henhold til alder, vekt og mottagelighet hos den enkelte pasient like vel som arten og graden av alvor ved pasi-entens symtomer. Forbindelsene som er fremstilt ifølge denne oppfinnelsen vil normalt brukes oralt i doseringer i området fra 20 til ca. 100 mg pr kilo kroppsvekt pr dag, og parenteralt i doseringer på fra rundt 10 til rundt '100 mg pr kilo kroppsvekt pr dag, vanligvis i delte doser. I noen tilfelle kan det være nødvendig å bruke doser som er utenfor disse grenser.
De følgende eksempler og preparater gis utelukkende som ytterligere illustrasjon. Kjernemagnetiske resonans-spektre(NMR) ble målt for oppløsninger i deuterert kloroform (CDCl^) eller deuterert dimetylsulfoksyd (DMSO-dg), og toppenes posisjoner er angitt i "parts per million", milliondeler, nedover i feltet fra tetrametylsilian. De følgende forkortelser for toppenes form er burkt: bs, bed singlett; s, singlett; d, dublett; t, triplett; q, kvartett; m, multiplett.
EKSEMPEL 1
bis- Jodmetylkarbonat
Til en oppløsning av 10, 7 ml (.15,9 g, 0,1 mol) bis (klormetyl)karbonat i 400 ml aceton ble det tilsatt 75 g (0,5 mol) natriumjodid. Blandingen ble varmet med tilbakeløp i 2 timer under nitrogen, og fikk deretter stå over natten ved romtemperatur. Blandingen ble filtrert og filtratet ble konsentrert i vakuum. Det ble tilsatt metylenklorid (500 ml) og den resulterende blandingen ble filtrert. Filtratet ble konsentrert til omtrent 200 ml, det ble tilsatt 200 ml vann, og vannfasens pH ble justert til 7,5. Vandig natriumtiosulfat-oppløsning ble tilsatt for å fjerne jodet, den organiske fasen ble skilt fra og tørret over natriumsulfat. Den tørre metylenklorid-oppløsningen ble konsentrert i vakuum til en olje som ble mørkere ved henstand. Det oljeaktige produktet ble behandlet med en blanding av 35 ml heksan og 6 ml dietyleter ved 0°C, krystallene som ble dannet, ble filtrert fra, vasket med heksan og tørret, og det ga 10,0 g (29%) av et gul-aktig krystallinsk produkt. Smeltepkt. 49-51°C.<1>H-NMR (CDC1.J
-l
ppm (delta) : 5,94 singlett; infrarødt spekter (Nujol) cm
1756, 1775.
EKSEMPEL 2
Jodmetyl-6-[D-(2-azido-2-fenylacetamido)]penicillanoyloksymetyl-karbonat
Til en avkjølt oppløsning (0°C) av 2,43 g (7,1 mmol) bis-jodmetylkarbonat i kloroform (16 ml), ble det tilsatt dråpevis en oppløsning av 2,19 g (3,5) mmol tetrabutylammonium-6-[D-(2-azido-. 2-fenylacetamido)]penicillanat i 10 ml kloroform.. Etter at til-setningen var fullstendig, fikk reaksjonsblandingen varmes opp til romtemperatur og fikk stå ved romtemperatur over natten. Opp-løsningsmidlet ble fjernet i vakuum, og residuet ble kromatogra-■ fert på silikagel og eluert med 8:1 i voluumdeler, metylenklroid/- etylacetat, og det ga 822 mg (40%) produkt:<1>H-NMR (CDC13) ppm (delta): 1,52 (s,3H), 1,65 (s,3H), 4,45 (s,lH), 5,04 (s,lH), 5,65 (m,4H) 5,92 (s,2H), 7,34 (s,5H); infrarødt spekter (CHC13): 1770 cm"<1.>
EKSEMPEL 3
6-[D-(2-azido-2-fenylacetamido)]penicillanoyloksymetyl-1,1-diokso-penicillanoyl'oksyme tyl-karbonat (II, R^H, Q=N^)
Til en oppløsning av 822 mg (1,4 mmol) jodmetyl-6-[D-(2-azido-2-fenyl-acetamido)Jpenicillanoyloksymetylkarbonat i 30 ml kloroform ble det tilsatt dråpevis, ved romtemperatur, en opp-løsning av 1,33 g (2,8 mmol) tetrabutylammonium-1,1-dioksopenicillanat i 30 ml kloroform. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur over natten, konsentrert i vakuum og kromatografert på silikagel. Eluering med 9:1 i volumdeler, metylenklorid/etylacetat ga 0,51 g produkt (52,6% utbytte).<1>H-NMR (CDCl^) ppm (delta): 1.4 (s,3H), 1,5 (s,3H), 1,6 (s,3H), 1,64 (s,3H), 3,42 (d, J=3Hz, 2H9, .4,4 (s,lH)., 4,44 (s,lH), 4,6 (t,J=3Hz, 1H) , 5,04 (s,lH), 5,44-6,0 (m,6H), 7,35 (s,5H); infrarødt sp.ekter (CHC13) : 1775 cm"<1>.
EKSEMPEL 4
6-[D-(2-amino-2-fenylacetamido)]penicillanoyloksymetyl-1,1-diokso-penicillanoyloksymetylkarbonat ( I, R^ =H)
En oppløsning av 1,49 g 6-[D-(2-azido-2-fenylacetamido)]-penicillanoyloksymetyl-1,1-dioksopenicillanoyloksymetyl-karbonat
i 40 ml metylenklorid og 20 ml isopropanol ble hydrogenert ved 6 0 psi (4,2 kg/cm 2). i nærvær av 1,5 g 10% Pd/C i 30 miriutter. Nok 1.5 g av katalysatoren ble tilsatt og hydrogeneringen fortsatte i nok 30 minutter. Deretter ble katalysatoren filtrert fra og filtratet ble konsentrert og det ga et hvitt fast residue. Residuet ble løst opp i tetrahydrofuran/vann (1:1), den resulterende oppløsningen ble avkjølt til. 0°C, og pH ble justert til 2,5 med 0,IN saltsyre. Tetrahydrofuranen ble dampet bort i vakuum og den resulterende vandige oppløsningen ble frysetørret slik at det ble dannet 680 mg (45 %) av produktet som et hvitt fast stoff.<1>H-NMR (CDC13+ CD3OD) ppm (delta): 1,42 (s,6H), 1,5 (s,3H), 1,6 (s,3H), 3,46 (m,2H), 4,4 (s,lH), 4,43 (s,lH), 4,72 (m,lH), 5,2 (s,lH9, 5,48 (q, J=4Hz, 2H), 5,82 (s+q, J=6HZ, 4H), 7,44 (s,5H), infra-rødt spekter (Nujol): 1775 cm<1>.
EKSEMPEL 5
Klormetyl- 1, 1- dioksopenicillanoyloksymetyl- karbonat
Til en oppløsning av 1,17 g (5 mmol) penicillansyre-1,1-dioksyd, 50 ml kloroform og 10 ml vann tilsettes 40 % vandig tetrabutylammoniumhydroksyd under kraftig røring inntil pH blir 8,5. Kloroform-laget skilles fra og vannfasen ekstraheres med ny kloroform. De samlede organiske lag tørres og konsentreres til et lite volum (rundt 20 ml).
Til en oppløsning av 1,5 g (10 mmol) bis-klormetylkarbonat i 15 ml kloroform ved 0°C tilsettes dråpevis oppløsningen av tetrabutylammonium-1,1-dioksopenicillanat ovenfor. Etter at til-setningen er fullført, får blandingen varmes opp til romtemperatur og røres over natten. Kloroformen dampes bort i vakuum og råproduktet renses ved kromatografering på silikagel.
EKSEMPEL 6
Jodmety1- 1, 1- dioksopenicillanoyloksymetyl- karbonat
Til en oppløsning av 3,37 g (10 mmol) klormetyl-1,1-dioksopenicillanoksymetyl-karbonat i 50 ml aceton tilsettes 7,5 g (50 mmol) natriumjodid, og blandingen røres over natten ved rom-K temperatur. Acetonen dampes bort i vakuum, residuet skilles mellom vann og etylacetat. Vannfasen skilles fra, den organiske fasen vaskes med vann, NacL-oppløsning, tørres { Na^ SO^), og konsentreres i vakuum, og det gir jodmetyl-forbindelsen som renses,
om ønsket, ved kromatografering på silikagel.
Når fremgangsmåten ovenfor gjentas, men med bruk av dimetylformamid som oppløsningsmiddel i stedet for aceton og natriumbromid i stedet for natriumjodid, fremkommer brommetyl-1,1-dioksopenicillanoyloksyrnetyl-karbonat.
EKSEMPEL 7
6-[D-(2-[1-metyl-2-metoksykarbonylvinylamino]-2-[p-hydroksy-fenyl]-acetamido)]penicillanoyloksymetyl-1,1-dioksopenicillanoyl-oksymetylkarbonat [II, R1 ■= OH, Q = NHCH8CH3) = .CHC02CH3]
A. Til 300 ml diklormetan tilsettes 41,9 g 6-(2-amino-2-[4-hydroksyfenyl]-acetamido)penicillansyre trihydrat og 50 ml vann, deretter justeres pH til 8,5 med 40% vandig tetrabutylammoniumhydroksyd. Det dannes tre lag. Det øvre laget fjernes, mettes med natriumsulfat og deretter ekstraheres det med diklormetan. Ekstraktene forenes med midt-laget og det lavere lag, og blandingen som dannes, dampes inn i vakuum og gir en olje som krystalliserte ved triturering med aceton. Dette ga 44,6 g tetrabutylammonium-6-(2-amino-2-[4-hydroksyfenyl]acetamido)penicillanat.
Saltet ovenfor tilsettes til 150 ml metylacetoacetat og suspensjonen varmes ved ca. 65°C inntil det er oppnådd en klar oppløsning (8 minutter). Blandingen får avkjøles og det faste stoff samles ved filtrering. Det faste stoff vaskes med metylacetoacetat etterfulgt av dietyleter, og det gir 49,25 g tetrabutylammonium 6-(2-[l-metyl-2-metoksykarbonylvinylamino]-2-[4-hydroksy-fenyl]acetamido)penicillanat.
B. En blanding av 7,04 g (0,01 mol) av tetrabutylammonium-saltet av amoxicillin enamin som fremkom i Del A, 4,28 g (0,01 mol) jodmetyl-1,1-dioksopenicillanoyloksymetylkarbonat og 65 ml kloroform røres ved romtemperatur i 8 timer. Blandingen fortynnes
med 500 ml etylacetat, vaskes med NaCl-oppløsning, vann, Na-Cl-oppløsning igjen og tørre s (Na2SO^). Oppløsningsmidlet dampes bort i vakuum, det gjenværende produkt løses opp i en minimal mengde etylacetat og renses ved kromatografering på silikagel.
EKSEMPEL 8
6-[D-(2-Amino-2-[P-acetoksyfenyl]-acetamido)]penicillanoyl-oksymetyl-1 ,1-dioksopenicillanoyloksymetyl-karbonat hydroklorid
(I, R1 = C H^ COO) -
.—^
A. 6-[D-(2-[1-mety1-2-metoksykarbonylvinylamino]-2-[p-acetoksy-fenyl]acetamido)]penicillanoyloksymetyl-1,1-dioksopenicillanoyloksymetyl- karbonat
6-[D-(2-[1-mety1-2-metoksykarbonylvinylamino]-2-[p-hydo-ksyf enyl ]acetamido)]penicillanoyloksymetyl-1,1-dioksopenicillanoyloksymetyl-karbonat, 2,34 g (3 mmol) fremstilt ifølge fremgangsmåten i Eksempel 7, og 0,366 g (3 mmol) 4-dimetylaminopyridin løses opp i 30 ml diklormetan og 0,28 ml (3 mmol)- eddiksyreanhydrid tilsettes. Oppløsningen røres i 30 minutter, fortynnes til 100 ml med diklormetan, vaskes med vann og NaCl-oppløsning og tørres deretter (Na2SO^). Ved å dampe bort oppløsningsmidlet i vakuum fremkommer tittelforbindelsen.
B. Til 1,9 g av produktet som er fremkommet i Del A ovenfor, oppløst i 50 ml aceton, tilsettes 23 ml 0,1 N saltsyre. Den resulterende blandingen røres i 25 minutter ved romtemperatur og acetonen dampes bort i vakuum. Vannfasen vaskes med etyleter, gjøres klar ved filtrering og frysetørres, og det gir tittelforbindelsen.
EKSEMPEL 9
6[D-(2-amino-2-[p-pivaloyloksyfeny1]acetamido)]penicillanoyloksy-metyl-1 ,1-dioksopeniccilanoyloksymetyl-karbonat hydroklorid
[I, R1 = (CH3)3<CC>OO]
Tittelforbindelsen fremkommer ved at fremgangsmåten i Eksempel 8 gjentas, men med bruk av 0,33 g (3 mmol) privaloyl-klorid i stedet for eddiksyreanhydridet i Del A. Den enamin-beskyttende gruppen fjernes fra den resulterende p-pivaloyl- oksyfenyl-ester med vandig saltsyre i aceton og produktet isoleres som beskrevet i Del B i Eksempel 8.
Bruk av isosmørsyreklorid eller isosmørsyreanhydrid i fremgangsmåten ovenfor, gir den korresponderende forbindelse med formel (I) der R<1>er (CH^CHCOO.
På samme måte vil bruk av etylkloroformat som acylerings-middel gi den tilsvarende forbindelse med formel (I) der R<1>er CH-jCB^OCOO, og bruk av maursyre-eddiksyreanhydrid som acylerings-middel gir (I) der R<1>er formyloksy.
EKSEMPEL 10
6-[D-(2 - [Benzyloksykarbonylamino]-2-[p-hydroksyfenyl]acetamido)]-penicillanoyloksymetyl-1,1-dioksopenicillanoyloksymetylkarbonat
( II, R1 = OH, Q = NHCbz)
Til 7,40 g (0,010 mol) tetrabutylammonium-6-[D-(2-[benzyl-oksykarbonylamino ]-2-[p-hydroksyfenyl]acetamido)]penicillanat og 3,81 g (0,010 mol) brommetyl-1,1-dioksopenicillanoyloksymetyl-karbonat tilsettes 50 ml dimetylformamid og blandingen røres i fire timer. Etylacetat (500 ml) tilsettes og blandingen vaskes suksessivt med NaCl-oppløsning, vann og NaCl-oppløsning igjen og tørres over vannfritt natriumsulfat. Ved å dampe bort oppløs-ningsmidlet i vakuum fremkommer råproduktet som kan renses ved kromatografering på silikagel om ønsket.
EKSEMPEL 11
6-[D-(2-Amino-2-[p-hydroksyfenyl)-acetamido)]penicillanoyloksy-metyl- 1, 1- dioksopenicillanoyloksymetylkarbonat ( I, R<1>= OH)
En blanding av 2,0 g 6-[D-(2-[benzyloksykarbonylamino[-2-[p-hydroksyfenyl]-acetamido) penicillanoyloksymetyl-1,1-diokso-penicillanoyloksymetylkarbonat, 50 ml diklormetan, 50 ml isopropanol og 2,0 g 10% palladium på karbon hydrogeneres ved 3-4 atmosfærer (3,5-4,0 kg/cm 2) inntil hydrogenopptaket slutter. Nok 2 g av katalysatoren tilsettes og hydrogeneringen fortsetter i 30 minutter. Katalysatoren fjernes ved filtrering og filtratet dampes inn i
vakuum og gir produktet som kan renses, om ønsket, ved kromatografering på Sephadex LH 20<*>.
<*>Et registrert varemerke for Pharmacia Fine Chemicals, Piscataway,
N.J.
PREPARAT A
b is- Klormetylkarbonat
Fremgangsmåten er i alt vesentlig ifølge Kling et al., Compt. rend. 170, 111-113, 234-236 (1920); Chem. Abstr., 14,
1304 (1920)
En oppløsning av 59 ml dimetylkarbonat i 120 ml karbon-tetraklorid avkjøles i isbad. Klorgass bobles inn i oppløsningen mens den bestråles med en høyfjellssol inntil mesteparten av utgangsmaterialet har reagert. Overskudd av klor byttes ut med nitrogen, oppløsningsmidlet dampes bort og residuet ble distil-lert gjennom en kort kolonne med fraksjonshode ved 50 mm trykk. Det ønskede produkt koker ved 95-100°C / 50 mm. Utbytte 68 g.
PREPARAT B
Tetrabutylammonium 6-(2-benzyloksykarbonylamino-2-[4-hydroksy-fenyl ] acetamido) penicillanat
Til en hurtig rørt blanding av 1,0 g 6-(2-benzyloksy- . karbonylamino-2-[4-hydroksyfenyl]acetamido)penicillansyre, 30 ml diklormetan og 20 ml vann ble det tilsatt 40% vandig tetrabutylammoniumhydroksyd inntil det var oppnådd en pH på 8,0. Røringen fortsatte i 30 minutter ved pH 8 og deretter ble lagene skilt. Vannlaget ble ekstrahert med diklormetan og deretter ble de samlede diklormetan-oppløsningene tørret (Na2S04) og dampet inn i vakuum. Dette ga 1,1 g av tittelforbindelsen. NMR-spektret ( i DMSO-dg ) viste absorbsjoner ved 0,70-1,80 (m, 34H), 2,90-3,50 (m, 8H)
3,93 (s,lH9, 5,10 (s,2H), 5,23-5,50 (m,3H), 6,76 (d,2H), 7,20 (d,2H), 7,40 (s, 5H), 7,76 (d,lH)og 8,6 (d,lH) ppm.
Claims (3)
1. Fremgangsmåte for å fremstille en forbindelse med formel
der X er Cl, Br eller I, karakterisert ved at en forbindelse med formel
bringes i kontakt med en forbindelse med formel XC^OOOOCI^X, der M er et kation som danner karboksylatsalter, i et reaksjonsinert organisk oppløsningsmiddel ved en temperatur fra -20 til 60°C.
2. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, karakterisert ved at R1 er H eller OH.
3. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, karakterisert ved at M er natrium, kalium eller tetrabutylammonium.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US06/334,017 US4359472A (en) | 1981-12-22 | 1981-12-22 | Bis-hydroxymethyl carbonate bridged antibacterial agents |
AU23672/84A AU560708B2 (en) | 1981-12-22 | 1984-01-20 | Penicillin intermediates |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO832871L true NO832871L (no) | 1983-06-23 |
Family
ID=25619060
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO824304A NO160300C (no) | 1981-12-22 | 1982-12-21 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive penicillinderivater. |
NO832871A NO832871L (no) | 1981-12-22 | 1983-08-10 | Fremgangsmaate for fremstilling av penicillansyrederivater som er egnet som utgangsmateriale ved fremstilling av antibakterielle penicillinderivater |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO824304A NO160300C (no) | 1981-12-22 | 1982-12-21 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive penicillinderivater. |
Country Status (25)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4359472A (no) |
EP (1) | EP0082666B1 (no) |
JP (1) | JPS58116490A (no) |
KR (1) | KR860001362B1 (no) |
AT (1) | ATE17853T1 (no) |
AU (2) | AU535634B2 (no) |
CS (1) | CS236779B2 (no) |
DD (3) | DD222315A5 (no) |
DE (1) | DE3269029D1 (no) |
DK (1) | DK565582A (no) |
EG (1) | EG15866A (no) |
ES (3) | ES518490A0 (no) |
FI (1) | FI75570C (no) |
GR (1) | GR77097B (no) |
HU (1) | HU188825B (no) |
IE (1) | IE54334B1 (no) |
IL (1) | IL67523A (no) |
NO (2) | NO160300C (no) |
NZ (1) | NZ202855A (no) |
PH (1) | PH18490A (no) |
PL (2) | PL140375B1 (no) |
PT (1) | PT76011B (no) |
SU (2) | SU1217261A3 (no) |
YU (1) | YU42823B (no) |
ZA (1) | ZA829375B (no) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4359472A (en) * | 1981-12-22 | 1982-11-16 | Pfizer Inc. | Bis-hydroxymethyl carbonate bridged antibacterial agents |
US4434173A (en) * | 1982-08-23 | 1984-02-28 | Pfizer Inc. | Bis-esters of 4,5-di(hydroxymethyl)-2-oxo-1,3-dioxole as antibacterial agents |
US4448732A (en) * | 1982-09-07 | 1984-05-15 | Pfizer Inc. | 2-Oxo-1,3-dioxol-4-ylmethyl esters of penicillanic acid 1,1-dioxide |
US4530792A (en) * | 1982-11-01 | 1985-07-23 | Pfizer Inc. | Process and intermediates for preparation of 1,1-dioxopenicillanoyloxymethyl 6-beta-aminopenicillanate |
CN112724162B (zh) * | 2020-12-28 | 2022-06-10 | 华南农业大学 | 一种阿莫西林-舒巴坦杂合分子的合成方法及应用 |
Family Cites Families (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2985648A (en) * | 1958-10-06 | 1961-05-23 | Doyle Frank Peter | Alpha-aminobenzylpenicillins |
NL299897A (no) * | 1962-11-02 | |||
US3520876A (en) * | 1967-11-01 | 1970-07-21 | American Home Prod | Process for the preparation of 6-(alpha-aminoacylamino)penicillanic acids |
DE2228670A1 (de) * | 1971-06-15 | 1973-01-11 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | Neue oxymethylesterderivate von penicillin und cephalosporin |
GB1425827A (en) * | 1972-03-13 | 1976-02-18 | Astra Laekemedel Ab | Penicillins and cephalosporins |
ES436565A1 (es) * | 1974-06-05 | 1977-04-01 | Bristol Myers Co | Un procedimiento para la preparacion de acidos acetamidope- nicilanicos. |
US4234579A (en) * | 1977-06-07 | 1980-11-18 | Pfizer Inc. | Penicillanic acid 1,1-dioxides as β-lactamase inhibitors |
BE881675A (fr) * | 1979-02-13 | 1980-08-12 | Leo Pharm Prod Ltd | B-lactames derives de l'acide penicillanique leur preparation et leurs utilisations therapeutiques |
IE49880B1 (en) | 1979-02-13 | 1986-01-08 | Leo Pharm Prod Ltd | Penicillin derivatives |
US4244951A (en) * | 1979-05-16 | 1981-01-13 | Pfizer Inc. | Bis-esters of methanediol with penicillins and penicillanic acid 1,1-dioxide |
US4359472A (en) * | 1981-12-22 | 1982-11-16 | Pfizer Inc. | Bis-hydroxymethyl carbonate bridged antibacterial agents |
-
1981
- 1981-12-22 US US06/334,017 patent/US4359472A/en not_active Expired - Fee Related
-
1982
- 1982-12-14 DE DE8282306684T patent/DE3269029D1/de not_active Expired
- 1982-12-14 EP EP82306684A patent/EP0082666B1/en not_active Expired
- 1982-12-14 AT AT82306684T patent/ATE17853T1/de not_active IP Right Cessation
- 1982-12-16 SU SU823523150A patent/SU1217261A3/ru active
- 1982-12-17 PL PL1982239590A patent/PL140375B1/pl unknown
- 1982-12-17 YU YU2800/82A patent/YU42823B/xx unknown
- 1982-12-17 PL PL1982248638A patent/PL140731B1/pl unknown
- 1982-12-19 EG EG741/82A patent/EG15866A/xx active
- 1982-12-20 IL IL67523A patent/IL67523A/xx unknown
- 1982-12-20 DD DD82261283A patent/DD222315A5/de unknown
- 1982-12-20 PH PH28301A patent/PH18490A/en unknown
- 1982-12-20 DD DD82261278A patent/DD216024A5/de unknown
- 1982-12-20 DD DD82246272A patent/DD208621A5/de unknown
- 1982-12-21 PT PT76011A patent/PT76011B/pt unknown
- 1982-12-21 CS CS829473A patent/CS236779B2/cs unknown
- 1982-12-21 JP JP57224794A patent/JPS58116490A/ja active Granted
- 1982-12-21 FI FI824408A patent/FI75570C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-12-21 DK DK565582A patent/DK565582A/da not_active Application Discontinuation
- 1982-12-21 NO NO824304A patent/NO160300C/no unknown
- 1982-12-21 AU AU91722/82A patent/AU535634B2/en not_active Ceased
- 1982-12-21 ZA ZA829375A patent/ZA829375B/xx unknown
- 1982-12-21 GR GR70133A patent/GR77097B/el unknown
- 1982-12-21 IE IE3035/82A patent/IE54334B1/en unknown
- 1982-12-21 KR KR8205729A patent/KR860001362B1/ko active
- 1982-12-21 HU HU824104A patent/HU188825B/hu unknown
- 1982-12-22 ES ES518490A patent/ES518490A0/es active Granted
-
1983
- 1983-08-05 ES ES524778A patent/ES8502119A1/es not_active Expired
- 1983-08-05 ES ES524779A patent/ES524779A0/es active Granted
- 1983-08-10 NO NO832871A patent/NO832871L/no unknown
- 1983-09-20 SU SU833644103A patent/SU1169541A3/ru active
- 1983-12-20 NZ NZ202855A patent/NZ202855A/en unknown
-
1984
- 1984-01-20 AU AU23672/84A patent/AU560708B2/en not_active Ceased
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4377590A (en) | Derivatives of ampicillin and amoxicillin with beta-lactamase inhibitors | |
NO832871L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av penicillansyrederivater som er egnet som utgangsmateriale ved fremstilling av antibakterielle penicillinderivater | |
CS228919B2 (en) | Method of preparing halogenomethylester of 1,1-dioxide of penicillanic acid | |
US4457924A (en) | 1,1-Alkanediol dicarboxylate linked antibacterial agents | |
EP0102226B1 (en) | Bis-esters of 4,5-di(hydroxymethyl)-2-oxo-1,3-dioxole as antibacterial agents | |
US4462934A (en) | Bis-esters of dicarboxylic acids with amoxicillin and certain hydroxymethylpenicillanate 1,1-dioxides | |
IE52835B1 (en) | Process and intermediates for production of 1,1-dioxopenicillanoyloxymethyl 6-(2-amino-2-phenylacetamido) penicillanates | |
EP0128718B1 (en) | Process for 6-(aminomethyl)penicillanic acid 1,1-dioxide and derivatives thereof | |
EP0074777B1 (en) | Antibacterial 6-(2-amino-2-(4-acyloxy-phenyl) acetamido) penicillanoyloxymethyl esters | |
CA1236827A (en) | Hydroxymethyl carbonate monopenicillanoyl intermediates | |
FI81353C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya penicillansyra 1,1-dioxid-derivat och mellanprodukter anvaendbara i foerfarandet. | |
CA1214161A (en) | Bis-hydroxymethyl carbonate bridged antibacterial agents | |
CS236867B2 (cs) | Způsob výroby antibakteriálně účinných 1,1-alkandiol-dikarboxylátů | |
NO160447B (no) | Nye penicillansyrederivater. | |
JPH0251436B2 (no) |