HU188825B - Process for production of derivatives of penicillaminebis /hydroxi-methil/ carbonates with antibacterial influence - Google Patents

Description

A találmány tárgya eljárás antibakteriális hatású új penicillanoil - bisz(hidroxi - metil - karbonát) észterek előállítására. Az új vegyületek hidroxilcsoportja penicillánsav -1,1- dioxid - dal van észterezve, míg a másik hidroxilcsoport az a - amino-peni- 5 cillin karboxil-csoportjával észterezett.

A penicillánsav-1,1-dioxid (sulbactam) ismeretes a 4 234 579 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból, mint hatásos β-laktamázinhibitor és baktériumellenes szer. ¹⁰

A 4 244 951 számú amerikai egyesült államokbeli és a 2 044 255 számú nagy-britanniai szabadalmi bejelentésekben ismertetik a (VII) általános képletü bisz-észtereket, amelyekben a sulbactam egy ismert baktériumellenes hatású penicillinnel van össze- ¹⁵ kapcsolva metandiolon keresztül. A (Víí) általános képletben R jelentése olyan acilcsoport, amely ismert baktériumellenes hatású penicillinekben, (például 2 - amino - 2 - fenil - acetil - vagy 2 - amino

- 2 - (p - hidroxi - fenil) - acetil -) található meg.

A 300 421 számú 1981. szeptember 9-én benyújtott Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi bejelentésben olyan (VII) általános képletű vegyületeket ismertetnek, amelyekben R jelentése (a) ₂5 képletű csoport és ezen belül R jelentése valamilyen alkil- vagy alkoxiesoport.

A 3 928 595 számú Amerikai Egyesült Államokbeli szabadalmi leírásban olyan baktérimellenes szereket ismertetnek, amelyekben két penicillin ₃θ vagy két cefalosporin molekulát egy karbonátészter köt össze. Ezek a vegyületek az (A) általános képlettel jellemezhetők, amelyben R jelentése hidrogénatom, melii- vagy etilcsoport és R jelenti a penicillin vagy cefalosporin gyököt. 35

A 2 985 648 számú Amerikai Egyesült Államokbeli szabadalmi leírás az ampicillint, azaz a 6 - ]D

- (2 - amino - 2 - fenil - acetamido)] - penicillánsavat írja le. Az amoxiciliin, azaz a 6 - [D - (2 - amino 2 - (p - hidroxi - fenil) - acetamido)] penicillánsav 40 a 3 192 198 és az újra kibocsátott 28 744 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásokból ismerhető meg. A 2 985 648, a 3 520 876 és a 4 053 360 sz. USA szabadalmi leírások az amoxicillin p-acil-származékait ismertetik. 45

A találmány szerinti új (I) általános képletü vegyületek igen jól felszívódnak emlősök emésztőrendszerén keresztül és felszívódásuk után gyorsan átalakulnak α-amino-benzü-penicillinné (például ampicillinné vagy amoxicillinné) és penicillánsav 50 1,1-dioxiddá (sulbactammá).

A találmány szerinti eljárásnál nyerjük továbbá a (II) általános képletü intermediereket, amelyek képletében Q jelentése könnyen aminocsoporllá alakítható, így azido-, benziloxi-karbonil-amino-, ⁵⁵ 4-nilro-benziloxi-karbonil-aniino-, vagy I -melil-2metoxi-kaibonil-vinÍl-amino-csoporl.

A találmány szerinti eljárásnál alkalmazott (III) és (IV) általános képletü intermedierek újak, és képletükben X jelentése könnyen lehasadó csoport, ⁶⁰ előnyösen klór-, bróm- vagy jódatom és Q jelentése a megadott.

A találmány tárgya tehát a (B) képletü penicillánsav származékainak előállítása; a (B) képletben _g5 a szaggatott vonal azt jelzi, hogy a szubsztituens a mag síkja alatt helyezkedik el. Ezeket a szubsztituenseket α-konfigurációjúnak nevezzük. A ( Lü) vonal azt jelenti, hogy a szubsztituens a két gyűrűs mag síkja fölött helyezkedik el; ez utóbbi konfigurációt β-konfigurációnak nevezzük. Az egyszerű vegyértékvonal azt jelöli, hogy a szubsztitens akár az α-, akár a β-helyzetben elhelyezkedhet.

A találmány szerinti (I), (II) és (IV) általános képletü vegyületeket karbonsavak diésztereiként nevezzük el. így például az (I) képletü vegyületet,

- (2 - amino - 2 - fenil - acetamido) - penicillanoi 1oxi - metil - 1,1 - dioxo - penicillanoiloxi - metil karbonát - nak nevezzük; azt a (III) általános képletü vegyületet, amelyben X jelentése jódatom, 1,1

- dioxo - penicillanoiloxi - metil - karbonsav - jód

- metilcsztcrnek nevezzük.

leírás során - amennyiben kifejezetten mást nem említünk - olyan (I), (II) és (IV) általános képletű vegyületeket írunk le, amelyekben (b) képletü csoport - amelyben Q jelentése aminocsoport vagy Q képletü csoport és Q jelentése a megadott - (D) konfigurációban van.

Az (I) képletü vegyületek számos olyan módszerre] előállíthatók, amelyeket az irodalom észterek szintézisére leír. Előnyösen azonban sóképzéssel állíthatjuk elő az új vegyületeket egy karboxilál-só és egy halogéninetil-észtcr kondenzálásával. Kél előnyös előállítási eljárási az A és B reakcióvázlat ismertet.

A reakcióvázlatok képleteiben Q jelentése a megadott, M jelentése karboxilát-sóképző kation, előnyösen nátrium- vagy káliumion, vagy N(CH) képletü kation és X jelentése könnyen lehasadó csoport, előnyösen klór-, bróm- vagy jódatom.

Az A és B reakcióvázlatokon szemléltetett reakciók során a (II) általános képletű, aminocsoportján védett vegyület előállítására a megfelelő karboxilát-sót reagáltatjuk például egy halogén-metilészterrel körülbelül ekvimoláris mennyiségben poláros szerves oldószer jelenlétében 0°C és 80 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 25-5O°C hőmérsékleten. Bár általában a reagenseket ekvimoláris mennyiségben alkalmazzuk, a karboxilát-sót feleslegben - legfeljebb 10-szeres feleslegben - alkalmazzuk előnyösen. A reakciót számos oldószerben végrehajthatjuk, általában azonban előnyös egy viszonylag poláros szerves oldószert használni, hogy a reakcióidőt minél jobban lecsökkentsük. Oldószerként alkalmazhatunk például N.N - dimetil - formamídol, N,N - dimetil - acetamidot. N metil - pirrolidont, dimetil - szulfoxidot, etil-acetálot, diklór-metánt, kloroformot, acetont vagy hexamctil - foszforsav - triamidot. A reakció teljes lejátszódásához szükséges idő számos tényezőtől függ, így például a reagensek clegyélől, a reakció hőmérsékletétől és az oldószertől. Körülbelül 25 °C-on a reakcióidő általában 10 perctől 24 óráig terjed.

λ kapott, aminocsoporlján védett (II) általános képletü vegyületet ezután ismert módszerekkel izoláljuk. így például a reakcióelegyet felvesszük egy vízzel nem elegyedő oldószerben, például etilacetát-21

188 825 bán, kloroformban vagy metilén-dikloridban, vízzel mossuk, majd sóoldattal mossuk és szárítjuk. A (II) általános képletű intermediert az oldószer lepárlásával kapjuk, majd kívánt esetben tisztíthatjuk, például szilikagélen végzett kromatografálással.

A (II) általános képletű intermedier amino-védöcsoportjának eltávolítása jól ismert módszerekkel hajtható végre [Gross és munkatársai: „The Peptides, Analysis, Synthesis, Biology”, Academic Press, New York, N.Y. 3. kötet (1981)]; tekintettel kell azonban lenni a β-laktám gyűrű és az észterkötések bomlékonyságára. így például ha Q jelentése 1 metil - 2 - metoxi - karbonil - vinil - amino - csoport, akkor a védőcsoport (az 1 - metil - 2 - metoxi karbonil - vinil - csoport) egyszerűen eltávolítható úgy, hogy a (II) általános képletű vegyületet erős sav vizes oldatának ekvivalens mennyiségével kezeljük (erős savként például sósavat alkalmazhatunk) inért oldószerben, — 10 °C és 30 °C közötti hőmérsékleten. A (II) általános képletű vegyület általában ekvivalens mennyiségű sósav vizes acetonos oldatával kezelhető. A reakció többnyire rövid idő alatt, általában egy órán belül lezajlik. Ezután az acetont csökkentett nyomáson lepároljuk és a metil-aceto-acetát mellékterméket éteres extrakcióval eltávolítjuk. Végül az (I) általános képletű vegyületet liofilizálással nyerjük ki hidroklorid sója alakjában.

Azok a (II) általános képletű vegyületek, amelyekben Q jelentése azido-, benziloxi - karbonil amino - vagy 4 - nitro - benziloxi - karbonil - amino - csoport, átalakíthatok a megfelelő (I) általános képletű amino-vegyületté, úgy, hogy a (II) általános képletű vegyületet ismert módon katalitikus hidrogenolízisnek vetjük alá. A (II) általános képletű vegyületet hidrogénamoszférában, vagy hidrogént és egy közömbös hígító gázt is tartalmazó atmoszférában (például nitrogén '-agy argon jelenlétében) keverjük vagy rázzuk katalitikus mennyiségű hidrogenolízist segítő anyag jelenlétében. Oldószreként alkalmazható előnyösen valamilyen rövidszénláncú alkanol, úgymint metanol vagy izopropanol; valamilyen éter, úgymint tetrahidrofurán vagy dioxán; valamilyen kis molekulasúlyú észter, úgymint etilacetát vagy butilacetát; valamilyen klórozott szénhidrogén, úgymint diklórmetán vagy kloroform; víz, vagy a fenti oldószerek elegyet. Általában célszerű a reakciókörülményeket úgy megválasztani, hogy a kiindulási anyag feloldódjon. A hidrogenolízist általában 0 és 60 °C közötti hőmérsékleten, 1-10 atmoszféra, előnyösen körülbelül 3-4 atmoszféra nyomáson hajtjuk végre. A hidrogenolízis során alkalmazott katalizátor valamilyen, az irodalomból erre a célra ismeretes típus, mint például valamilyen nemesfém, úgymint nikkel, palládium, platina vagy ródium. A katalizátort általában 0,5-5,0, előnyösen ekvivalens mennyiségben alkalmazzuk a (II) általános képletű vegyület súlyára számítva. Gyakran előnyös a katalizátort közömbös hordozóra felvinni; különösen előnyös a szénhordozós palládium katalizátor alkalmazása.

A találmány oltalmi körébe tartoznak az (l) képletű vegyületek savaddíciós sói is. Ezeket a savaddíciós sókat ismert módszerekkel állítjuk elő, például úgy, hogy az (I) képletű vegyület megfelelő oldószerrel (például vízzel, etilacetáttal, acetonnal, metanollal, etanollal vagy butanollal) készített oldatát a megfelelő sav sztöchiometrikus mennyiségét tartalmazó oldatta] reagáltatjuk. Ha a só kicsapódik, úgy azt szűréssel különítjük el. A kapott só kinyerhető az oldószer lepárlásával is, vagy vizes oldatok esetén liofilizálással. Különösen jelentősek a szulfátok, a hidrokloridok, a hidrobromidok, a nitrátok, a foszfátok, a citrátok, a tarlarátok, a pamoátok, a perklorálok, a szulfoszalicilátok, a benzolszulfonáto), a 4-toluol-szulfonátok és a 2-naftalinszulfonátok.

Az (I) képletű vegyületek és sói ismert módszerekkel, például átkristályosítással vagy kromatografálással tisztíthatok, de tekintettel kell lenni a β-lakíám gyürürendszer és az észterkötések bomlékonyságára.

A (IV) általános képletű intermedierek előállíthatók például a C reakcióvázlaton szemléltetett módon. A reakcióvázlat képleteiben M, Q és X jelentése a megadott. A reakciót úgy hajtjuk végre, hogy íz aminocsoportján védett (VI) általános képletű benzil-penicillin-sót legalább ekvimoláris mennyiségű, előnyösen legfeljebb 10-szeres feleslegben alkalmazott bisz(halogénmetil)-karbonáttal reagáltatjuk inért oldószer jelenlétében — 20 °C és 60 °C közötti, előnyösen 0-30°C hőmérsékleten. A reakcióban alkalmazható oldószerek közé tartoznak azok a poláros szerves oldószerek, amelyeket a (II) általános képletű vegyületek előállításánál felsoroltunk.

A íIII) általános képletű halogénmetil - 1,1 dioxo - penicillanoiloxi - metil - karbonát intermediereket a (IV) általános képletű intermedierek előállításánál ismerteteti módszerekkel készíthetjük el, kiindulási anyagként a (VI) általános képletű penicillin-sók helyett penicillánsav - 1,1 - dioxid [(V) általános képletű vegyület] sóját alkalmazva.

A bisz(klór-metil)-karbonátot fotokémiai klórozássa! állítjuk elő dimetilkarbonátból Kiing és munkatársai módszerével fCompt. rend., 170, 111, 234 (1920), referálja a Chem. Abstr. 14, 1304 (1920 ] a bisz(bróm - metil) - karbonátot és a bisz(jód - metil) - karbonátot a bisz(klór - metil) származékból például nátriumbromiddal vagy kálium-jodiddal állíthatjuk elő ismert módszerekkel.

Az (V) és (VI) általános képletű karboxilát sókat a megfelelő karbonsavakból készíthetjük el. Az M helyén alkálifémiont, például kálium- vagy nátriumiont tartalmazó sókat, előnyösen a 2 - etil

- hexánsav megfelelő sójából kiindulva állíthatjuk elő. Általában az (V) vagy (VI) általános kcpletű karbonsavat feloldjuk etilacetálban, keverés közben ekvivalens mennyiségű nátrium- vagy kálium

- 2 - etil - hexanoátot adunk hozzá és a kicsapódott (V) vagy (VI) általános képletű vegyület sóját szűrjük.

Az (V) és (VI) általános képletű vegyületek olyan sói, amelyekben M jelentése tetrabutil-ammónium3

188 825 ion, n megfelelő savból állíthatók elő, például vizes tetrabutil - ammónium - hidroxiddal végzett semlegesítéssel, vízzel nem elegyedő szerves oldószer, például kloroform jelenlétében. Az oldószeres réteget elválasztjuk és a terméket az oldószer lepárlása- 5 val izoláljuk. Eljárhatunk úgy is, hogy az (V) vagy (VI) általános képletű vegyület nátrium- vagy káíiumsóját ekvimoláris mennyiségű vizes tetrabutil ammónium - hidrogén - szulfáttal kezeljük, vízzel nem elegyedő oldószer jelenlétében, a kicsapódott 10 alkálifém - hidrogén - szulfát - sót kiszűrjük, és a terméket az oldószer lepárlásával izoláljuk.

Gyógyászati célokra a találmány szerinti sók közül a gyógyászatilag elfogadható sók használhatók fel; a többi sók is alkalmasak azonban számos ¹⁵ egyéb célra. Ilyen lehet bizonyos vegyületek elkülönítése és tisztítása, továbbá a gyógyászatilag elfogadható sók elválasztása a nem sószerü kísérőktől.

Az (I) képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói emlősökben in vivő baktériumellenes hatást mutatnak, amely hatás a penicillin-származékoknál általában használt módszerekkel kimutatható. így például az (1) képletű vegyület beadható egereknek, amelyeknél akut fér- ₂₅ tűzést váltottunk ki egy patogén baktérium standardizált tenyészetének intraperitoneális beoltásával. A fertőzés súlyosságát úgy állítjuk be, hogy az egerek 1 - 10-szeres mennyiségét kapják a LD,_no értéknek (az LD₁₀₀ az a minimális inokulációs ér- _3Q ték, amelyre szükség van, hogy a kontroli-egerek 100 %-a elpusztuljon). A vizsgálat végén a vegyület hatását úgy állapítjuk meg, hogy megszámoljuk azokat a túlélőket, amelyeket beoltottunk a baktériummal és a találmány szerinti vegyülettel kezel- ₃₅ tünk. Az (J) képletű vegyületeket adagolhatjuk orálisan vagy szubkután is.

A találmány szerinti vegyületek in vivő baktériumellenes hatása lehetővé teszi, hogy emberek és emlős állatok baktériumfertőzéseinek kezeié- 4c sere használjuk őket orálisan vagy parenterálisan adagolva. A vegyületek olyan fertőzések kezelésére is használhatók, amelyeket szuszceptibilis baktériumok okoznak embereken.

Az (I) képletű vegyületek 6 - (2 - amino - 2 - fenil 45 - acetamido) - penicillánsavra (ampicillinre) és sulbactamra bomlanak le, a sulbactam ezután β-laktamáz-inhibitorként hat és növeli az ampicillin hatásosságát. így az (1) képletű vegyületek olyan baktériumok elpusztítására alkalmazhatók, amelyek ér- 50 zékenyek ampicillin és sulbactam I : I arányú elegyére, azaz az Escherichia coli és a Staphylococcus aureus bizonyos törzseinek elpusztítására.

Annak meghatározására, hogy valamely Escherichia coli vagy Staphylococcus aureus törzs érző- 55 keny-e bizonyos találmány szerinti vegyületre, a korábban leírt in vivő vizsgálat alkalmazható. Egy másik módszer például a minimális inhibíciós koncentráció (MIC) mérése az ampicillin és a sulbactam 1 : 1 arányú elegyére. Az MIC érték mérhető az International Collaborative Study on Antibiolic Sensitivi ty Testing által javasolt módszerrel [Ericsson és Sherris, Acta Pathologica et Microbiologia Scandinavica, Supp. 217, Section B: 64-68 í1971)]. Λ módszer szerint agy-szív infúziós agart alkalmaznak. Egy éjszakán át tenyésztett kultúrát 100-szorosára hígítanak standard inokulumként való felhasználásra (10-20 000 sejtet körülbelül 0,002 ml térfogatban visznek fél az agar felületére; 20 ml BHI agar/dish). A vizsgálandó vegyületből 12 kétszeres hígítású mintát készítenek, amelyekben a vizsgálandó vegyület kezdeti koncentrációja 200 mcg/ml. A lemezeket 18 óra hosszat 37 °C hőmérsékleten tartják, majd értékelik, és az értékelés során nem veszik figyelembe a különálló telepeket. A vizsgált mikroorganizmus érzékenysége (MIC) meghatározható annak a legalacsonyabb koncentrációnak a megadásával, amely teljesen meggátolja a növekedést szabad szemmel látható módon.

A találmány szerinti baktériumellenes vegyületet vagy annak sóját embereknek és emlős állatoknak beadhatjuk önmagában vagy más antibiotikumokkal és/vagy gyógyászatilag elfogadható hordozókkal vagy hígítóanyagokkal kombinálva. A hordozó vagy a higitószer megválasztása az alkalmazási módtól függ. így például, ha a gyógyszerkészítményt orálisan akarjuk beadni, a baktériumellenes hatóanyagot kiszerelhetjük tabletta, kapszula, pilu!a, por, szirup, elixir, vizes oldat, szuszpenzió vagy más hasonló készítmény formájában, a gyógyszerészeiben szokásos módon. A hatóanyag aránya a hordozóhoz viszonyítva természetesen függ a hatóanyag kémiai természetétől, oldhatóságától és stabilitásától, valamint a beadni kívánt dózis nagyságától. Amennyiben tablettákat akarunk készíteni, a szokásos hordozóanyagokat, így például laktózt, nátriumcítrátot, és foszforsav sókat alkalmazhatunk. A tabletták különböző szétesést segítő komponenseket, például keményítőt tartalmazhatnak, továbbá adagolhatunk síkosító anyagokat, úgymint magnczium-szlearátot, nátrium-lauril-szulfátot vagy talkumot. Amennyiben kapszulákat akarunk előállítani, hígítóanyagként használhatunk laktózt és nagy molekulasúlyú polietilén-glikolokat, így például 2Ö00-4000 molekulasúlyú polietilén-glikolokat. A vizes szuszpenzió előállításához a hatóanyagot emulgeáló és szuszpenzióképző szerekkel keverjük össze. Kívánt esetben adagolhatunk édesítő és/vagy ízesítő anyagokat is. Parenterális adagolás céljára (intramuszkuláris, intraperiloneális, subkután és intravénás alkalmazás) készíthetünk steril oldatokat, amelyek pH-ját megfelelően beállítjuk és pulferoljuk. Intravénás alkalmazás céljára olyan oldatot kell előállítani, amelyben az oldott részek összkoncentrációja megfelel az izotóniásnak.

Mint azt korábban is említettük, a találmány szerinti baktériumellenes vegyületek emberek kezelésére is használhatók és a napi dózis nem különbözik jelentősen más klinikailag alkalmazott penicillin-típusú antiobiolikumok dózisától. A dózis mennyisége változhat a kortól, a testsúlytól és a kezelendő egyén érzékenységétől, továbbá a betegség természetétől és súlyosságától függően. A talál, mány szerinti vegyületeket orálisan általában napi 20- 100 mg/testsúly kg dózisban, parenterálisan

-4188 825 napi 10— 1000 mg/testsúly kg dózisban adagoljuk, általában több részletben. Bizonyos esetekben szükségessé válhat a megadottól eltérő dózisok alkalmazása is.

A találmány szerinti megoldást a következő példákkal szemléltetjük részletesebben. A mágneses magrezonancia (NMR) spektrumot deutero-kloroformban (CDC1₃) vagy deutero-dimetil-szulfoxidban (DMSO-d₆) vettük fel és a csúcsok helyzetét ppm-ben adjuk meg a tetrametil-sziián standardhoz viszonyítva. A csúcsok megjelölésére a következő jeleket használjuk: bs = széles szingulett; s = szingulet; d = dublett; t = triplett; q = kvartett és m = multiplett.

7. példa

Bis:(jód-metil) -karbonát előállítása

10,7 ml (15,9 g, 0,1 mól) bisz(klór-metil)-karbonát 400 ml acetonnal készített oldatához 75 g (0,5 mól) nátríum-jodidot adunk. Az elegyet 2 óra hoszszat forraljuk visszafolyató hütő alatt nitrogénatmoszférában, majd egy éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ezután szűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. 500 ml metilénklorid hozzáadása után a kapott elegyet szűrjük, a szűrletet körülbelül 200 ml-re sűrítjük be, majd 200 ml vizet adunk hozá, és a vizes fázis pH-ját

7,5-re állítjuk be. A jód eltávolítására vizes nátrium-tíoszulfát oldatot adagolunk, a szerves fázist elválasztjuk és nátrium-szulfát fölött szárítjuk. A megszárított metilén-kloridos oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk; a kapott olaj állás közben megsötétedik. Az olajos terméket 35 ml hexán és 6 ml dietil-éter elegyével kezeljük 0 °C hőmérsékleten, majd a kapott kristályokat szűrjük, hexánnal mossuk és szárítjuk, így 10,0 g (29 %) sárgás kristályos terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 49-51 ’C.

Ή-NMR spektrum (CDC1₃) ppm δ: 5,94 s; infravörös spektrum (Nujol) cm'’: 1756, 1775.

2. példa

Jód - metil - 6 - [D - (2 - azido - 2 - fenil acetamido)} - penicillanoiloxi - metil - karbonát előállítása

2,43 g (7,1 mmól) bisz(jód - metil) - karbonát 16 ml kloroformmal készített és 0 °C-ra hütött oldatához hozzáadjuk 2,19 g (3,5 mmól) tetrabutil - ammónium - 6 - [D - (2 - azido - 2 - fenil - acetamido)] - penicíllanát 10 ml kloroformmal készített oldatát eseppenként. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd egy éjszakát állni hagyjuk. Λζ oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk, az eluálást metilénklorid és etilacetát 8 : 1 térfogatarányú elegyével végezve 822 mg (40%,) terméket kapunk.

Ή-NMR spektrum (CDCt₃) ppm δ: 1,52 (s, 3H), 1,65 (s, 3H), 4,45 (s, 1H), 5,04 (s, 1H), 5,65 (m, 4H), 5,92 (s, 2H), 7,34 (2s, 5H); infravörös spektrum (CHC1₃): 1770 cm'¹.

3. példa

- [D - (2 - Azido - 2 - fenti - acetamido)] penicitlanoiloxi - metil - 1,1 - dioxopenicillanoiloxí

- metil - karbonát előállítása [(II) általános képlet, Q = N₃]

822 mg (1,4 mmól) jód - metil - 6 - [D - (2 - azido

- 2 - fenil - acetamido)] - penicillanoiloxi - metil karbonát 30 ml kloroformmal készített oldatához szobahőmérsékleten eseppenként hozzáadjuk 1,33 g (2,8 mmól) tetrabutil - ammónium - 1,1 - dioxo

- penicíllanát 30 ml kloroformmal készített oldatát. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük egy éjszakán át, csökkentett nyomáson bepároljuk és szilikagélen kromatografáljuk. Az eluálást metilénklorid és etil-acetát 9 : 1 térfogatarányú elegyével végezzük; 0,51 g (52,6%) terméket kapunk.

Ή-NMR spektrum (CDCI₃) ppm δ: 1,4 (s, 3H),

1.5 is, 3H), 1,6 (s, 3H), 1,64 (s, 3H), 3,42 (d, J = 3HZ, 2H), 4.4 (s, IH), 4,44 (s, IH), 4,6 (t, J = 3Hz, IH), 5,04 (s, IH), 5,44-6,0 (m, 6H), 7,35 (s, 5H);

IR-spektrum (CDC1₃): 1775 cm'¹.

4. példa

- [D - (2 - Amino - 2 - fenil - acetamido)] penicillanoiloxi - metil - 1,1 - dioxopenicillanoiloxí

- metil - karbonát - hidroklorid előállítása [(1) képlet]

1,49 g 6 - [D - (2 - azido - 2 - fenil - acetamido)]

- penicillanoiloxi - metil -1,1 - dioxo - penicillanoiloxi - metil - karbonát 40 ml metilénkloriddal és 20 ml izopropanollal készített oldatát 4,2 kg/cm² nyomáson hidrogénezzük 30 percig 1,5 g 10 %-os szénho dozós palládiumkatalizátor jelenlétében. Az elegyhez további 1,5 g katalizátort adunk és a hidrogénezést folytatjuk még 30 percig. A katalizátort ezután kiszűrjük és a szűrletet bepároljuk, így szikiid fehér maradékot kapunk, A maradékot feloldjuk tetrahidrofurán és víz I : I arányú elegyében, a kapott oldatot 0 °C-ra hűtjük és pH-ját 0,1 n sósavval 2,5-re állítjuk be. A tetrahidrofuránt csökkente t nyomáson lepároljuk és a kapott vizes oldatot fagyasztva szárítjuk, így 680 mg (45 %) fehér szilárd anyagot kapunk.

Ή-NMR spektrum (CDC1₃ + CD₃OD) ppm:

1,42 (s. 6H), 1.5 (s, 3H), 1,6 (s, 3H). 3,46 (m, 2H),

4.4 (s. IH), 4,43 (s, IH), 4,72 (m, IH), 5.2 (s, IH),

5.48 (q, J = 4Hz, 2H), 5,82 (s + q, J = 6Hz, 4H), 7,44 (s, 5H);

IR-spektrum (Nujol): 1775 cm ’.

5. példa

Klóimé til - 1,! - dioxo - penicillanoiloxi - metil A arhonál előállítása

1,17 g (5 mmól) penicillánsav-1,1-dioxid, 50 ml kloroform és 10 ml víz elegyéhez élénk keverés közben 40 %-os vizes tetrabutil-ammónium-hidroxidot adagolunk, amíg az elegy pH-ja el nem éri a

188 825

8,5-öt. A klorformos réteget azután elválasztjuk és a vizes fázist friss kloroformmal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat szárítjuk és kis térfogatra pároljuk be (kb. 20 ml).

1,5 g (10 mmól) bisz(klórmetil)-karbonát 15 ml kloroformmal készített oldatához 0 ’C-on cseppenként hozzáadjuk a fent leírt módon készített tetrabutil - ammónium - 1,1 - dioxo - penicillanátot, Az adagolás befejezése után az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni és egy éjszakán át keverjük. A kloroformot csökkentett nyomáson lepároljuk és a nyers terméket szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk.

6. példa

Jódmetil - 1,1 - dioxo - penicillanoiloxi - metil karbonát előállítása

3,37 g (10 mmól) klórmetil - 1,1 - dioxo penicillanoiloxi - metil - karbonát 50 ml acetonnal készített oldatához 7,5 g (50 mmól) nátrium-jodidot adunk és az elegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Az acetont csökkentett nyomáson lepároljuk és a maradékot megosztjuk víz és etil-acetát között. A vizes fázist elválasztjuk, a szerves fázist vízzel majd konyhasó oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk, így a jódmetil származékot kapjuk, amelyet kívánt esetben szilikagélen kromatografálva tisztítunk.

A fenti eljárást megismételve aceton helyett dimetilformamiddal és nátrium-jodid helyett nátrium-bromiddal, brómmelil - 1,1 dioxo penicillanoiloxi ·· metil - karbonátot kapunk.

Farmakokineíikai vizsgálat

Patkányoknak 20 mg/kg dózisban orálisan (I) képletű vegyületet adagoltunk, majd a kísérleti állatok vérmintáiban az adagolást követően 4 órán át vizsgáltuk a hatóanyagból képződött ampicillin és sulbactam szintjét. A kapott adatokat grafikusan ábrázoltuk, a görbe alatti terület (area under the seruin curve, AUC) pg/ml/óra egységben kifejezve, jellemzője a vegyület biológiai hatásának (biológiai érvényességének). A következő táblázatban e kísérletnél kapott számszerű eredményeket foglaljuk össze.

/. Táblázat (!) képletű vegyület farmakokineíikai vizsgálatának eredménye orális adagolás esetén

Mintavétel ideje óra	Ampicillin	Sulbactam
0,25	1,74 ±0,09	2,18 ±0,49
0,5	l,83±0,13	l,44±0,13
1	1,30 ±0,08	0,83 ±0,07
1,5	0,84 ±0,06	0,56 ±0,07
2	2,46 ±0,05	0,36 ±0,05
3	0,20 ± 0,02	0,21 ±0,02
4	0,11 ±0,01	0,16±0,02
AUC pg/ml/óra	2,92	2,57

Bisz( klórmetil /-karbonát előállítása ²⁵ Lényegében Kiing és munkatársai módszerével járunk el: Compt. rend. 170, 111 — 113, 234-236 (1920); Chem. Abstr. 14, 1304 (1920).

ml dimetil-karbonát, 120 ml széntetrakloriddal készített oldatát jeges fürdőn hűtjük. Az olda⁰ tón klórgázt buborékoltatunk keresztül, miközben ultraibolya fénnyel besugározzuk. A reakciót addig folytatjuk, amíg a kiindulási anyag nagyrésze átalakul. A feleslegben levő klórgázt nitrogénnel eltávo₃₅ htjuk, az oldatot bepároljuk és a maradékot rövid oszlopon desztilláljuk az elválasztó fejet 50 mm nyomáson tartva. A kívánt tennék forráspontja

95-100 °C/50 mm. Kitermelés: 68 g.

Claims (2)

1. Eljárás az (I) képletű vegyület és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (X) és (IX) általános képletű

45 vegyületet - a képletekben Q jelentése azido-, benziloxi - karbonil - amino - csoport, 4 - nitro benziloxi - karbonil - amino -, 1 - metil - 2 - metoxi - karbonil - vinil - amino - csoport, Z, és Z₂ közül az egyik egy sóképző kationt jelent, a másik pedig

50 egy -CH₂OC||OCH₂X képletű csoportot, ameO íyen belül X jelentése klór-, bróm- vagy jódatom poláros szerves oldószer jelenlétében reagáltatjuk így a (11) általános képletű intermediert kapjuk, és

55 ennek Q csoportját redukcióval vagy a védöcsoport eltávolításával aminocsoporttá alakítjuk.

2. Az. 1. igénypont szerint eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakcióidő 0 - 80 ’C hőmérsékleten hajtjuk végre.

69 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy M helyén nátrium- vagy kálíumiont vagy tetrabutil-ammónium-csoportot tartalmazó kiindulási anyagot alkalmazunk.