HU188825B - Process for production of derivatives of penicillaminebis /hydroxi-methil/ carbonates with antibacterial influence - Google Patents
Process for production of derivatives of penicillaminebis /hydroxi-methil/ carbonates with antibacterial influence Download PDFInfo
- Publication number
- HU188825B HU188825B HU824104A HU410482A HU188825B HU 188825 B HU188825 B HU 188825B HU 824104 A HU824104 A HU 824104A HU 410482 A HU410482 A HU 410482A HU 188825 B HU188825 B HU 188825B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compound
- compounds
- carbonate
- salt
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C68/00—Preparation of esters of carbonic or haloformic acids
- C07C68/06—Preparation of esters of carbonic or haloformic acids from organic carbonates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás antibakteriális hatású új penicillanoil - bisz(hidroxi - metil - karbonát) észterek előállítására. Az új vegyületek hidroxilcsoportja penicillánsav -1,1- dioxid - dal van észterezve, míg a másik hidroxilcsoport az a - amino-peni- 5 cillin karboxil-csoportjával észterezett.
A penicillánsav-1,1-dioxid (sulbactam) ismeretes a 4 234 579 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból, mint hatásos β-laktamázinhibitor és baktériumellenes szer. 10
A 4 244 951 számú amerikai egyesült államokbeli és a 2 044 255 számú nagy-britanniai szabadalmi bejelentésekben ismertetik a (VII) általános képletü bisz-észtereket, amelyekben a sulbactam egy ismert baktériumellenes hatású penicillinnel van össze- 15 kapcsolva metandiolon keresztül. A (Víí) általános képletben R jelentése olyan acilcsoport, amely ismert baktériumellenes hatású penicillinekben, (például 2 - amino - 2 - fenil - acetil - vagy 2 - amino
- 2 - (p - hidroxi - fenil) - acetil -) található meg.
A 300 421 számú 1981. szeptember 9-én benyújtott Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi bejelentésben olyan (VII) általános képletű vegyületeket ismertetnek, amelyekben R jelentése (a) 25 képletű csoport és ezen belül R jelentése valamilyen alkil- vagy alkoxiesoport.
A 3 928 595 számú Amerikai Egyesült Államokbeli szabadalmi leírásban olyan baktérimellenes szereket ismertetnek, amelyekben két penicillin 3θ vagy két cefalosporin molekulát egy karbonátészter köt össze. Ezek a vegyületek az (A) általános képlettel jellemezhetők, amelyben R jelentése hidrogénatom, melii- vagy etilcsoport és R jelenti a penicillin vagy cefalosporin gyököt. 35
A 2 985 648 számú Amerikai Egyesült Államokbeli szabadalmi leírás az ampicillint, azaz a 6 - ]D
- (2 - amino - 2 - fenil - acetamido)] - penicillánsavat írja le. Az amoxiciliin, azaz a 6 - [D - (2 - amino 2 - (p - hidroxi - fenil) - acetamido)] penicillánsav 40 a 3 192 198 és az újra kibocsátott 28 744 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásokból ismerhető meg. A 2 985 648, a 3 520 876 és a 4 053 360 sz. USA szabadalmi leírások az amoxicillin p-acil-származékait ismertetik. 45
A találmány szerinti új (I) általános képletü vegyületek igen jól felszívódnak emlősök emésztőrendszerén keresztül és felszívódásuk után gyorsan átalakulnak α-amino-benzü-penicillinné (például ampicillinné vagy amoxicillinné) és penicillánsav 50 1,1-dioxiddá (sulbactammá).
A találmány szerinti eljárásnál nyerjük továbbá a (II) általános képletü intermediereket, amelyek képletében Q jelentése könnyen aminocsoporllá alakítható, így azido-, benziloxi-karbonil-amino-, 55 4-nilro-benziloxi-karbonil-aniino-, vagy I -melil-2metoxi-kaibonil-vinÍl-amino-csoporl.
A találmány szerinti eljárásnál alkalmazott (III) és (IV) általános képletü intermedierek újak, és képletükben X jelentése könnyen lehasadó csoport, 60 előnyösen klór-, bróm- vagy jódatom és Q jelentése a megadott.
A találmány tárgya tehát a (B) képletü penicillánsav származékainak előállítása; a (B) képletben g5 a szaggatott vonal azt jelzi, hogy a szubsztituens a mag síkja alatt helyezkedik el. Ezeket a szubsztituenseket α-konfigurációjúnak nevezzük. A ( Lü) vonal azt jelenti, hogy a szubsztituens a két gyűrűs mag síkja fölött helyezkedik el; ez utóbbi konfigurációt β-konfigurációnak nevezzük. Az egyszerű vegyértékvonal azt jelöli, hogy a szubsztitens akár az α-, akár a β-helyzetben elhelyezkedhet.
A találmány szerinti (I), (II) és (IV) általános képletü vegyületeket karbonsavak diésztereiként nevezzük el. így például az (I) képletü vegyületet,
- (2 - amino - 2 - fenil - acetamido) - penicillanoi 1oxi - metil - 1,1 - dioxo - penicillanoiloxi - metil karbonát - nak nevezzük; azt a (III) általános képletü vegyületet, amelyben X jelentése jódatom, 1,1
- dioxo - penicillanoiloxi - metil - karbonsav - jód
- metilcsztcrnek nevezzük.
leírás során - amennyiben kifejezetten mást nem említünk - olyan (I), (II) és (IV) általános képletű vegyületeket írunk le, amelyekben (b) képletü csoport - amelyben Q jelentése aminocsoport vagy Q képletü csoport és Q jelentése a megadott - (D) konfigurációban van.
Az (I) képletü vegyületek számos olyan módszerre] előállíthatók, amelyeket az irodalom észterek szintézisére leír. Előnyösen azonban sóképzéssel állíthatjuk elő az új vegyületeket egy karboxilál-só és egy halogéninetil-észtcr kondenzálásával. Kél előnyös előállítási eljárási az A és B reakcióvázlat ismertet.
A reakcióvázlatok képleteiben Q jelentése a megadott, M jelentése karboxilát-sóképző kation, előnyösen nátrium- vagy káliumion, vagy N(CH) képletü kation és X jelentése könnyen lehasadó csoport, előnyösen klór-, bróm- vagy jódatom.
Az A és B reakcióvázlatokon szemléltetett reakciók során a (II) általános képletű, aminocsoportján védett vegyület előállítására a megfelelő karboxilát-sót reagáltatjuk például egy halogén-metilészterrel körülbelül ekvimoláris mennyiségben poláros szerves oldószer jelenlétében 0°C és 80 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 25-5O°C hőmérsékleten. Bár általában a reagenseket ekvimoláris mennyiségben alkalmazzuk, a karboxilát-sót feleslegben - legfeljebb 10-szeres feleslegben - alkalmazzuk előnyösen. A reakciót számos oldószerben végrehajthatjuk, általában azonban előnyös egy viszonylag poláros szerves oldószert használni, hogy a reakcióidőt minél jobban lecsökkentsük. Oldószerként alkalmazhatunk például N.N - dimetil - formamídol, N,N - dimetil - acetamidot. N metil - pirrolidont, dimetil - szulfoxidot, etil-acetálot, diklór-metánt, kloroformot, acetont vagy hexamctil - foszforsav - triamidot. A reakció teljes lejátszódásához szükséges idő számos tényezőtől függ, így például a reagensek clegyélől, a reakció hőmérsékletétől és az oldószertől. Körülbelül 25 °C-on a reakcióidő általában 10 perctől 24 óráig terjed.
λ kapott, aminocsoporlján védett (II) általános képletü vegyületet ezután ismert módszerekkel izoláljuk. így például a reakcióelegyet felvesszük egy vízzel nem elegyedő oldószerben, például etilacetát-21
188 825 bán, kloroformban vagy metilén-dikloridban, vízzel mossuk, majd sóoldattal mossuk és szárítjuk. A (II) általános képletű intermediert az oldószer lepárlásával kapjuk, majd kívánt esetben tisztíthatjuk, például szilikagélen végzett kromatografálással.
A (II) általános képletű intermedier amino-védöcsoportjának eltávolítása jól ismert módszerekkel hajtható végre [Gross és munkatársai: „The Peptides, Analysis, Synthesis, Biology”, Academic Press, New York, N.Y. 3. kötet (1981)]; tekintettel kell azonban lenni a β-laktám gyűrű és az észterkötések bomlékonyságára. így például ha Q jelentése 1 metil - 2 - metoxi - karbonil - vinil - amino - csoport, akkor a védőcsoport (az 1 - metil - 2 - metoxi karbonil - vinil - csoport) egyszerűen eltávolítható úgy, hogy a (II) általános képletű vegyületet erős sav vizes oldatának ekvivalens mennyiségével kezeljük (erős savként például sósavat alkalmazhatunk) inért oldószerben, — 10 °C és 30 °C közötti hőmérsékleten. A (II) általános képletű vegyület általában ekvivalens mennyiségű sósav vizes acetonos oldatával kezelhető. A reakció többnyire rövid idő alatt, általában egy órán belül lezajlik. Ezután az acetont csökkentett nyomáson lepároljuk és a metil-aceto-acetát mellékterméket éteres extrakcióval eltávolítjuk. Végül az (I) általános képletű vegyületet liofilizálással nyerjük ki hidroklorid sója alakjában.
Azok a (II) általános képletű vegyületek, amelyekben Q jelentése azido-, benziloxi - karbonil amino - vagy 4 - nitro - benziloxi - karbonil - amino - csoport, átalakíthatok a megfelelő (I) általános képletű amino-vegyületté, úgy, hogy a (II) általános képletű vegyületet ismert módon katalitikus hidrogenolízisnek vetjük alá. A (II) általános képletű vegyületet hidrogénamoszférában, vagy hidrogént és egy közömbös hígító gázt is tartalmazó atmoszférában (például nitrogén '-agy argon jelenlétében) keverjük vagy rázzuk katalitikus mennyiségű hidrogenolízist segítő anyag jelenlétében. Oldószreként alkalmazható előnyösen valamilyen rövidszénláncú alkanol, úgymint metanol vagy izopropanol; valamilyen éter, úgymint tetrahidrofurán vagy dioxán; valamilyen kis molekulasúlyú észter, úgymint etilacetát vagy butilacetát; valamilyen klórozott szénhidrogén, úgymint diklórmetán vagy kloroform; víz, vagy a fenti oldószerek elegyet. Általában célszerű a reakciókörülményeket úgy megválasztani, hogy a kiindulási anyag feloldódjon. A hidrogenolízist általában 0 és 60 °C közötti hőmérsékleten, 1-10 atmoszféra, előnyösen körülbelül 3-4 atmoszféra nyomáson hajtjuk végre. A hidrogenolízis során alkalmazott katalizátor valamilyen, az irodalomból erre a célra ismeretes típus, mint például valamilyen nemesfém, úgymint nikkel, palládium, platina vagy ródium. A katalizátort általában 0,5-5,0, előnyösen ekvivalens mennyiségben alkalmazzuk a (II) általános képletű vegyület súlyára számítva. Gyakran előnyös a katalizátort közömbös hordozóra felvinni; különösen előnyös a szénhordozós palládium katalizátor alkalmazása.
A találmány oltalmi körébe tartoznak az (l) képletű vegyületek savaddíciós sói is. Ezeket a savaddíciós sókat ismert módszerekkel állítjuk elő, például úgy, hogy az (I) képletű vegyület megfelelő oldószerrel (például vízzel, etilacetáttal, acetonnal, metanollal, etanollal vagy butanollal) készített oldatát a megfelelő sav sztöchiometrikus mennyiségét tartalmazó oldatta] reagáltatjuk. Ha a só kicsapódik, úgy azt szűréssel különítjük el. A kapott só kinyerhető az oldószer lepárlásával is, vagy vizes oldatok esetén liofilizálással. Különösen jelentősek a szulfátok, a hidrokloridok, a hidrobromidok, a nitrátok, a foszfátok, a citrátok, a tarlarátok, a pamoátok, a perklorálok, a szulfoszalicilátok, a benzolszulfonáto), a 4-toluol-szulfonátok és a 2-naftalinszulfonátok.
Az (I) képletű vegyületek és sói ismert módszerekkel, például átkristályosítással vagy kromatografálással tisztíthatok, de tekintettel kell lenni a β-lakíám gyürürendszer és az észterkötések bomlékonyságára.
A (IV) általános képletű intermedierek előállíthatók például a C reakcióvázlaton szemléltetett módon. A reakcióvázlat képleteiben M, Q és X jelentése a megadott. A reakciót úgy hajtjuk végre, hogy íz aminocsoportján védett (VI) általános képletű benzil-penicillin-sót legalább ekvimoláris mennyiségű, előnyösen legfeljebb 10-szeres feleslegben alkalmazott bisz(halogénmetil)-karbonáttal reagáltatjuk inért oldószer jelenlétében — 20 °C és 60 °C közötti, előnyösen 0-30°C hőmérsékleten. A reakcióban alkalmazható oldószerek közé tartoznak azok a poláros szerves oldószerek, amelyeket a (II) általános képletű vegyületek előállításánál felsoroltunk.
A íIII) általános képletű halogénmetil - 1,1 dioxo - penicillanoiloxi - metil - karbonát intermediereket a (IV) általános képletű intermedierek előállításánál ismerteteti módszerekkel készíthetjük el, kiindulási anyagként a (VI) általános képletű penicillin-sók helyett penicillánsav - 1,1 - dioxid [(V) általános képletű vegyület] sóját alkalmazva.
A bisz(klór-metil)-karbonátot fotokémiai klórozássa! állítjuk elő dimetilkarbonátból Kiing és munkatársai módszerével fCompt. rend., 170, 111, 234 (1920), referálja a Chem. Abstr. 14, 1304 (1920 ] a bisz(bróm - metil) - karbonátot és a bisz(jód - metil) - karbonátot a bisz(klór - metil) származékból például nátriumbromiddal vagy kálium-jodiddal állíthatjuk elő ismert módszerekkel.
Az (V) és (VI) általános képletű karboxilát sókat a megfelelő karbonsavakból készíthetjük el. Az M helyén alkálifémiont, például kálium- vagy nátriumiont tartalmazó sókat, előnyösen a 2 - etil
- hexánsav megfelelő sójából kiindulva állíthatjuk elő. Általában az (V) vagy (VI) általános kcpletű karbonsavat feloldjuk etilacetálban, keverés közben ekvivalens mennyiségű nátrium- vagy kálium
- 2 - etil - hexanoátot adunk hozzá és a kicsapódott (V) vagy (VI) általános képletű vegyület sóját szűrjük.
Az (V) és (VI) általános képletű vegyületek olyan sói, amelyekben M jelentése tetrabutil-ammónium3
188 825 ion, n megfelelő savból állíthatók elő, például vizes tetrabutil - ammónium - hidroxiddal végzett semlegesítéssel, vízzel nem elegyedő szerves oldószer, például kloroform jelenlétében. Az oldószeres réteget elválasztjuk és a terméket az oldószer lepárlása- 5 val izoláljuk. Eljárhatunk úgy is, hogy az (V) vagy (VI) általános képletű vegyület nátrium- vagy káíiumsóját ekvimoláris mennyiségű vizes tetrabutil ammónium - hidrogén - szulfáttal kezeljük, vízzel nem elegyedő oldószer jelenlétében, a kicsapódott 10 alkálifém - hidrogén - szulfát - sót kiszűrjük, és a terméket az oldószer lepárlásával izoláljuk.
Gyógyászati célokra a találmány szerinti sók közül a gyógyászatilag elfogadható sók használhatók fel; a többi sók is alkalmasak azonban számos 15 egyéb célra. Ilyen lehet bizonyos vegyületek elkülönítése és tisztítása, továbbá a gyógyászatilag elfogadható sók elválasztása a nem sószerü kísérőktől.
Az (I) képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói emlősökben in vivő baktériumellenes hatást mutatnak, amely hatás a penicillin-származékoknál általában használt módszerekkel kimutatható. így például az (1) képletű vegyület beadható egereknek, amelyeknél akut fér- 25 tűzést váltottunk ki egy patogén baktérium standardizált tenyészetének intraperitoneális beoltásával. A fertőzés súlyosságát úgy állítjuk be, hogy az egerek 1 - 10-szeres mennyiségét kapják a LD,no értéknek (az LD100 az a minimális inokulációs ér- 3Q ték, amelyre szükség van, hogy a kontroli-egerek 100 %-a elpusztuljon). A vizsgálat végén a vegyület hatását úgy állapítjuk meg, hogy megszámoljuk azokat a túlélőket, amelyeket beoltottunk a baktériummal és a találmány szerinti vegyülettel kezel- 35 tünk. Az (J) képletű vegyületeket adagolhatjuk orálisan vagy szubkután is.
A találmány szerinti vegyületek in vivő baktériumellenes hatása lehetővé teszi, hogy emberek és emlős állatok baktériumfertőzéseinek kezeié- 4c sere használjuk őket orálisan vagy parenterálisan adagolva. A vegyületek olyan fertőzések kezelésére is használhatók, amelyeket szuszceptibilis baktériumok okoznak embereken.
Az (I) képletű vegyületek 6 - (2 - amino - 2 - fenil 45 - acetamido) - penicillánsavra (ampicillinre) és sulbactamra bomlanak le, a sulbactam ezután β-laktamáz-inhibitorként hat és növeli az ampicillin hatásosságát. így az (1) képletű vegyületek olyan baktériumok elpusztítására alkalmazhatók, amelyek ér- 50 zékenyek ampicillin és sulbactam I : I arányú elegyére, azaz az Escherichia coli és a Staphylococcus aureus bizonyos törzseinek elpusztítására.
Annak meghatározására, hogy valamely Escherichia coli vagy Staphylococcus aureus törzs érző- 55 keny-e bizonyos találmány szerinti vegyületre, a korábban leírt in vivő vizsgálat alkalmazható. Egy másik módszer például a minimális inhibíciós koncentráció (MIC) mérése az ampicillin és a sulbactam 1 : 1 arányú elegyére. Az MIC érték mérhető az International Collaborative Study on Antibiolic Sensitivi ty Testing által javasolt módszerrel [Ericsson és Sherris, Acta Pathologica et Microbiologia Scandinavica, Supp. 217, Section B: 64-68 í1971)]. Λ módszer szerint agy-szív infúziós agart alkalmaznak. Egy éjszakán át tenyésztett kultúrát 100-szorosára hígítanak standard inokulumként való felhasználásra (10-20 000 sejtet körülbelül 0,002 ml térfogatban visznek fél az agar felületére; 20 ml BHI agar/dish). A vizsgálandó vegyületből 12 kétszeres hígítású mintát készítenek, amelyekben a vizsgálandó vegyület kezdeti koncentrációja 200 mcg/ml. A lemezeket 18 óra hosszat 37 °C hőmérsékleten tartják, majd értékelik, és az értékelés során nem veszik figyelembe a különálló telepeket. A vizsgált mikroorganizmus érzékenysége (MIC) meghatározható annak a legalacsonyabb koncentrációnak a megadásával, amely teljesen meggátolja a növekedést szabad szemmel látható módon.
A találmány szerinti baktériumellenes vegyületet vagy annak sóját embereknek és emlős állatoknak beadhatjuk önmagában vagy más antibiotikumokkal és/vagy gyógyászatilag elfogadható hordozókkal vagy hígítóanyagokkal kombinálva. A hordozó vagy a higitószer megválasztása az alkalmazási módtól függ. így például, ha a gyógyszerkészítményt orálisan akarjuk beadni, a baktériumellenes hatóanyagot kiszerelhetjük tabletta, kapszula, pilu!a, por, szirup, elixir, vizes oldat, szuszpenzió vagy más hasonló készítmény formájában, a gyógyszerészeiben szokásos módon. A hatóanyag aránya a hordozóhoz viszonyítva természetesen függ a hatóanyag kémiai természetétől, oldhatóságától és stabilitásától, valamint a beadni kívánt dózis nagyságától. Amennyiben tablettákat akarunk készíteni, a szokásos hordozóanyagokat, így például laktózt, nátriumcítrátot, és foszforsav sókat alkalmazhatunk. A tabletták különböző szétesést segítő komponenseket, például keményítőt tartalmazhatnak, továbbá adagolhatunk síkosító anyagokat, úgymint magnczium-szlearátot, nátrium-lauril-szulfátot vagy talkumot. Amennyiben kapszulákat akarunk előállítani, hígítóanyagként használhatunk laktózt és nagy molekulasúlyú polietilén-glikolokat, így például 2Ö00-4000 molekulasúlyú polietilén-glikolokat. A vizes szuszpenzió előállításához a hatóanyagot emulgeáló és szuszpenzióképző szerekkel keverjük össze. Kívánt esetben adagolhatunk édesítő és/vagy ízesítő anyagokat is. Parenterális adagolás céljára (intramuszkuláris, intraperiloneális, subkután és intravénás alkalmazás) készíthetünk steril oldatokat, amelyek pH-ját megfelelően beállítjuk és pulferoljuk. Intravénás alkalmazás céljára olyan oldatot kell előállítani, amelyben az oldott részek összkoncentrációja megfelel az izotóniásnak.
Mint azt korábban is említettük, a találmány szerinti baktériumellenes vegyületek emberek kezelésére is használhatók és a napi dózis nem különbözik jelentősen más klinikailag alkalmazott penicillin-típusú antiobiolikumok dózisától. A dózis mennyisége változhat a kortól, a testsúlytól és a kezelendő egyén érzékenységétől, továbbá a betegség természetétől és súlyosságától függően. A talál, mány szerinti vegyületeket orálisan általában napi 20- 100 mg/testsúly kg dózisban, parenterálisan
-4188 825 napi 10— 1000 mg/testsúly kg dózisban adagoljuk, általában több részletben. Bizonyos esetekben szükségessé válhat a megadottól eltérő dózisok alkalmazása is.
A találmány szerinti megoldást a következő példákkal szemléltetjük részletesebben. A mágneses magrezonancia (NMR) spektrumot deutero-kloroformban (CDC13) vagy deutero-dimetil-szulfoxidban (DMSO-d6) vettük fel és a csúcsok helyzetét ppm-ben adjuk meg a tetrametil-sziián standardhoz viszonyítva. A csúcsok megjelölésére a következő jeleket használjuk: bs = széles szingulett; s = szingulet; d = dublett; t = triplett; q = kvartett és m = multiplett.
7. példa
Bis:(jód-metil) -karbonát előállítása
10,7 ml (15,9 g, 0,1 mól) bisz(klór-metil)-karbonát 400 ml acetonnal készített oldatához 75 g (0,5 mól) nátríum-jodidot adunk. Az elegyet 2 óra hoszszat forraljuk visszafolyató hütő alatt nitrogénatmoszférában, majd egy éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ezután szűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. 500 ml metilénklorid hozzáadása után a kapott elegyet szűrjük, a szűrletet körülbelül 200 ml-re sűrítjük be, majd 200 ml vizet adunk hozá, és a vizes fázis pH-ját
7,5-re állítjuk be. A jód eltávolítására vizes nátrium-tíoszulfát oldatot adagolunk, a szerves fázist elválasztjuk és nátrium-szulfát fölött szárítjuk. A megszárított metilén-kloridos oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk; a kapott olaj állás közben megsötétedik. Az olajos terméket 35 ml hexán és 6 ml dietil-éter elegyével kezeljük 0 °C hőmérsékleten, majd a kapott kristályokat szűrjük, hexánnal mossuk és szárítjuk, így 10,0 g (29 %) sárgás kristályos terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 49-51 ’C.
Ή-NMR spektrum (CDC13) ppm δ: 5,94 s; infravörös spektrum (Nujol) cm'’: 1756, 1775.
2. példa
Jód - metil - 6 - [D - (2 - azido - 2 - fenil acetamido)} - penicillanoiloxi - metil - karbonát előállítása
2,43 g (7,1 mmól) bisz(jód - metil) - karbonát 16 ml kloroformmal készített és 0 °C-ra hütött oldatához hozzáadjuk 2,19 g (3,5 mmól) tetrabutil - ammónium - 6 - [D - (2 - azido - 2 - fenil - acetamido)] - penicíllanát 10 ml kloroformmal készített oldatát eseppenként. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd egy éjszakát állni hagyjuk. Λζ oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk, az eluálást metilénklorid és etilacetát 8 : 1 térfogatarányú elegyével végezve 822 mg (40%,) terméket kapunk.
Ή-NMR spektrum (CDCt3) ppm δ: 1,52 (s, 3H), 1,65 (s, 3H), 4,45 (s, 1H), 5,04 (s, 1H), 5,65 (m, 4H), 5,92 (s, 2H), 7,34 (2s, 5H); infravörös spektrum (CHC13): 1770 cm'1.
3. példa
- [D - (2 - Azido - 2 - fenti - acetamido)] penicitlanoiloxi - metil - 1,1 - dioxopenicillanoiloxí
- metil - karbonát előállítása [(II) általános képlet, Q = N3]
822 mg (1,4 mmól) jód - metil - 6 - [D - (2 - azido
- 2 - fenil - acetamido)] - penicillanoiloxi - metil karbonát 30 ml kloroformmal készített oldatához szobahőmérsékleten eseppenként hozzáadjuk 1,33 g (2,8 mmól) tetrabutil - ammónium - 1,1 - dioxo
- penicíllanát 30 ml kloroformmal készített oldatát. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük egy éjszakán át, csökkentett nyomáson bepároljuk és szilikagélen kromatografáljuk. Az eluálást metilénklorid és etil-acetát 9 : 1 térfogatarányú elegyével végezzük; 0,51 g (52,6%) terméket kapunk.
Ή-NMR spektrum (CDCI3) ppm δ: 1,4 (s, 3H),
1.5 is, 3H), 1,6 (s, 3H), 1,64 (s, 3H), 3,42 (d, J = 3HZ, 2H), 4.4 (s, IH), 4,44 (s, IH), 4,6 (t, J = 3Hz, IH), 5,04 (s, IH), 5,44-6,0 (m, 6H), 7,35 (s, 5H);
IR-spektrum (CDC13): 1775 cm'1.
4. példa
- [D - (2 - Amino - 2 - fenil - acetamido)] penicillanoiloxi - metil - 1,1 - dioxopenicillanoiloxí
- metil - karbonát - hidroklorid előállítása [(1) képlet]
1,49 g 6 - [D - (2 - azido - 2 - fenil - acetamido)]
- penicillanoiloxi - metil -1,1 - dioxo - penicillanoiloxi - metil - karbonát 40 ml metilénkloriddal és 20 ml izopropanollal készített oldatát 4,2 kg/cm2 nyomáson hidrogénezzük 30 percig 1,5 g 10 %-os szénho dozós palládiumkatalizátor jelenlétében. Az elegyhez további 1,5 g katalizátort adunk és a hidrogénezést folytatjuk még 30 percig. A katalizátort ezután kiszűrjük és a szűrletet bepároljuk, így szikiid fehér maradékot kapunk, A maradékot feloldjuk tetrahidrofurán és víz I : I arányú elegyében, a kapott oldatot 0 °C-ra hűtjük és pH-ját 0,1 n sósavval 2,5-re állítjuk be. A tetrahidrofuránt csökkente t nyomáson lepároljuk és a kapott vizes oldatot fagyasztva szárítjuk, így 680 mg (45 %) fehér szilárd anyagot kapunk.
Ή-NMR spektrum (CDC13 + CD3OD) ppm:
1,42 (s. 6H), 1.5 (s, 3H), 1,6 (s, 3H). 3,46 (m, 2H),
4.4 (s. IH), 4,43 (s, IH), 4,72 (m, IH), 5.2 (s, IH),
5.48 (q, J = 4Hz, 2H), 5,82 (s + q, J = 6Hz, 4H), 7,44 (s, 5H);
IR-spektrum (Nujol): 1775 cm ’.
5. példa
Klóimé til - 1,! - dioxo - penicillanoiloxi - metil A arhonál előállítása
1,17 g (5 mmól) penicillánsav-1,1-dioxid, 50 ml kloroform és 10 ml víz elegyéhez élénk keverés közben 40 %-os vizes tetrabutil-ammónium-hidroxidot adagolunk, amíg az elegy pH-ja el nem éri a
188 825
8,5-öt. A klorformos réteget azután elválasztjuk és a vizes fázist friss kloroformmal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat szárítjuk és kis térfogatra pároljuk be (kb. 20 ml).
1,5 g (10 mmól) bisz(klórmetil)-karbonát 15 ml kloroformmal készített oldatához 0 ’C-on cseppenként hozzáadjuk a fent leírt módon készített tetrabutil - ammónium - 1,1 - dioxo - penicillanátot, Az adagolás befejezése után az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni és egy éjszakán át keverjük. A kloroformot csökkentett nyomáson lepároljuk és a nyers terméket szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk.
6. példa
Jódmetil - 1,1 - dioxo - penicillanoiloxi - metil karbonát előállítása
3,37 g (10 mmól) klórmetil - 1,1 - dioxo penicillanoiloxi - metil - karbonát 50 ml acetonnal készített oldatához 7,5 g (50 mmól) nátrium-jodidot adunk és az elegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Az acetont csökkentett nyomáson lepároljuk és a maradékot megosztjuk víz és etil-acetát között. A vizes fázist elválasztjuk, a szerves fázist vízzel majd konyhasó oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk, így a jódmetil származékot kapjuk, amelyet kívánt esetben szilikagélen kromatografálva tisztítunk.
A fenti eljárást megismételve aceton helyett dimetilformamiddal és nátrium-jodid helyett nátrium-bromiddal, brómmelil - 1,1 dioxo penicillanoiloxi ·· metil - karbonátot kapunk.
Farmakokineíikai vizsgálat
Patkányoknak 20 mg/kg dózisban orálisan (I) képletű vegyületet adagoltunk, majd a kísérleti állatok vérmintáiban az adagolást követően 4 órán át vizsgáltuk a hatóanyagból képződött ampicillin és sulbactam szintjét. A kapott adatokat grafikusan ábrázoltuk, a görbe alatti terület (area under the seruin curve, AUC) pg/ml/óra egységben kifejezve, jellemzője a vegyület biológiai hatásának (biológiai érvényességének). A következő táblázatban e kísérletnél kapott számszerű eredményeket foglaljuk össze.
/. Táblázat (!) képletű vegyület farmakokineíikai vizsgálatának eredménye orális adagolás esetén
Mintavétel ideje óra | Ampicillin | Sulbactam |
0,25 | 1,74 ±0,09 | 2,18 ±0,49 |
0,5 | l,83±0,13 | l,44±0,13 |
1 | 1,30 ±0,08 | 0,83 ±0,07 |
1,5 | 0,84 ±0,06 | 0,56 ±0,07 |
2 | 2,46 ±0,05 | 0,36 ±0,05 |
3 | 0,20 ± 0,02 | 0,21 ±0,02 |
4 | 0,11 ±0,01 | 0,16±0,02 |
AUC pg/ml/óra | 2,92 | 2,57 |
Bisz( klórmetil /-karbonát előállítása 25 Lényegében Kiing és munkatársai módszerével járunk el: Compt. rend. 170, 111 — 113, 234-236 (1920); Chem. Abstr. 14, 1304 (1920).
ml dimetil-karbonát, 120 ml széntetrakloriddal készített oldatát jeges fürdőn hűtjük. Az olda0 tón klórgázt buborékoltatunk keresztül, miközben ultraibolya fénnyel besugározzuk. A reakciót addig folytatjuk, amíg a kiindulási anyag nagyrésze átalakul. A feleslegben levő klórgázt nitrogénnel eltávo35 htjuk, az oldatot bepároljuk és a maradékot rövid oszlopon desztilláljuk az elválasztó fejet 50 mm nyomáson tartva. A kívánt tennék forráspontja
95-100 °C/50 mm. Kitermelés: 68 g.
Claims (2)
1. Eljárás az (I) képletű vegyület és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (X) és (IX) általános képletű
45 vegyületet - a képletekben Q jelentése azido-, benziloxi - karbonil - amino - csoport, 4 - nitro benziloxi - karbonil - amino -, 1 - metil - 2 - metoxi - karbonil - vinil - amino - csoport, Z, és Z2 közül az egyik egy sóképző kationt jelent, a másik pedig
50 egy -CH2OC||OCH2X képletű csoportot, ameO íyen belül X jelentése klór-, bróm- vagy jódatom poláros szerves oldószer jelenlétében reagáltatjuk így a (11) általános képletű intermediert kapjuk, és
55 ennek Q csoportját redukcióval vagy a védöcsoport eltávolításával aminocsoporttá alakítjuk.
2. Az. 1. igénypont szerint eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakcióidő 0 - 80 ’C hőmérsékleten hajtjuk végre.
69 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy M helyén nátrium- vagy kálíumiont vagy tetrabutil-ammónium-csoportot tartalmazó kiindulási anyagot alkalmazunk.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US06/334,017 US4359472A (en) | 1981-12-22 | 1981-12-22 | Bis-hydroxymethyl carbonate bridged antibacterial agents |
AU23672/84A AU560708B2 (en) | 1981-12-22 | 1984-01-20 | Penicillin intermediates |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HU188825B true HU188825B (en) | 1986-05-28 |
Family
ID=25619060
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU824104A HU188825B (en) | 1981-12-22 | 1982-12-21 | Process for production of derivatives of penicillaminebis /hydroxi-methil/ carbonates with antibacterial influence |
Country Status (25)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4359472A (hu) |
EP (1) | EP0082666B1 (hu) |
JP (1) | JPS58116490A (hu) |
KR (1) | KR860001362B1 (hu) |
AT (1) | ATE17853T1 (hu) |
AU (2) | AU535634B2 (hu) |
CS (1) | CS236779B2 (hu) |
DD (3) | DD222315A5 (hu) |
DE (1) | DE3269029D1 (hu) |
DK (1) | DK565582A (hu) |
EG (1) | EG15866A (hu) |
ES (3) | ES518490A0 (hu) |
FI (1) | FI75570C (hu) |
GR (1) | GR77097B (hu) |
HU (1) | HU188825B (hu) |
IE (1) | IE54334B1 (hu) |
IL (1) | IL67523A (hu) |
NO (2) | NO160300C (hu) |
NZ (1) | NZ202855A (hu) |
PH (1) | PH18490A (hu) |
PL (2) | PL140375B1 (hu) |
PT (1) | PT76011B (hu) |
SU (2) | SU1217261A3 (hu) |
YU (1) | YU42823B (hu) |
ZA (1) | ZA829375B (hu) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4359472A (en) * | 1981-12-22 | 1982-11-16 | Pfizer Inc. | Bis-hydroxymethyl carbonate bridged antibacterial agents |
US4434173A (en) * | 1982-08-23 | 1984-02-28 | Pfizer Inc. | Bis-esters of 4,5-di(hydroxymethyl)-2-oxo-1,3-dioxole as antibacterial agents |
US4448732A (en) * | 1982-09-07 | 1984-05-15 | Pfizer Inc. | 2-Oxo-1,3-dioxol-4-ylmethyl esters of penicillanic acid 1,1-dioxide |
US4530792A (en) * | 1982-11-01 | 1985-07-23 | Pfizer Inc. | Process and intermediates for preparation of 1,1-dioxopenicillanoyloxymethyl 6-beta-aminopenicillanate |
CN112724162B (zh) * | 2020-12-28 | 2022-06-10 | 华南农业大学 | 一种阿莫西林-舒巴坦杂合分子的合成方法及应用 |
Family Cites Families (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2985648A (en) * | 1958-10-06 | 1961-05-23 | Doyle Frank Peter | Alpha-aminobenzylpenicillins |
NL299897A (hu) * | 1962-11-02 | |||
US3520876A (en) * | 1967-11-01 | 1970-07-21 | American Home Prod | Process for the preparation of 6-(alpha-aminoacylamino)penicillanic acids |
DE2228670A1 (de) * | 1971-06-15 | 1973-01-11 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | Neue oxymethylesterderivate von penicillin und cephalosporin |
GB1425827A (en) * | 1972-03-13 | 1976-02-18 | Astra Laekemedel Ab | Penicillins and cephalosporins |
ES436565A1 (es) * | 1974-06-05 | 1977-04-01 | Bristol Myers Co | Un procedimiento para la preparacion de acidos acetamidope- nicilanicos. |
US4234579A (en) * | 1977-06-07 | 1980-11-18 | Pfizer Inc. | Penicillanic acid 1,1-dioxides as β-lactamase inhibitors |
KR830001903B1 (ko) * | 1979-02-13 | 1983-09-19 | 레오 파마슈티칼 프로덕츠 리미티드 | 페니실란산유도체의 제조방법 |
IE49880B1 (en) | 1979-02-13 | 1986-01-08 | Leo Pharm Prod Ltd | Penicillin derivatives |
US4244951A (en) * | 1979-05-16 | 1981-01-13 | Pfizer Inc. | Bis-esters of methanediol with penicillins and penicillanic acid 1,1-dioxide |
US4359472A (en) * | 1981-12-22 | 1982-11-16 | Pfizer Inc. | Bis-hydroxymethyl carbonate bridged antibacterial agents |
-
1981
- 1981-12-22 US US06/334,017 patent/US4359472A/en not_active Expired - Fee Related
-
1982
- 1982-12-14 EP EP82306684A patent/EP0082666B1/en not_active Expired
- 1982-12-14 AT AT82306684T patent/ATE17853T1/de not_active IP Right Cessation
- 1982-12-14 DE DE8282306684T patent/DE3269029D1/de not_active Expired
- 1982-12-16 SU SU823523150A patent/SU1217261A3/ru active
- 1982-12-17 PL PL1982239590A patent/PL140375B1/pl unknown
- 1982-12-17 PL PL1982248638A patent/PL140731B1/pl unknown
- 1982-12-17 YU YU2800/82A patent/YU42823B/xx unknown
- 1982-12-19 EG EG741/82A patent/EG15866A/xx active
- 1982-12-20 DD DD82261283A patent/DD222315A5/de unknown
- 1982-12-20 IL IL67523A patent/IL67523A/xx unknown
- 1982-12-20 DD DD82246272A patent/DD208621A5/de unknown
- 1982-12-20 DD DD82261278A patent/DD216024A5/de unknown
- 1982-12-20 PH PH28301A patent/PH18490A/en unknown
- 1982-12-21 IE IE3035/82A patent/IE54334B1/en unknown
- 1982-12-21 GR GR70133A patent/GR77097B/el unknown
- 1982-12-21 CS CS829473A patent/CS236779B2/cs unknown
- 1982-12-21 ZA ZA829375A patent/ZA829375B/xx unknown
- 1982-12-21 KR KR8205729A patent/KR860001362B1/ko active
- 1982-12-21 DK DK565582A patent/DK565582A/da not_active Application Discontinuation
- 1982-12-21 JP JP57224794A patent/JPS58116490A/ja active Granted
- 1982-12-21 HU HU824104A patent/HU188825B/hu unknown
- 1982-12-21 FI FI824408A patent/FI75570C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-12-21 NO NO824304A patent/NO160300C/no unknown
- 1982-12-21 PT PT76011A patent/PT76011B/pt unknown
- 1982-12-21 AU AU91722/82A patent/AU535634B2/en not_active Ceased
- 1982-12-22 ES ES518490A patent/ES518490A0/es active Granted
-
1983
- 1983-08-05 ES ES524778A patent/ES524778A0/es active Granted
- 1983-08-05 ES ES524779A patent/ES8502443A1/es not_active Expired
- 1983-08-10 NO NO832871A patent/NO832871L/no unknown
- 1983-09-20 SU SU833644103A patent/SU1169541A3/ru active
- 1983-12-20 NZ NZ202855A patent/NZ202855A/en unknown
-
1984
- 1984-01-20 AU AU23672/84A patent/AU560708B2/en not_active Ceased
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
HU184754B (en) | Process for preparing double esters of methandiol with penicillines and penicillanic acid-1,1-dioxide | |
CA1178575A (en) | Bis-esters of methanediol with acetonides of ampicillin or amoxicillin and penicillanic acid 1,1- dioxide | |
US4182711A (en) | Antibacterial agents of the β-lactam type | |
EP0094227B1 (en) | Derivatives of ampicillin and amoxicillin with beta-lactamase inhibitors | |
CS228919B2 (en) | Method of preparing halogenomethylester of 1,1-dioxide of penicillanic acid | |
HU188825B (en) | Process for production of derivatives of penicillaminebis /hydroxi-methil/ carbonates with antibacterial influence | |
KR860001368B1 (ko) | 6-(2-아미노-2-페닐아세트아미도)페닐실란산 1,1-디옥소 페니실란오일옥시메틸의 제조 방법 | |
HU187737B (en) | Process for producing antibacterial esters of penicillanic acids containing 1,1-alkanediol-dicarboxylate coupling group | |
EP0102226B1 (en) | Bis-esters of 4,5-di(hydroxymethyl)-2-oxo-1,3-dioxole as antibacterial agents | |
JPS6330312B2 (hu) | ||
EP0121383B1 (en) | Bis-esters of dicarboxylic acids with amoxicillin and certain hydroxymethylpenicillanate 1,1-dioxides | |
KR860001363B1 (ko) | 6'-(2-아미노-2-[4-아실옥시페닐]아세트아미도)페니실라노일옥시메틸 페니실라네이트 1,1-디옥사이드의 제조방법 | |
EP0128718B1 (en) | Process for 6-(aminomethyl)penicillanic acid 1,1-dioxide and derivatives thereof | |
US4192801A (en) | Novel phosphorane intermediates for use in preparing penem antibiotics | |
FI81353C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya penicillansyra 1,1-dioxid-derivat och mellanprodukter anvaendbara i foerfarandet. | |
CA1236827A (en) | Hydroxymethyl carbonate monopenicillanoyl intermediates | |
CA1214161A (en) | Bis-hydroxymethyl carbonate bridged antibacterial agents | |
GB1567562A (en) | Amino-spiro(oxy(or thia) cycloalkane - penam) - carboxylicacid derivatives |