SU1217261A3

SU1217261A3 - Способ получени 6-(2-амино-2-фенилацетамидо)пеницилланоилоксиметил-1,1-диоксопеницилланоилметилкарбоната или его кислотно-аддитивной соли

Info

Publication number: SU1217261A3
Application number: SU823523150A
Authority: SU
Inventors: Сейичи Хаманака Эрнест
Original assignee: Пфайзер Инк (Фирма)
Priority date: 1981-12-22
Filing date: 1982-12-16
Publication date: 1986-03-07
Also published as: NO824304L; YU280082A; ES524778A0; IE823035L; AU560708B2; DD222315A5; DD208621A5; IE54334B1; NO160300B; AU2367284A; IL67523A0; ATE17853T1; EP0082666B1; NO160300C; US4359472A; EG15866A; DE3269029D1; HU188825B; DK565582A; IL67523A

Abstract

Способ получени 6-(2-амино-2- -фенилацетамидо)пеницилланоилокси- метил-Т,1-диоксопеницилланоилметил- карбоната общей формулы СНг Я-4/-СНСО 1Н-р Y -tiHl 0 СНз о / соосн о С-0 где R - водород или гидроксил, или его кислотно-аддитивной соли, отличающийс тем, что, соединение общей формулы i о S./CH3 , COOZi подвергают взаимодействию с соединением общей формулы О о / S о л СН-г V М рсн .-N-k COOZ где R (} Z, и Z, указанные значени ; азидо- или бензилоксикар- бониламиногруппа; каждый в отдельности означает тетрабутиламмоний или группу СН20СОСН2Х О . где X - С1, Вг или О, S среде пол рного органического, растворител , образовавшеес при этом соединение общей формулы с (б (/) CHCOl H S Нз соосн о ххО ггЧ оД-с, СНз СНз / COOCHiO где Q и R имеют указанные значени , .подвергают гидрогенизации на Pd/C с последующим вьщелением целевого продукта в свободном виде или в виде его кислотно-аддитивной соли.

Description

- 121

Изобретение относитс к способу получени новых сложных бис-эфиров пенициллановой кислоты общей формулы

н

S СНз

о

0 о (I)

V СНз Ь«0

у

о соосн о

где R - водород или гидроксил, или их кислотно-аддитивных солей, обладающих антибактериальными свой-| ствами.

Цель изобретени - создание на основе известных методов способа получени новых соединений, обладающих ценными фармакологическими свойствами .

Пример 1. бис-Йодметилкарбонат .

а, Б раствор 10,7 мл (15,9 г, , 0,1 моль) бис(хлорметил)карбоната в 400 МП ацетона ввод т 75 г (0,5 моль) йодистого натри . Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч в атмосфере азота, затем ее оставл ют на ночь при комнатной температуре. Смесь фильтруют, фильтрат выпариваю в вакууме. К полученному продукту выпаривани добавл ют хлористый метилен (500мп) и образующуюс смесь фильтруют. Фильтрат выпаривают до получени объема примерно 200 МП, добавл ют 200 мл воды, и величину рН водной фазы довод т до 7,5. Добавл ют водный раствор тиосульфата натри , удал йод, органическую фазу отдел ют и высушивают над сульфатом натри . Выс ушен ньй раствор хлористого метилена выпаривают в вакууме до получени масла , которое при выстаивании темнеет. Этот масл нистый продукт подвергают обработке смесью, состо щей из 35 мп гексана и 6 мп диэтилового эфира, при , образую1циес кристаллы от- фильтровьтают, промывают гексаном и высушивают, в результате получают 10,0 г (29%) желтоватого кристаллического продукта с температурой плавлени 49-51°С. Спектр Н-ЯМР (CDClj) ч./мпн, (8): 5,94 синглет; инфракрасный спектр (Nu)OL), 1756, 1775.

12

в, Йодометил-6 в-(2-азидо-2-фенил-. ацетамидо) -пеницилланошюксиметил- карбонат,

В охлажденньш до О С раствор

2,4.3 г (7,1 ммоль) бис-йодометилкар- боната в хлороформе (16 мл) ввод т по капл м раствор 2,19 г (3,5 ммоль) тетрабутиламмоний-6- в-(2-азидо-2- -фенилацетамидо) пеницилланата в

10 МП хлороформа. После прекращени этого добавлени реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и вьщерживают при ней в течение ночи. Растворитель выпаривают в вакууме , остаточньш продукт вьтарива- ни подвергаетс хроматографическому разделению на силикаселе, при злюиро- вании смесью хлористого метилена с зтилацетатом в объемном отношении

3:1, в результате чего получаетс 322 мг (40%) продукта. Спектр Н-ЯМР (CDClj), ч./млн, (О: 1,52 (S, ЗН); 1,65 (S, ЗН); 4,45 (S, Ш); 5,04 (S, 1Н); 5,65 (т, 4Н); 5,92

(S, 2.Н); 7,34 (S, 5Н); инфракрасный спектр (CHClj): 1770 см .

С. (2-Азидо-2-фенилацетамидо)- пеницилланоилоксиметил-1,1-диоксо- пеницилланоилоксиметилкарбонат.

В раствор 622 мг (1,4 ммоль) йод- метил-6- D-(2-азидо-2-феннлацетами- до) пеницилланоилоксиметилкарбоната в 30 МП хлороформа ввод т по капл м при комнатной температуре раствор 1,33 г (2,8 ммоль) тетрабутиламмоний-1 ,1-диоксопеницилланата в 30 мп хлороформа. Реакционную смесь пере- мепивают при комнатной температуре в течение ночи, вьшаривают в вакууме и подвергают хроматографическому раздепению на силикагеле. Элюирова- ние осуществл ют смесью хлористого метилена с этилацетатом в объемном отношении 9.: 1, и в результате получаетс 0,51 г продукта (выход

52,6%). Спектр Н-ЯМР (CDC1.,), ч./млн (Е): 1,4 (S, ЗН); 1,5 (S, ЗН); 1,6 (S, ЗН); 1,64 (S, ЗН); 3,42 (d, J 3 Гц, 2Н); 4,4 (S, Ш); 4,44 (S, 1Н); 4.,6 (t,,J 3 Гц, 1Н); 5,04 (S, Ш);

5,44-6,0 On, бН); 7,35 (S, 5Н); инфракрасный спектр (CHClj): 1775см

d. (2-А 1ино-2-фенилацетами- до)} -пеницилланоилоксиметил-1,1-диаксспеницшшаноилоксиметилкарбонат .

Раствор 1,49 г (2-aзидo-2- -фeнилaцeтaмщ o)j -пеницилланоилокси- метил-1,1-диоксопеницилланоилокси- . метилкарбоната в 40 мп хлористого ме

3,1

тилена и 20 мл изопропанола подвергают гидрированию при давлении 60 psi (4,2 кг/см) в присутствии 1,5 г 10%-ного Pd/C в течение 30 мин. После этого добавл ют порцию катализатора 1,5 г и гидрирование продолжают еще в течение 30 мин. Затем катализатор отфильтровывают и фильтрат вьтаривают, получа белый твердый остаточный продукт выпаривани . Этот продукт раствор ют в смеси тетрагидрофуран/вода (в соотношении 1:1), полученн.ый раствор охлаждают до Ос, величину рН этого раствора довод т до 2,5 путем добавлени 0,1 н-сол ной кислоты. Тетрагидрофу- ран вьтаривают в вакууме, образующийс водный раствор высушивают при температуре ниже О С, в результате чего получаетс 680 мг (45%) продукта в виде белого твердого вещества. Спект Н-ЯМР (CDClj + CDjOD), ч./кши. (S) : 1,42 (S, 6Н); 1,5 (S, ЗН); 1,6 (S, ЗН); 3,46 (m, 2Н); 4,4 (S, Ш); 4,43 (S, Ш); 4,72 (m, 1Н); 5,2 (S, Ш); 5,48 (g, J 4 Гц, 2Н); 5,82 (S+g, J 6 Гц, 4Н); 7,44 (S, ЗН); инфракрасный спектр (Nujol): 1775 см

Пример 4. (2-Бензил- оксикарбониламино)-2-(пара-оксифе- нил)-ацетамидоЗ -пеницилланоилокси- метил-1,1-диоксопеницшшаноилокси- метилкарбонат.

а. К 7,40 г (0,010 моль) тетра- бутиламмоний-6- Б-(2-бензилоксикарбониламино ) -2-(пара-оксифенил) -ацет- амидо пеницилланата и 3,81 г (0,01и моль) бромметил-1,1-диоксопе- ницилланоилоксиметилкарбоната добавл ют 30 мл диметилформамида, смесь перемешивают 4 ч. Добавл ют этилаце- тат (500 мл) и смесь промьгоают поочередно солевым растврром, водой, снова солевым раствором и высушивают над безводным сульфатом натри . После вьшаривани растворител в вакууме получаетс сырой.продукт, который может быть очищен Путем хррмато- графического разделени на силика- геле.

б) (2-Амино-2-/пара-оксифе- нш1/-ацетамидо)3 пеницилланоилоксиме- тил-1,1-диоксопеницилланоилоксиме- тилкарбонат.

Смесь 2,0 г (2-(бензилокси- карбониламино/-2-/пара-оксифенил/- ацетамидо) пеницилланоилоксиметил- -1,1-диокс опеницилланоилоксиметил- карбоната, 50 мл дихлорметана, 50 мл

1Л

изопропанола и 2,0 г 10%-ного паллади - на углероде подвергаетс гидрированию при давлении 3-4 атмосферы (3,5-4,0 кг/см) до тех пор, пока не

прекращаетс поглощение водорода. Вводитс дополнительно 2 г катализатора и грщрование продолжаетс в течение 30 мин. Катализатор удал ют путем фильтрации, и фильтрат вьтаривают в вакууме, в результат,е получаетс продукт, который может быть очищен путем хроматографического разделени на Sephadex LH20.

Полученные соединени (I) или их

фармацевтически приемлемые соли про вл ют in vivo антибактериальную активность , котора может быть проиллюстрирована известными способами, прин тыми дл пенициллиновых соединений .

Фармакокинетические исследовани . В результате фармакокинетических исследований ценного ингибитора бета- лактамазы, салбактама установлено,

что он слабо абсорбируетс у крыс при стоматическом применении. Так стоматические дозы в 10 мг/кг, примененные к крысам, давали максимальное содержание в крови только 0,1 мкг/мл.

Соединение (I) при стоматическом применении к крысам в дозе 20 мг/кг давало максимальное содержание в крови салбактама 2,18±0,49 мкг/мл через 0,25 ч, максимальное содержание в крови ампициллина через 0,5 ч составл ло 1,83jtO,13 мкг/мл.

Сравнительные значени дл салта- мициллина. также приведены дл сравнени . Все результаты представлены в таблице.

Процедура. Фармакокинетические

данные быпи получены с использованием крыс Спрак-Доули весом 80-100г. Испытываемые соединени примен лись стоматически (5 крыс на каждое

соединение) в виде водной суспензии (0,5 мл), содержащей 20 мкг/кг препарата.

Пробы крови брались в указанное , врем и подвергались дифференциальному биоанализу с целью определени содержани ампициллина и салбактама. При биоанализе на ампициллин используетс культура Sarcina lutea (АТСС 9341), котора восриимчива к ампициллину , но не чувствительна к сал- бактаму при концентрации 100 мг/мл, так что он не содержит бета-лакта- мазу. Таким образом, этот организм

не показал синергетического эффекта при использовании комбинаций ампиидллина и салбактама. Стандартную кривую получают в нормальной сыворотке при концентраци х ампициллина 4,2,1; 0,5; 0,25 и 0,125 мг/мл. На диски из стерильной фильтровальной бумаги нанос тс 25 ламбда объема. Чашки дл вьтолнени анализа получают с использованием зернового агара (Диф- ко). КультураSarcina lutea после инкубировани в течение ночи разбавл етс в пропорции 1:100 и 1 мл разбавленной культуры добавл етс в 100 мл агара в пластиковых чашках размером (30-,5 см х 30,5см Затем чашки инкубируютс при 37 С в течение 8 ч и замер ютс размеры зон.

Процедура определени концентрации салбактама основана на нечувствительности Pasteurella histo lytica (59В010) при высоких концентраци х либо только ампициллина либо только салбактама. Однако, так. как их стойкость св зана через бета-лактамазу, культуры реагируют синергетически на комбинации ампивниипи

Заказ 1007/62

,Филиал ППП Патент, г. Ужгород, ул. Проектна , 4,

циллина и салбактама. Стандартную криву получают тем же способом,что используют дл ампициллина. Чашки ,., дл анализов получают при помощи добавлени 1 мл культуры Pasteurella histolytica после инкубировани в течение ночи в 100 мл агара Мюл- лера-Хинтона, к которой были добавлены 50 г/мл ампициллина и 5% &т-ер стерильной бычей крови. Чашки инкубируютс при 37°С в течение 18 ч, после чего измер ютс размеры зон.

Из приведенньк результатов можно сделать вывод, что соединение (Т) дает очень высокую концентрацию в крови салбактама и ампициллина при стоматическом применении. Таким об- разом оно обладает отличительными свойствами по сравнению с салбакта- мом; соединение (I) дает более высокие и более быстрые максимумы концентрации в крови салбактама по сравнению с салтамициллином.

Фармакокинетические данные после стоматического применени испытываемых соединений А и В в дозе 20 мг/кг к крысам приведены в таблице (концентраци сыворотки дана в мг/мп).

Тираж 379

Подписное

Claims

Способ получения 6-(2-амино-2-фенилацетамидо)пеницилланоилоксиметил-ΐ,1-диоксопеницилланоилметилкарбоната общей формулы

S ,^сн3

CHCO^H-pf Ych₃ ^ΝΗΤ о ^N С00СН_г0 \

Л&сщ / о COOCHjO \

с=о где R - водород или гидроксил, или его кислотно-аддитивной соли, отличающийся тем, что, соединение общей формулы ¹ О подвергают взаимодействию с соединением общей формулы где R имеет указанные значения;

Q - азидо- или бензилоксикарбониламиногруппа;

Z< и Z₂ - каждый в отдельности означает тетрабутиламмоний или группу

СН₂ОСОСН₂Х о .

где X - С1, Вг или 3, в среде полярного органического, растворителя, образовавшееся при этом соединение общей формулы

Q СГ ^Ν COOCHfcO

О О ’

У СН₃ i гСК / q>-N—^cOOCHjO \

с=о

SU .„,1217261 где Q и R имеют указанные значения, подвергают гидрогенизации на Pd/C с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде его кислотно-аддитивной соли.