JPS6341454A - 向知恵作用のあるピロリジン−２−オン誘導体 - Google Patents
向知恵作用のあるピロリジン−２−オン誘導体Info
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- C07D207/26—2-Pyrrolidones
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、薬学的活性のあるピロリノノン誘導体、その
合成方法、それを含む薬学的組成物に関する。
合成方法、それを含む薬学的組成物に関する。
史にｌ’ｌＹ細には、本発明は一般式
る；水素、Ｃ２−Ｃ７アシル、飽和又は不飽和のＣｌ−
Ｃ８アルキル、シクロアルキル、アラルキル又はフェニ
ル、ｎはＯ又は１そして、ｍは２又は３である一ｊ：ｐ
：１μ。
Ｃ８アルキル、シクロアルキル、アラルキル又はフェニ
ル、ｎはＯ又は１そして、ｍは２又は３である一ｊ：ｐ
：１μ。
本発明によると、化合物Ｉは、下式Ａにより、Ｌ−プロ
リノール−アミノアルキル誘導体■による式■の化合物
のアミノリンスにより得られる。
リノール−アミノアルキル誘導体■による式■の化合物
のアミノリンスにより得られる。
式中Ｘ′はＸについて上記した。α味を有するが、ただ
アシルオキシ残基の意味は汀せすＣＨ３０ＣＨ２０−又
はＣＨ３０ＣＨ２ＣＨ２０−残基を意味してよ（；ビは
、低級アルキル残基、好ましくはメチル又はエチルであ
り；ｎとｍとは上記の意味を汀する。
アシルオキシ残基の意味は汀せすＣＨ３０ＣＨ２０−又
はＣＨ３０ＣＨ２ＣＨ２０−残基を意味してよ（；ビは
、低級アルキル残基、好ましくはメチル又はエチルであ
り；ｎとｍとは上記の意味を汀する。
式Ａに記したアミド結合の生成は、又、Ｎ、Ｎ“−カル
ポニルノイミダゾール（ＮＣＤＩ）か、又は２−エトキ
／−１−エトキ／カルボニル−１，２−ノヒドロキノリ
７ （ＥＥＤＱ）と反応させ、化合物■のカルボキシル
基を活性化し次いで（Ｉｎ）と縮合することにより行う
ことができる（式Ｂ参照）。
ポニルノイミダゾール（ＮＣＤＩ）か、又は２−エトキ
／−１−エトキ／カルボニル−１，２−ノヒドロキノリ
７ （ＥＥＤＱ）と反応させ、化合物■のカルボキシル
基を活性化し次いで（Ｉｎ）と縮合することにより行う
ことができる（式Ｂ参照）。
ＣＴＫ） ＣＶ）中Ｘ１ｎ及
びｍは上記のα味を有する。弐■又はエステル■、式中
ＸはＨｌｏＨであり、アルコキン又はア／ロキ／は公知
の化合物（Ｘ＝Ｈについてはり、 Ｅ、ブトラー及びフ
ル、Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、、 ２Ｌ ６８４ （１９
８４）；Ｘ＝ＯＨでＸ＝ＯＣＯＣＨ３については、Ｇ、
ピッエリ及びＭ、ピ／ザ Ｕ、 Ｓ、 Ｐ、 ４． １
１８゜３９６参照） Ｌ−ピロリノール−Ｎ−アミノアルキル誘導体■の合成
は、弐Ｃ（ｍ＝２）又はＤ （ｍ＝３）により行われる
。
びｍは上記のα味を有する。弐■又はエステル■、式中
ＸはＨｌｏＨであり、アルコキン又はア／ロキ／は公知
の化合物（Ｘ＝Ｈについてはり、 Ｅ、ブトラー及びフ
ル、Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、、 ２Ｌ ６８４ （１９
８４）；Ｘ＝ＯＨでＸ＝ＯＣＯＣＨ３については、Ｇ、
ピッエリ及びＭ、ピ／ザ Ｕ、 Ｓ、 Ｐ、 ４． １
１８゜３９６参照） Ｌ−ピロリノール−Ｎ−アミノアルキル誘導体■の合成
は、弐Ｃ（ｍ＝２）又はＤ （ｍ＝３）により行われる
。
弐Ｃ（ｍ＝２）
式Ｄ （ｍ＝３）
本発明の化合物は中枢神経系に極めて興味のある活性を
示す。即ち、それらを同様の構造と薬学的性質をｔ、ν
つ公知の化合物、即ちピラセタム又は２−（ピロリジン
−２−オン）アセタミド、及び対μ、（１と比較して試
験した。それら化合物を記憶及び学習について、次記方
法によってＪ式験しｔこ。
示す。即ち、それらを同様の構造と薬学的性質をｔ、ν
つ公知の化合物、即ちピラセタム又は２−（ピロリジン
−２−オン）アセタミド、及び対μ、（１と比較して試
験した。それら化合物を記憶及び学習について、次記方
法によってＪ式験しｔこ。
゛ ・の ロ −１実験方法は、実
質的にフックセ及びハンソンにより記載された「中枢カ
テコールアミン ノイロンス及び条件回避性」 （精神
薬物学、１１．４３９−４４７．１９６７）、換言すれ
ば「折り返し運動箱」法であった。
質的にフックセ及びハンソンにより記載された「中枢カ
テコールアミン ノイロンス及び条件回避性」 （精神
薬物学、１１．４３９−４４７．１９６７）、換言すれ
ば「折り返し運動箱」法であった。
隔壁により２つの部屋に分割された、パースペックス籠
（８０ｘ３０ｘ２０ｃｍ）を使用した。
（８０ｘ３０ｘ２０ｃｍ）を使用した。
その籠の底には、感電させられ調節可能な格子が設けら
れている。発光シグナル及び音響シグナルは各部屋に設
けられている。
れている。発光シグナル及び音響シグナルは各部屋に設
けられている。
学習試験においは、各う７）は１サイクル２０回試験さ
れ、その間に動物は、発光シグナル及び昌−響シグナル
から６秒以内に部屋を変えて電気的ショックを回避する
ことを学習しなければならない。
れ、その間に動物は、発光シグナル及び昌−響シグナル
から６秒以内に部屋を変えて電気的ショックを回避する
ことを学習しなければならない。
一つの試みと次′の試みとの間隔は、３０秒（＋２０％
ランダムで）である。
ランダムで）である。
動物がそのショックを回避しないときは、あとのは何れ
にせよ３秒後に中断される。
にせよ３秒後に中断される。
装置はその応答への潜在時間を記録する；即ち 最大時
間は警告６秒＋刺激の３秒に相当する。
間は警告６秒＋刺激の３秒に相当する。
二つの物質は、各実験期間後３０分に２００＋＋ｇ／Ｋ
ｇの用；４で、食塩水溶液で、Ｌ−ｐ−に投与された。
ｇの用；４で、食塩水溶液で、Ｌ−ｐ−に投与された。
用いられた実験条件において、ピラセタムは学習を改暦
し、著しく潜在時間の短縮を改迎する。
し、著しく潜在時間の短縮を改迎する。
化合物ＧＢＩ １８１ （Ｘ＝Ｈ；ｎ−１；ｍ＝２）は
その潜在時間に関してピラセタムよりも活性が大きい４
、ｔ Ｉ、）。
その潜在時間に関してピラセタムよりも活性が大きい４
、ｔ Ｉ、）。
表１
ＧＢｌｌＢ（式Ｉ；Ｘ＝Ｈ）の装置単位（平均±Ｄ、Ｓ
、）における活性回避潜在時間に対する効果ｎ数 コ
ントロール ピラセタム ＧＢｌｌＢ（式Ｉ；Ｘ＝
Ｈ） １ １１０ ＋３０ １０４ ＋１３
１４７ ＋２１２ １０８ ＋２９ ９
８ ＋３１ １０６ ＋２９３ １０３ ＋３
５ ８５ ＋２３ ８５ ＋２４４
９８ ＋３９ ８５ ＋３０ ８４ ＋２
７５ １０３ ＋４４ ９０ ＋４４
８４＋群６ １００ ＋４１ ９１
＋４３ ８８ ＋４４７ ９Ｇ ＋４２
８Ｇ −）：４０ ８５ ＋３２８ １０
３ ＋３８ ８７ ＋３４ ８０ ＋３３
１０ ＋４５ ８８ ＋３０ ７Ｇ ＋
３０以下実施例は本発明を説明するものであるが、それ
を限定するものでは決してない。
、）における活性回避潜在時間に対する効果ｎ数 コ
ントロール ピラセタム ＧＢｌｌＢ（式Ｉ；Ｘ＝
Ｈ） １ １１０ ＋３０ １０４ ＋１３
１４７ ＋２１２ １０８ ＋２９ ９
８ ＋３１ １０６ ＋２９３ １０３ ＋３
５ ８５ ＋２３ ８５ ＋２４４
９８ ＋３９ ８５ ＋３０ ８４ ＋２
７５ １０３ ＋４４ ９０ ＋４４
８４＋群６ １００ ＋４１ ９１
＋４３ ８８ ＋４４７ ９Ｇ ＋４２
８Ｇ −）：４０ ８５ ＋３２８ １０
３ ＋３８ ８７ ＋３４ ８０ ＋３３
１０ ＋４５ ８８ ＋３０ ７Ｇ ＋
３０以下実施例は本発明を説明するものであるが、それ
を限定するものでは決してない。
実施例１
ａ）［Ｎ−シアンメチル（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル
）コピロリジン ホルムアルデヒド（０，３５８ｍ１の４０％水溶Ｍ）、
！：ＫＣＮ（２５８ｍｇ）を、（Ｓ）（＋）−２−ヒド
ロキシ−メチルピロリジン（４００ｍｇ）のメタノール
（２，３ｍ１）溶液に加えた。この混合物をｅｏ’ｃに
加温し、酢酸をそれに加えた （０，３４０＋５ｌ）−
２０分後に溶液を蒸発させ、残渣を少量の水に溶解し、
クロロホルムで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、
蒸発した。
）コピロリジン ホルムアルデヒド（０，３５８ｍ１の４０％水溶Ｍ）、
！：ＫＣＮ（２５８ｍｇ）を、（Ｓ）（＋）−２−ヒド
ロキシ−メチルピロリジン（４００ｍｇ）のメタノール
（２，３ｍ１）溶液に加えた。この混合物をｅｏ’ｃに
加温し、酢酸をそれに加えた （０，３４０＋５ｌ）−
２０分後に溶液を蒸発させ、残渣を少量の水に溶解し、
クロロホルムで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、
蒸発した。
残渣を３ＱｍｍＨｇで蒸留した。沸点 Ｌ７０−１７２
” （ａ［αコ。＝−４５’ ｅ （Ｃ：１．０１
．ＣＩＣ１３）１、Ｒ，（ＣＩＣ１３） ３４９０
．２９６０，２８７５゜２２２５．１８００ｃ■−１ 元素分析 Ｃ７ＨＩ２Ｎ２０として 計算値％ Ｃ５９，９７Ｈ８，６３Ｎ１９．９８メチル
）］ピロリジン テトラヒドロフラン（γ５−１）中のａ）で得られた化
合物（１ｇ）を室温でリチウムアルミニウムハイドライ
ド（１，０８５膳ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍｌ
）懸濁液に加えた。１５時間還流後に水（０，５１ｍ１
）及び１０％水酸化ナトリウム溶液（１，８２ｍ１）を
加えた。ｆ「機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、
留去した。
” （ａ［αコ。＝−４５’ ｅ （Ｃ：１．０１
．ＣＩＣ１３）１、Ｒ，（ＣＩＣ１３） ３４９０
．２９６０，２８７５゜２２２５．１８００ｃ■−１ 元素分析 Ｃ７ＨＩ２Ｎ２０として 計算値％ Ｃ５９，９７Ｈ８，６３Ｎ１９．９８メチル
）］ピロリジン テトラヒドロフラン（γ５−１）中のａ）で得られた化
合物（１ｇ）を室温でリチウムアルミニウムハイドライ
ド（１，０８５膳ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍｌ
）懸濁液に加えた。１５時間還流後に水（０，５１ｍ１
）及び１０％水酸化ナトリウム溶液（１，８２ｍ１）を
加えた。ｆ「機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、
留去した。
残渣を２５■−〇ｇで蒸留した。沸点 １６０°Ｃ［α
コニ−２３，５° ｅ （Ｃ：１．０５、ＣｌＣｌ５
）１、Ｒ，（ＣｌＣｌ３） ３３００．２９５０．２
８７０゜２８００ｃｍ〜′ 元素分析 Ｃ７Ｈ１ＢＮ２ Ｑとして 計算値％ Ｃ５８，２９Ｈｌｌ、１８ Ｎ１９．４２
実験値％ Ｃ５８，０１Ｈｌｔ、３８ Ｎ１９．３０
Ｃ）［Ｎ−［：２−アミノエチル］ （Ｓ）−２−（
ヒドロキシメチル）ピロリジン］−２−ケトー１−ピロ
リジンアセトアミド（式Ｉ ； Ｘ ＝ Ｈ； ｎ ＝
ｌ ； ｍ ＝ ２２−ケト−１−ピロリジン耐酸エ
チルエステル（１，２ｇ）とｂ）の生成物（５，８ｇ
）の混合物を油浴で１０００Ｃに加温した。２時間後、
未反応のエステルとアミンとを留去させ、残渣をクロロ
ホルム／メタノール／トリエチルアミン ９５１５／２
系を用いるフラッシュクロマトグラフィーでＬｍ製した
。標記生成物が収率６０％で純粋の浦として得られた。
コニ−２３，５° ｅ （Ｃ：１．０５、ＣｌＣｌ５
）１、Ｒ，（ＣｌＣｌ３） ３３００．２９５０．２
８７０゜２８００ｃｍ〜′ 元素分析 Ｃ７Ｈ１ＢＮ２ Ｑとして 計算値％ Ｃ５８，２９Ｈｌｌ、１８ Ｎ１９．４２
実験値％ Ｃ５８，０１Ｈｌｔ、３８ Ｎ１９．３０
Ｃ）［Ｎ−［：２−アミノエチル］ （Ｓ）−２−（
ヒドロキシメチル）ピロリジン］−２−ケトー１−ピロ
リジンアセトアミド（式Ｉ ； Ｘ ＝ Ｈ； ｎ ＝
ｌ ； ｍ ＝ ２２−ケト−１−ピロリジン耐酸エ
チルエステル（１，２ｇ）とｂ）の生成物（５，８ｇ
）の混合物を油浴で１０００Ｃに加温した。２時間後、
未反応のエステルとアミンとを留去させ、残渣をクロロ
ホルム／メタノール／トリエチルアミン ９５１５／２
系を用いるフラッシュクロマトグラフィーでＬｍ製した
。標記生成物が収率６０％で純粋の浦として得られた。
［α］詣−２８，１°ε（Ｃ：ｌ）、９Ｇ％、Ｃ）ｌｃ
１３）１、Ｒ，（Ｃ１］Ｃｌ５） ３４００，２９９
５，２９６０゜２８６５．２８１０，１６７５ｃＩＩ＋
−’元素分析 Ｃｌ３８２３Ｎ３０３として計算値％
Ｃ５７，９６Ｈ８，６０Ｎ１５．６０実験値％ Ｃ５７
，８８８８，８１Ｎ１５．５５実施例２ ａ）Ｎ−シアンメチル（Ｓ）−プロリン、メチルエステ
ル ＫＣＮ （３９０ｍｇ）の水（１ｍｌ）溶液及びホルム
アルデヒド（４０％水溶液中０．７８ｍｏ１．）をプロ
リンハイドロクロライドメチルエステル（５ｍｌ中１ｇ
）の水溶液に加えた。室ｔ」で１７時間後水層をクロロ
ホルムで何回も抽出した。混合物を亜硫酸水素ナトリウ
ムの飽和水溶液、 ついで水で洗った。有機層を硫酸
ナトリウムで乾燥し、留去した。残渣をシリカでろ過し
、クロロホルム／メタノール ９５：５で溶出した。
１３）１、Ｒ，（Ｃ１］Ｃｌ５） ３４００，２９９
５，２９６０゜２８６５．２８１０，１６７５ｃＩＩ＋
−’元素分析 Ｃｌ３８２３Ｎ３０３として計算値％
Ｃ５７，９６Ｈ８，６０Ｎ１５．６０実験値％ Ｃ５７
，８８８８，８１Ｎ１５．５５実施例２ ａ）Ｎ−シアンメチル（Ｓ）−プロリン、メチルエステ
ル ＫＣＮ （３９０ｍｇ）の水（１ｍｌ）溶液及びホルム
アルデヒド（４０％水溶液中０．７８ｍｏ１．）をプロ
リンハイドロクロライドメチルエステル（５ｍｌ中１ｇ
）の水溶液に加えた。室ｔ」で１７時間後水層をクロロ
ホルムで何回も抽出した。混合物を亜硫酸水素ナトリウ
ムの飽和水溶液、 ついで水で洗った。有機層を硫酸
ナトリウムで乾燥し、留去した。残渣をシリカでろ過し
、クロロホルム／メタノール ９５：５で溶出した。
蒸留後［αコ。＝−１２５＠６ （Ｃ：０．９９５ 、
ＣＨＣｌ３中）１、Ｒ，（ＣＯＣｌ２） ２９９０，
２９８０．２８３５゜２２２０．１７４５．１４４０ｃ
ｍ−’元素分析 Ｃ８ＨＩ２Ｎ２０２として 計算値％ Ｃ５７，１２Ｈ７，１９ＮＩＢ、６５実験値
％ Ｃ５７，２２Ｈ７，３０Ｎ１３．８５ｂ）［Ｎ−（
２−アミノエチル）（Ｓ）−２−（ヒドロキンメチル）
コピロリノノ 化合物ａ）（Ｉｇ）をリチウムアルミニウムハイドライ
ド（１，８１ｇ）のテトラヒドロフラン（６０ｍｌ）懸
濁液に加えた。混合物を還流し、１．５時間後に水及び
１０％水酸化ナトリウム溶液をそれぞれ１．８４ｍ１及
び３゜２５ｍ１加えた。混合物を残渣が白色になるまで
撹拌した。
ＣＨＣｌ３中）１、Ｒ，（ＣＯＣｌ２） ２９９０，
２９８０．２８３５゜２２２０．１７４５．１４４０ｃ
ｍ−’元素分析 Ｃ８ＨＩ２Ｎ２０２として 計算値％ Ｃ５７，１２Ｈ７，１９ＮＩＢ、６５実験値
％ Ｃ５７，２２Ｈ７，３０Ｎ１３．８５ｂ）［Ｎ−（
２−アミノエチル）（Ｓ）−２−（ヒドロキンメチル）
コピロリノノ 化合物ａ）（Ｉｇ）をリチウムアルミニウムハイドライ
ド（１，８１ｇ）のテトラヒドロフラン（６０ｍｌ）懸
濁液に加えた。混合物を還流し、１．５時間後に水及び
１０％水酸化ナトリウム溶液をそれぞれ１．８４ｍ１及
び３゜２５ｍ１加えた。混合物を残渣が白色になるまで
撹拌した。
ろ過水、硫酸ナトＩＪウムで乾焉し、溶媒を留去し、生
成物を蒸留した。はとんど定量的な収率 ｃ）［：Ｎ−［２−アミノエチルコ （Ｓ）−２−（ヒ
ドロキンメチル）ピロリジンツー２−ケト−１−ピロリ
ツノアセトアミド（式Ｉ ；Ｘ＝Ｈ；ｎ＝１ ；ｍ：＝
２実施例１と同様に処理した。
成物を蒸留した。はとんど定量的な収率 ｃ）［：Ｎ−［２−アミノエチルコ （Ｓ）−２−（ヒ
ドロキンメチル）ピロリジンツー２−ケト−１−ピロリ
ツノアセトアミド（式Ｉ ；Ｘ＝Ｈ；ｎ＝１ ；ｍ：＝
２実施例１と同様に処理した。
実施例３
［Ｎ−［：２−アミノエチルコ （Ｓ）−２−（ヒドロ
キンメチル）ピロリジンコー２−ケトー１−ピロリジノ
アセトアミド （式Ｉ ； Ｘ ” Ｈ； ｎ ” １
： ｍ ＝２ ）Ｎ、 Ｎ’−カルボニルジイミダゾ
ール（６，０９ｇ ）を窒素気流下、２−ケト−１−ピ
ロリジン酢酸（３ｇ）のし／ ツメチルクロライド（７５ｍｌ）！ｉ！！濁液に室温て
加え、室温に保持した。３０分後、混合物を留去し、−
１−述の様にフラッシュクロマトグラフィーで精製し、
標記の化合物を純粋な油として得た。
キンメチル）ピロリジンコー２−ケトー１−ピロリジノ
アセトアミド （式Ｉ ； Ｘ ” Ｈ； ｎ ” １
： ｍ ＝２ ）Ｎ、 Ｎ’−カルボニルジイミダゾ
ール（６，０９ｇ ）を窒素気流下、２−ケト−１−ピ
ロリジン酢酸（３ｇ）のし／ ツメチルクロライド（７５ｍｌ）！ｉ！！濁液に室温て
加え、室温に保持した。３０分後、混合物を留去し、−
１−述の様にフラッシュクロマトグラフィーで精製し、
標記の化合物を純粋な油として得た。
実施例４
［Ｎ−［２−アミノエチル］ （Ｓ）−２−（ヒドロ
キンメチル）ピロリジンツー２−ケト−４−ヒドロキシ
−１−ピロリジノアセトアミド（式Ｉ ； Ｘ ＝ＯＨ
； ｒｉ ＝１；ｍ＝２） （±）２−ケト−４−ヒドロキン−１−ピロリジノ酢酸
メチルエステル（１，３ｇ）と［Ｎ−（２−アミノエチ
ル）（Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）］ピロリジン（
５，８ｇ）の混合物を油浴で１００°Ｃに加温した。２
時間後、未反応のエステルとアミンとを留去し、残渣を
クロロホルム／メタノール／トリエチルアミン ９９１
５／２系を用いるフラゾンユクロマトグラフィーで精製
し、標記生成物を収率５５％で純粋の油として得た。元
素分析 Ｃｌ５Ｈ２３Ｎ３０４として 計算値％ Ｃ５４，７Ｌ Ｈ８，１２Ｎ１４．７２実
験イ直％ Ｃ５４，７３Ｈ８，２５Ｎ１４． ８７実
施例５ ａ）［Ｎ −（２−シアノエチル）（Ｓ）−２−（ハイ
ドロキンメチル）コピロリジン （Ｓ）−プロリノール（０，０５３ｍｏ１．） を水Ｚ
化ナトリウム（鉱油中５７％、４．５ｇ 、０．１０７
ｉｏ１．）のテトラヒドロフラン（１５０ｍ１）懸濁液
中に加えた。
キンメチル）ピロリジンツー２−ケト−４−ヒドロキシ
−１−ピロリジノアセトアミド（式Ｉ ； Ｘ ＝ＯＨ
； ｒｉ ＝１；ｍ＝２） （±）２−ケト−４−ヒドロキン−１−ピロリジノ酢酸
メチルエステル（１，３ｇ）と［Ｎ−（２−アミノエチ
ル）（Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）］ピロリジン（
５，８ｇ）の混合物を油浴で１００°Ｃに加温した。２
時間後、未反応のエステルとアミンとを留去し、残渣を
クロロホルム／メタノール／トリエチルアミン ９９１
５／２系を用いるフラゾンユクロマトグラフィーで精製
し、標記生成物を収率５５％で純粋の油として得た。元
素分析 Ｃｌ５Ｈ２３Ｎ３０４として 計算値％ Ｃ５４，７Ｌ Ｈ８，１２Ｎ１４．７２実
験イ直％ Ｃ５４，７３Ｈ８，２５Ｎ１４． ８７実
施例５ ａ）［Ｎ −（２−シアノエチル）（Ｓ）−２−（ハイ
ドロキンメチル）コピロリジン （Ｓ）−プロリノール（０，０５３ｍｏ１．） を水Ｚ
化ナトリウム（鉱油中５７％、４．５ｇ 、０．１０７
ｉｏ１．）のテトラヒドロフラン（１５０ｍ１）懸濁液
中に加えた。
水素の放出が終了したとき、混合物を還流し、室温に冷
却した後、０．０５３モルのアクリロニトリルを加えた
その懸濁液をオートクレーブ中で６０°Ｃに１６時間加
温し、真空で留去した。残渣は、クロマトグラフィーに
よる測定によると、主に［Ｎ−（２−シアンエチル）（
Ｓ）−２−（ハイドロキシメチル）コピロリジンであっ
た。
却した後、０．０５３モルのアクリロニトリルを加えた
その懸濁液をオートクレーブ中で６０°Ｃに１６時間加
温し、真空で留去した。残渣は、クロマトグラフィーに
よる測定によると、主に［Ｎ−（２−シアンエチル）（
Ｓ）−２−（ハイドロキシメチル）コピロリジンであっ
た。
ｂ）ＣＮ−（３−アミノプロピル）（Ｓ）−２−（ハイ
ドロキシメチル）コビロリジン ａ）で得られた粗生成物のテトラヒドロフラン溶液をリ
チウムアルミニウムハイドライド（２ｇ）で懸濁液を１
．５時間還流し還元した。混合物をさらに還元し、水（
１、８ｍ１）及び１０％水酸化ナトリウム溶液（３，６
１１＋１）を加え、撹拌し、ろ過した。ろ液を真空下で
留去することにより、残渣が得られた。この残渣からシ
リカのクロマトグラフィーにかけ、クロロホルム／メタ
ノール／トリエチルアミン９５１５／１で溶出すること
により、油状生成物が単離された。沸点１８０−１８５
°Ｃ０元索分析 Ｃ８Ｈ１４Ｎ２０として Ｊロ１Ｌイーｂ１％ Ｃ６２，３３Ｈ９，０９Ｎ１８．
１８実験値％ Ｃ６２，２４Ｈ９，３１Ｎ１８．０９
ｃ）［Ｎ−［３−アミノプロピル］ （Ｓ）−２−（
ハイドロキノメチル）コビロリンン］−２−ケトー１−
ピロリツノアセトアミド（式Ｉ ：Ｘ＝Ｈ： ｎ＝１
；ｍ＝３＞２−ケト−１−ピロリジノ酢酸メチル（１，
２ｇ）と［［Ｎ−（３−アミノプロピル） （Ｓ）−
２−（ハイドロキシメチル）コーピロリノンコ （６ｇ
）の混合物を油浴中で１００’Ｃに加温した。２．５時
間後、未反応のエステル及びアミンを真空上留去し、残
渣をクロロホルム／メタノール／トリエチルアミン ９
５１５／２系を用いるフラッシュクロマトグラフィーで
精製し、純粋の生成物（／ＩＩＩ状）を得た。
ドロキシメチル）コビロリジン ａ）で得られた粗生成物のテトラヒドロフラン溶液をリ
チウムアルミニウムハイドライド（２ｇ）で懸濁液を１
．５時間還流し還元した。混合物をさらに還元し、水（
１、８ｍ１）及び１０％水酸化ナトリウム溶液（３，６
１１＋１）を加え、撹拌し、ろ過した。ろ液を真空下で
留去することにより、残渣が得られた。この残渣からシ
リカのクロマトグラフィーにかけ、クロロホルム／メタ
ノール／トリエチルアミン９５１５／１で溶出すること
により、油状生成物が単離された。沸点１８０−１８５
°Ｃ０元索分析 Ｃ８Ｈ１４Ｎ２０として Ｊロ１Ｌイーｂ１％ Ｃ６２，３３Ｈ９，０９Ｎ１８．
１８実験値％ Ｃ６２，２４Ｈ９，３１Ｎ１８．０９
ｃ）［Ｎ−［３−アミノプロピル］ （Ｓ）−２−（
ハイドロキノメチル）コビロリンン］−２−ケトー１−
ピロリツノアセトアミド（式Ｉ ：Ｘ＝Ｈ： ｎ＝１
；ｍ＝３＞２−ケト−１−ピロリジノ酢酸メチル（１，
２ｇ）と［［Ｎ−（３−アミノプロピル） （Ｓ）−
２−（ハイドロキシメチル）コーピロリノンコ （６ｇ
）の混合物を油浴中で１００’Ｃに加温した。２．５時
間後、未反応のエステル及びアミンを真空上留去し、残
渣をクロロホルム／メタノール／トリエチルアミン ９
５１５／２系を用いるフラッシュクロマトグラフィーで
精製し、純粋の生成物（／ＩＩＩ状）を得た。
［αコニ＝ −３２° ＠ （Ｃ＝０．９ ％、Ｃ
１１Ｃ＋３）元素分析 Ｃｌ４Ｈ２５Ｎ３０３としてＪ
Ｉ算値％ Ｃ５９，３６Ｈ８，８３Ｎ１４．８４実験値
％ Ｃ５９，４４Ｈ８，７９Ｎ１４．９３本発明は、特
に大脳不全及び初老患者における精神作業の困難性によ
る精神症候肝を治療する為の、向知恵（ｎｏｏｔｒｏｐ
ｌｃ ａｇｅｒｔｔｓ）剤として、化合物■の使用と
関連する工業的に適用できるすべての観点に関するもの
である。
１１Ｃ＋３）元素分析 Ｃｌ４Ｈ２５Ｎ３０３としてＪ
Ｉ算値％ Ｃ５９，３６Ｈ８，８３Ｎ１４．８４実験値
％ Ｃ５９，４４Ｈ８，７９Ｎ１４．９３本発明は、特
に大脳不全及び初老患者における精神作業の困難性によ
る精神症候肝を治療する為の、向知恵（ｎｏｏｔｒｏｐ
ｌｃ ａｇｅｒｔｔｓ）剤として、化合物■の使用と
関連する工業的に適用できるすべての観点に関するもの
である。
本発明の本質的な観点は、従って、薬学的賦形剤と結合
してか又は単独で、化合物■を含む薬学的組成物により
、錠剤、カプセル剤、扮宋剤、経口溶液又は縣濁液用の
顆粒、シロップとして提供される。
してか又は単独で、化合物■を含む薬学的組成物により
、錠剤、カプセル剤、扮宋剤、経口溶液又は縣濁液用の
顆粒、シロップとして提供される。
活性成分は、カプセル中！１１独であることができる。
また、ラクトース又はタルクの様な賦形剤、ステアリン
酸マグネシウム及びステアリン酸の様な造粒剤、メチル
セルロースの様な縣濁剤及び／又は、ポリオキシエチル
ステアリン酸の様な界面活性剤；ｐ−ヒドロキシ安息香
酸エチルの様な保存剤、芳香剤などの通常の薬学的賦形
剤を用いて製剤してもよい。
酸マグネシウム及びステアリン酸の様な造粒剤、メチル
セルロースの様な縣濁剤及び／又は、ポリオキシエチル
ステアリン酸の様な界面活性剤；ｐ−ヒドロキシ安息香
酸エチルの様な保存剤、芳香剤などの通常の薬学的賦形
剤を用いて製剤してもよい。
本発明の薬学的組成物は、薬学的賦形剤と混合した化合
物Ｉの１００から１．０００ｍｇ含む単位用量に製剤さ
れるのがよい。その単位用量は、−日、１回から３回で
投与できる。
物Ｉの１００から１．０００ｍｇ含む単位用量に製剤さ
れるのがよい。その単位用量は、−日、１回から３回で
投与できる。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 式中、Ｘは水素又はＯＲ基、式中Ｒは下記の意味を有す
る；水素、Ｃ２−Ｃ７アシル、飽和又は不飽和のＣ１−
Ｃ６アルキル、シクロアルキル、アラルキル又はフェニ
ル、ｎは０又は１そして、ｍ’は２又は３である、で示
されるピロリジン−２−オン誘導体 ２、一般式 I おいて、Ｘ＝Ｈ、ｎ＝１そしてｍ＝２で
ある特許請求の範囲１の化合物 ３、一般式 I において、Ｘ＝ＯＨ、ｎ＝１そしてｍ＝
２である特許請求の範囲１の化合物 ４、一般式 I において、Ｘ＝Ｈ、ｎ＝１そしてｍ＝３
である特許請求の範囲１の化合物 ５、式II ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 式中Ｘ’はＸについて上記した意味を有するが、ただア
シルオキシ残基の意味は有せず、ＣＨ３ＯＣＨ＿２Ｏ−
又はＣＨ３ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−残基を意味してよく；Ｒ
’は、低級アルキル残基、好ましくはメチル又はエチル
であり；ｎは上記の意味を有する、で示される化合物を
式III ▲数式、化学式、表等があります▼（III） 式中、ｍは上記の意味を有する、で示されるＬ−プロリ
ノール−アミノアルキル誘導体IIIで、下記式Ａにより
、アミノリシスすることを特徴とする特許請求の範囲１
−４の化合物の製造方法 式Ａ ▲数式、化学式、表等があります▼（II）＋▲数式、化
学式、表等があります▼（III）→（ I ） ６、式IVの酸のカルボキシル基を、Ｎ、Ｎ’−カルボニ
ルジイミダゾール（ＮＣＤＩ）か、又は２−エトキシ−
１−エトキシカルボニル−１、２−ジヒドロキノリン（
ＥＥＤＱ）で活性化し、そうして得られる活性化誘導体
（Ｖ）を式（III） の化合物と、下記式Ｂにより反応させることを特徴とす
る特許請求の範囲１−４の化合物の製造方法式Ｂ ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｙは▲数式、化学式、表等があります▼、又は▲
数式、化学式、表等があります▼である。 そして、Ｘ、ｎ及びｍは上記の意味を有する。 ７、特許請求の範囲１−４の化合物を活性成分として含
有することを特徴とする特に初老患者における大脳不全
及び精神作業の困難性による精神症候群を治療する為の
、向知恵作用を有する薬学的組成物
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT21397/86A IT1224168B (it) | 1986-08-01 | 1986-08-01 | Derivati del pirrolidin-2-one ad attivita' nootropa |
| IT21397A/86 | 1986-08-01 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6341454A true JPS6341454A (ja) | 1988-02-22 |
Family
ID=11181147
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62190581A Pending JPS6341454A (ja) | 1986-08-01 | 1987-07-31 | 向知恵作用のあるピロリジン−２−オン誘導体 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4788212A (ja) |
| EP (1) | EP0255149A1 (ja) |
| JP (1) | JPS6341454A (ja) |
| DE (1) | DE255149T1 (ja) |
| ES (1) | ES2003063A4 (ja) |
| GR (1) | GR880300122T1 (ja) |
| IT (1) | IT1224168B (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH01131155A (ja) * | 1987-08-19 | 1989-05-24 | Shionogi & Co Ltd | カルバモイルピロリドン誘導体 |
| JPH02155683A (ja) * | 1988-12-07 | 1990-06-14 | Nec Corp | ファクシミリ装置 |
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|---|---|---|---|---|
| CA1305148C (en) * | 1987-08-19 | 1992-07-14 | Hiromu Matsumura | Carbamoylpyrrolidone derivatives and drugs for senile dementia |
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| IT1231477B (it) * | 1989-07-12 | 1991-12-07 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | (pirrolidin-2-one-1-il) acetammidi quali attivatori dei processi di apprendimento e della memoria e composizioni farmaceutiche comprendenti tali composti |
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| IT1045043B (it) * | 1975-08-13 | 1980-04-21 | Isf Spa | Derivati pirrolidinici |
| FR2515179A1 (fr) * | 1981-07-24 | 1983-04-29 | Hoffmann La Roche | Derives de pyrrolidine, leur procede de preparation, les intermediaires pour leur synthese et leur application therapeutique |
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1986
- 1986-08-01 IT IT21397/86A patent/IT1224168B/it active
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1987
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- 1987-07-31 DE DE198787111127T patent/DE255149T1/de active Pending
- 1987-07-31 ES ES87111127T patent/ES2003063A4/es active Pending
- 1987-07-31 JP JP62190581A patent/JPS6341454A/ja active Pending
- 1987-07-31 EP EP87111127A patent/EP0255149A1/en not_active Withdrawn
-
1988
- 1988-12-16 GR GR88300122T patent/GR880300122T1/el unknown
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH01131155A (ja) * | 1987-08-19 | 1989-05-24 | Shionogi & Co Ltd | カルバモイルピロリドン誘導体 |
| JPH02155683A (ja) * | 1988-12-07 | 1990-06-14 | Nec Corp | ファクシミリ装置 |
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE255149T1 (de) | 1988-09-22 |
| EP0255149A1 (en) | 1988-02-03 |
| IT8621397A0 (it) | 1986-08-01 |
| ES2003063A4 (es) | 1988-10-16 |
| US4788212A (en) | 1988-11-29 |
| IT1224168B (it) | 1990-09-26 |
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