JPH01131155A - カルバモイルピロリドン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 皮ｓｈｏソＬ乱隻！ 本発明は老人性痴呆症薬、向精神薬および／または抗健
忘薬として有用なカルバモイルピロリドン誘導体に関す
る。

友丘扶オ 従来この種のピロリドン誘導体は、脳不全治療薬などと
して知られており、アニラセタム（特公昭６Ｏ−５９９
０７）、オキシラセタム（特公昭５Ｂ−２２０３４＞、
ピペラジノカルボニルメチルピロリドン誘導体（特開昭
５８−１７４３６０）などが知られている。

（以下余白） 聚ｙじυｌ丞 本発明は 一般式 （式中、Ｒは置換されていてもよいフェノキシ、（以下
余白） Ｒ’は水素またはアルキル； ｚｌはフェニル、ベンジル、またはイソキサゾリルで、
それぞれは置換されていてもよく、ｚ２は水素、アルキ
ル、アルケニル、または置換されていてもよいフェニル
、あるいはｚｌと２１が隣接する窒素原子と一緒になっ
て、５員または６員のへテロ環を形成してもよく、ｚｌ
はヒドロキシアルキル、ジアルキルスルファモイル、６
員のへテロ環、あるいはそれぞれ置換きれていてもよい
フェニル、ベンジル、またはフェニルスルホニル、ｚｌ
はそれぞれ置換きれていてもよいフェニルまたは５員も
しくは６員のへテロ環（該へテロ環は縮合ベンゼン環を
有していてもよい）、Ｚ６はそれぞれ置換されていても
よいチエニルまたはフェニル、ｍは０から２の整数、ｎ
は２または３の整数をそれぞれ表わす、） で示される化合物または製剤学的に許容される酸付加塩
を有効成分として含有する老人性痴呆症薬に関する。

上記定濃で用いる用語について説明する。

アルキルとしては、メチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、ペンチルなどが例示される。アルコキ
シとしてはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、インプロ
ポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシなどが例示される。

ヒドロキシアルキルとしては、ヒドロキシメチル、ヒド
ロキシエチル、ヒドロキシブチルなどが例示きれる。ジ
アルキルスルファモイルとしては、ジメチルスルファモ
イル、ジエテルスルアモイル、ジブチルスルファモイル
などが例示される。ハロゲンとしては、フッ素、塩素、
臭素、ヨウ素が例示される。

三員または六員のへテロ環基としては、イソチアゾリル
、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、トリアゾリル
、チアジアゾリル、イミダゾリル、またはインキサゾリ
ルなどが例示される。

フェニル、フェニルスルホニル、ベンジル、チェニノ呟
５員もしくは６員のへテロ環上に存在しうる置換基とし
ては、アルキ４．アルコキシ、またはハロゲンが挙げら
れ、それぞれ同一もしくは異なった工ないし３個の置換
基を有していてもよい。

化合物（１）の製造法は次式によって示される。

（以下余白） ルートＡ 化合物（Ｉａ）は化合物（ＩＩ）に反応試剤（ｍＶ）を
反応させることによって得られる。本反応は溶媒を使用
せずに比較的高温１００〜１５０℃、好ましくは１１５
〜１２５℃で行なえばよい、使用する反応試剤（ＩＶ）
としては、２−（４−メトキシフェニルアミノ）エチル
アミン、２−（４−メチルフェニルアミノ）エチルアミ
ン、２−（４−１０ロフエニルアミノ）エチルアミン、
１−アミノエチルピラゾール、２−（４−メトキシフェ
ニルアミノ）−Ｎ−メチルエチルアミン、２−（４−メ
トキシフェニルオキシ）−Ｎ−メチルエチルアミン、２
−（４−メトキシフェニルオキシ）エチルアミン、また
は２−（５−メチルイソオキサゾール−３−イルアミノ
）エチルアミンなどが挙げられる。

ルートＢ 化合物（Ｉ［［）に化合物（Ｖ）を反応させて、目的物
（Ｉａ）を導く。本反応は適当な溶媒中、１０〜１２０
℃、より好ましくは５０〜１００℃にて実施する。溶媒
としては、ベンゼン、ジメチルスルホキシド、ＤＭＦ、
クロロホルム、酢酸エチル、ＴＨＦなどが挙げられる。

必要に応じて、脱酸剤としてピリジン、トリエチルアミ
ン、ジメチルアニリンなどの有機塩基、Ｋ　、Ｃｏ、、
Ｎａｐ、　ＮａＯＨなどの無機塩基のごとき塩基を添加
してもよい。なお反応を促進させるために、Ｎａｐ％Ｋ
ｍなどのヨウ化アルカリ金属を使用してもよい。

ルートＣ 化合物（Ｉｂ）は、化合物（Ｉａ＞（Ｒ＝ＳＺ’のとき
）に適当な過酸で酸化させることによって得られる０本
反応は、一般には適当な溶媒中、室温（１〜３０℃）、
好ましくは１０〜２５℃で行なわれる。溶媒としては、
クロロホルム、ＣＨ，Ｃ１，、四塩化炭素、酢酸エチル
、１．２−ジクロロエタン及びそれらの混合物などが挙
げられる。過酸としては、過酢酸、過安息香酸、ｍ−ク
ロロ過安息香酸（ｍ−ＣＰＢＡ）などが使用される。

ルートＤ 化合物（Ｉｃ）は、化合物（Ｉａ）において、脱水反応
に付すことによって得られる。本反応は脱水剤の存在下
に適当な溶媒中、溶媒の加熱還流下の温度で行なう、溶
媒としては、トルエン、ジオキサン、ヘキサメチルホス
ホアミド、酢酸エチルなどが挙げられる゛、脱水剤とし
ては、五酸化リン、ＤＣＣ，モレキュラーシーブなどが
使用される。

ルートＥ 化合物（Ｉｄ）は、化合物（Ｉａ）（Ｒ’−Ｈのとき）
を適当なアルキル化剤でアルキル化させることによって
得られる０本反応は、一般には適当な溶媒中、室温（１
〜３０℃）、好ましくは１０〜２５℃で行なう、溶媒と
しては、ＴＨＦ、酢酸エチルなどが挙げられる。アルキ
ル化剤としては、ヨウ化メチノ呟ヨウ化エチル、塩化ブ
チル、臭化アリルなどが挙げられる０本反応は、反応促
進のための脱酸剤として適当な塩基を使用することがで
きる。塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ムなどの水酸化アルカリ金属、炭酸水素カリウム、ピリ
ジン、トリエチルアミンなどが挙げられる。

原料物質（ＩＩ）および（Ｉ［［）の製造法は、下記の
反応図で示きれる。

〈ｎ−１または３の整数）（参考例１−３参照）（以下
余白） 目的化合物（Ｉ）は、類似化合物の製造方法に従っても
合成され得る。

酸付加塩としては、塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、リ
ン酸、ヨウ化水素酸などの無機酸や、酢酸、マレイン酸
、リンフ酸、クエン酸、乳酸、フハク酸、メタンスルホ
ン酸などの有機酸があげられる。

本発明目的化合物（Ｉ）はヒトまたは動物に経口または
非経口的に投与し得る０例えば、化合物（Ｉ）は錠剤、
顆粒剤、散剤、カプセル剤、液剤などとして経口的に、
また注射剤、半開などとして非経口的に投与きれる。こ
れらの製剤は賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、安定剤
、矯味矯臭剤、懸濁化剤、分散剤、溶解補助剤、防腐剤
などの添加剤を用いて周知の方法に従って製造きれる。

賦形剤としては、乳糖、ショ糖、でんぷん、セルロース
、ソルビットなど；結合剤としては、アラビアゴム、ゼ
ラチン、ポリビニルピロリドンなど；滑沢剤としては、
ステアリン酸マグネシウム、タルク、シリカゲルなどが
それぞれ例示きれる。本発明目的化合物（１）は老人性
痴呆症薬、向精神薬および／または抗健忘薬として有用
である０例えば、老人性痴呆症薬として使用する場合、
１日約０　、０１−２０ｍｇ／ｋｇを１回または数回に
分けて経口的または非経口的に投与すればよい。

以下に実施例、参考例および製剤例を示して本発明実施
の態様を示す。

但し、実施例、参考例および表中で使用する略号は次の
意味を有するものとする。

（以下余白） ＤＭＦ　　：　ジメチルホルムアミド：ｍ−ＣＰＢＡ：
　ｍ−クロル過安息香酸；ＴＨＦ　　：テトラヒドロフ
ラン； ＥｔＩ　　：ヨウ化エチル； Ｅｔ、Ｏ：エーテル； Ｈｅ：　メチル； Ｅｔ：エチル； ＭｅＯ：　メトキシ； ＥｔＯＨ：エタノール； １−Ｐｒ０Ｈｉ　インプロパツール； Ｍｅｎｕ　　：　メタノール； ＤＭＡ　　：　ジメチルアセトアミド；ｈｒ、　　：時
間； ｄ、：日； ス」ＣＭよ （Ｉａ−１） （Ｉ［［−１） １−［（２−クロロエチル）カルバモイル］−２−才キ
ソピ口リジン１．０　ｇ　（５，２４ミリモル〉、ｐ−
アニシジン０．６４６　ｇ　（５，２４ミリモル）をＤ
ＭＦ１５ｍｌに溶解し、Ｋ＊ＣＯ５１，０９ｇ（７，８
６ミリモル）、Ｎａｌ０．３０　ｇ　（２，００ミリモ
ル）を加え、８０〜８５℃で４０時間３０分加熱攪拌す
る０反応液に酢酸エチルを加え、水洗し、乾燥後、溶媒
を留去する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーで精製し、ベンゼン−酢酸エチル（３／ｌｖ／ｖ）の
溶出部より目的物（Ｉａ−１）０．３７ｇ（収率：２５
．４％）を得る。エーテル−ｎ−ヘキサンで洗浄し、濾
取すれば、融点８３．５〜８４．５℃の化合物が得られ
る。

元素分析（ＣＩ４Ｈ＋　ｓ　Ｎ　ｓ　Ｏｓとして）計算
値：　Ｃ，６Ｑ、６３；　Ｌ　６．９１ｉ　Ｎ、　１５
．１５　（％）実験値：Ｃ，６０，５５ｉ　Ｈ，７，０
５；　Ｎ、　１５．３０ｍＩＲ（ＣＨＣｌ、） ３２９５、２９７５．１７１０．１６７５　ｃｍ−’Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣ１ｎ） ２．００　（ｑｕｉｎｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ、　２）１）、
　２．５７　（ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ。

２Ｈ）、　３．２７　（ｔ、　Ｊ＝６Ｈｚ、　２Ｈ）、
　３．５３　（ｑ、　Ｊ＝６Ｈｚ。

２１（＞、　３．７３　（ｓ、　３Ｈ）、　３．８４　
（ｔ、　Ｊ＝７）ｔｚ、　２）１）。

６．５９．６．７７、（ＡＩＢｎ、Ｊ＝９Ｈｚ、　４Ｈ
）、８．６２（ｂｒ、、　ＩＨ） 火１ヱしＬ二１１ 前記実施例１と同様の方法で反応を行ない、化合物（Ｉ
ａ）を得た。反応条件および目的物質の物性をそれぞれ
表１および表２に示す。

（以下余白） 叉１ｄｔＬＡ （ｍ−１＞ １．２．４−トリアゾール１．９　ｇ（２７、５ミリモ
ル〉をＤＭＦ１５ｍｌに溶解し、６０％ＮａＨ１、１ｇ
（２７，５ミリモル）を加え、９０℃で約２時間加熱す
る。１−［（２−クロロエチル）カルバモイル］−２−
才キソビロリジン３．５０ｇ（８，４ミリモル）を含む
ＤＭＦ溶液１３ｍ１を加え、９０℃で４時間３０分加熱
する０反応液を（：）１．Ｃ１，に注入し、不溶物を濾
去する。　ＣＨ，Ｃ１，層は、溶媒を留去した後、シリ
カゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ＣＨ＊Ｃ１
ｔ　／　ＭｅＯＨ（２０／ＩＶ／Ｖ）溶出部より目的物
（Ｉａ−３４）２．２８ｇ（収率：５５．６％）を得る
。　ＥｔＯＨより再結晶すれば融点１０６．０〜１０７
．０℃の結晶が得られる。

元素分析（Ｃｓ　ＨＩｓ　Ｎ　ａ　Ｏｍとして）計算値
：　Ｃ，４８，４２；　Ｈ，５，８７ｉ　Ｎ、　３１．
３８　（Ｘ）実験値：　Ｃ，４８，４７ｉ　Ｈ，５，７
７；　Ｎ、　３１．１９　（Ｘ）ＩＲ（Ｃ）ｔｃｌｓ） ３３００、１７１０．１６８５．１５３０．１５０５　
（ｓｈ）、　１４８５゜１４５５、１４３０　　ａｍ−
’ ＮＭＲ（ＣＤＣＩｍ） １．８５−２．２０　（ｍ、　２Ｈ）、　２．５８　（
ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ、　２Ｈ）。

３．６５−３．９０　（ｍ、　４Ｈ）、　４．３７　（
ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ、　２Ｈ）。

７．９７　（ｓ、　ＬＨ）、　８．０８　（ｓ、　ＬＨ
）；　８．５５　（ｂｒ、、　ＬＨ）（以下余白） 叉１■１３旦 ン（Ｉａ−３５＞ （ＩＩ−１） 前記実施例３４と同様に、１−［（２−クロロエチル）
カルバモイル］−２−オキソピロリジン３．０ｇ＜１５
．７ミリモル〉に、６０％ＮａＨ０，７５ｇ（１８，９
ミリモル）の存在下、１−イミダゾール１．２９　ｇ（
１８，９ミリモル）とＤＭＦの混合液２４ｍ１を１１０
℃で６時間３０分反応させて化合物（Ｉ　ａ−３１＞１
．２２ｇを得る。

収率：３４．９％ 融点：１３０．５〜１３１．５℃（Ｅｔ＊Ｏ）元素分析
（Ｃ，ｅＨ，、Ｎ、Ｏ，として）計算値Ｆ　Ｃ，ｓ４．
ｏａ；　Ｈ，６，３５：　Ｎ、　２５．２１　（Ｘ）実
験値Ｆ　Ｃ，５３，８９；　Ｈ，６，２９；　Ｎ、　２
５．００　（Ｘ）ＩＲ（ＣＨＣｌ、） ３３００、１７１０．１６８０　（ｓｈ）、　１５４０
．１５１０　（ｓｈ）ｃｍ−’ ＮＭＲ（ＣＤＣ１，） １．８６−２．２０　（ｍ、　２８）、　２．６０　（
ｔ、　Ｊ＝７１（ｚ、　２Ｈ）。

３．６０　（ｑ、　Ｊ＝６Ｈｚ、　２８）、　３．８３
　（ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ、　２Ｈ）。

４．１２　（ｔ、　Ｊ＝６Ｈｚ、　２Ｈ）、　６．９５
　（ｓ、　ＬＨ＞、　７．０７（ｓ、　　１８）、　　
７．４８　　（ａ、　　ＩＨ）、　　８．５５　　＜ｂ
ｒ、、　　ＬＨ）（以下余白） Ｘ】己１Ｌ旦 （Ｉａ−１） （ＩＩ） １−フェノキシカルボニル−２−オキソピロリジン４．
０　ｇ（１９，５ミリモル）と２−（４−メトキシフェ
ニルアミノ）エチルアミン３．４ｇ（２０，４ミリモル
）の混合物を１１５〜１２０℃で４時間加熱する０反応
液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ト
ルエン−酢酸エチル（３，Ｑ　ｖ／ｖ）の溶出部より目
的化合物（Ｉａ−１）４．９４　ｇ（収率：８７．０％
）を得る。　ＥｔＯＨより再結晶すれば融点８３．５〜
８４．５℃の針状結晶が得られる。

実施例３７−３８ 前記実施例３６と同様の方法で反応を行う。反応条件、
目的物質の物性をそれぞれ表３および表５に示す。

（以下余白） 宜】口１Ｌ且 ２−フタルイミドエチル−ピラゾール３．５８ｇ（１４
，８ミリモル）をＭｅａｌ　４５　ｍｌに溶解し、ヒド
ラジン・ヒトレート１．１１　ｇ（２２，２ミリモル）
を加え、７時間加熱還流する。ｇ圧下、溶媒を留去し、
残留物をＣＨ，Ｃ１１及び酢酸エチルで洗浄し、濾過す
る。濾液は、減圧下、溶媒を留去した後、２−オキソ−
１−フェノキシカルボニルピロリジン（Ｉｆ）２．７３
　ｇ（１３，３ミリモル）を加えて１１５〜１２０℃で
３時間加熱する。冷後、反応液をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーで精製し、トルエン／酢酸エチル（３／
１〜１／１　ｖ／ｖ）の溶出部より得られる結晶性生成
物をエーテルより再結晶し、融点６２．５〜６３．５℃
の目的物（Ｉａ−３５）１．９１ｇ（収率：６４．７％
）を得る。

（以下余白） 衷１ｄ１（且 実施例３９と同様にして表４に示す反応条件で反応を行
なった。物性は表５に示す。

（以下余白） ｍ ロリジン（Ｉａ−４０） ２−才キソー１−フェノキシカルボニルピロリジン（１
）５．３１　ｇ（２５，９ミリモル）と化合物（ＩＶ）
４．６７　ｇ＜２５．９ミリモル）を攪拌下に、１１０
〜１２０℃で４時間加熱する。冷後、反応液をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーで精製し、トルエン／酢酸
エチル（１／１　ｖ／ｖ）及び酢酸エチルでそれぞれ溶
出し、その溶出液より油状目的物（Ｉａ−４０）５．５
７ｇを得る。

収率、７４．０％ 目的物質の物性は表５に示す。

ピロリジン（Ｉａ−４１） す ２−才キソー１−フェノキシカルボニルピロリジン（Ｉ
Ｉ）１．８７ｇ（９，１３ミリモル）と２−［（４−メ
トキシフェニルオキシ）エチル］−Ｎ−メチルアミン臭
化水素酸塩２．３９　ｇ（９，１３ミリモル）、トリエ
チルアミン２．３０　ｇ（２２，８ミリモル）をり、Ｍ
Ａｏ、５ｍｌ中１１５〜１２５℃で６時間３０分加熱す
る０反応液に酢酸エチルを加え、Ｎａ）ＩｃＯ，水溶液
、水でそれぞれ洗浄後、乾燥し、溶媒を留去する。残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、トル
エン／酢酸エチル（５／１〜３　／　１　ｖ／ｖ）の溶
出部より油状化合物（Ｉａ−４１）２．３７ｇを得る。

収率：８Ｂ、８％ 目的物質の物性は表５に示す。

（以下余白） 衷」１１（ユ （Ｉａ−４２） ０　　（Ｉ） ２−才キソー１−７二ノキシカルボニルビロリジン ４−メトキシフェニルオキシ）エチルアミン臭化水素酸
塩２．０　ｇ（８．０　６　ミリモル）及びトリエチル
アミン１．６　３　ｇ（１　６．１ミリモル）を加え、
１１０℃で３時間加熱する．反応液は、溶媒を留去後、
シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製する。トル
エン／酢酸エチル（５／１−３／１ｖ／ｖ）溶出部より
結晶状の目的物（Ｉａ−４２）１．８６ｇを得る。

収率、８３．０％ ＥｔＯ）１−エーテルより再結晶すれば融点６２．５〜
６４．５°Ｃの化合物が得られる。

目的物質の物性は表５に示す。

（以下余白） ｍ支Ａ ル　−２−オキソピロリジン（Ｉａ−４３）１−［［２
−［＜４−メトキシフェニル＞（ｎ−プロピル）アミノ
コエチルコカルバモイル］−２−オキソピロリジン（Ｉ
ａ−４）１．０１　ｇ（３，１６ミリモル）をＴＨＦ１
５ｍｌに溶解し、Ｎａｐ（６０％）１２６ｍｇ（３，１
６ミリモル）を室温で加えて、５０分間攪拌する。次い
で、ＥｔＩ　　Ｏ，２６５ｍ１（３，３２ミリモル）を
加えて、室温下で３日間攪拌する。反応液に酢酸エチル
をカロえた後、乾燥して溶媒を留去する。得られた油状
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、
トルエン−酢酸エチル（３／１−１　／１　　ｖ／ｖ）
溶出部より油状の化合物（Ｉａ−４３）３３０ｍｇを得
る。

収率：３０％ 目的物質の物性は表５に示す。

（以下余白） 叉ｍ（Ｍ１二 １−（（２−（４−メトキシフェニル）アミノエチルコ
カルバモイル）−２−オキソピロリジン（Ｉａ−１）２
．２０ｇ（７，９３ミリモル）をＤＭＡｌ０−　　ｍｌ
に溶解し、アリルブロマイド１．０１ｍ１（１１゜９ミ
リモル）、ピリジン１．９２ｍ１（２３，８ミリモル）
を加え、８０〜８５°Ｃで２０分間攪拌する。

ピリジン１　、５　ｍｌとアリルブロマイド０．８ｍｌ
を追加して同温でさらに１時間１０分攪拌する０反応物
を酢酸エチルに注入し、ＮａＨＣＯｓ水溶液、水、飽和
食塩水の順に洗い乾燥後、溶媒を留去する。残渣を、シ
リカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、トルエン
／酢酸エチル（８／１−３／１　ｖ／ｖ）溶出部より得
られる結晶性生成物をエーテル−ｎ−ヘキサンより再結
晶し、融点５３．０〜５４．０℃の結晶として目的化合
物（Ｉａ−４４）１．９２ｇを得る。

収率ニア６．４％ 元素分析（Ｃ１＝　Ｈｌ　＝　Ｎ　Ｓ　ＯＳとして）計
算値：Ｃ，６４，３３；　Ｈ，７，３０；　Ｎ、　１３
．２４　（％）実験値：Ｃ，ｓ４．ｔ３；　Ｈ，７，３
５；　Ｎ、　１３．３５　（Ｘ）ＩＲ（ＣＨＣｌ、） ３３１０、１７０５．１６７５．１５４０．１５０５　
ａｍ−’（以下余白） ＮＭＲ（ＣＤＣ１＄） １．８３−２．１７　　（ｍ、　　２Ｈ）、　　２．５
７　（ｔ、　　Ｊ＝７）１ｚ、　　２Ｈ）３．４０　（
ｓ、　　４１）、　　３．７３　（ｓ、　　３Ｈ）、　
　３．８０−３．９０（ｍ、　　４Ｈ）、　　５．０５
−５．２５　（ｍ、　　２Ｈ）、　　５．６０−６．０
５（ｍ、　　ＬＨ）、　　６．８０　（ｓ、　　４Ｈ）
、　　８．５２　（ｂｒ、、　　ＬＨ＞（以下余白） 実施例４６ （Ｉ［［−１） １−４２−１０ロエチルカルバモイル］−２−オキソピ
ロリジン２．１０　ｇ（１１，０ミリモル）、４−メト
キシベンゼンチオール１．４０　ｇ（１０ミリモル）の
ＤＭＦ２５ｍｌ溶液に、ＮａＩ２．４７ｇ（１６，５ミ
リモル）、Ｋ＊Ｃ０，３，０２ｇ（２２ミＩＪモル）を
加え、１００℃で４時間３０分加熱する。反応液を酸Ｓ
エチルに注入し、水、希塩酸、水、飽和食塩水の順に洗
浄後、乾燥し、溶媒を留去する。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーで精製し、ベンゼン／酢酸エチル
（８／１〜５／１ｖ／ｖ）の溶出部より結晶状の目的物
（Ｉａ−４１）２．７８　ｇ（収率：９４．６％）を得
る。エーテル−ｎ−ヘキサンより再結晶すれば融点６４
，０〜６５．０°Ｃの針状結晶が得られる。目的物質の
物性は表７に示す。

叉１誰１１４７二１」。

実施例４６と同様の方□法で反応を行った０反応条件は
表６に、物性は表７に示す。

（以下余白） 寞Ｊ己１Ｌニ シン（Ｉｂ−１） （Ｉａ−４１） １−［［２−（４−メトキシフェニルチオ）エチルコカ
ルバモイルコー２−オキソピロリジン０．７０ｇ（２，
３８ミリモル）をＣＨｍＣ１＊　３０　ｍｌに溶解し、
ｍ　−ＣＰＢＡ（含量８５％）０．９６　ｇ（４，フロ
ミリモル）を加え、室温下で１．５時間攪拌する。反応
液を酢酸エチルに注入し、ＮａＨＣＯ，水溶液および水
で洗浄後、乾燥し、溶媒を留去する。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーで精製し、ベンゼン／酢酸エ
チル（１／１　ｖ／ｖ）ｌ容出部より結晶状の目的化合
物を得る。エーテルより再結晶し、融点１２４０〜１２
５．０℃の結晶化合物（Ｉｂ−１＞０．６８４ｇを得る
。

収率：８８．０％ 目的物質の物性は表１０に示す。

友履ヨｊ１ 実施例５３と同様の反応を行った。反応条件は表８に、
物性は表１０に示す。

（以下余白） 実施例５５ ２−才キソー１−［［２−（ピリジン−２−イルチオ）
エチルトコ力ルバモイル］ピロリジン２．０ｇ（７，５
４ミリモル）をＣＨｔＣｌｇ　３５　ｍｌに溶解し、ｍ
　−ＣＰＢＡ（含量８０％）１．６３　ｇ（７，５４ミ
リモル）を水冷下に加え、次いで室温で１．５時間攪拌
する６反応液をＮａＨＣＯ，水溶液および水で洗浄後、
乾燥し、溶媒を留去する。残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーで精製し、ベンゼン／酢酸エチル（３／
１−１／１　ｖ／ｖ）溶出部より結晶状の目的物を得る
。　Ｅｔ＊Ｏで洗浄濾取し、融点１１９５〜１２０．５
℃の結晶状化合物（Ｉｂ−２）０．９３ｇを得る。

収率：４３．９％ 目的物質の物性は表１０に示す。

（以下余白） 寒、ｍ　（ＪＪ　５虹二１Ｊ 実施例５５と同様にして表９に示すように反応を行った
。物性は表１０に示す。

（以下余白） χ１ヱｇ５虹二ｌ五 前記実施例１と同様の方法で反応を行い、化合物（Ｉａ
）を得た。反応条件および目的物質の物性をそれぞれ表
１１および表１２に示す。

（以下余白） 叉】口」Ｌ互 （Ｉｃ−１） １−［［３−＜４−ヒドロキシ−４−フェニル−１−ピ
ペリジノ）プロピルｊカルバモイルコー２−オキソピロ
リジン（Ｉａ−５５）１．６７ｇ（４，８３ミリモル）
を１０％塩酸２５ｍ１中、加熱還流する。反応液をＮａ
ＨＣＯｓ水溶液で、アルカリ性にした後、酢酸エチルで
抽出し、次いで、飽和食塩水で洗浄する。乾燥後、溶媒
を留去する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーで精製し、酢酸エチルの溶出部より目的物（Ｉｃ−１
）０．６５　ｇを得る。

収率：４１％ 目的物（Ｉｃ−１）（マレイン酸塩）は、イソプロピル
アルコール−エーテルより再結晶することにより、融点
１４５．０〜１４８．０℃の結晶を得る。目的物質の物
性は表１３に示す。

（以下余白） 叉Ｊ己」Ｌヱ １−［［３−［４−（４−クロロフェニル〉−４−ヒド
ロオキシピペリジン−１−イルコブロビルコカルバモイ
ルコ−２＝オキソ−ピロリジン（Ｉ　ａ　−５３）１．
６　ｇ（４，２Ｌミリモル）とｐ−トルエンスルホン酸
水利物０．９６ｇ（５，０５ミリモル）ヲトルエン７５
ｍ１中、モレキュラーシーブス−４Ａ１０ｇの存在下、
ディーン・スｈ−りを用いて、２９時間脱水加熱還流す
る。反応液をＮａＯＨ水溶液でアルカリ性とした後に酢
酸エチルで抽出する。有機層を水、飽和食塩水の順で洗
浄した後、乾燥し、溶媒を留去する。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーで精製し、酢酸エチル、次い
でＣＨ＊Ｃ１ｔ　／　ＭｅＯＨ（２０／１　ｖ／ｖ）で
溶出し、その溶出部より結晶状目的物（Ｉｃ−２Ｎ、５
０ｇを得る。

収率：９Ｂ、４％ エーテル−イソプロピルアルコールより再結晶し、融点
８８．０〜８８．５℃の結晶を得る。目的物質の物性は
表１３に示す。

（以下余白） 叉１１１虹互 （Ｉａ−２９） １−［［２−［４−（４−クロロフェニル）−４−ヒド
ロオキシピペリジン−１−イルコニチル］カルバモイル
］−２−オキソピロリジン（Ｉａ−２５）１．６８　ｇ
（４，５９ミリモル）とｐ−トルエンスルホン酸水和物
１．０５　ｇ（５，５ミリモル）をトルエン７５ｍ１中
、モレキュラーシーブスー４Ａ１０ｇの存在下、ディー
ン・スタークを用いて２５時間脱水加熱還流する。実施
例６７と同様に処理して、目的物（Ｉａ−２９）１．５
７ｇを得る。

収率：９Ｂ、３％ 叉１ノロＬＬ二１１ 実施例６８と同様にして、表１４および１５に示す反応
条件で反応を行い、目的化合物（Ｉｃ）を得た。物性は
表１６に示す。

（以下余白） 参考例１ ．Ｚヱ ２−オキソピロリジン１５．６８　ｇ（１８４ミリモル
）をＮａＨ（６０％）７．３６　ｇ（１８４ミリモル）
のＴＨＦ２００＋ｎｌ溶液に氷冷下、撹拌しながら加え
、きらにＨ，ガスの発生がなくなるまで、室温下で１時
間攪拌する０反応液を、−６０℃に冷却したフェニルク
ロロホルメート２９．７　ｇ（１９０ミリモル）のＴＨ
Ｆ溶液１００ｍ１に加えて、次いで室温で４時間攪拌す
る０反応液は氷水に注入し、酢酸エチルで抽出し、乾燥
後溶媒を留去する。結晶性残渣をＣ）１＊ＣＬ　−エー
テルより再結晶し融点１２０．０〜１２１．５℃の結晶
として目的物（ｎ）３７．８ｇを得る。

収率、８４．０％ 目的物質の物性は表１７に示す。

艶２目ｉス キソピロリジン（ＩＩ−１） ２−才キソピロリジン６５．１ｇ（７６５ミリモル）と
クロロエチルイソシアネート６７．３　ｇ（６３８ミリ
モル）の混合物を攪拌下、９５〜１０５℃で一夜加熱す
る。冷後、反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーで精製し、トルエン−酢酸エチル（２０／１−１０／
１　ｖ／ｖ）の溶出部より得られる成績体をＣＨｆｆｉ
Ｃｌ、−エーテル−ｎ−ヘキサンより再結晶し、融点６
６．５〜６７．５℃の結晶として、目的物（Ｉ［［−１
）１０７．７ｇを得る。

収率：Ｓａ、Ｓ％ 目的物質の物性は表１７に示す。

参２目ｉユ オキソピロリジン（Ｉ［［−２） ２−才キソピ口リジン１７．１ｇ（２０１ミリモル）と
クロロプロピルイソシアネート２０ｇ（１ロアミリモル
〉の混合物を攪拌下、９５〜１０５°Ｃで一夜加熱する
。冷後、反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
で精製し、トルエン−酢酸エチル（２０／１−１０／１
　ｖ／ｖ）の溶出部より得られる成績体を、エーテル−
ｎ−ヘキサンで洗浄濾取し、融点５７．０〜５８．０℃
の結晶として、目的物Ｃｍ−２）２７．８７ｇを得る。

収率：　８１．０％ 目的物質の物性は表１７に示す。

製剤例 １−［［２−（４−メトキシフェニル）アミノエチルコ
カルバモイルコ−２−オキソピロリジン・・・・・・・
・・・・１０ｍｇ 小麦でんぷん　　　　　　　・・・・・・・・・・４８
■ステアリン酸マグネシウム　・・・・・・・・・・・
　２Ｉ１１ｇ上記の成分を混和してカプセル剤とする。

発明の効果 本発明のカルバモイルピロリドン誘導体（Ｉ）は、を撃
痙牽誘発健忘症に対して優れた効果を示した。以下に本
発明化合物についての試験例を示すが、被験化合物番号
は実施例およびその表中で用いた番号と対応する。

試験装置として、床が通電出来るようになっているグリ
ッドからなり、内壁が黒色に塗っであるアクリル樹脂製
の箱（３０Ｘ３０Ｘ３０ｃｍ）において、その−隅に白
色木製のプレート（ＩＯＸＩＯＸｌｃｍ）を置いたもの
を使用した。ステップ−ダウン型受動的回避テストは、
−群１０匹としたＤＳ系雄性マウス（４−５週令）を３
群に分けて行なった。第一の群は対照群として溶媒を、
第２．３の群には被検薬５　ｍｇ／　ｋｇおよび５０　
ｍｇ／　ｋｇをそれぞれ経口投与し、６０分後にプレー
ト上に置き、グリッド床上に降りた時に３ｍＡの電流を
５秒間与えた。さらに５〜１０分後、両眼に３０ｍＡ。

１００Ｈｚの矩形波を０．２秒間通電して電撃痙牽を誘
発させ、直ちにホームケージに戻した。２４時間後、再
びマウスを試験装置内のプレート上に買き、床に降りる
までの潜時を測定した。保持時間を測定するテストにお
いて、長い潜時は充分に学習・記憶したことを示す、従
って、抗健忘効果は、その潜時の延長として観察するこ
とが出来る。表１８には、化合物処理群の潜時の中央値
を、溶媒対照群の潜時の中央値を１００とした時のパー
セント変化率で表現した。

溶媒対照群と薬物処理群間の比較はＭ　ａ　ｎ　ｎ　−
Ｗ　ｈ　ｉ　ｔ　ｎ　ｅ　ｙのＵ検定で行なった。

Ｌ１２ 本　Ｐ＜０．０５　　　亭Ｉ　　Ｐ＜０．０２５　　　
＊＊＊　　Ｐ＜０．０１特許出願人　塩野義製薬株式会
社

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは置換されていてもよいフェノキシ、▲数式
   、化学式、表等があります▼または ▲数式、化学式、表等があります▼；ＡまたはＢいづれ
   かは ▲数式、化学式、表等があります▼そして他方は▲数式
   、化学式、表等があります▼； Ｒ＾１は水素またはアルキル； Ｚ＾１はフェニル、ベンジル、またはイソキサゾリルで
   、それぞれは置換されていてもよく、Ｚ＾２は水素、ア
   ルキル、アルケニル、または置換されていてもよいフェ
   ニル、あるいはＺ＾１とＺ＾２が隣接する窒素原子と一
   緒になって、５員または６員のヘテロ環を形成してもよ
   く、Ｚ＾３はヒドロキシアルキル、ジアルキルスルファ
   モイル、６員のヘテロ環、あるいはそれぞれ置換されて
   いてもよいフェニル、ベンジル、またはフェニルスルホ
   ニル、Ｚ＾４はそれぞれ置換されていてもよいフェニル
   または５員もしくは６員のヘテロ環（該ヘテロ環は縮合
   ベンゼン環を有していてもよい）、Ｚ＾５はそれぞれ置
   換されていてもよいチエニルまたはフェニル、ｍは０か
   ら２の整数、ｎは２または３の整数をそれぞれ表わす。 ） で示される化合物または製剤学的に許容される酸付加塩
   。 ２）請求項１記載の化合物、１−［［２−（４−メトキ
   シフェニル）アミノエチル］カルバモイル］−２−オキ
   ソピロリジン。 ３）請求項１記載の化合物、１−［２−［４−ピリミジ
   ン−２−イル）−１−ピペラジニル］エチルカルバモイ
   ル］−２−オキソピロリジン。 ４）請求項１記載の化合物、１−［２−（４−クロロフ
   エニル−４−ヒドロキシピペリジノ）エチルカルバモイ
   ル］−２−オキソピロリジン。 ５）請求項１記載の化合物を含有する老人性痴呆症薬。