KR960011388B1 - 벤즈이미다졸 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 - Google Patents

벤즈이미다졸 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 Download PDF

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닛신 세이훈 가부시끼가이샤
쇼오다 오사무
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Abstract

내용 없음.

Description

벤즈이미다졸 유도체 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
본 발명은 강심활성(cardiotonic effect)을 지닌 신규한 벤즈이미다졸 유도체, 이의 제조방법, 및 이러한 유도체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
위산분비 억제작용이 있는 벤즈이미다졸 유도체는 일본국 특허공개공보 제61－215,388호에 기재되어 있다. 또한, 위산으로부터 세포 보호작용이 있는 벤즈이미다졸 유도체가 일본국 특허공개공보 제62－123, 155호에 기재되어 있다.
그러나, 이들 특허공개공보에 기재되어 있는 벤즈이미다졸 유도체는 모두 벤즈이미다졸기가 ―S―, ―SO2― 또는 ―S→O를 통해 피리딜기 또는 페닐기에 연결된 화합물로서, 벤즈이미다졸기가
Figure kpo00001
를 통해 헤테로사이클릭 그룹에 결합되어 있는 본 발명의 하기 일반식(I)의 화합물과는 화학구조 및 약리학적 작용면에서 전혀 상이하다.
또한, 기타 벤즈이미다졸 유도체가 문헌〔참조:J.Chem. Soc. (C) 25내지 29(1967) 및 Chem. Ber. 105, 337 내지 352(1972〕에 기재되어 있으나, 이들 유도체는 본 발명의 화합물과는 화학구조가 상이하며, 이들의 약제학적 용도에 대해서는 전혀 언급되어 있지 않다.
본 발명은 강심활성을 지닌 다음 일반식(I)의 신규한 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용되는 산부가염을 제공한다:
Figure kpo00002
상기 식에서, R1은 수소원자, 알킬기, 알콕시기, 디알킬아미노기 또는 할로겐원자이고 n은 1 내지 4이며, R2은 수소원자, 알킬기, 치환 또는 비치환된 아미노 알킬기, 아실기, 치환 또는 비치환된 아르알킬기, 카복시 알킬기, 알콜시카보닐알킬기 또는 ―알킬
Figure kpo00003
(여기서, X는 치환 또는 비치환된 ―페닐, ―벤질, ―벤조일 또는 ―푸로일기이다)이고, A는 ―NR3―(여기서 R3은 수소원자 또는 알킬이다), 알킬렌 또는 알킬렌덴이며, B는 트리아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 퀴놀릴 및 이소퀴놀릴로부터 선택된 헤테로아시클릭 그룹이고, 이러한 헤테로사이클릭 그룹은 비치환되거나 알킬, 알콕시, 니트로 또는 페닐기 중 하나 이상에 의해 치환될 수 있다.
일반식(I)의 화합물 중 R2에 있어서, 적합한 알킬기의 예로는 C1내지 C6알킬, 바람직하게는 C1내지 C4알킬(예:메틸, 에킬, 프로필 및 부틸)이 있고, 적합한 아실기의 예로는 아세틸, 프로피오닐, 부티릴 및 스테아로일이 있다.
R2에서, 치환 또는 비치환된 아미노알킬기의 예를 들면, 다음 일반식
Figure kpo00004
〔여기서, R' 및 R''은 각각 독립적으로 수소원자 또는 알킬기이고, p는 2 내지 4이다〕으로 표시되며, 이의 대표적인 예를 들면, 아미노에틸, 아미노프로필, 모노메닐아미노에틸 및 디메틸아미노 에틸이 있다.
R2에서, 적합한 카복시아킬기의 예로는 카복시메틸, 3―카복시프로필 등이 있으며, 적합한 알콕시카보닐알킬기의 예로는 메톡시카보닐메틸, 에톡시카보닐메틸 등이 있다. 치환 또는 비치환된 아르알킬기의 바람직한 예로는 벤질 및 펜에틸이 있다.
또한 R2에서, ―알킬
Figure kpo00005
로 표시되는 기의 예로는, X가
Figure kpo00006
〔여기서, R'''은 수소원자, 알킬 또는 알콕시이다〕로 표시되는 기이고, 이의 적합한 예를 들면, 〔4―(디메톡시벤조일)―피페라지닐〕에틸,(4―푸로일―1―피페라지닐)에틸, (4―벤질―1―피페라지닐)에틸,〔4―(메톡시페닐)―1―피페라지닐〕에틸 및 〔4―(에톡시페닐)―1―피페라지닐〕에틸이 있다.
일반식(I)의 화합물 중 A에 있어서, ―NR3―의 적당한 예를들면, 비치환되거나 C1내지 C6알킬 치환된 이미노(예: ―NH―, ―N(CH3)―, ―N(C2H5)―등)가 있고, 적합한 알킬렌의 예로는 C2내지 C4알킬렌(예: 에틸렌, 프로필렌 및 부틸렌)이 있다.
또한, A에서 알킬리덴의 적당한 예를 들면, 메틸렌, 에틸리덴, 프로필레딘, 부틸리덴 등의 C1내지 C4알킬리덴기가 있다. 그중에서, ―NH―, ―N(CH3)― 및 메틸렌이 바람직하다.
일반식(I)의 화합물에 있어서, B에 적당한 기의 예를 들면, 5―(1,2,3―트리아졸릴), 3―(1,2,4―트리아졸릴), 2―피리딜, 3―피리딜, 4―피리딜, 3―피리다지닐, 4―피리다지닐, 2―피리미지닐, 4―피리미디닐, 5―피리미디닐, 2―피라지닐, 2―벤즈이미다졸릴, 2―벤조티아졸릴, 3―벤조이소티아졸릴, 2―퀴놀릴, 1―이소퀴놀릴, 메틸 치환된 피리딜, 메틸 치환된 피리미디닐, 메톡시 치환된 피리다지닐 및 메톡시 치환된 벤조티아졸릴이 있다.
일반식(I)의 화합물은 생리학적으로 허용되는 산, 예를들면, 무기산(예:염산 및 황산)또는 유기산(예:푸마르산, 타르타르산 및 석신산)과의 산 부가염 형태일 수 있다. 따라서, 본 명세서에서 일반식(I)의 화합물에 관하여 언급할 경우는 언제나 이의 산 부가염도 언급하게 된다.
본 발명에 따른 화합물의 대표적인 예를 들면 다음과 같다 : 1) N―(2―피리딜)벤즈이미다―2―카복스아미드, 2)N―(4―메틸―2―피리미디닐)벤즈이미다졸―2―카복스아미드, 3)N―(4―메틸―2―피리딜)벤즈이미다졸―2―카복스아미드, 4) N―(6―메톡시―2―벤조티아졸릴)벤즈이미다졸―2―카복스아미드, 5) 1―(
Figure kpo00007
―디메틸아미노에틸)―N―메틸―N―(2―피리딜)벤즈이미다졸―2―카복스아미드, 6) (2―피리딜)메틸―2―벤즈이미다졸릴 케톤, 7)N―(4,6―디메틸―2―피리딜)―5,6―디메톡시벤즈이미다졸―2―카복스아미드, 8) N―(2―피리딜)―5―메틸벤즈이미다졸―2―카복스아미드, 9) 10) 11) 13) 14) N―(4,6―디메틸―2―피리딜)―1―카복시메틸벤즈이미다졸―2―카복스아미드, 15) N―(4,6―디메틸―2―피리딜)―1―(
Figure kpo00008
―디메틸아미노에틸)―5,6―디메톡시벤즈이미다졸―2―카복스아미드, 16) N―메틸―N―(4,6―디메톡시―2―피리딜)―1―(
Figure kpo00009
―디메틸아미노에틸)벤즈이미다졸―2―카복스아미드, 17) N―(4,6―디메틸―2―피리딜)―1―(
Figure kpo00010
―디메틸아미노에틸)벤즈이미다졸―2―카복스아미드, 18) N―(5―메틸―2―피리딜)―1―(
Figure kpo00011
―디메틸아미노에틸)벤즈이미다졸―2―카복스아미드, 19) N―(2―피리딜)―1―메틸벤즈이미다졸―2―카복스아미드, 20) N―(2―피리딜)―5,6―디메톡시벤즈이미다졸―2―카복스아미드, 21) N―(3―메틸―2―피리딜)벤즈이미다졸―2―카복스아미드, 22) N―(5―메틸―2―피리딜)벤즈이미다졸―2―카복스아미드, 23) N―(6―메틸―2―피리딜)벤즈이미다졸―2―카복스아미드, 24) N―(4,6―디메틸―2―피리딜)벤즈이미다졸―2―카복스아미드, 25) N―(4,6―디메틸―2―피리딜)―1―〔2―(4―(3,4―디메톡시벤조일)―1―피페라지닐)에틸〕벤즈이미다졸―2―카복스아미드, 26) N―(4,6―디메틸―2―피리딜)―1―〔2―(4―(3,4―디메톡시벤조일)―1―피페라지닐)에틸〕―5,6―디메톡시벤즈이미다졸―2―카복스아미드, 27) N―메틸―N―(4,6―디메틸―2―피리딜)―1―〔2―(4―(2―푸로일)―1―피페라지닐)에틸〕벤즈이미다졸―2―카복스아미드, 28) N―메틸―N―(4,6―디메틸―2―피리딜)―1―〔2―(4―벤질―1―피페라지닐)에틸〕―벤즈이미다졸―2―카복스아미드, 29) N―메틸―N―(4,6―디메틸―2―피리딜)―1―〔2―(4―(2―에톡시페닐)―1―피페라지닐)에틸〕벤즈이미다졸―2―카복스아미드, 30) N―(4―메틸―2―피리딜)―1―〔2―(4―(2―메톡시페닐)―1―피페라지닐)에틸〕벤즈이미다졸―2―카복스아미드, 31) N―(4,6―디메틸―2―피리딜)―1―〔2―(4―(2―메톡시페닐)―1―피페라지닐)에틸〕벤즈이미다졸―2―카복스아미드, 32) N―메틸―N―(4,6―디메틸―2―피리딜)―1―벤질벤즈이미다졸―2―카복스아미드, 33) N―(4,6―디메틸―2―피리딜)―1―벤질벤즈이미다졸―2―카복스아미드, 34) N―(4,6―디메틸―2―피리딜)―1―펜에틸벤즈이미다졸―2―카복스아미드, 35) 36) N―(4―페닐―2―피리딜)벤즈이미다졸―2―카복스아미드, 37) N―(5―니트로―2―피리딜)벤즈이미다졸―2―카복스아미드, 38) N―메틸―N―(4,6―디메틸―2―피리딜)벤즈이미다졸―2―카복스아미드, 39) N―(2―피리딜)―1―(에톡시카보닐메틸)벤즈이미다졸―2―카복스아미드, 40) 41) N―(4―페닐―2―피리딜)―1―(에톡시카보닐메틸)벤즈이미다졸―2―카복스아미드, 42) N―(3―피리딜)벤즈이미다졸―2―카복스아미드, 43) N―(4―피리딜)벤즈이미다졸―2―카복스아미드, 44) N―(4―피라지닐)벤즈이미다졸―2―카복스아미드, 45) N―(4―피리미디닐)벤즈이미다졸―2―카복스아미드, 46) N―(3―(1,2,4―트리아졸릴)벤즈이미다졸―2―카복스아미드, 47) N―(2―퀴놀린)벤즈이미다졸―2―카복스아미드, 48) N―(1―이소퀴놀릴)벤즈이미다졸―2―카복스아미드, 49) N―(4―피리딜)―5,6―디메톡시벤즈이미다졸―2―카복스아미드, 50) N―(6―메톡시―피리다지닐)―5,6―디메톡시벤즈이미다졸―2―카복스아미드, 51) 2―〔(2―벤즈이미다졸릴)아세틸〕벤즈이미다졸.
또한, 본 발명은 일반식(I)의 화합물의 제조방법에 관한 것이다. 이러한 일반식(I)의 화합물의 제조방법은, (a) 다음 일반식(Ⅱ)의 화합물을, 다음 일반식(Ⅲ)의 화합물과 반응시켜, 다음 일반식(I'a)의 화합물을 생성시키거나, (b) 하기 일반식(Ⅳ)의 화합물을, 하기 일반식(Ⅲ')의 화합물과 반응시킨 다음, 보호기를 제거하여 하기 일반식(I'b)의 화합물을 생성시키고, 임의로, 상기 일반식(I'a) 및 (I'b)의 화합물을 알킬화제 또는 아실화제로 제리하여, R2가 수소원자 이외의 라디칼인 일반식(I)의 화합물로 전환시키거나, 필요에 따라, 수득된 화합물을 통상적인 방법에 따라 생리학적으로 허용되는 산부가염으로 전환시킴을 특징으로 합니다.
Figure kpo00012
Figure kpo00013
Figure kpo00014
Figure kpo00015
Figure kpo00016
Figure kpo00017
상기 식에서, R1 a은 수소원자, 알킬기 또는 할로겐원자이고 n은 1 내지 4이며, Z는 수소원자, 리튬, 나트륨 또는 칼륨이고, R1 b는 수소원자, 알킬기, 알콕시기 또는 디알킬아미노기이고, R은 알킬기이며, R4은 보호기이고, B'는 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀릴 및 이소퀴놀릴로 부터 선택된 헤테로아시클릭 그룹이며, 이러한 헤테로아시클릭 그룹은 비치환되거나 알킬기, 알콕시기, 니트로기 또는 페닐기 중 하나 이상에 의해 치환될 수 있고, Z'는 리튬, 나트륨, 칼륨 또는 디알킬알루미늄이며, A, B 및 n은 상술한 바와 같다.
상기(a) 방법에 따르면, 일반식(Ⅱ)의 화합물과 일반식(Ⅲ)의 화합물과 반응은 극성 비양자성 용매, 바람직하게는 디메틸설폭사이드(DMSO), 헥사메틸포스포릭 트리아미드(HMPT) 등의 용매 중에서 통상 10℃ 내지 100℃ 이상에서 수행한다. 상기 화합물(Ⅱ)와 화합물(Ⅲ)과의 몰비는 통상적으로 약 1:2이다. 바람직하게는, 화합물(Ⅲ)을 약간 과량으로 사용한다.
일반식(Ⅱ)의 화합물은 문헌〔예: JACS 65 1072(1943)〕에 공지된 방법으로 제조할 수 있다.
대부분의 일반식(Ⅲ)의 화합물은 시판되고 있으며, 그 이외의 것은 문헌에 의해 공지된 방법으로 제조한다
〔참조: J.Org.Chem. 48, 2933(1983): Org. Resactions 1, 91: JACS 80, 980(1958〕.
알킬 치환된 2―(메틸아미노)피리디은 상응하는 알킬치환된 2―아미노피리딘을 통상의 방법으로써 포밀화시킨 후, 수소화리튬 알루미늄으로 환원시켜 제조할 수 있다.
상기(a) 방법에 의해 수득된 일반식(I)의 화합물의 정제는 공지된 방법, 예를 들면, 클로로포름/메탄올 혼합액 등의 용매로 부터의 재결정화, 실리카겔상에서의 크로마토그라피 등의 방법에 의해 수행한다.
상기(b) 방법은 하기 도식으로 나타내어진다:
Figure kpo00018
상기식에서, R, R1 b, R2,R4, n, A 및 B'는 상술한 바와 같다.
일반식(X)의 화합물은, 벤즈이미다졸을 적당한 할라이드와, 염기의 존재하에서 반응시켜 합성할 수 있다.
이러한 할라이드, 예를들면, 메톡시메틸 클로라이드, 에톡시메틸 클로라이드, 메톡시메틸 브로마이드, 에톡시메틸 브로마이드 등을 사용하는 경우에는, 반응 용매로서 디메틸설폭사이드, 디메틸폴름아미드 등의 극성 비양자성 용매를 사용하는 것이 바람직하다. 염기로는 알칼리 금속 수산화물, 예를 들어, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨, 또는 알칼리금속 수소화물, 예를들면, 수소화나트륨 또는 수소화칼륨 등이 사용된다. 한편, 할라이드로서, N,N―디알킬설파모일 할라이드, 예를들면, N,N―디메틸설파모일 클로라이드, N,N―디메틸설파모일 브로마이드 등을 사용하는 경우에는, 반응용매로서 디클로로메탄, 클롤로포름 및 톨루엔 등의 불활성 용매가 바람직하다. 염기로서는 3급 아민, 예를 들면, 트리에틸아민, 트리―n―프로필아민 등이 사용된다. 또한, 반응용매와 염기를 겸하여 피리딘, 뮈놀린 및 피콜린을 사용할 수 있다.
일반식(Ⅳ)의 화합물은, 에테르, 테트라하이드로푸란 등의 용매에 용해시킨 화합물(X)을 알킬 리튬(예: n―부틸리튬)과 반응시킨 후, 클로로포름산의 저급 알킬 에스테르와 반응시켜 합성할 수 있다.
다음에, 일반식(Ⅳ)의 화합물을 일반식(Ⅲ')의 화합물(예를들면, Z=Na)과 반응시켜 일반식(V)의 화합물을 수득할 수 있다. 이 반응은 극성 비양자성 용매, 바람직하게는 DMSO 또는 헥사메틸포스트릭 트리아미드(HMPT)에서 수행하는 것이 바람직하다. 통상적으로, 상기 반응은 10 내지 100℃, 바람직하게는 실온에서 수행한다. 상기 화합물(Ⅳ) 대 화합물(Ⅲ')의 몰비는 1:1 내지 1:2 범위이다. 바람직하게는, 화합물(Ⅲ')을 약간 과량으로 사용한다.
또한 일반식(V)의 화합물은, 일반식(Ⅲ')의 화합물을 일반식(Ⅲ')의 화합물(예를들면, Z'=디메틸알루미늄)과, 용매(예:디클로로메탄 또는 벤진)중에서, 10℃ 내지 환류 온도, 바람직하게는 실온에서 반응시켜 수득된다. 화합물(Ⅳ) 대 화합물(Ⅲ')의 몰비는 1:1 내지 1:2가 바람직하다.
이와같이 수득된 일반식(V)의 화합물은 공지된 방법, 예를들면, 실리카겔 칼럼 크로마토그라피등에 의해 정제할 수 있다. 다음에, 일반식(V)의 화합물을 통상의 방법에 따라 산가수분해하여 보호기(R4)를 제거하고 일반식(I'b)의 화합물을 수득한다. R4의 보호기의 예를 들면, N,N―디메틸설파모일, 메톡시메틸, 에톡시메틸 등이 있다.
또다른 방법으로는, 일반식(I)에서 적당한 R2라디칼은, R2가 수소원자인 화합물, 즉 본 발명의 방법에 따른 일반식(I'a) 또는 (I'b)의 화합물을 직접적으로 알킬화 또는 아실화시킴으로서 도입시킬수 있다. 이 반응은 공지된 알킬화제 또는 아실화제를 사용하여 통상의 조건하에서 수행한다. 알킬화는 수소화나트륨, 수소화칼륨 등의 염기 존재하에서, 디메틸설폭사이드 등의 극성 비양자성 용매 중에서 원활하게 수행한다. 아실화는 3급 아민, 예를 들면, 트리에틸아민 및 피리딘과 같은 염기의 존재하에서, 클로로포름 또는 THF 등의 불활성 용매 중에서 적절히 수행한다.
사용된 알킬화제 및 아실화제의 예를 들면, 메틸 요오다이드, 에틸 클롤라이드와 같은 알킬 할라이드; 아미노에틸 클로라이드, 아미노프로필클로라이드, 디메틱아미노에틸 클로라이드와 같은 아미노알킬 할라이드; 벤질 클로라이드, 펜에틸 클로라이드와 같은 아르알킬 할라이드; 아세트산 무수물, 프로피온산 무수물과 같은 산 무수물; 아세틸 클로라이드, 벤조일 클로라이드와 같은 산 할라이드; 알콕시카보닐 알킬 할라이드; 일반식 Y―(CH2)q
Figure kpo00019
의 (4―치환된―1―피페라지닐)알킬 할라이드〔여기서, X는 일반식(I)에서 정의된 바와같고, Y는 할로겐 원자이며, q는 2내지 4이다〕,예를 들면, 〔4―(디메톡시벤조일)―1―피페라지닐)에틸 할라이드, (4―푸로일―1―피페라지닐)에틸 할라이드, (4―벤질―1―피페라지닐)에틸 할라이드, 〔4―(메톡시페닐―1―피페라지닐)에틸 할라이드, 〔4―(에톡시페닐―1―피페라지닐)에틸 할라이드 등이 있다.
본 발명에 따를 일반식(I)의 화합물의 생리학적으로 허용되는 산부가염은 유기염기의 염의 제조에 알려진 방법, 예를 들면, 일반식(I)의 화합물을 적당한 용매 중에서 적당한 산과 반응시킴으로서 제조할 수 있다.
부가염의 예를 들면, 염산염, 황산염 및 인산염 등의 무기산과의 염, 및 푸마레이트, 타르트레이트, 시트레이트, 아세테이트, 피로피오네이트, 부티레이트 등의 유기산과의 염이 있다.
본 발명의 일반식(I)의 화합물은, 다음에 표시되는 약리학적 시험 결과로부터 분명한 바와 같이, 심박수를 현저히 증가시키지 않고서도 심근수축력을 선택적으로 증가시키는 탁월한 강심작용을 가지며, 심부전증, 부정맥, 협심증 및 고혈압 등을 포함하는 순환기질환의 치료 및 예방을 위해 사용될수 있다.
따라서, 본 발명은 또한 상기 질환의 치료 및 예방을 위해 사용되는, 활성성분으로서 일반식(I)의 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용되는 산부가염을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 약제학적 조성물은 당해분야의 숙련가들에 의해 공지된 방법으로 제조될 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물은, 통상적인 약리학적 제제의 형태로 경구적 또는 비경구적으로 투여할 수 있다. 약리학적 제제의 형태로는, 정제, 캅셀제, 좌제, 트로키제, 시럽, 과립제, 산제, 주사제, 현탁제 등이 있다.
상기 정제는 다른 약제와 함께 이층 정제 또는 다층 정제 형태로 만들 수 있다. 또한, 정제는 필요에 따라 통상적인 피복물질로 제피할 수 있는데, 에를 들면, 당의정, 장용피정 및 필름피복정으로 할수 있다.
고체 제제로 할 경우에는, 예를 들면, 유당, 백당, 결정성 셀룰로스, 옥수수전분, 인산 칼슘, 솔비톨, 글리신, 카복실메틸 셀룰로스, 아라비아 고무, 폴리비닐 피롤리돈, 하이드록시프로필 셀룰로스, 글리세린, 폴리에틸렌 글리콜, 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트 및 탈크 등을 첨가제로 사용할수 있다.
반고체 제제로 할 경우에는, 식물성 또는 합성 왁스 또는 지방 등이 사용된다.
액체 제제로 할 경우에는, 예를 들면, 염화나트륨, 솔비톨, 글리세린, 올리브유, 아몬드유, 프로필렌 그릴콜 및 에틸 알콜 등을 첨가제로 사용할 수 있다.
이들 약제학적 조성물 중에서의 활성 성분의 양은, 조성물의 총 중량을 기준하여 통상 0.1 내지 100중량%이며, 경구투여를 위한 제제의 경우는 1 내지 50중량%, 주사용 제제의 경우는 0.1 내지 10중량%가 적당하다.
본 발명의 활성 성분의 1일 투여량은 1 내지 1000㎎ 범위일 수 있으며, 이를 1회 이상으로 나누어 투여하는 것이 편리할 수도 있다.
사용되는 정확한 투여량은 각종 제제의 형태, 환자의 연령, 성별, 질환의 정도 및 투여경로 등에 따라 적절히 선택할 수도 있다.
다음에, 실시예로서 본 발명을 더욱 설명하지만, 본 발명은 이들만으로 제한되는 것은 아니다. 달리 언급되지 않는 한, 부의 중량부이고 온도는 ℃이다.
[중간체의 합성]
[중간체 1]
1―(N,N―디메틸설파모일)―5,6―디메톡시벤즈이미다졸
5,6―디메톡시벤즈이미다졸 6.2g을 디클로로에탄 100㎖중에 현탁하고, 이에 (N,N―디메틸설파모일 클로라이드 5.3g을 가한후, 교반하면서 트리에틸아민 6g을 적가한다. 실온에서 24기간동안 반응시킨 후, 반응용액을 탄산수소나트륨 수용액과 포화식염수로 순차적으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조한다. 용매를 증류제거하고, 석찰된 결정을 여과 채취하여 n―헥산으로 세척후 건조하여, 표제화합물 8.57g을 수득한다.
융점: 139.0℃
1R(누졸): 1500, 1215, 1140, 1030, 720(㎝－1)
1H―NMR(CDCl3, TMS) : 2.90(s, 6H), 3.95(s, 6H), 7.28(s, 1H), 7.33(s, 1H), 8.10(s, 1H).
[중간체 2]
1―(N,N―디메틸설파모일)―2―에톡시카보닐―5,6―디메톡시벤즈이미다졸
건조된 아르곤 대기하에서 1―(N,N―디메틸설파모일)―5,6―디메톡시벤즈이미다졸5.70g을 무수 THF 170㎖에 용해하고, ―60℃로 냉각한 후, 헥산 중 n―부틸리튬 용액(1.58M) 15.21㎖을 적가하여, 30분 동안 교반한다. 에틸 클로로포르메이트 2.60g을 적가한 후, 서서히 실온으로 하고 하룻밤 반응시킨다. THF를 증류제거하여, 잔사를 에틸 아세테이트에 용해하여, 물로 세척한 후, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 증류제거한다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그라피로 정제하여 표제화합물 5.13g을 수득한다.
오일상 물질:
1H―NMR(CDCl3, TMS) : 1.46(t, 3H), 3.08(s, 6H), 3.95(s, 3H), 3.99(s, 3H), 4.48(q, 2H), 7. 24(s, 1H), 7.39(s, 1H).
[중간체 3]
1―에톡시메틸―2―에톡시카보닐 벤즈이미다졸
건조 아르곤 대기하에서 1―에톡시메틸벤즈이미다졸 1.76g을 무수 THF 40㎖에 용해하고, ―60℃로 냉각 후, 교반하면서 헥산 중 n―부틸리늄 용액(1.58M) 9㎖에 적가하여, 1시간 반응시킨다. 에틸 크롤로포르메이트 1.62g을 적가한 후, 서서히 설온으로 하고 하룻밤 반응시킨다. THF를 증류제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트에 용해하여, 물로 세척 후, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 증류 제거한다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그라피로 정제하여 표제화합물 0.89g을 수득한다.
오일상 물질:
1H―NMR(CDCl3, TMS) : 1.18(t, 3H), 1.31(t, 3H), 3. 50(q, 2H), 4. 24(q, 2H), 5. 61(s, 2H), 7. 35(m, 2H), 7.60(m, 1H), 7. 85(m, 1H).
[실시예 1]
N―(2―피리딜)벤즈이미다졸―2―카복스아미드
건조 아르곤 대기하에서 2―아미노피리딘 4.0g을 무수디메틸설폭사이드(DMSO) 100㎖중에 용해하고, 수소화나트륨(60%) 1.7g을 가하여, 실온에서 1시간 교반한다. 다음에, 디벤즈이미다조―(1,2―a, 1',2'―d)―테트라하디드로피라진―6,12―디온 5.0g을 빙냉하에서 서서히 가하고, 실온에서 2시간 반응시킨다.
반응이 완료된 후, 혼합물을 클로로포롬/메탄올(9:1) 혼합액으로 희석하고, 포화식염수로 두 번 세척하여, 무수 황산 나트륨으로 건조한 후, 용매를 증류제거한다. 잔사를 클로로포름/메탄올/이소프로필에테르 혼합액으로부터 재결정하여, 표제 화합물 4.37g을 수득한다.
융점: 206.3℃
IR(KBr): 3250, 1660, 1580, 1504, 1440, 1320, 735(㎝－1)
1H―NMR(DMSO―d5, TMS): 7.22(dd, 1H), 7.35(m, 2H), 7.70(m, 2H), 7.92(dt, 1H), 8.21(d, 1H), 8.42(d, 1H), 10.14(bs, 1H), 13.65(bs. 1H).
이어서, 수득횐 화합물 1.0g을 클로로포름―에탄올(1:1) 혼합액 50㎖에 용해하고, 1N―염화수소 에탄올 용액 4.2㎖을 가한다. 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 석출된 결정을 여과 채취후, 건조하여 표제화합물의 염산염을 0.90g 수득한다.
융점: 209. 2℃
IR(KBr): 3420~3140,1715, 1650, 1580, 1540, 1450, 1300, 1220, 760(㎝－1)
1H―NMR(DMSO―d5, TMS): 7.40(m, 3H), 7.75(m, 2H), 8.11(dt, 1H), 8.49(d, 1H).
[실시예 2]
N―(4―메틸―2―피리미디닐)벤즈이미다졸―2―카복스아미드
건조 아르곤 대기하에서, 2―아미노―4―메틸피리딘 4.0g을, 무수 DMSO 50㎖에 용해하고, 수소화나트륨 1.5을 가하여, 실온에서 1시간 교반한다. 다음에, 디벤즈이미다조―(1,2―a, 1',2'―d)―테트하이드로피라진―6,12―디온 5.0g을 빙냉하에 서서히 가하고, 실온에서 2시간 반응시킨다. 반응이 종료된 후, 반응액을 염화암모늄으로 포화시킨 빙수 중에 주입하고, 석출된 결정을 여과하여 수득한다. 이 결정을 클로로포름/메탄올/이소프로필에테르 혼합액으로 부터 재결정하여 표제화합물 3.10g을 수득한다.
융점: 264.5℃
IR(누졸): 3360, 3200, 1710, 1595, 1310, 750(㎝－1)
1H―NMR(DMSO―d6＋CD3OD, 9:1, TMS): 2.25(s, 3H), 7.20(m, 1H), 7.34(m, 2H), 7.62(m, 1H), 7.82(m, 1H), 8.64(m, 1H).
[실시예 3]
N―(4―메틸―2―피리딜)벤즈이미다졸―2―카복스아미드
2―아미노―4―메틸피리딘 1.25g과 디벤즈이미다조―(1,2―a, 1',2'―d)―테트하이드로피라진―6,12―디온 1.50g의 혼합물을 무수 DMSO 30㎖ 중, 무수 아르곤 대하하에서 100℃에서 5시간 반응 시킨다.
반응이 종료된 후, 반응액을 실시예 1과 동일한 방법으로 처리하여 표제화합물 1.26g을 수득한다.
융점: 262.2℃
IR(누졸): 3360, 3250, 1670, 1545, 730(㎝－1)
1H―NMR(CDCl3＋CD3OD 9:1, TMS):2.43(s, 3H), 6.99(d, 1H), 7.3~8.0 (4H), 8.13(s, 1H), 8.22(d, 1H).
[실시예 4]
N―(6―메톡시―2―벤조티아졸릴)벤즈이미다졸―2―카복스아미드
2―아미노―6―메톡시벤조티아졸릴 5.3g 및 디벤즈이미다조―(1,2―a, 1',2'―d)―테트하이드로피라진―6,12―디온 4.0g을 실시예 2와 동일한 방법으로 반응시킨 후, 처리하여 표제화합물 4.95g을 수득한다.
융점: 245.5℃
IR(누졸) : 3300, 3200, 1690, 1605, 1470, 1220, 750(㎝－1)
1H―NMR(CDCl3, TMS) 1.55(bs, 2H), 3.95(s, 3H), 7.09(dd, 1H), 7.3~7.9(6H).
[실시예 5]
N―메틸―N―(2―피리딜)벤즈이미다졸―2―카복스아미드
건조 아르곤 대기하에서, 2―(메틸아미노)피리딘 4.0g을 무수 디메틸설폭사이드 50㎖ 중에 용해하고, 수소나트륨 1.5g을 가하여 실온에서 1시간 교반한다. 디벤즈이미다조―(1,2―a, 1',2'―d)―테트라하이드로피라진―6,12―디온 5.0g을 빙냉하에 서서히 가하고, 1시간 교반 후 하룻밤 방치한다. 반응액을 포화된 염화암모늄 수용액 중에 주입하고, 생성된 결정을 여과 채취하여, 물로 세척한 후, 클로로포름/메탄올 혼합액으로부터 재결정화하여, 표제화합물 6.20g을 수득한다.
IR(누졸) : 3050,1640, 1590, 1435, 1340, 730(㎝－1)
1H―NMR(CDCl3＋DMSO―d6, TMS) : 3.64(s, 3H), 7.1―7.55(6H), 7.78 (t, 1H), 8.32(d, 1H).
[실시예 6]
1―(
Figure kpo00020
―디메틸아미노에틸)―N―메틸―N―(2―피리딜)벤즈이미다졸―2―카복스아미드
실시예 5에서 수득한 N―메틸―N―(2―피리딜)벤즈이미다졸―2―카복스아미드 1.0g을 무수 DMSO 20㎖에 용해하고, 수소화나트륨(60%) 0.17g을 가하여, 아르곤 대기하의 실온에서 1시간 교반한다. 그후, 과량의
Figure kpo00021
―디메틸아미노에틸 클로라이드를 가하고, 실온에서 20분간 교반하면서 반응시킨다. 반응액을 클로로포름으로 희석한 후 물로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하여 용매를 증류제거한다. 잔사를 실리카켈 칼럼 크로마토그라피(머크 캄파니, 리미티드에 의해 제조된 실리카겔 사용)로서 정제하여, 오일상 물질인 표제화합물 0.88g을 수득한다.
IR(니트): 1650, 1595, 1350, 1040, 740(㎝－1)
1H―NMR(CDCl3, TMS): 2.27(s, 6H), 2.72(t, 2H), 3.67(s, 3H), 4,56(t, 2H), 7.05(dd, 1H), 7.15~7.65(6H), 8.33(d, 1H).
[실시예 7]
(2―피리딜)―2―벤즈이미다졸릴 케톤
2―메틸피리딘 3.9g을 무수 테트라하이드로푸란 70㎖에 용해하고, 아르곤 대기하에서 빙냉하면서 n―부틸리튬(15%) 27㎖를 적가하여, 실온에서 30분간 교반한다. 디벤즈이미다조―(1,2―a, 1',2'―d)―테트라하이드로피라진―6,12―디온 5.0g을 서서히 가하고, 실온에서 1시간 반응시킨후, 반응액을 염화암모늄으로 포화된 빙수 중에 주입하여, 결정으로 석출된 반응되지 않은 출발물질 디벤즈이미다조―(1,2―a, 1',2'―d)―테트라하이드로피라진―6,12―디온을 여과분리하여, 회수한다(2.15g).
여과액을 클로로포름으로 추출하고, 물로 세척 및 건조시킨후, 용매를 제거한다. 잔사를 클로로포름/이소프로필 에테르 혼합액으로 부터 재결정화시켜, 표제화합물 2.25g을 수득한다.
융점: 201.5℃
IR(누졸): 3340, 3220, 1635, 1570, 1405, 1105, 730(㎝－1)
1H―NMR(CDCl3, TMS): 6.82(s, 1H), 6.96(t, 1H), 7.1~7.9(7H), 8.09(d, 1H), 10. 82(bs, 1H).
[실시예 8]
1―메틸―N―메틸―N―(2―피리딜)벤즈이미다졸―2―카복스아미드
실시예 5에서 수득한 N―메틸―N―(2―피리딜)벤즈이미다졸―2―카복스아미드 1.0g을 무수 DMSO 20㎖중에 현탁하고, 아르곤 대기하에서 수소화나트륨 0.16g을 가하여 실온에서 1시간 교반한다. 다음에, 메틸 요오다이드 0.62g을 가하고 실온에서 2시간 교반한다. 그후, 상기 혼합물을 수중에 주입하여 클로로포름으로 추출하고, 클로로포름층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 증류 제거하여 수득한 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그라피로 정제하여 표제화합물 0.99g을 수득한다.
IR(누졸): 1650, 1580, 1105, 745(㎝－1)
1H―NMR(CDCl3, TMS): 3.66(s, 3H), 3.98(s, 3H), 7.05(dd, 1H), 7.15~7.7(6H), 8.19(d, 1H).
[실시예 9]
1―아세틸―N―메틸―N―(2―피리딜)벤즈이미다졸―2―카복스아미드
실시예 5에서 수득한 N―메틸―N―(2―피리딜)벤즈이미다졸―2―카복스아미드 1,5g을 무수 피리딘 20㎖중에 현탁하고, 실온에서 교반하면서 아세트산 무수물 1.5g을 가하여 하룻밤 반응시킨다. 피리딘을 감압증류 제거하여, 잔사를 에틸 아세테이트에 용해하고, 물로 세척한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하여, 용매를 증류제거한다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제화합물 0.75g을 수득한다.
IR(누졸): 1720, 1655, 1590, 1305, 756(㎝－1)
1H―NMR(CDCl3, TMS) : 2.89(s, 3H), 3.65(s, 3H),7.01(t, 1H), 7.2~7.6 (4H), 7.70(t, 1H), 7.99(m, 1H), 8. 16(d, 1H).
[실시예 10]
1―(
Figure kpo00022
―디메틸아미노에틸)―N―(2―피리딜)벤즈이미다졸―2―카복스아미드
실시예 1에서 수득한 N―(2―피리딜)벤즈이미다졸―2―카복스아미드 2.0g을 무수 DMSO 25㎖ 중에 용해하고, 수소화나트륨 0.35g을 가하여 실온에서 1시간 교반한다. 여기에 과량의
Figure kpo00023
―디메틸아미노에틸 클로라이드를 가하고, 실온에서 하룻밤 교반하에서 반응시킨다. 반응액을 포화염화암모늄 수용액에 주입하고, 클로로포름으로 추출하여, 클로로포름층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후 용매를 증류제거한다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그라피로 정제하여, 표제화합물 0.84g을 수득한다.
IR(니트): 3350, 3050, 1680, 1580, 1300, 740(㎝－1)
1H―NMR(CDCl3, TMS): 2.35(s, 6H), 2.77(t, 2H),4.85(t, 2H),7.06(dd, 1H). 7.25~7.85(5H), 8.31(d, 1H), 8.38(dd, 1H),10.17(bs, 1H).
[실시예 11]
N―(4,6―디메틸―2―피리딜)―5,6―디메톡시벤즈이미다졸―2―카복스아미드
건조 아르곤 대기하에서, 2―아미노―4,6―디메틸피리딘 4.0g을 무수 디메틸설폭사이드(DMSO) 30㎖에 용해하고, 수소화나트륨(60%), 1.30g을 가하고, 실온에서 1시간 교반한다.
다음에, 1―(N,N―디메틸설파모일)―2―에톡시카보닐―5,6―디메톡시벤즈이미다졸 6.56g의 DMSO 용액(15㎖)을 냉각하면서 적가하여, 실온에서 2시간 교반한다. 반응액을 포화된 염화암모늄 수용액 중에 주입하고, 벤젠으로 추출한다. 용매를 증류제거하여 수득한 잔사를, 실리카겔 칼럼 크로마토그라피로 정제하여 5.40g을 수득한다.
이것을 테트라하이드로푸란(THF) 250㎖에 용해한 다음, 물 70㎖ 및 농염산 7㎖를 가하고, 실온에서 하룻밤 교반하면서 반응시킨다.
반응액을 암모니아수로 중화시킨 후, THF를 증류제거하여, 석출된 결정을 여과채취한다. 얻어진 결정을 클로로포름/메탄올로 부터 재결정화하여 표제화합물 3.45을 수득한다.
융점: 255.6℃
IR(누졸): 3360, 3245, 1680, 1610, 1560, 835(㎝－1)
1H―NMR(CDCl3, TMS): 2.36(s, 3H), 2.46(s, 3H),3.91(s, 3H),3.98(s, 3H), 6.80(s, 1H), 6.95(s, 1H), 7.25(s, 1H),8.00(s, 1H), 9.75(bs, 1H), 10.90(bs. 1H).
[실시예 12]
N―(2―피리딜)―5―메틸벤즈이미다졸―2―카복스아미드
건조 아르곤 대기하에서, 2―아미노피리딘 0.85g을 무수디클로로메탄 15㎖ 중에 용해하고, 빙냉하면서 트리메틸 알루미늄(19% n―헥산용액) 5.1㎖을 적가하여, 실온에서 1시간 반응시킨다.
1―(N,N―디메틸설파모일)―2―에톡시카르보닐―5―(및6)―메틸벤즈이미다졸 2.00g의 디클로로메탄용액을 적가하고, 실온에서 2일간 반응시킨다. 격렬하게 교반하면서, 희석염산을 적가하고, 유기층을 분리하여, Na2SO4로 건조후 용매를 증류 제거하고 수득된 잔사를 실릴카겔 칼럼 크로마토그라피로 정제하여, 0.78g을 수득한다.
이것을 THF 30㎖에 용해하고, 물 15㎖ 및 농염산 2㎖를 가하여, 실온에서 24시간 반응시킨다. 반응액을 암모니아수로 중화한 후, THF를 증류제거하여 석출된 결정을 여과채취한다.
클로로포름/메탄올로부터 재결정화하여 표제화합물 0.27g을 수득한다.
융점: 230.0℃
IR(KBr): 3420, 3360, 1680, 1540, 1435, 1300, 780(㎝－1)
1H―NMR(CDCl3＋CD3OD, TMS): 2.51(s, 3H), 7.18(m, 2H), 746(m, 1H), 7.59(dd, 1H), 7.79(dt, 1H), 8.27(d, 1H), 8.89(dd, 1H).
[실시예 13]
N―메틸―N―(4,6―디메틸―2―피리딜)―1―〔2―(4―(3,4―디메톡시벤조일)―1―피페라지닐)에틸〕―벤즈이미다졸―2―카복스아미드
아르곤 대기하에서, N―메틸―N―(4,6―디메틸―2―피리딜)―벤즈이미다졸―2―카복스아미드 2.00g을 디메틸설폭사이드 15㎖에 용해하고, 수소화나트룸(60%) 0.33g을 가하여, 실온에서 1시간 교반한다.
2―〔4―(3,4―디메톡시벤조일)―1―피페라지닐〕에틸클로라이드 2.20g의 DMSO 용액 7㎖를 적가하여, 실온에서 하룻밤 교반 반응시킨다. 반응액을 염화암모늄 수용잭 중에 가하고, 크로로포름으로 추출하여, 클로로포름층을 Na2SO4로 건조후, 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그라피로 정제하여 표제화합물 3.10g을 수득한다.
무정형 고체
IR(KBr): 1630, 1610, 1515, 1480, 1430, 1260, 750(㎝－1)
1H―NMR(CDCl3, TMS): 2. 18(s, 3H), 2.24(s, 3H), 2.4~2.65(8H), 2.98(t, 2H), 3.64(s, 3H), 3. 89(s, 3H), 3.90(s, 3H), 4. 59(t, 2H),6. 71(s, 1H), 6.8~7.05(4H), 7.15~7.45(3H), 7.61(d, 1H).
[실시예 14]
N―(2―피리딜)―1―〔2―(4―(2―메톡시페닐)―1―피페라지닐)에틸〕벤즈이미다졸―2―카복스아미드
아르곤 대기하에서, N―(2―피리딜)벤즈이미다졸―2―카복스아미드 1.55g을 디메틸설폭사이드 20㎖에 용해하고, 수소화나트륨(60%) 0.28g을 가하여 실온에서 1시간 교반한다. 2―〔4―(2―메톡시페닐)―1―피페라지닐〕에틸클로라이드 1.65g의 DMSO 용액 7㎖를 적가하여 실온에서 하룻밤 교반한다. 반응액을 염화암모늄 수용액 중에 주입하고, 클로로포름으로 추출하여, 클로로포름층을 건조후, 용매를 증류 제거하여 수득한 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그라피로 정제하여, 표제화합물 1.54g을 수득한다.
무정형 고체
IR(KBr): 3350, 2810, 1695, 1525, 1435, 1300, 1240, 745(㎝－1)
1H―NMR(CDCl3, TMS): 2.65~2.85(4H), 2.88(t. 2H), 2.95~3.10(4H), 3.84(s, 3H), 4.92(t, 2H), 6.75~7.12(5H), 7.35~7.57(3H), 7.69~7.89(2H), 8.32(d, 1H), 8. 37(dd, 1H), 10.20(bs, 1H).
[실시예 15]
N―(2―피리딜)―1―〔2―(4―(3,4―메톡시벤조일)―1―피페라지닐)에틸〕―5,6―디메톡시벤즈이미다졸―2―카복스아미드
아르곤 대기하에서, N―(2―피리딜)―5,6―디메톡시벤즈이미다졸―2―카복스아미드 0.85g을 디메틸설폭사이드 15㎖에 용해하고, 수소화나트륨(60%) 0.16g을 가하여 실온에서 1시간 교반한다. 2―〔4―(3,4―디메톡시벤조일)―1―피페라지닐〕에틸클로라이드 1.25g의 DMSO 용액 5㎖를 적가하고, 실온에서 하룻밤 교반반응시킨다. 실시예 14에 기재된 바와 동일한 방법으로 후처리 및 정제하여 표제화합물 0.72g을 수득한다.
무정형 고체
IR(KBr): 3360, 1695, 1630, 1525, 1440, 1220, 1140, 1015(㎝－1)
1H―NMR(CDCl3, TMS) : 2.40.~2.65(4H), 2.84(t. 2H), 3.35~3.65(4H), 3.87(s,3H), 3.88(s, 3H), 3.99(s, 3H), 4.00(s, 3H), 4.85(t, 2H) 6.75~6.98 (4H), 7.07(dd, 1H), 7.21(s, 1H), 7.75(t, 1H), 8.28(d, 1H), 8.38(dd, 1H), 10.05(bs, 1H).
[실시예 16]
N―(2―피리딜)―1―〔2―(4―(3,4―디메톡시벤조일)―1―피페라지닐)에틸〕벤즈이미다졸―2―카복스아미드
아르곤 대기하에서, N―(2―피리디닐)벤즈이미다졸―2―카복스아미드 1.40g을 디메틸설폭사이드 20㎖중에 용해하고, 수소화나트륨(60%) 0.28g을 가하여 실온에서 1시간 교반한다.
2―〔4―(3,4―디메톡시벤조일)―1―피페라지닐〕에틸클로라이드 1.90g의 디메틸설폭사이드 용액 7㎖를 적가하고, 실온에서 하룻밤 교반 반응시킨다.
반응액을 염화암모늄 수용액 중에 주입하고, 클로로포름으로 추출하여, 클로로포름층을 건조(Na2SO4)한후, 용매를 증류 제거하고, 실릴카겔 칼럼 크로마토그라피로 정제하여 표제화합물 1.60g을 수득한다.
무정형 고체
IR(KBr): 3350, 1690, 1630, 1520, 1430, 1300, 745(㎝－1)
1H―NMR(CDCl3, TMS): 2.55(m, 4H),2.83(t, 2H),3.52(m, 4H), 3.88(s, 3H), 3.90(s, 3H), 4.90(t, 2H), 6.75~6.95(m,3H), 7.10(dd, 1H), 7.30~7.55(m, 3H), 7.70~7.89(m, 2H), 8.28(d, 1H), 8.39(dd, 1H), 10.15(bs, 1H).
[실시예 17]
N―메틸―N―(2―피리딜)―1―〔2―(4―(4,3―디메톡시벤조일)―1―피페라지닐)에틸〕벤즈이미다졸―2―카복스아미드
N―메틸―N―(2―피리딜)벤즈이미다졸―2―카복스아미드 1.70g을 실시예 16과 동일 방법으로 반응시킨후, 후처리하여 표제화합물 1.98g을 수득한다.
무정형 고체
IR(KBr): 3430, 1650, 1460, 1435, 1263, 745(㎝－1)
1H―NMR(CDCl3, TMS):2.55(m, 4H), 2.86(t, 2H), 3.58(m, 4H), 3.70(s, 3H), 3.90(s, 3H), 4.62(t, 2H), 6,78~6.98(m, 3H), 7.06(dd, 1H), 7.15~7.45(m, 4H), 7.53~7.65(m, 2H), 8.29(dd, 1H).
[실시예 18 내지 55]
적당한 출발물질 및 실시예 1 내지 17에 기재된 조작 방법을 사용하여, 다음 표 1 및 2에 나타낸 화합물을 제조한다. 표 중, NMR은 특별히 개재되지 않은한 TMS를 기준하여 CDCl3중에서 측정한 값이다.
Figure kpo00024
Figure kpo00025
Figure kpo00026
Figure kpo00027
본 발명에 따른 화합물의 강심제로서의 유용성을 하기 방법에 의해 평가하여, 그 결과를 기재한다.
〔방법〕
체중 300 내지 600g의 하트레이(Hartley)계 웅성의 몰모트의 좌우심방을 적출하고, 크레브스―핸젤라이트(Krebs―Henseleit) 용액을 함유한 마그누스(Magnus)욕에 매달아놓고, 액온도를 33℃로 유지하면서 O95%―CO5% 혼합가스를 통과시킨다. 심방근에는 0.5g의 장력을 걸고, 스트레인 게이지(strain gauge)에 접속시켜, 전기자극에 의한 수축력 및 심박수를 기록한다.
1×10 M 농도의 시험 화합물을 마그누스 욕에 가하여, 첨가후의 수축력 및 심박수를 첨가전과 비교한다.
시험결과는 하기 식으로 계산한, 시험 화합물 첨가전후의 심방의 수축 및 심박수를 백분율로 표시하였다.
심수축력의 변화:
Figure kpo00028
심박수의 변화:
Figure kpo00029
Figure kpo00030
급성독성
본 발명의 화합물(실시예 1)의 마우스의 LD(i, V.)는 750㎎/㎏이상이고,대조 화합물인 도파인 염산염의 190㎎/㎏과 비교할 때, 극히 낮다.
다음에 본 발명의 제제예를 나타낸다.
[제제예 1]
정제(1정)
N－(2－피리딜)벤즈이미다졸－2－카복스아미드 10㎎
유당 67㎎
결정성 셀룰로스 15㎎
옥수수전분 7㎎
마그네슘 스테아레이트 1㎎
상기의 각 성분을 균일하게 혼합하여 직접 타정용 분말을 제조한다. 이것을 회전식 타정기를 통해 직경 6.3㎜ 및 중량 100㎎인 정제로 성형시킨다.
[제제예 2]
과립제(1회분 포)
AN－(2－피리딜)벤즈이미다졸－2－카복스아미드 (활성성분) 10㎎
유당 90㎎
옥수수전분 50㎎
결정성 셀룰로스 50㎎
B하이드록시 프로필 셀룰로스 10㎎
에탄올 90㎎
A의 성분을 균일하게 혼합한 후 B의 용액을 가하여 혼합하고, 압출과립법으로 과립화함과 동시에 혼련시킨 다음, 50℃의 건조기로 건조시킨다. 건조된 과립을, 입도가 297 내지 1460㎛되도록 메쉬 스크린내로 통과시켜 과랍제를 제조한다. 1회분 포량을 200㎎로 한다.
[제제예 3]
시립제
N－(2－피리딜)벤즈이미다졸－2－카복스아미드(활성성분) 1,000g
백당 30,000g
D－솔비톨 70w/v% 25,000g
에틸 p－하이드록시벤조에이트 0.030g
프로필 p－하이드록시벤조에이트 0.015g
향미료 0.200g
글리세린 0.150g
96% 에탄올 0.500g
증류수 적당량
총량 100ml
백당, D－솔비톨, 에틸 p－하이드록시벤조에이트, 프로필 p－하이드록시벤조에이트 및 상기의 활성성분을 온수 60g에 용해 한다. 냉각후 글리세린 및 에탄올에 향미료의 용액을 가한다. 다음에 이 혼합물에 물을 가하여 100ml로 한다.
[재제예 4]
주사액
N－(2－피리딜)벤즈이미다졸－2－카복스아미드(활성성분) 1㎎
염화나트륨 10㎎
증류수 적당량
총량 1.0ml
염화나트륨 및 활성성분을 증류수에 가하여 용해하고, 총량을 1.0ml로 한다.
[제제예 5]
좌제
N－(2－피리딜)벤즈이미다졸－2－카복스아미드(활성성분) 1g
폴리에틸렌글리콜 4,000 20g
글리세린 78g
총량 100g
글리세린을 활성성분에 가하여 용해한다. 여기에, 폴리에틸렌글리콜 4,000을 가하고, 가온하여 용해한 후, 좌제형틀에 주입하여 냉각 고화시켜 1개당 1.5g의 좌제를 제조한다.

Claims (20)

  1. 일반식(I)의 화합물, 및 이의 생리학적으로 허용되는 산부가염
    Figure kpo00031
    상기 식에서 R1은 수소원자, 알킬기, 알콕시기, 디알킬아미노기 또는 할로겐원자이고 n은 1 내지 4이며, R2은 수소원자, 알킬기, 치환 또는 비치환된 아미노 알킬기, 아실기, 치환 또는 비치환된 아르알킬기, 카복시 알킬기, 알콜시카보닐알킬기 또는 ―알킬
    Figure kpo00032
    (여기서, X는 치환 또는 비치환된 ―페닐, ―벤질, ―벤조일 또는 ―프로일기이다)이고, A는 ―NR3―(여기서 R3은 수소원자 또는 알킬이다), 알킬렌 또는 알킬리덴이며, B는 트리아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀릴 및 이소퀴놀릴로 부터 선택된 헤테로아시클릭 그룹이고, 이러한 헤테로아시클릭 그룹은 비치환되거나 알킬, 알콕시, 니트로 또는 페닐중 하나이상에 의해 치환된다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 수소원자, 알킬 또는 알콕시이고, n이 1또는 2인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R2가 수소원자, 알킬, 치환된 아미노알킬, 아실, 치환 또는 비치환된 아르알킬, 카복시알킬, 알콕시카보닐알킬 또는 (4―치환된―1―피페라지닐)알킬인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, R2가 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 스테아로일, 아미노에틸, 아미노프로필, 모노메틸아미노에틸, 디메틸아미노에틸, 카복시메틸, 3―카복시프로필, 메톡시카보닐메틸, 에톡시카보닐메틸, 벤질, (4―벤질―1―피페라지닐)에틸,(4―(메톡시페닐)―1―피페라지닐〕에틸 또는〔4―(에톡시페닐)―1―피페라지닐〕에틸인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, A가 ―NH―, ―N(CH3)―, ―N(C2H5)―, 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌, 에틸리덴, 프로필리덴 또는 부틸리덴인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, B가 5―(1,2,3―트리아졸릴), 3―(1,2,4―트리아졸릴), 2―피리딜, 3―피리딜, 4―피리딜, 3―피리다지닐, 4―피리다지닐, 2―피리미지닐, 4―피리미디닐, 5―피리미디닐, 2―피라지닐, 2―벤즈이미다졸릴, 2―벤조티아졸릴, 3―벤조이소타이졸릴, 2―퀴놀릴 또는 1―이소퀴놀릴인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, B가 알킬―치환된 피리딜, 알킬―치환된 피리미디닐, 페닐―치환된 피리딜, 니트로―피리딜 또는 알콕시―치환된 벤조티아졸릴인 화합물.
  8. 일반식(Ⅱ)의 화합물을 일반식(Ⅲ)의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는, 다음 일반식(Ia)의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용되는 산부가염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00033
    상기 식에서, R1 a은 수소원자, 알킬기 또는 할로겐원자이고, Z는 수소원자, 리튬, 나트륨 또는 칼륨이고, n, R2, A 및 B는 제1항에서, 정의한 바와 같다.
  9. 일반식(Ⅳ)의 화합물을, 일반식(Ⅲ')의 화합물과 반응시키는 단계, 및 이로부터 보호기를 제거시키는 단계들을 포함하는, 다음 일반식(Ib)의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용되는 산부가염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00034
    상기식에서, R1 b는 수소원자, 알킬기, 알콕시기 또는 디알킬아미노기이고, R은 알킬기이며, R4은 보호기이고, B'는 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀릴 및 이소퀴놀릴로 부터 선택된 헤테로아시클릭 그룹이며, 이러한 헤테로아시클릭 그룹은 비치환되거나 알킬기, 알콕시기, 니트로기 또는 페닐기 중 하나 이상에 의해 치환되고, Z'는 리튬, 나트륨, 칼륨 또는 디알킬알루미늄이며, A, R2및 n은 제1항에서 정의한 바와 같다.
  10. 활성성분으로서의 유효량의 제1항의 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용되는 산부가염을 단독으로 포함하거나, 또는 약제학적 제제용 첨가제와 함께 포함하는, 강심제로서 유용한 약제학적 조성물
  11. 제11항에 있어서, 활성성분이 제2항의 화합물 또는 이의 산부가염인 약제학적 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 활성성분이 제3항의 화합물 또는 이의 산부가염인 약제학적 조성물.
  13. 제11항에 있어서, 활성성분이 제4항의 화합물 또는 이의 산부가염인 약제학적 조성물.
  14. 제11항에 있어서, 활성성분이 제5항의 화합물 또는 이의 산부가염인 약제학적 조성물.
  15. 제11항에 있어서, 활성성분이 제6항의 화합물 또는 이의 산부가염인 약제학적 조성물.
  16. 제11항에 있어서, 활성성분이 제7항의 화합물 또는 이의 산부가염인 약제학적 조성물.
  17. 제8항에 있어서, 알킬화제 또는 아실화제로 처라하여 R2가 수소 이외의 라디칼인 일반식(Ia)의 화합물을 수득하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  18. 제9항에 있어서, 알킬화제 또는 아실화제로 처라하여 R2가 수소 이외의 라디칼인 일반식(Ib)의 화합물을 수득하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  19. 제18항에 있어서, 알킬화제 및 아실화제가 알킬 할라이드, 아미노알킬 할라이드, 아르알킬 할라이드, 산 무수물, 산 할라이드, 알콕시카보닐알킬 할라이드 또는 (4―치환된―1―피페라지닐)알킬 할라이드인 방법.
  20. 제19항에 있어서, 알킬화제 및 아실화제가 알킬 할라이드, 아미노알킬 할라이드, 아르알킬 할라이드, 산 무수물, 산 할라이드, 알콕시카보닐알킬 할라이드 또는 (4―치환된―1―피페라지닐)알킬 할라이드인 방법.
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