FI91152C - Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten bentsimidatsolijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents

Description

91152 i

Menetelma terapeuttisesti aktiivisten bentsimidatsolijoh-dannaisten valmistamiseksi TåmS keksinto koskee menetelmaå uusien bentsimidat-5 solijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on sydMnlaMkkeen vaikutus, menetelmia niiden valmistamiseksi sekå farma-seuttisia koostumuksia, jotka sisaltavåt mainittuja joh-dannaisia.

Japanilainen patentissa LOP-julkaisunumerossa 10 215388/1986 esitetåån bentsimidatsolijohdannaisia, joilla on mahaeritysinhibiittorivaikutus.

Japanilaisessa patentissa LOP-julkaisunumerossa 123115/1987 esitetåån bentsimidatsolijohdannaisia, joilla on soluja vatsahapolta suojaava vaikutus.

15 Nåma edella mainituissa julkaisuissa esitetyt bentsimidatsolijohdannaiset ovat kuitenkin yhdisteitå, joissa bentsimidatsoliryhmS on kiinnittynyt -S-, -S02- tai -S-KJ-ryhmien kautta pyridyyliryhmåan tai fenyyliryhmaan. Naiden yhdisteiden kemiallinen rakenne ja farmakologiset 20 vaikutukset poikkeavat taysin tåman keksinnon mukaisesti valmistetuista yhdisteista, joilla on jåljempana esitetty kaava (I) ja joissa bentsimidatsoli on kiinnittynyt -C0-ryhman valityksellå heterosykliseen ryhmaan.

Edelleen muita bentsimidatsolijohdannaisia maini-25 taan julkaisuissa J. Chem. Soc. (C) 25-29 (1967) ja Chem.

Ber. 105, 337-352 (1972), mutta namS yhdisteet eroavat ke-mialliselta rakenteeltaan keksinnon mukaisesti valmistetuista yhdisteista. Julkaisussa ei ole mitaån mainintaa naiden johdannaisten farmaseuttisesta kaytostå.

30 Taman keksinnon avulla saadaan yhdisteitå, joilla on sydånlaakevaikutus ja joilla on kaava (I) ,,v€CV!-*- R2 2 jossa R1 on vetyatomi, (CM)alkyyliryhma tai (CM)alkoksiryhma; n on 1 tai 2; R2 on vetyatomi, (CM) alkyyliryhma, amino(CM) alkyyliryh- 5 mS , ' jolla on kaava -(CH^-N^ jossa R' ja R" ovat toisis- taan 'S^R" riippumatta vety tai (CM)alkyyli ja p on 2 - 4, asetyyli-ryhmå, bentsyyli- tai fenetyyliryhma, 3,4-dimetoksifen-10 etyyliryhma, karboksi(CM)alkyyliryhma, (CM)alkoksikarbo- r\ nyyli (C1-4) alkyyliryhma, -(CM)alkyyli-N^_N-X, jossa X on

_ III _ HI

O R1,1 ih H R

“ . icr* # joissa R''' on vety, (CM)alkyyli tai (CM)alkoksi, tai (4-(dimetoks ibentsoyy1i)-1-piperats inyy1i)etyy1iryhmå; 20 A on -NR3-, jossa R3 on vety tai (Cw)alkyyli, tai (CM)alky leeni; ja B on heterosyklinen ryhmM, joka on triatsolyyli, pyridyy-li, pyridatsinyyli, pyrimidinyyli, pyratsinyyli, bentsimi-datsolyyli, bentsotiatsolyyli, kinolyyli tai isokinolyyli 25 ja joka heterosyklinen ryhma on mahdollisesti substituoitu yhdella tai kahdella ryhmista (CM)alkyyli, (CM)alkoksi, nitro ja fenyyli;ja niiden fysiologisesti hyvaksyttSvia happoadditiosuoloj a.

Kaavan (I) mukaisessa yhdisteessS esimerkkejM sopi-30 vista alkyyliryhmista R2 ovat metyyli, etyyli, propyyli ja butyyli; ja esimerkkeja sopivista aminoalkyyliryhmista ovat aminoetyyli, aminopropyyli, monoetyyliaminoetyyli ja dimetyyliaminoetyyli. EsimerkkejM sopivista karboksialkyy-liryhmista ovat karboksimetyyli 3-karboksipropyyli ja vas-35 taavat. Esimerkkeja sopivista alkoksikarbonyylialkyyliryh-

II

3 91152 mi stå ovat metoksikarbonyylimetyyli, etoksikarbonyylimety yli ja vastaavat. Esimerkkejå kaavan

5 - (CM) alkyyli-N^ \-X

mukaisista ryhmistå ovat (4-dimetoksibentsoyyli)-1-pipe-ratsinyyli)etyyli, (4-furoyyli-l-piperatsinyyli)etyyli, 10 (4-bentsyyli-l-piperatsinyyli)etyyli, (4(metoksifenyyli)- 1-piperatsinyyli)etyyli ja (4-(etoksifenyyli)-1-piperat-sinyyli)-etyyli.

Kaavan (I) mukaisissa yhdisteisså sopivia esimerkkejå -NR3-ryhmåstå A ovat -NH- ja -N(C2H5)-, ja esimerkkejå 15 sopivista alkyleeniryhmistå A ovat metyleeni, etyleeni, propyleeni ja butyleeni. Muun muassa -NH-, -N(CH3)- ja metyleeni ovat edullisia.

Esimerkkejå sopivista ryhmistå B kaavan (I) mukaisissa yhdisteisså ovat 5-(1,2,3-triatsolyyli), 3-(1,2,4-20 triatsolyyli), 2-pyridyyli, 3-pyridyyli-, 4-pyridyyli, 3-pyridatsinyyli, 4-pyridatsinyyli, 2-pyrimidinyyli, 4-pyri-midinyyli, 5-pyrimidinyyli, 2-pyratsinyyli, 2-bentsimidat-solyyli, 2-bentsotiatsolyyli, 2-kinolyyli, l-isokinolyyli, metyylisubstituoitu pyridyyli, metyylisubstituoitu pyrimi-25 dyyli, metoksisubstituoitu pyridatsinyyli ja metoksisubs-tituoitu bentsotiatsolyyli.

Kaavan (I) mukaiset yhdisteet voivat olla sellais-ten happoadditiosuolojen muodossa, jotka on tehty fysiologisesti hyvåksyttåvien happojen avulla, esim. epåorgaanis-30 ten happojen, kuten kloorivetyhapon ta i rikkihapon, tai orgaanisten happojen, kuten muurahaishapon, viinihapon tai meripihkahapon avulla. Siten on tarkoitettu ettå viitataan kaavan (I) mukaisiin yhdisteisiin esillå olevassa selityksesså koskee myos happoadditiosuoloja.

4

Tyypillisiå esimerkkejå esillå olevista yhdisteistå on lueteltu alla.

1) N-(2-pyridyyli)bentsimidatsoli-2-karboksamidi, 2) N-(4-metyyli-2-pyrimidinyyli)bentsimidatsoli-2-5 karboksamidi, 3) N- ^-metyyli^-pyridyylijbentsimidatsoli^-kar-boksamidi , 4) N-(6-metoksi-2-bentsotiatsolyyli)bentsimidatso-li-2-karboksamidi, 10 5) l-(B-dimetyyliaminoetyyli)-N-metyyli-N-(2-pyri- dyyli)bentsimidatsoli-2-karboksamidi, 6) (2-pyr idyy1i)metyy1i-2-bents imidatsolyy1iketoni, 7) N- (4,6-dimetyyli-2-pyridyyli)-5,6-dimetoksi-bents imidatsoli-2-karboksamidi, 15 8) N-(2-pyridyyli)-5-metyylibentsimidatsoli-2-kar boksamidi , 9)N-metyy1i-N-(4,6-dimetyyli-2-pyridyyli)-l-[2-(4-(3,4-dimetoksibentsoyyli)-1-piperatsinyyli)etyyli]bents-imidatsoli-2-karboksamidi, 20 10) N-(2-pyridyyli)-l-[2-(4-(2-metoksifenyyli)-l- piperatsinyyli)etyyli]bentsimidatsoli-2-karboksamidi, 11) N-(2-pyridyyli)-l-[2-(4-(3,4-dimetoksibentso-yyli) -1-piperatsinyyli) etyylij-S^S-dimetoksibentsimidatso-1i-2-karboksamidi, 25 12)N-(2-pyridyyli)-1-[2-(4-(3,4-dimetoksibentsoyy li) -l-piperatsinyyli)etyyli]bentsimidatsoli-2-karboksami-di, 13) N-metyyli-N-(2-pyridyyli)-1-[2-(4-(3,4-dimetok-sibentsoyyli-l-piperatsinyyli)etyyli]bentsimidatsoli-2- 30 karboksamidi, 14) N-(4,6-dimetyyli-2-pyridyyli)-1-karboksimetyy-libentsimidatsoli-2-karboksiamidi, 15) N-(4,6-dimetyyli-2-pyridyyli)-1-(B-dimetyyli-aminoetyyli-5,6-dimetoksibentsimidatsoli-2-karboksamidi,

II

5 91152 16) N-metyyli-N-(4,6-dimetoksi-2-pyridyyli)-1-(β-dimetyyliaminoetyyli)bentsimidatsoli-2-karboksamidi, 17) N-(4,6-dimetyyli-2-pyridyyli)-l-(B-dimetyyli-aminoetyylibentsimidatsoli-2-karboksamidi, 5 18) N-(5-metyyli-2-pyridyyli)-l-(B-dimetyyliamino- etyyli)bentsimidatsoli-2-karboksamidi, 19) N-(2-pyridyyli)-l-metyylibentsimidatsoli-2-kar-boksamidi, 20) N-(2-pyridyyli)-5,6-dimetoksibentsimidatsoli-2- 10 karboksamidi, 21) N-(3-metyy1i-2-pyridyy1i) bents imidatsoli-2-karboksamidi , 22) N-(5-metyyli-2-pyridyyli)bentsimidatsoli-2-karboksamidi , 15 23)N-(6-metyyli-2-pyridyyli) bentsimidatsoli-2-kar- boksamidi, 24) N-(4,6-dimetyyli-2-pyridyyli)bentsimidatsoli-2-karboksamidi, 25) N-(4,6-dimetyyli-2-pyridyyli)-1-[2-(4-(3,4-di- 20 metoksibentsoyyli)-1-piperatsinyyli)etyyli]bentsimidatso- 1i-2-karboksamidi, 26) N-(4,6-dimetyyli-2-pyridyyli)-1-[2-(4-(3,4-di-metoksibentsoyyli) -1-piperatsinyyli) etyyli) -5,6-dimetoksi-bentsimidatsoli-2-karboksamidi, 25 27) N-metyyli-N-(4,6-dimetyyli-2-pyridyyli)-l-[2- (4-(2-furoyyli) -1-piperatsinyyli) etyyli]bentsimidatsoli-2-karboksamidi, 28) N-metyyli-N-(4,6-dimetyyli-2-pyridyyli)-l-[2-(4-bentsyyli-l-piperatsinyyli) etyyli]bentsimidatsoli-2- 3 0 karboksamidi, 29) N-metyyli-N-(4,6-dimetyyli-2-pyridyyli)-l-[2-(4-(2-etoksifenyyli)-1-piperatsinyyli)etyyli]bentsimidatsoli-2 -karboksamidi, 30) N-(4-metyyli-2-pyridyyli)-l-[2-(4-(2-metoksi- 35 fenyyli) -1-piperatsinyyli) etyyli ] bentsimidatsoli-2-karbok samidi 6 31) N-(4,6-dimetyyli-2-pyridyyli)-l-[2-(4-(2-metok-sifenyyli) -1-piperatsinyyli) etyyli]bentsimidatsoli-2-karb-oksamidi, 32) N-metyyli-N-(4,6-dimetyyli-2-pyridyyli)-l-5 bentsyylibentsimidatsoli-2-karboksamidi, 33) N-(4/6-dimetyyli-2-pyridyy1i)-1-bentsyy1ibent-simidatsoli-2-karboksamidi, 34) N-(4,6-dimetyyli-2-pyridyyli)-l-fenetyyli-bentsimidatsoli-2-karboksamidi, 10 35) N-4/6-dimetyyli-2-pyridyyli)-l-(3/4-dimetoksi- fenetyyli)bentsimidatsoli-2-karboksamidi, 3 6)N-(4-fenyyli-2—pyridyyli)bentsimidatsoli-2-kar-boksamidi, 37) N-(5-nitro-2-pyr idyy1i) bentsimidatsoli-2-kar- 15 boksamidi, 38) N-metyyli-N-(4,6-dimetyyli-2-pyridyyli)bentsi-midatsoli-2-karboksamidi, 39) N-(2-pyridyyli)-l-(etoksikarbonyylimetyyli)-bentsimidatsoli-2-karboksamidi, 20 40) N-(4,6-dimetyyli-2-pyridyyli)-1-(etoksikarbo- nyylimetyyli)bentsimidatsoli-2-karboksamidi, 41) N-(4-fenyyli-2-pyridyyli)-1-(etoksikarbonyyli-metyyli)bentsimidatsoli-2-karboksamidi, 42) N-(3-pyridyyli)bentsimidatsoli-2-karboksamidi, 25 43) N-(4-pyridyyli)bentsimidatsoli-2-karboksamidi, 4 4)N-(2-pyrats inyyli) bents imidatsoli-2-karboksami-di, 45) N-(2-pyrimidinyyli)bentsimidatsoli-2-karboksa- midi, 30 46) N-(3-(1,2,4-triatsolyyli))bentsimidatsoli-2- karboksamidi, 47) N-(2-kinolyyli)bentsimidatsoli-2-karboksamidi, 48) N-(1-isokinolyyli)bentsimidatsoli-2-karboksa- midi,

II

7 91152 49) N-(4-pyridyyli)-5,6-dimetoksibentsimidatsoli- 2-karboksamidi, 50) N-(6-metoksi-3-pyridatsinyyli)-5,6-dimetoksi-bentsimidatsoli-2-karboksamidi, 5 51) 2-/(2-bentsimidatsolyyli)asetyyli/bentsimidat- soli.

Kaavan (I) mukaisia yhdisteita ja niiden happoaddi-tiosuoloja valmistetaan tamån keksinnon mukaisesti siten, etta 10 a) yhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava (la) <Ri*-<y1-— (I.) 15 R2 jossa R1, on vetyatomi ja n, R2, A ja B ovat edella maåri-tellyt, yhdiste, jolla on kaava (II) 2° .»i. rir ^ # \_( [i η ,Ri , <«) i a>n 25 jossa R1, ja n ovat edella méiåritellyt, saatetaan reagoi-maan yhdisteen kanssa, jolla on kaava (III) Z - A - B (III) 30 jossa Z on vetyatomi, litium, natrium tai kalium ja A ja B ovat edella maåritellyt, yhdisteen saamiseksi, jolla on kaava (I',) 8 "-οο-* * ,..., i Η jossa A, B, R't ja n ovat edella mååritellyt, ja mahdolli-sesti kasitellaan saatua yhdistetta alkylointi- tai asy-10 lointiaineella sen muuttamiseksi kaavan I, mukaiseksi yh-disteeksi, jossa R2 on substituentti, joka on inuu kuin vety, tai b) yhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava (Ib)

15 ,.i , \ II

(R b^n-- y-C - A - B· (Ib) l2 20 jossa R1,, on vetyatomi, (CM)alkyyliryhmå tai (CM)alkok-siryhmå, B' on heterosyklinen ryhmå, joka on pyridyyli tai pyri-datsinyyli ja joka heterosyklinen ryhma on mahdollisesti substituoitu yhdella tai kahdella (CI-4)alkyylilla, ja n, A 25 ja R2 ovat edella mååritellyt, yhdiste, jolla on kaava (IV)

'"‘b-nr-TT /^COOR

(IV) 30 A* jossa R on (CM)alkyyliryhmå, R4 on suojaryhmå ja R'b ja n ovat edella mååritellyt, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava (III') il 9 91152 Z' - A - B' (III') jossa Z' on litium, natrium, kalium tai dialkyylialuminium 5 ja A ja B' ovat edellM mMaritellyt, ja sen jalkeen poiste-taan suojaryhma yhdisteen saamiseksi, jolla on kaava (I'b) <R /“c'4'B 10 f

H

jossa A, B', R*b ja n ovat edelia maaritellyt, ja mahdol-lisesti kasitellaan saatua yhdistetta alkylointi- tai asylointiaineella sen muuttamiseksi kaavan Ib mukaiseksi 15 yhdisteeksi, jossa R2 on substituentti, joka on muu kuin vety, ja haluttaessa muutetaan menetelmalla a tai b saatu kaavan I mukainen yhdiste fysiologisesti hyvaksyttåvaksi happoadditiosuolakseen.

20 Menetelmasså a) kaavan (II) ja kaavan (III) mukais- ten yhdisteiden valinen reaktio suoritetaan polaarisessa, aproottisessa liuottimessa, edullisesti dimetyylisulfoksi-dissa (DMSO) tai heksametyylifosforitriamidissa (HMPT), ja tavallisesti lampotilassa, joka on 10 °C:n ja 100 °C:n va-25 lilla tai tåtS korkeampi. Yhdisteiden (II) ja (III) valinen moolisuhde on yleenså noin 1:2. Edullisesti yhdisteita (III) kåytetåån jonkin verran ylimaarin.

Kaavan (II) mukaisia yhdisteita voidaan valroistaa menetelmilla, jotka ovat tunnettuja kirjallisuudesta esim.

30 julkaisusta JACS 65, 1072 (1943).

Suurin osa kaavan (III) mukaisista yhdisteista on kaupallisesti saatavia, ja muita yhdisteita voidaan val-mistaa menetelmilla, jotka ovat tunnettuja kirjallisuudesta esim. julkaisuista J. Org. Chem. 48, 2933 (1983); Org.

35 Reactions, 1, 9 ja JACS 80, 980 (1958).

10

MenetelmållS a) saatujen kaavan (I) mukaisten yh-disteiden puhdistaminen suoritetaan tunnetuilla menetel-millå, esim. uudelleenkiteyttåmålla liuottimesta, kuten kloroformin ja metanolin seoslluoksesta, pylvåskromatogra-5 fioimalla silikageelilla ja vastaavilla menetelmilla.

Menetelmaa (b) ja siina kaytettåvån kaavan (IC) mukaisen lahtoaineen valmistusta valaistaan seuraavalla reaktiokaaviolla.

II

11 91152

Reaktiokaavio ‘",rtr£sXr> ^ ^ H R4 (X) i r^V^V 2'' A " B' (R btrrOj V-coor -> (III') R4 (IV) 1Rlbtr(oX" y1—= - A -B' -5-> IT (suojaryhman poisto) i« (V) 1 S aljiylointi > (R b^n [pi /—c “ A “ B' asylointi f

H

(IV

<Ribtr{o3. y-° - * - b' R2 (Ib> 12 jolloin R, R'b, R2, R4, η, A ja B' ovat edella måaritellyt.

Kaavan (X) mukaisia yhdisteitå voidaan syntetisoida antamalla bentsimidatsolien reagoida soplvien halogenidien kanssa emaksen lasnaollessa. Kaytettaessa mainittuja halo-5 genideja, esim. metoksimetyylikloridia, etoksimetyyliklo-ridia, metoksimetyylibromidia tai etoksimetyylibromidia, kåytetåan edullisesti polaarisia aproottisia liuottimia, kuten DMSO:ta reaktion liuottimena. KMytettåviin emaksiin kuuluvat alkalimetallihydroksidit, esim. natriumhydroksi-10 di, kaliumhydroksidi ja alkalimetallihydridit, esim. nat-riumhydridi, kaliumhydridi tai vastaavat. Kaytettaessa halogenideina Ν,Ν-dialkyylisulfamoyylihalogenideja, esim. Ν,Ν-dimetyylisulfamoyylikloridia tai Ν,Ν-dimetyylisulfamo-yylibromidia, reaktiossa kåytettSvat liuottimet ovat edul-15 lisesti inertteja liuottimia, kuten dikloorimetaani, klo-roformi ja tolueeni. KåytettSviin emaksiin kuuluvat terti-ååriset amiinit, esim. trietyyliamiini, trin-propyyliamii-ni ja vastaavat. Pyridiinia, kinoliinia ja pikoliinia voidaan kayttaå sekå reaktion liuottimena etta emaksena.

20 Kaavan (IV) mukaisia yhdisteitå voidaan syntetisoi da antamalla kaavan (X) mukaisten yhdisteiden, jotka on liuotettu liuottimeen, kuten eetteriin, tetrahydrofu-raaniin, reagoida alkyylilitiumin, esim. n-butyylilitiumin kanssa, ja sen jalkeen kloroformihapon alemman alkyylies-25 terin kanssa.

Sen jalkeen kaavan (IV) mukaiset yhdisteet saate-taan reagoimaan kaavan (III') mukaisten yhdisteiden kanssa (esim. Z = Na) kaavan (V) mukaisten yhdisteiden valmista-miseksi. Reaktio suoritetaan edullisesti polaarisessa, ap-30 roottisessa liuottimessa, edullisesti DMSO:ssa tai HMPT: ssa. Yleenså reaktio suoritetaan IMmpotilassa, joka oli 10 °C:n ja 100 °C:n vålilla, edullisesti huoneen lSmpoti-lassa. Tavallisesti yhdisteiden (IV) moolisuhde yhdistei-siin (III') on valilla 1:1 - 1:2. Edullisesti kaavan 35 (III') mukaisia yhdisteitå kåytetåån pienena ylimaaråna.

II

13 91152

Kaavan (V) mukaisia yhdisteitS valmistetaan myos antamalla kaavan (IV) mukaisten yhdisteiden reagoida kaavan (III') mukaisten yhdisteiden kanssa (esimerkiksi Z' = dimetyylialuminium) liuottimessa, esim. dikloorimetaanissa 5 tai bentseenissa, lampotilassa, joka on 10 °C:n ja palau-tustislauslampotilan valillM, edullisesti huoneen lampotilassa. Yhdisteiden (IV) moolisuhde yhdisteisiin (III') on edullisesti 1:1 - 1:2.

Nain valmistetut kaavan (V) mukaiset yhdisteet voi-10 daan puhdistaa tunnetuilla menetelmillå, esim. pylvåskro-matografialla silikageelilla ja vastaavilla menetelmillå.

Sen jalkeen kaavan (V) mukaisille yhdisteille suoritetaan happohydrolyysi tavanomaisella menetelmalla suojaryhman (R4) poistamiseksi, ja nåin saadaan kaavan (I'b) mukaisia 15 yhdisteita. Esimerkkeja suojaryhmista R4 ovat N,N-dimetyy-lisulfamoyyli, metoksimetyyli, etoksimetyyli tai vastaa- vat.

Haluttaessa voidaan sopiva R2-substituentti liittaa alkyloimalla tai asyloimalla kaavan (I) mukaiseen yhdis-20 teeseen, jossa R2 on vety, eli kaavan (I'J tai (I'b) mukaiseen yhdisteeseen. NåmS reaktiot voidaan suorittaa ta-vanomaisissa olosuhteissa tunnettuja alkyloivia ja asy-loivia aineita kåyttåen. Alkylointi etenee tasaisesti po-laarisessa aproottisessa liuottimessa, kuten DMSO:ssa tai 25 vastaavassa, emaksen, kuten natriumhydridin, kaliumhydri- din tai vastaavan lMsnåollessa. Asylointi suoritetaan tar-koituksenmukaisesti inertissa liuottimessa, kuten kloro-formissa, THF:ssa tai vastaavassa tertiaårisen amiinin, kuten trietyyliamiinin, pyridiinin tai vastaavan lasnaol-30 lessa.

Esimerkkeja alkyloivista ja asyloivista aineista ovat alkyylihalogenidit, kuten metyylijodidi, etyyliklo-ridi; aminoalkyylihalogenidit, kuten aminoetyylikloridi, aminopropyylikloridi, dimetyyliaminoetyylikloridi; bent-35 syylikloridi, fenetyylikloridi; etikkahappoanhydridi, ase- 14 tyylikloridi, alkoksikarbonyylialkyylihalogenidit; (4-substituoitu-l-piperatsinyyli)alkyylihalogenidi, jolla on kaava 5 /-\

Y- (CH.) q-N^_^N-X

jossa X on kaavan (I) yhteydesso maSritelty, Y on halogee-10 niatomi ja q on 2-4, esim. (4-(dimetoksibentsoyyli)-1-pi-peratsinyyli)etyylihalogenidi, (4-bentsyyli-l-piperatsi-nyyli)etyylihalogenidi, (4-(metoksifenyyli)-1-piperatsi-nyyli)etyylihalogenidi ja (4-(etoksifenyyli)-1-piperatsi-nyyli)etyylihalogenidi.

15 Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden fysiologisesti hy- våksyttaviå happoadditiosuoloja voidaan valmistaa kåytta-målla tai muuntelemalla tunnettuja menetelmia, joilla val-mistetaan orgaanisten emaksien suoloja, esimerkiksi anta-malla kaavan (I) mukaisten yhdisteiden reagoida sopivan 20 hapon kanssa sopivassa liuottimessa. Esimerkkejå happoad-ditiosuoloista ovat epåorgaanisten happojen suolat, kuten hydrokloridi, sulfaatti ja fosfaatti, ja orgaanisten happojen suolat, kuten fumaraatti, tartraatti, sitraatti, asetaatti, propionaatti ja butyraatti.

25 Kaavan (I) mukaisilla yhdisteilla on huomattava sydanlaåkevaikutus, ja ne aiheuttavat selektiivistå kasvua sydånlihaksen supistuvuudessa nopeuttamatta sydåmen lyon-tinopeutta, ja naitå yhdisteita voidaan kayttaa hoidetta-essa ja ehkaistaessa verenkiertosairauksia, joihin kuulu-30 vat sydamen vajaatoiminta, rytmihåirio, angina pectoris, verenpainetauti ja vastaavat.

Keksinnon mukaisesti valmistettuja yhdisteita voidaan kayttaa aktiivisena aineosana farmaseuttisissa koos-tumuksissa, joita kaytetaan hoidettaessa tai ehkaistaessa 35 edelia mainittuja sairauksia. Nåma farmaseuttiset koostu- li 15 91152 mukset formuloidaan menetelmillå, jotka ovat alan asian-tuntijoille hyvin tunnettuja.

Yleisestl nåitå farmaseuttisia koostumuksia voidaan antaa suun kautta tai ruoansulatuskanavan ulkopuolelle 5 farmaseuttisina annostusmuotoina, lååkepuikkoina, keila- maisina tabletteina, siirappeina, lååkerakeina, jauheina, suspensioina, injektoina ja vastaavina. Tabletit voidaan muovailla kaksi- tai monikerroksisiksi muiden aineiden kanssa. Edelleen tabletit voidaan påallystaå tarvittaessa 10 tunnetuilla påållystysaineilla, esim. sokeri-, kalvo- tai suolipåållysteiksi.

Lisåaineisiin, joita kåytetåån kiinteisiin valmisteisiin, kuuluvat esimerkiksi laktoosi, valkoinen sokeri, kiteinen selluloosa, maissitårkkelys, kalsiumfosfaatti, 15 sorbitoli, glysiini, karboksimetyyliselluloosa, arabikumi, polyvinyylipyrrolidoni, hydroksipropyyliselluloosa, gly-seriini, polyeteeniglykoli, steariinihappo, magnesiumstea-raatti, talkki ja vastaavat.

Puolikiinteisiin valmisteisiin kaytetaSn kasvistai 20 synteettisia vahoja tai rasvoja.

Nestemaisiin valmisteisiin kaytettavia lisåaineita ovat esimerkiksi natriumkloridi, sorbitoli, glyseriini, oliivioljy, mantelioljy, propyleeniglykoli, etyylialkoholi ja vastaavat.

25 Nåissa farmaseuttisissa koostumuksissa aktiivista aineosaa on tavallisesti maarana, joka on 0,1 - 100 paino-% koostumuksen kokonaispainosta. Suun kautta annet-tavissa valmisteissa aktiivisen aineosan måara on 1 - 50 paino-% ja ruiskeina annettavissa valmisteissa se on 0,1 -30 10 paino-%.

Påivittåinen annostus keksinnon mukaisesti valmis-tettua aktiivista aineosaa on 1 - 1000 mg, joka voidaan tarkoituksenmukaisesti antaa yhtenå tai useampana annokse-na.

16 KSytettavå tarkka annos vaihtelee riippuen potilaan iasta, sukupuolesta ja tilasta sekå antamistavasta.

Keksinnon lisåvalaisemiseksi annetaan seuraavat esimerkit. Osat ovat paino-osia ja lampotilat celsiusas-5 teina, ellei toisin mainita.

Valituotteen svnteesi

Valituote 1 (1- (Ν,Ν-dimetyylisulfamoyyli) -5,6-dimetoksibents-imidatsoli 10 Suspensio, jossa oli 5,6-dimetoksibentsimidatsolia (6,2 g) dikloorimetaanissa (100 ml), lisattiin N,N-dime-tyylisulfamoyylikloridiin (5,3 g), ja trietyyliamiinia (6 g) lisattiin tipoittain ja samanaikaisesti sekoittaen. Kun seos oli reagoinut huoneen lampotilassa 24 tuntia, 15 reaktioliuos pestiin natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella ja sitten kyllåstetylla suolaliuoksella ja kuivattiin ve-dettomSllå Na2S04:lla. Liuotin tislattiin pois, saostuneet kiteet suodatettiin, pestiin n-heksaanilla ja kuivattiin, jolloin saatiin otsikon yhdiste (8,57 g). Sp 139 °C.

20 IR (nujol): 1500, 1215, 1140, 1030, 720 (cm1) ‘H-NMR

(CDCIj) , TMS) : 2,90 (s, 6H) , 3,95 (s,6H), 7,28 (s, IH), 7,33 (S, IH), 8,10 (S, IH).

Valituote 2 1-(Ν,Ν-dimetyylisulfamoyyli)-2-etoksikarbonyyli-25 5,6-dimetoksibentsimidatsoli 1- (Ν,Ν-dimetyylisulfamoyyli) -5,6-dimetoksibentsimi-datsolia (5,70 g) liuotettiin kuivaan THFråån (170 ml) kuivassa argon-atmosfaarissa, jaahdytettiin -60 °C:seen ja liuos, jossa oli n-butyylilitiumia (1/58 M) heksaanissa 30 (15,2 ml), lisattiin tipoittain ja sekoitettiin 30 minuut- tia. Kun oli lisatty etyylikloroformaattia (2,60 g) tipoittain, seoksen låmpotila palautettiin hitaasti huoneen lampotilaan ja sen annettiin reagoida yon yli. THF tislattiin pois, jaånnos liuotettiin etyyliasetaattiin, pestiin 35 vedellå ja kuivattiin vedettomållå Na2S04:lla, ja liuotin

II

17 91152 tislattiin pois. Puhdistamalla jaannos kolonnikromatogra-fialla silikageelillå saatiin otsikon yhdiste (5,13 g) oljyisenå tuotteena.

‘H-NMR (CDC13) , TMS) : 1,46 (t, 3H) , 3,08 (s, 6H) , 3,95 (s, 5 3H) , 3,99 (s, 3H) , 4,48 (q, 2H) , 7,24 (s, IH), 7,39 (s, IH) Vålituote 3 l-etoksimetyyli-2-etoksikarbonyylibentsimidatsoli 1-etoksimetyylibentsimidatsolia (1,76 g) liuotet-10 tiin kuivaan THF:aån (40 ml) kuivassa argon-atmosfåårisså, jååhdytettiin -60 °C:seen, ja liuos, jossa oli n-butyyli-litiumia (1,58 M) heksaanissa (9 ml), lisattiin tipoittain ja samanaikaisesti sekoittaen ja annettiin reagoida tunnin ajan. Kun oli lisåtty etyylikloroformaattia (1,62 g) ti-15 poittain, seoksen låmpotila palautettiin hitaasti huoneen lampotilaan ja sen annettiin reagoida yon yli. THF tislattiin pois, jaannos liuotettiin etyyliasetaattiin, pestiin vedellå, kuivattiin vedettomalla Na2S04:lla ja liuotin tislattiin pois. Puhdistamalla jaannos pylvåskromatografialla 20 silikageelillå saatiin otsikon yhdiste (0,89 g) oljyisenå tuotteena.

'H-NMR (CDCIj, TMS): 1,18 (t, 3H) , 1,31 (t, 3H) , 3,50 (q, 2H), 4,24 (q, 2H), 5,61 (s, 2H), 7,35 (m, 2H), 7,60 (m, IH), 7,85 (m, IH).

25 Esimerkki 1 N-(2-pyridyy1i) bentsimidatsoli-2-karboksamid i Kuivassa argon-atmosfåårissa liuotettiin 2-amino-pyridiiniå (4,0 g) kuivaan dimetyylisulfoksidiin (DMSO) (100 ml), lisåttiin 60 % natriumhydridiå (1,7 g) ja sekoi-30 tettiin huoneen låmpdtilassa tunti. Dibentsimidatso (1,2-a, 1',2'-d)-tetrahydropyratsiini-6,12-dionia (5,0 g) lisåttiin annoksina jååhauteessa jååhdyttåen, ja seoksen annettiin reagoida huoneen låmpotilassa 2 tuntia. Kun reaktio oli pååttynyt, seos laimennettiin kloroformin ja metanolin 35 (9:1) seosliuoksella, pestiin kahdesti kyllåstetyllå suo- 18 laliuoksella, kuivattiin vedettomalla Na2S04:lla ja liuotin tislattiin pois. Uudelleenkiteyttamalla jaannos klorofor-mln metanolin ja isopropyylin seosliuoksesta, saatiin ot-sikon yhdiste (4,37 g). Sp 206,3 °C 5 IR (KBr)i 3250, 1660, 1580, 1540, 1440, 1320, 735 (cm1) ‘H-NMR (DMSO-de, TMS) : 7,22 (dd, IH), 7,35 (m, 2H) , 7,70 (m, 2H), 7,92 (dt, IH), 8,21 (d, IH), 8,42 (d, IH), 10,14 (bs, IH), 13,65 (bs, IH)

Tåmån jalkeen liuotettiin N-(2-pyridyyli)bentsimid-10 atsoli-2-karboksamidia (1,0 g) kloroformin ja etanolin (1:1) seosliuokseen (500 ml) ja lisattiin IN vetykloridi-etanoliliuosta (4,2 ml). Liuotin tislattiin pois alenne-tussa paineessa, ja saostuneet kiteet suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin otsikon yhdisteen hydrokloridi 15 (0,90 g). Sp 209,2 °C

IR (KBr): 3420-3140, 1715, 1650, 1580, 1540, 1450, 1300, 1220, 760 (cm·1) tø-NMR (DMSO-d6, TMS): 7,40 (m, 3H) , 7,75 (m, 2H) , 8,11 (dt, IH), 8,22 (d, IH), 8,49 (d, IH) 20 Esimerkki 2 N- (4-metyyli-2-pyrimidinyyli) bents imidatsoli-2-kar-boksamidi

Kuivassa argon-atmosfaarissa liuotettiin 2-amino-4-metyylipyridiiniå (4,0 g) kuivaan DMS0:hon (50 ml), lisMt-25 tiin natriumhydridiM (1,5 g) ja sekoitettiin huoneen lam-potilassa tunti. Dibentsimidatsol-(l,2-a,l',2'-d)tetrahyd-ropyratsiini-6,12-dionia (5,0 g) lisattiin annoksina jaå-hauteessa jååhdyttåen ja seoksen annettiin reagoida huoneen låmpotilassa kaksi tuntia. Kun reaktio oli paattynyt, 30 reaktioliuos kaadettiin jaakylmaan veteen, joka oli kyl-lastetty ammoniumkloridilla, ja suodattamalla saatiin saostuneet kiteet. Uudelleenkiteyttamalla kloroformin, metan-olin ja isopropyylieetterin seosliuoksesta, saatiin otsikon yhdiste (3,10 g). Sp 264,5 °C.

Él 19 91152 IR (nujol): 3360, 3200, 1710, 1595, 1310, 750 (cm-1) tø-NMR (DMS0-d6 + CDjOD, 9:1, TMS): 2,25 (s, 3H), 7,20 (m, IH), 7,34 (m, 2H) , 7,62 (m, IH), 7,82 (m, IH), 8,64 (m, IH).

5 Eslmerkki 3 N-(4-metyyli-2-pyridyyli)bentsimidatsoli-2-karbok- samidi

Seoksen, jossa oli 2-amino-4-metyylipyridiinia (1,25 g) ja dibentsimidatso-(1,2-a,1',2'-d)tetrahydropy-10 ratsiini-6,12-dionia (1,50 g), annettiin reagoida 100 °C:ssa 5 tuntia kuivassa DMSOrssa (30 ml) ja kuivassa argona tmos faar i ssa. Kun reaktio oli paattynyt, reaktioliuos-ta kasiteltiin samalla tavalla kuin esimerkissa 1, ja nain saatiin otsikon yhdiste (1,26 g). Sp 262,2 “C 15 IR (nujol): 3360, 3250, 1670, 1545, 730 (cm'1) 1H-NMR (CDC13 + CD3OD 9:1, TMS): 2,43 (s, 3H), 6,99 (d, IH), 7,3-8,0 (4H), 8,13 (s, IH), 8,22 (d, IH).

Esimerkkl 4 N- (6-metoksi-2-bentsotiatsolyyli )bentsimidatsoli-2-20 karboksamidi 2-amino-6-metoksibentsotiatsolin (5,3 g) ja dibentsimidatso- ( 1, 2-a, 1',2'-d)-tetrahydropyratsiini-6,12-dionin (4,0 g) saatettiin reagoimaan, ja kasiteltiin samoin kuin esimerkissa 2, jolloin saatiin otsikon yhdiste (4,95 g).

25 Sp 245,5 eC

IR (nujol): 3300, 3200, 1690, 1605, 1470, 1220, 750 (cm*1) ^-NMR (CDCI3, TMS): 1,55 (bs, 2H), 3,95 (s, 3H), 7,09 (dd, IH), 7,3-7,9 (6H).

Esimerkkl 5 30 N-metyyli-N-(2-pyridyyli)bentsimidatsoli-2-karbok- samidi

Kuivassa argon-atmosfaarissa liuotettiin 2-(metyy-liamino)pyridiinia (4,0 g) kuivaan DMSO:hon (50 ml), li-sattiinnatriumhydridia (1,5 g) ja sekoitettiin huoneen 35 lampbtilassa tunti. Dibentsimidatso(1,2-a,1’,2'-d)tetra- 20 hydro-pyratsiini-6,12-dionia (5,0 g) lisattiin hitaasti jaShauteessa jaahdyttaen, sekoitettiin tunti ja annettiin seisoa yOn yli. Reaktioliuos kaadettiin kyliastettyyn am-moniumkloridin vesiliuokseen, muodostuneet kiteet suoda-5 tettiin, pestiin vedelia ja uudelleenkiteytettiin kloro-formin ja metanolin seosliuoksesta, jolloin saatiin otsi-kon yhdiste (6,20 g).

IR (nujol): 3050, 1640, 1590, 1435, 1340, 730 (cm'1) ^-NMR (CDClj + DMS0-d6, TMS): 3,64, (s, 3H), 7,1-7,55 10 (6H), 7,78 (t, IH), 8,32 (d, IH).

Esimerkki 6 1- (B-dimetyyliaminoetyyli)-N-metyyli-N-(2-pyridyy-1i)bentsimidatsoli-2-karboksamidi

Esimerkissa 5 valmistettua N-metyyli-N-(2-pyridyy-15 li)bentsimidatsoli-2-karboksamidia (1,0 g) liuotettiin kuivaan DMS0:hon (20 ml), lisattiin 60 % natriumhydridia ja sekoitettiin huoneen l&mpdtilassa, argon-atmosfaarissa yksi tunti. Lisattiin ylimaara 8-dimetyyliaminoetyyliklo-ridia seokseen ja annettiin reagoida huoneen lampdtilassa 20 sekoittaen 20 tuntia. Reaktioliuos laimennettiin kloro-formilla, pestiin vedelia, kuivattiin vedettdmaiia Na2S04:lla ja liuotin haihdutettiin pois. Puhdistamalla jaannbs kolonnikromatografialla silikageelilia (kayttaen Merk Co., Ltd.:n valmistamaa silikageelia), saatiin otsi-25 kon yhdiste (0,88 g) iiljyisena tuotteena.

IR (laimentamaton): 1650, 1595, 1350, 1040, 740 (cm'1) XH-NMR (CDC13, TMS): 2,27 (s, 6H), 2,72 (t, 2H), 3,67 (s, 3H), 4,56 (t, 2H), 7,05 (dd, IH), 7,15-7,65 (6H), 8,33 (d, IH).

30 Esimerkki 7 (2-pyridyyli)metyyli-2-bentsimidatsolyyliketoni 2- metyylipyridiinia (3,9 g) liuotettiin kuivaan THF:aan (70 ml), lisattiin tipoittain 15 % n-butyyliliti-umia (27 ml) jaahauteessa jaahdyttaen, argon-atmosfaaris- 35 sa, ja sekoitettiin huoneen lampOtilassa 30 minuuttia.

11 21 91152

Dibentsimidatso-(l,2-a,l' ,2'-d) -tetrahydropyratsiini-6,12-dionia (5,0 g) lisMttiin vahitellen ja sekoitettiin huo-neen lampotilassa tunnin ajan. Reaktioliuos kaadettiin jåakylmåån veteen, joka oli kyllåstetty ammoniumkloridil-5 la, ja reagoimaton låhtdaine, dibentsimidatso-(1,2-a,1', 2'-d)-tetrahydropyratsiini-6,12-dioni, joka oli saostunut kiteinå, suodatettiin pois ja otettiin talteen (2,15 g). Suodos uutettiin kloroformilla, pestiin vedella ja kuivat-tiin, ja liuotin tislattiin pois. UudelleenkiteyttamallM 10 j&ånnos seosliuoksesta, jossa oli kloroformia ja isopro-pyylieetteriM, saatiin otsikon yhdiste (2,25 g).

Sp 201,5 °C.

IR (nujol): 3340, 3220, 1635, 1570, 1405, 1105, 730 (cm'1) ‘H-NMR (CDC13, TMS) : 6,82 (S, IH), 6,96 (t, IH), 7,1-7,9 15 (7H), 8,09 (d, IH), 10,82 (bs, IH).

Esimerkki 8 1-metyy1i-N-metyy1i-N-(2 -py r idyy 1 i) bents imidat so 1 i - 2-karboksamid i

Esimerkissa 5 valmistettua N-metyyli-N-(2-pyridyy-20 li)bentsimidatsoli-2-karboksamidia (1,0 g) suspendoitiin kuivaan DMSOrhon (20 ml), lisattiin natriumhydridia (0,16 g) argonatmosfaarisså ja sekoitettiin huoneen lampotilassa tunti. Lisattiin metyylijodidia (0,62 g) ja sekoitettiin huoneen lampdtilassa 2 tuntia. Seos kaadettiin 25 veteen ja uutettiin kloroformilla. Kloroformikerros kui-vattiin vedettomålla Na2S04:lla ja liuotin tislattiin pois, jolloin saatiin jaannds. Puhdistamalla jSånnos pylvaskro-matografialla silikageelilla, saatiin otsikon yhdiste (0,99 g).

30 IR (nujol): 1650, 1580, 1105, 745 (cm'1) ‘H-NMR (CDCI3, TMS): 3,66 (S, 3H) , 3,98 (s, 3H) , 7,05 (dd, IH), 7,15-7,7 (6H), 8,19 (d, IH).

22

Esimerkki 9 1-asetyyli-N-metyyli-N- (2-pyridyyli) bentsimidats-oli-2-karboksamidi

Esimerkisså 5 valxnistettua N-metyyli-N-(2-pyridyy-5 li)bentsimidatsoli-2-karboksamidia (1,5 g) suspendoitiin kuivaan pyridiiniin (20 ml), lisåttiin vedetonta etikka-happoa (1,5 g) huoneen låmpotilassa ja samanaikaisesti sekoittaen ja annettiin reagoida yon yli. Pyridiini tis-lattiin pois alennetussa paineessa ja jaånnos liuotettiin 10 etyyliasetaattiin, pestiin vedellå ja kuivattiin vedetto-malla Na2so4:lla, ja liuotin tislattiin pois. Puhdistamalla jaånnos kolonnikromatografialla silikageelillå saatiin otsikon yhdiste (0,75 g).

IR (nujol): 1720, 1655, 1590, 1305, 765 (cm1) 15 ‘H-NMR (CDC133, TMS) : 2,89 (s, 3H) , 3,65 (s, 3H) , 7,01 (t, 1H) , 7,2-7,6 (4H) , 7,70 (t, 1H) , 7,99 (m, 1H) , 8,16 (d, 1H).

Esimerkkii 10 1- (β-dimetyyliaminoetyyli) -N- (2-pyridyyli) bentsimi-20 datsoli-2-karboksamidi

Esimerkisså 1 valmistettua N-(2-pyridyyli)bentsimi-datsoli-2-karboksamidia (2,0 g) liuotettiin kuivaan DMS0:hon (25 ml), lisåttiin natriumhydridiå (0,35 g) ja sekoitettiin huoneen låmpotilassa yksi tunti. Ylimåårå B-25 dimetyyliaminoetyylikloridia lisåttiin seokseen ja annet tiin reagoida yon yli huoneen låmpotilassa ja sekoittan. Reaktioliuos kaadettiin kyllåstettyyn ammoniumkloridin vesiliuokseen ja uutettiin kloroformilla. Kloroformikerros kuivattiin vedettomållå Na2S04:lla ja liuotin tislattiin 30 pois. Puhdistamalla jåånnos kolonnikromatografialla sili kageelillå saatiin otsikon yhdiste (0,84 g).

IR: 3350, 3050, 1680, 1580, 1300, 740 (cm1) 'H-NMR (CDC13, TMS): 2,35 (s, 6H) , 2,77 (t, 2H) , 4,85 (t, 2H), 7,06 (dd, IH), 7,25-7,85 (5H), 8,31 (d, IH), 8,38 35 (dd, IH), 10,17 (bs, IH).

il 23 91152

Esimerkki 11 N- (4,6-dimetyyli-2-pyridyyli)-5,6-dimetoksibents-imidatsoli-2-karboksamidi

Kuivassa argon-atmosfåarisså liuotettiin 2-amino-5 4,6-dimetyylipyridiinia (4,0 g) kuivaan DMSOrhon (30 må),

lisåttiin 60 % natriumhydridiå (1,30 g) ja sekoitettiin huoneen lampotilassa yksi tunti. Liuos, jossa oli 1-(N,N-dimetyylisulfamoyyli)-2-etoksikarbonyyli-5,6-dimetoksi-bentsimidatsolia (6,56 g) DMSOrssa (15 ml), lisåttiin ti-10 poittain ja samanaikaisesti jååhdyttåen, ja seosta sekoitettiin huoneen låmpotilassa 2 tuntia. Reaktioliuos kaa-dettiin kyllåstettyyn ammoniumkloridin vesiliuokseen ja uutettiin bentseenillå. Jaannos, joka oli saatu tislaamal-la liuotin pois, puhdistettiin pylvåskromatografialla si-15 likageelillå, ja nain saatiin N-(4,6-dimetyyli-2-pyridyy-li) -l-(N,N-dimetyylisulfamoyyli) -5,6-dimetoksibentsimidat-soli2-karboksamidia (5,40 g). TSmå yhdiste liuotettiin THFraSn (250 ml) , ja sitten lisåttiin vettå (70 ml) ja vakevåa suolahappoa (7 ml) ja annettiin reagoida yon yli 20 huoneen lampotilassa ja sekoittaen. Reaktioliuos neutra-loitiin ammoniakkivedella, THF tislattiin pois ja saostu-neet kiteet suodatettiin. Saadut kiteet uudelleenkiteytet-tiin kloroformi/metanolista, jolloin saatiin otsikon yhdiste (3,45 g). Sp 255,6 °C

25 IR (nujol): 3360, 3245, 1680, 1610, 1560, 835 (cm1) 'H-NMR (CDCIj, TMS) : 2,36 (s, 3H) , 2,46 (s, 3H) , 3,91 (S, 3H) , 3,98 (S, 3H) , 6,80 (s, IH), 6,95 (s, IH), 7,25 (S, IH), 8,00 (S, IH), 9,75 (bs, IH), 10,90 (bs, IH).

Esimerkki 12 30 N- (2-pyridyyli) -5-metyylibentsimidatsoli-2-karbok- samidi

Argon-atmosfåarissa liuotettiin 2-aminopyridiinia (0,85 g) kuivaan dikloorimetaaniin (15 ml) ja lisåttiin 5,1 ml trimetyylialuminiumia (l9-%:inen n-heksaaniliuos) 35 samanaikaisesti jåissM jaåhdyttaen, ja annettiin sitten 24 reagoida huoneen låmpotilassa yksi tunti. Liuos, jossa oli l-(N,N-dimetyylisulfamoyyli)-2-etoksikarbonyyli-5(ja 6)-roetyylibentsimidatsolia (2,00 g) dikloorimetaanissa, lisåttiin tipoittain ja annettiin reagoida huoneen låmpoti-5 lassa 2 påivåå. Laimeata suolahappoa lisåttiin tipoittain ja sainanaikaisesti voimakkaasti sekoittaen, orgaaninen kerros erotettiin ja kuivattiin Na2S04:lla. Puhdistamalla jåånnos, josta liuotin oli tislattu pois kolonnikromato-grafialla silikageelilla saatiin N-(2-pyridyyli)-l-(N,N-10 dimetyylisulfamoyyli)-5(ja6)-metyylibentsimidatsoli2-kar- boksamidia (0,78 g). Tåmå yhdiste liuotettiin THF:åan (30 ml) ja lisåttiin vettå (15 ml) ja våkevåå suolahappoa (2 ml) ja annettiin reagoida huoneen låmpotilassa 24 tun-tia. Reaktioliuos neutraloitiin ammoniakkivedellå, THF 15 tislattiin pois, saostuneet kiteet suodatettiin ja uudel-leenkiteytettiin kloroformi/metanolista, ja nåin saatiin otsikon yhdiste (0,27 g). Sp 230,0 °C.

IR (KBr) : 3420, 3360, 1680, 1540, 1435, 1300, 780 (cm·') 'H-NMR (CDC13 + CD30D, TMS) : 2;51 (s, 3H) , 7,18 (m, 2H) , 20 7,46 (m, IH), 7,59 (dd, IH), 7,79 (dt, IH), 8,27 (d, IH), 8,89 (dd, IH)

Esimerkki 13 N-metyy1i-N-(4,6-dimetyy1i-2-pyridyyli)-l-[2-(4-(3,4-dimetoksibentsoyyli)-1-piperatsinyyli)etyyli]bents-25 imidatsoli-2-karboksamidi

Kuivassa argon-atmosfåårisså liuotettiin N-metyyli-N- (4,6-dimetyyli-2-pyridyyli) bentsimidatsoli-2-karboksami-dia (2,00 g) DMSO:hon (15 ml) ja lisåttiin 60 % natrium-hydridiå (0,33 g) ja sekoitettiin huoneen låmpotilassa 30 yksi tunti. Liuos (7 ml), jossa oli 2-[4-(3,4-dimetoksibentsoyyli) -1-piperatsinyyliJetyylikloridia (2,20 g) DMSO:ssa, lisåttiin tipoittain ja annettiin reagoida yon yli huoneen låmpdtilassa, samanaikaisesti sekoittaen. Reaktioliuos lisåttiin ammoniumkloridin vesiliuokseen ja uu-35 tettiin kloroformilla, kloroformikerros kuivattiin

II

25 91152

Na2S04:lla, ja liuotin tislattiin pois. Puhdistamalla jaa-nn6s pylvaskromatografialla saatiin otsikon yhdiste (3,10 g) amorfIsena kiinteana alneena.

IR (KBr): 1630, 1610, 1515, 1480, 1430, 1260, 750 (cm1) 5 ‘H-NMR (CDCIj, TMS) ; 2,18 (s, 3H) , 2,24 (s, 3H) , 2,4-2,65 (8H), 2,89 (t, 2H), 3,64 (s, 3H) , 3,89 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 4,59 (t, 2H), 6,71 (s, IH), 6,8-7,05 (4H), 7,15-7,45 (3H), 7,61 (d, IH)

Esimerkki 14 10 N-(2-pyridyyli)-l-[2-(4-(2-metoksifenyyli)-1-pipe- ratsinyyli)etyyli]bentsimidatsoli-2-karboksamidi

Argon-atmosfåårisså liuotettiin N-(2-pyridyyli)-bentsimidatsoli-2-karboksamidia (1,55 g) DMSOrhon (20 ml) ja lisåttiin 60 % natriumhydridiå (0,28 g) ja sekoitettiin 15 huoneen låmpotilassa yksi tunti. Liuos (7 ml) jossa oli 2-[4- (2-metoksifenyyli)-1-piperatsinyyli)etyylikloridia (1,65 g) DMSOtssa, lisåttiin tipoittain ja sekoitettiin huoneen lampotilassa ySn yli. Reaktioliuos kaadettiin am-moniumkloridin vesiliuokseen ja uutettiin kloroformilla, 20 ja kloroformikerros kuivattiin. Tislaamalla pois liuotin saatiin jaanns, joka puhdistettiin pylvaskromatografialla silikageelillS, ja nåin saatiin otsikon yhdiste (1,54 g) amorfisena kiinteana aineena.

IR (KBr): 3350, 2810, 1695, 1525, 1435, 1300, 1240, 25 745 (cm·1) 'H-NMR (CDCIj, TMS): 2,65-2,85 (4H) , 2,88 (t, 2H) , 2,95-3,10 (4H) , 3,84 (s, 3H) , 4,92 (t, 2H) , 6,75-7,12 (5H), 735-7,57 (3H), 7,69-7,89 (2H), 8,32 (d, IH), 8,37 (dd, IH), 10,20 (bs, IH) 30 Esimerkki 15 N-(2-pyridyyli)—1—[2—(4—(3,4-dimetoksibentsoyyli)- l-piperatsinyyli) etyyli] -5,6-dimetoksibentsimidatsoli-2-karboksamidi

Argon-atmosfSSrissS liuotettiin N-(2-pyridyyli)-35 5,6-dimetoksi-imidatsoli-2-karboksamidia (0,85 g) 26 DMSO:hon (15 ml) ja lisattiin 60 % natriumhydridia (0,16 g) ja sekoitettiin huoneen lampotilassa yksi tunti. Liuos (5 ml) jossa oli 2-[4-(3,4-dimetoksibentsoyyli)-1-piperatsinyyli]etyylikloridia (1,25 g) DMSO:ssa, lisattiin 5 tipoittain ja annettiin reagoida yon yli huoneen lampotilassa ja samanaikaisesti sekoittaen. Suorittamalla saman-lainen jalkikåsittely ja puhdistaminen kuin esimerkissa 14 saatiin otsikon yhdiste (0,72 g) amorfisena kiinteånå ai-neena.

10 IR (KBr): 3360, 1695, 1630, 1525, 1440, 1220, 1140, 1015 (cm'1) 'H-NMR (CDClj, TMS) : 2,40-2,65 (4H) , 2,84 (t, 2H) , 3,35-3,65 (4H), 3,87 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 4,00 (s, 3H), 4,85 (t, 2H), 6,75-6,98 (4H), 7,07 (dd, IH), 15 7,21 (s, IH), 7,75 (t, IH), 8,28 (d, IH), 8,38 (dd, IH), 10,05 (bs, IH)

Esimerkki 16 N-(2-pyridyyli)-l-[2-(4-(3,4-dimetoksibentsoyyli)- 1- piperatsinyyli)etyyli]bentsimidatsoli-2-karboksamidi 20 Argon-atmosfaårissa liuotettiin N-(2-pyridyyli)- bentsimidatsoli-2-karboksamidia (1,40 g) DMSO:hon (20 ml) ja lisattiin 60 % natriumhydridia (0,28 g) ja sekoitettiin huoneen lampotilassa yksi tunti. Liuos (7 ml) , jossa oli 2- /4-(3,4-d imetoks ibent soyy 1 i) -1 -p iper a t s inyy 1 i ] etyy 1 iklo-25 ridia (1,90 g) DMS0:ssa, lisattiin tipoittain ja annettiin reagoida yon yli huoneen lampotilassa ja samanaikaisesti sekoittaen. Reaktioliuos kaadettiin ammoniumkloridin vesi-liuokseen ja uutettuun kloroformilla. Kloroformikerros kuivattiin Na2S04:lla ja liuotin tislattiin pois. Puhdista-30 malla jåånnos kolonnikromatografialla silikageelillå saatiin otsikon yhdiste (1,60 g) amorfisena kiinteana ainee-na.

IR (KBr): 3350, 1690, 1630, 1520, 1430, 1300, 745 (cm1) ‘H-NMR (CDClj, TMS): 2,55 (m, 4H) , 2,83 (t, 2H) , 3,52 (m, 35 4H) , 3,88 (s, 3H) , 3,90 (s, 3H) , 4,90 (t, 2H) , 6,75-6,95 li 27 91152 (m, 3H) , 7,10 (dd, IH), 7,30-7,55 (m, 3H) , 7,70-7,89 (m, 2H), 8,28 (dd, IH), 10,15 (bs, IH)

Esimerkki 17 N-metyyli-N-(2-pyridyyli) -l-[ 2- (4- (3,4-dimetoksi-5 bentsoyyli) -1-piperatsinyyli) etyyli]bentsimidatsoli-2-kar-boksamidi N-metyyli-N-(2-pyridyyli)bentsimidatsoli-2-karbok-samidin (1,70 g) annettiin reagoida ja kasiteltiin samalla tavalla kuin esimerkissa 16, ja nain saatiin otsikon yh-10 diste (1,98 g) amorfisena kiinteana aineena.

IR (KBr) : 3340, 1650, 1630, 1460, 1435, 1262, 745 (cm-1) 'H-NMR (CDCIj, TMS) : 2,55 (m, 4H) , 2,86 (t, 2H) , 3,58 (m, 4H), 3,70 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 4,62 (t, 2H), 6,78-6,98 (m, 3H), 7,06 (dd, IH), 7,15-7,45 (m, 4H) , 15 7,35-7,65 (m, 2H), 8,29 (dd, IH)

Esimerkit 18-55

Taulukoissa 1 ja 2 esitetyt yhdisteet valmistettiin kSyttaen sopivia låhtoaineita ja esimerkeisså 1-17 kuvat-tuja menetelmia. Taulukoissa olevat NMR-tiedot maaritet-20 tiin CDCl3:ssa TMS:åån perustuen, ellei toisin ole mainit-tu.

//// / / / x 28 *SS co SZ —-· SS co —< x—. "*τ ^ . «if τί · / · / / s; ^ * /

'W (/5 m-x CO ’•-x' CO χ—«. CO /— x-s — P~— UO x-v *—V

t·— ' o >—x CO SS ^ SS SS · UO SS SS

•v CO *‘W r~05 CO — CO ** w-CO —-

N CO N O CM OO · CM - "sx h- CM

) ~ ) - ) · CO — «-* E — ) ) CO CO

( co ( r— loowf— v sx r, ( i w w uo uo 93 O oo - UO CO oo co xc— x x 93 / co s co N « eo σι

Di CM x~- CO SS CM Ξ CO x—* CM CO X Γ— CM CM CO SS

ss —* ^ sc / · X '«-X / Irt xs X X XS / XXX- 2 x—» >χΧ x-> C y—N UO X—» Mx SS X«—*. X-S. SS x*S X—»> X**N /s ^3 CO — CM —< CO —CO — - S3 55 - — CO 55 ~ 93 ' -co - oo -CO - f— CO · - ^ - * · Irt

Kto ) —» *- CO ) V3 ) -O CO CO *T3 CO CO CO CO — \x ( s_x f— >-xX ( MX ( M-X SX W MX MX M-X MX NX f« -.- (C o f-i CO co CO 9) o o o

CO O) / ^ ^ 9» h· Ol CM CO 9¾ CM Irt C— X

CM CO ^f· x-S. CM CO CO CO 93 CM CO CO CO CM CO CO SS

SS OO

X X X CO x—s XXXXX XXXX XXX MX

ssSSirt— ss ss ss io SS S? SS S S SS S S S

CO CM CO — - CO CM CO CM - CO CM CM —- —* CO CM CM — • - - I— CO ----- ----- .·-(-.

M W J V wwwww sSw'SSw www/

COCMt— O Irt CM O CM —* OO OO O OO CM 93 UO P— UO

OO OO OO OO — CO OO 93 OO 93 — CO CO 05 CO —* OO Irt —- - - - -O * — - - -

CM CM CO f—· —H CM N « "C S CM CM ^P CO N M CM ^P N

L-

CQ

XX XX ^ XX X X I

o co OOM-x om U? O

coco co cm o —»oo —- r— \y

(O CM CO CM Irt CO CO O

Di XX χ χ X XX X X 5«

. o uo in o irt OO OirtH

93 CM 03 OO —· UO Irt CO Λ Ή CO x^, CO ^ O CO CO x^M CO co Π3 CO CQ w, c* •wt X / ^ XXX XX« / X »

-vX 00"-^000 OO W O O U

fc*· UO CO UO CO CO ^P CM CO Irt CO CO O 4J

v co irt ^p co irt —4 -«f -^r oo ^p irt rrt >νχ-Μ I co — f— co —· —* co —* ¢- cm — r— g ®= 1 c T 3 <u c ” z “ S % . N g & ~2 s V -ti ' ' -HQ)

I Μ n S >1 -P

o=u i i ;5 -JB

I σ O * :θ -P

/χ\ CM

Z Z “ Pi o o φ Q) y/ s s s s \0y 'κ T3 "O Ό Ό

— CO CO CO CO

xyX *S —. **· *s

Wh -*r ·**· -mt *^r CO O) 4)

t« x a SS

a> « s s o

Ef -

CM ' 'CM

X 0 = 0 i O = U S3 I ή ή ή

d Z Z Z

$ s $ _ o K X v xx s c

-H

tø P OO 93 O —* w| il , , 29 91152 - //- // S-/ = - •O z—>% p—·* E /—% irt E - = = '*->'' z—% ~ irt · t/) CM CM CM CM S CO »-<s —» v—'' / CO - · CO /> ^J* r— Z / / / / / CO /// —-

^ w W «_» — ·; >«/ c/} » /s /-% z-**% ^J* /-% /—% ^ /^» -—n O

/ / s* r%. v/ >-/ r— —* oo »%✓ ( - s z s oo » z: f- — — — w ^ _ cn CM - _irt t/i CO—* CM w CM —· ) CM CM —* C=3 — — · / ©ο σ* / to cm oo cn ^ - -r— .*( - * * —' co to «- ·-/-% ^ ) - to to to Ό Ό w «"* r-* <λ %— * 'w' CM ^ s: CM ( CO 1%*» to ' M/ / ^ —4 ^ ^ / ' ιλ (Λ o =: co—i in cu oo cm irt z~*% #- ”5^02 h- t>- CO / / >✓ ·* CO / / *- Irt h· O == CM OO C— cn c— — zw/ -. r— ^ /-% /-% ι/o o — /-% o c. v>-% —.oo *- %— _ _*" T“ __*“co K csj co co irt ST s ι/o cm /—% =i co co BE co · co r— / eo »c co · · **-· - - w = uo — e ew «£ / eo / e— m/ . ^ / /^*s_-/ / / · / ’—" ' / o ' ' ' 'X ^ 2/-% /-% ) cm (/) ) /-% z—% '-z irs /-% /-«% /—«% e /-% σ> s: /-% /—% — ^ ^ o =; Z2l = /=( oowi-s = —* O = = =^ = CO — = = —· = = — eoos ¢0 /-% cm irt ► r*» -z co *— *%.-^ co -<z oo co - · co —· - co co —* * — ' · a* · —* cm oo eo - eo r— * --co · r— to --</> * · - *""· **"*

Bto-vw - ) - --σ CO ) ) oo to to ·- oo ) ^ to 00 ^ M/ W M/ p— I CO r— M/ ( ( W %%—' F- N/ ( ^ Μ-/ -%✓ Irt M/ NX W ( / _ oo ct eo cm irt ιΛ irt co —i o co —* f— σ σ co ot ct in ^% q /n / F- / / CM O) 0) F-— C» CM F-» / CM w OO -· f— ® CM —.

CsT eo" -Μ·*“£ CsT /s = 00~" CM*^CM~CO l- CM CO = CM F——* CM CO —< CM CO CO C— - irt = irt oo · /// %,/ / %✓ / //// // ^ /// /// ^ ^ ^ ^ CO CM CO ""1-^· CO ^ CO CM CO^“ « CM ^ « « — — J W 0*7 w 7 T to to ^ B W to ) 00 CO to WOW W W Ό CO ) %%./ %*> ( %«/ ( ( %./ %^ %-/ %-/ »-/ %-/ I - N*z <%✓ %-/ %»/ %%-*' s/ S/ %%—" ( — m ij-y —4 irt irt co p*— ctj —* —h co irt oo irt σι irt t— oo eo = σ oo -T en o r-. m co O) oo —* co —< co t- σ> « w a cor— irtoor— -J" cvT CO CM CM co oo CM CM <M· r- CM Irt t%— CM CO t%- CM (*» CM GO CO CO r— /—%

/-%% O

u ·*-> CO 3 // /a<s // c // // // ο ο Ο Μ» ο Ο Μ/ o Irt o o M ^ co irt —· -4* Q coo irt ^ co co cm irt co cm irt irt irt irt irt /—»% irt cm /n ^' 4 r — r * ^ L« ^ _/ co co

K// // // / // //^0 / / 2eS

OO OO OO O irt irt OO ^ O O

"* CO Irt o ^ 0¾ CO —< OO CM o CO Irt O) CO O

CO /s CO CM CO -C /-% CO CO CM /—%, CO CM O CO CM irt

^ co CO CD

//^ // //^= / //Btf /// /// ο Ο Μ-' Ο Ο Ο O Irt Ο O Ο o Irt o o cm o irt co co irt eo o irt irt o co r— irt irt r%- eo ^rirt·^· co^· eo irt co γο^·ο oo^*·^· oo^co co — t%— co —* co —· r— co -η r— eo —+ p- co -- —* i s § 8*; p p p ί ^ * * oo_ P o «_ U ^ C o = oo^ σ» H Q -H ^ ^ cm

Ο Ο 0> O O U

2 S S 2 2 2

Qit3 S -U TJ -U TJ T3 I < lit* <

co CO CO CO CO CO

-^r eo aj Qj

«2 W X2KIS X

3

S . I

- j® ^ . §νλ “ »o - < · $ r 5 Z 2 / $ $ "otf X X x xxx x å CO cm co irt co r— eo

pqCM CM CM CM CM CM CM

30 / / * / /

/-N -‘-“N

Tr~ SS y—s. y^s. /

CM y»s co —· SS SH

. ~ . * CO —- / y—s E —i E ·σ My · = / /// //- / —' y-s / '—' y“\ in *0 ' —1 ' ^ y—s. y—s yM y-s. y—s. y—s. y—v Lf3 SS y—s *2 *’*”>5’ '**~*>l —^ ^ ^ —— co — S csj I- eM a cm —- · cm - · ) oo · -O ^ · . t*- ... · - co - km to · K w ( co - «-* >«y — · "σ vj ) w <y to *j w — *i ) v w M-y — co o co e "σ sy ( ^ s-/ >*y sy sy sy Sy ( ^5 M/ / CO βΟ M/ M-y f«- · M" S/ o m s km g ση oo ο^·ο o y-s —< w 2» _*- J-2 ri; “2 ^t* co —4 km oo —4 ©o km / c— co «- t- E ·— t«· / o t*— o My co co -y ^ w - — — —ys. - - O — ^ O y—S — M CO - — K CM Km ς/j CM f* N CO S CM f— —- CM * /SS co t— / ^ ^ eo

Sw co ® —4 _*· / / o / / / y-s / / My / / / / My / y—s - / / ^ CM / /

2 ys y*s, ys ys y% £ ys ys 1/0 ^s y^ ^ C| ^s SS Ό ^ ^ K ^ ^ ^ O

CO o CO CO — - CO CM s_ CO —- —- CO ·* —·4 - O CO —* · -"· CM — ' . . _< ...CO · · Km ... · · -O co - Μ/ -σ 'Ms. My

Scow w w co x> co ~ > WWW w ) T3 -a ~ W1JO *" <“ sy sy ^ sy sy sy sy sy sy ( s«y sy s^y sy I vy My gg >y Osl My f CO My _4 CO CM y—s m O CO CD CM 1/3 G Ο» OO OO O CM O OO —OO Q , *m TT* co on s μ· o oo o) co m p· ο» co co cm **y / on f-— co w p* oo

Csj CO . CM CO 0¾ CM Γ— CM CO (** CM hs OO P«. ys CO / OO O / C**

K 5C y**s y^s C—I

y>, / y //// /// /// /// / N S / ^ / S O ^ ' -a cnj °^- 55 « — « co co ·—y g cm ~ co cm ~ co co co . “ c/5 · —4 i. is. .... ... ... ... . r— .Ω · *σ · Λ η Ό ·

co» to co cn co co co cn w ό co co co ) My to -o TS —' _ Ό *D

//) sy ( sy sy sy sy sy sy sy sy s_y sy sy My sy sy ( ^ sy My sy uT3 0| My My

3E 00 1/3 CO 00 CO tO —4 CO —4 00 Γ— CM 1/3 00 Ο "Μ" —— fs» O U"3 1/3 O ® CO

O |s. jrj g5 f. O) CM CD O CO OO OO CO OO CM CM S w 03 —4 CO — Ω CM CD

l/5 po co CO I’M CM CO t-» CM Pm CM OO C— —* ¢0 t*— OO —4 My fM Km

Cs y—N

(. L· ca co / / / / / 3C ^ 3C // / //

Ο O tO O O O My O My O lA ys in tO O

co eM -4 .4 OOCOO CM 1/3 OO — KM CM coo ys CO o 1/3 CO to to CO to CO O CO CM tO Km λ/ cq 2

o My O O O ys GOO tO O O tO My O tO Ο Ο —M

^ tO tO o—- -4 — LO CO CM |M —- O to CO O KM co —

U3 M* Km CM CO O Km tO CM CO CO Km -4f CM CO CO CM O

Km v4 CM —— —— —4 —^ H —— Km co — y-s —— ’·3 - 3 — 3

// ^/O / c /// // /// / / o //C

t—> o O O '""s O My G G Ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο O tO My

G CO OO -wp 3 ^Ef G —- CO tO CO tO 4f O tO tO 3 tO G

CO CM CO to C CO to CO CO ^ CO ”^Γ CO to O CO to C CO

«μ co — My ^4 km co —- —— co —4 co —4 on · co —4 sy co —* (m 3 3 P P P P _ p

W p) G O

•H-^r cm <H co —4 QJ to r' frt *- — to *“mc ·“

|ia CM to W CO CM Η Ο» CO

*“{«ο co cocmO’H uo

•HcM —4 G —> —I QJ CM CM

O *H

λ; a ο ο a «—· ^ ^ <£ — — — — — « ®

OiTJ *o tjtjSK K

CO CO CO CD ^ ^ ^ as SasKffi as as 8

nj K CM

I Ο <ϋ M ° s ^ CM υ 2 <u

Q oi / / Ϊ * %S W K

å < > D / É2 - o o

ΟίΚ o KXK33 „ K

s s «S « co co co co CO co w

II

91152 ' ' 31 y*~y 'ry'

£3 r= S

/ ✓ / —( / //—i/w ^ ^ · /*\ /"» ^ ΐΛ oo"~ ~t ~t w °? · · cm r— co e *o co e «» e Ό "O c— w ) / / . v_/ w ^ "V^ CO / MX *>✓ w ·- ^ ( ^ CO CO O <N CM *— ^ U? O —* CO CØ Λ S; 2 'w«' to —i eo O O) S oo — oo —-· -j CM —* — ^ w ·. «. CM *" w. »- «- ·—

Mnp . · lO h> CO CO t— / · h· S· OO t CO C—

V- β ”C> V. >/-Νβ) O

2» lO LO s ^ ^ .*—V OO —* ΙΟ Μ Λ <-N ^ ». ^ — — - — cm — co *— co — ·- — cm — ^ ^ 52

1 t** ^ C/3 V, . · f- ",—«" h· («- · · · W * · «O

Si w lo e e co — > t- i ό w w

( /· CO I >-/ w W / CD C / «O s—· M/ O ^ 1 LO

«4 o CM Q »O LO C- »<s — O <— w r— —* oo ^ CM o cos— o co ao ^ S OO CO S O co M· *- — CSJ —- - W -CM v.CO CM — W o - — — c— · —4 {*) c— t>— CM · / h· · — t***· oo —H CM c— ·—<

O · O

r * O ' ' ' ^ —v S ^ s / f t t t /—s LO i-s >—s -***» LO S -- ^ Λ ^ ^ ^ —· ^ co W— — CO V · U Ό «-Χ·*·* "O — —* co — — - r-. to - r— *Ό Æ I p— 3Ξ 1 · · · c/j > cn -t=5 — io ) *σ ^ Q ) cm 0 T3 w w to ό mx ( w e* ' wfwco ^ I W' ^ MX W' w w O o oo o oo co σ» ao lo t— 2E! cd cn S — cm o — στ

CO LO OT Ω OT CO CO CM OO —- Q in ’C OoOCM CO O CD

— w O ^ — — -O W — — w — ^ ^ CM f— 0¾ n—* CO t— CM C— C— —* t— OO C— O CM CO C— y—>s C_

CQ

/✓/ rr / / t t tf sc *

o LO o O O IO lO kD O ^ O

O CO »o o t·— —* o o> O CM CD

rrt oo ^ ^ CO CO CD CM CO CO /·> CO CM lO CO (O

_4 »4 OO l— ·—I f—. »4 —4 —t L— «Μ —* *>· t—»

^ CD CD

K / s ^ / / / ✓ ^ ^ aC t t t t * o O Ci O O O O O O '**-' O O lO (O o ^ στ — ^ LO CO CM — CO OO LO — CD t— LO — oooo co -^r — cm cm o co cm ^«-n cm^**iO co co — co o —4 —- —· f— CO — ’—» —4 —^ i— CO — t— .-4—^—4 — — —.

3 CQ ~

t ø * r //C s r m /// /// t t O

O O lO Q O ' O O ' O CD β O ^D lO ^D UD

o o m in m »c m ——o lo o* — t— co— o co 3 tn m in coto^r t—. co t— co io cm cm lo cm co co c: co —- —* c— oo— r— —« —^ e— co — — co — — co — *—·

1 P P P P c P

V) oo O CO CO /¾ OT

-H — — y —Η Τ’** S LO OO LO OO *π ΙΛ

Ο» CO CO CO Π) LO

CM CM CM CM _p — o 32 (U o S -e. c s -«»o o —1 O —

Bi s SO .2-0 «II 1 * LTi ~~D (g ΙΠ co -r oo 0) oi k k a a a s <r

II

i *Βί a a a a a a

r—ί I

& * E-· "es s a a a a a % · m r— βο στ o y co co co ^ ^ 32 ά /// “ '—' Ο Ο Ο — cm ^ "ΖΖ ^ CM ^ V) - . re .= οο Ο cm *ο e —· w — CO ^ W CD / / —1 CM O OO OO /-N ^ oo to r- ·— SI IS «ο -* w WCM — CM '—'

✓ t— oo t*- —· N-" · O

uo e co ^ / / // t— —" — s Λ /N /% /*> “» ^ o co / =: =: re =: *— <o—- W CM CM — m =r · * ^ ' rs — —< Ό C CD CD ^ ) ^ W w <w —* .ra =: i re

S) B Ο —* λΜ/ *4 CO CM

( W CD f-. r— CM to X

Zio r— «*. w. cm a —*P

coco t— e-* / ·— co t— "= — O w. ^ oo / / /-K —* r— / ^ M /n 4—v (*% SI ^ I*· K **** / re er =r cm / / =: —- *4 CM CM CM - -—v »—-v CM —- to ^ e -σ e -σ cm er e I . w W . W CM / a e cd —· ίο ιο“ό o >-/ cn /-*.

O co to co —* —- r— io co =: o ^ ">· — voo — uo -«r 0 cm r— 00 k r-. co t— —^ r— q — w co e ^-n o 00 / /% >->, 00 .·—v —j n " =: \ / S <0 = <0 = ο / (D / CD O · —* —· “O CM *^—· “O >—v "P^ "O — fc- 01 ~ -a O ·ό i -o i — © “ i T -3 04 s—/ n—' cq v-/ ζ/5 μ·»/ ς,ο ' ςο *—" (7) ' o η o cn St— 3: — s a> So S cm r— 5 oo ct Q o O O oo =5 — Qt- —

w — Ww WCM 'W —.CO

m/ p— oo t— os r«« —* / / / / / / / / tra ο ο ο o >·% o o 09 —· lT3 Ό* CD CM O - t— CM C9 uo ud co itd id m ud O cd cm ^ —- r-- — oo —* t*· —* ^ oo 3 // // // // / e /// •γ/OO UO O o U? UOO O ' O to ·*« 09 CO CT9 —·* oo —* f— O —< LT3 — CT9C3 w __ ςο —^ UOO COO tO CM CD CM O ^ —*

Cj ^—^—4 —- — — —m —4—^ — r— co —- 09 55 // // // // // /// . o o >**s OO Oto LOO o ooo

CO I LO CO — O ΙΟ Ο O ~ CD Ο O CO CM

-> O CO o h* CM CM CO -—«4 t**- CO /> CD 99 CM lO CM /N

K “ fci CO ·*ϊ «μ «4 ·— CO w/ — «4 — ^ CO CO ^ t· I 3 0 0 0 0 I / / C / / ·η / / / / 4-¾ // /// >e _ . x CD ---- 003 CD LO 3 003 OO OOO ' — w i« io to σ o e io —^ e 10 -«r c to to cn cm o in cd co co s>/ co w eo w co o cm to eo co co —h OO CO —* CO —* CO —4 CO CO — —4 c*^ es* \ ?— 05 S ""· \_/ -P -o -1-1 (o) U £ ^ p m-7 .2 p p p p o

Id o t*·

Q o h» Γ— 4—< co CM

|V *θ o oo r- c^· a 1-¾ rH CM CM CM CM /Λ 3 cn ; (oj ¢) φ rSi ir? /rv S3 Νγ^ ζγ ΖγΖ Z^Z \0 >

cm \0/Z

o ' \ 3

rH

ίϋ p£ X &Z SE X 33 £->

Ί* X X X X X X

~X X X X X X S3

•S

CO eo Mf in cd f— eo 1¾ 4^- **r *+

II

91152 33 i s / / ^ / ^ CVJ ^ / s: ss s i/9 ss * v — CM CO V_—^ / s · · f"* · — S « Ό CO O* ) T2 r — . ^ ^ / -—s i v·'

CM trt 9) O /n, Λ S tn O E

— w s»/ **· «^» zzz co s: —^ cm ^

^ oo CO —> «S —H —-CO · *— *— OO

. o — oo (/9 · · cn r— oo co s3 *— ^ / s—^ ^ ***** UO /O, /—> I/O /o t* O /s m* / / sc ss eo ~ — ss ss '

^ —* CO ·* CO «.O CO — /-N

OO S SS · I*** · (*· · · SS

CO CO ΪΛ “O E/5 > CO β CO

Q« , . '«—' '*—' / 'p-'' ( / W >«✓

CO CO CO /"t C© O * CO

-p- w n—' CO *» SS ^ W S (/99) ' 2 — 09 r— — w —« —·· *- ~~ *£> . — 09 99 t— ^ · CM C— (/9 C— o CO Γ5 ^ - —* CO ) 'v 1 s-#- . CO CO / / / i ^

Ko L· y-> ^ y-N CO CO Irt SS

Z-> Λ ^3S SS S CO S S 9) S « -· —4 vn^ —m CO —· CO —- CO —4 P- CO ·** - — OO O ’’’“"o» · *s* · · C— · “ C— · C1— CO '"*'*** t— irs m Ό O* coco 9" '*-' ιο

, I S,/ I W >✓ / ^ / W / — I

V «»4 o CO Q —4 to y-v (/9 9) V s CO CD

s: —μ ο λ o —‘ cos: cor— ss co ss — O

oo ^ «. ««an v. s.co o . / n oo n n **· - cm co - * — o e^s oo m e eo s-/ s O' O' ' ^ / / ^ / ^ / o o \ y—v \ >—n /-s cd s -—V e— to -s \

o · \ss \ss S O' w s s eo s t- s N

w L·. CO —·* CO w · COCO·- CO ·- — r-s βΟ t—> {*) · (*) · · t—· Lm · · r— · h· · PI ss jw -σ co «-· i .a wco) *-· > co o· i o Of ' Oiw ww( w(w es* ^ trt M trt O trt (/9 —* t— o CO eo (/9 (/9 Ο

CM -. Or— a O CO —' CD CM (/9 OO CO CD Λ O CD

•^ο ο — o ·- -WWW ^ — W WW— O — t— —i w' t— ^ r— -4 t- oo λ r· -M*>— oo >—' r— y"*s l.

CO

p p p p p 9C / p p ' o ouoo lo s>—' ο o m CO 00 99 Irt O (/90 (/9 (/9 —m —

Irt «V (/9 —^ (/9 ^ (/9 (/9 (/9 (/9 CO O

-M(- -M-M -MOO -M t— —' -H t— —' *2 CD 2 /ν' trt trt O uo trt OO O (/90 O "p·'

►*· OO O 9) CO f— —i t— O CO OO — COO

, Irt trt COCO co O CO CM (/9 CD CM (/9(/9 // //^// // ' /' '' OO Ο Ο ο o (/9 OO O OU9 (/90

CO CO CO —Μ ·η U9 —« eo O CO o CO CM

—. co co ίο 3 co cm —«. r— cm cd ^ r— -c r— o 09—« CO —« C CO —^ — -M-M -MO— -M—4 —* —* w o // // // ·—5 // p P '' ''

GO 0000(/93 01/9 (/90 OO OO

O^· ^ccooe—oe — CO CO— —* co O U9 — ^•oo ^ trt o co eo co r— cm co tr? eo o co CO — CO — — CO —^ CO —4— CO— c* co — ω .3 v> p μ p p p ^1 CM <= i-5 eo CM eo^ •H co (/9^ 99 eo eo t— co pi — 99 eo CO co oo oo fg — OJCM-H-.

rH

3 co a I φ§> φ k V 8- <N >1^ 8 ~ x

al O

3\ m cV| ”oi B K M X X x o = υ

*<» M Mi /VN

ω Cij ω ο· 2 2 CM CO CM CM ·“* *-· ^ « k sc k 8 8 8 \__/ < < < <£> _ o o '—

XX φ ® ® K K

·: S S

•^β, O—ICMCO ·«»· ΙΛ

to to IT3 IT3 LO lO

34

Keksinnon mukaisesti valmistettujen yhdisteiden sy-dånlååkeainevaikutus arvioitiin seuraavalla menetelmållå. Menetelmå

Marsujen oikeata ja vasenta eteistå suspendoitiin 5 Magnus-hauteen, joka sisålsi Krebs-Henseleit-liuosta ja jota pidettiin 33 °C:ssa. Seoskaasun, joka sisålsi 95 % 02:ta ja 5 % C02:ta, annettiin kuplia liuoksen låpi. Eteis-lihakseen laitettiin venytys, jonka suuruus oli 5 g, se liitettiin venymåmittariin, ja vasemman eteisen supistu-10 minen, joka aiheutettiin såhkoisellå årsytyksellå, sekå oikean eteisen lyontinopeus merkittiin muistiin.

Koeyhdisteiden vaikutukset pitoisuutena 1 x 10 M esitetåån taulukossa 3.

Tulokset esitetåån prosentuaalisina supistuvuuden 15 muutoksina eteislihaksessa ja lyontinopeudessa, ja ne on laskettu seuraavalla kaavalla.

Supistuvuuden muutos (%) : (Sup i stuvuus (Sup i stuvuus 20 lisåyksen jålkeen) - ennen lisåystå) _ x 100

Supistuvuus ennen lisåystå

Lyontinopeuden muutos (%): 25 (Nopeus (Nopeus lisåyksen jålkeen) - ennen lisåystå) _ x 100

Nopeus ennen lisåystå

II

35 91152

Taulukko 3

Prosentuaalinen muutos

Koeyhdiste Sydåmen supistuvuus Lyontinopeus

Esimerkki 1 600,9 3,1 5 "2 71,9 -5,4 " 3 79,5 26,8 "4 52,5 -4,4 " 6 91,5 -10,9 " 7 178,5 -7,5 10 " 10 45,8 -40,5 " 12 96,9 -0,3 " 13 121,8 -41,0 " 15 39,3 -26,8 " 16 49,8 -32,5 15 " 17 104,9 -25,8 " 20 71,0 -26,6 " 37 105,4 -10,4 " 48 63,2 -6,3 "54 36,9 -2,8 20 Dopamiinihyd- rokloridi 202,5 81,9 (Vertailu)

Akuutti mvrkvllisws hiirissa 25 Keksinnon mukaisesti valmistetun yhdisteen (esi merkki 1) akuuttia myrkyllisyytta tutkittiin hiirillå. Koeyhdiste annettiin suonensisaisesti. LD50 (suonensisSi-sesti) oli suurempi kuin 750 mg/kg. Siten esilla olevan 36 yhdisteen akuutin myrkyllisyyden todettiin olevan erittåin alhainen verrattuna vertailuyhdisteen, doparaiinihydroklo-ridin arvoon, joka oli 190 mg/kg.

Seuraavat esimerkit valaisevat sitå, kuinka keksin-5 non mukaiset yhdisteet voidaan formuloida farmaseuttisiksi valmisteiksi.

Esimerkki 56 Tabletit

Kukin tabletti sisaltaå: 10 N-(2-pyridyyli)bentsimidatsolia-2- karboksamidia (aktiivinen aineosa) 10 mg

Laktoosia 76 mg

KiteistS selluloosaa 15 mg

Maissitarkkelysta 7 mg 15 Magnesiumstearaattia 1 ma 100 mg

Edellå mainitut aineet sekoitettiin tasaisesti, ja nSin saatiin jauheita kåytettavaksi suorapuristukseen. 20 Nåma jauheet puristettiin tablettirotaatiokoneella table- teiksi, joiden halkaisija oli 6,3 mm ja jotka painoivat kukin 100 mg.

Esimerkki 57 Laakerakeet 25 Kukin laakerae sisåltåa: A.

N-(2-pyridyyli)bentsimidatsoli-2- karboksamidia (aktiivinen aineosa) 10 mg

Laktoosia 90 mg 30 Maissitarkkelysta 50 mg

Kiteista selluloosaa 50 mg B.

Hydroksipropyyliselluloosaa 10 mg

Etanolia 90 mg

II

37 91152 A-aineet sekoitettiin tasaisesti ja B-liuokset li-såttiin. Seos sekoitettiin yhteen, granuloitiin puristus-granulointimenetelmållå ja kuivattiin kuivaajalla 50 eC:ssa. Kuivatut rakeet seulottiin partikkelikokojen 5 luokittelemiseksi, kokojen vaihdellessa raevalmisteissa 297 Mm:sta 1460 Mm:aan, ja kukin rae painoi 200 mg.

Esimerkki 58 Siirappi N-(2-pyridyyli)bentsimidatsoli-2-10 karboksamidia (aktiivinen aineosa) 1,000 g

Valkoista sokeria 30,000 g D-sorbitolia 70 tilavuuspaino-% 25,000 g

Etyyli-p-hydroksibentsoaattia 0,030 g

Propyyli-p-hydroksibentsoaattia 0,015 g 15 Makua antavaa ainetta 0,200 g

Glyseriinia 0,150 g 96.%:ista etanolia 0,500 g

Tislattua vettM ad 100 ml 20 Valkoinen sokeri, D-sorbitoli, etyyli-p-hydroksi- bentsoaatti, propyyli-p-hydroksibentsoaatti ja aktiivinen aineosa liuotettiin 60 g:aan kuumaa vettå. Kun seos oli jååhdytetty, lisattiin liuos, jossa oli makua antavaa ainetta liuotettuna glyseriiniin ja etanoliin. Vettå lisåt-25 tiin siten, ettå tilavuudeksi tuli 100 ml.

Esimerkki 59 Injektioliuos N-(2-pyridyyli)bentsimidatsoli-2- karboksamidia (aktiivinen aineosa) 1 mg 30 Natriumkloridia 10 mg

Tislattua vettå ad 1,0 ml

Natriumkloridi ja aktiivinen aineosa lisåttiin tis-lattuun veteen siten, ettå tilavuudeksi tuli 1,0 ml.

38

Esimerkki 60 LMakepuikot N- (2-pyridyyli) bentsimidatsoli-2- karboksamidia (aktiivinen aineosa) 2 g 5 Polyeteeniglykoli 4000:a 20 g

Glyseriinia 78 a

Kokonåismaarå 100 g

Glyseriini lisattiin aktiiviseen aineosaan ja liuo-10 tettiin. Polyeteeniglykoli 4000 lisattiin liuokseen, låm-mitettiin ja kaadettiin låakepuikkomuotteihin. Sisalto jaahdytettiin jahmeSksi, jolloin saatiin laakepuikkoja, jotka painoivat kukin 1,5 g.

II

Claims (2)

91152 39

1. I «R b+5-+ i - A - B' (II.) >2 10 jossa R‘b on vetyatomi, (CM) alkyyliryhmå tai (CM)alkoksir yhma, B' on heterosyklinen ryhmå, joka on pyridyyli tai pyri-datsinyyli ja joka heterosyklinen ryhma on mahdollisesti 15 substituoitu yhdellå tai kahdella (CM)alkyylillå, ja η, A ja R2 ovat edella mååritellyt, yhdiste, jolla on kaava (IV) <RWxX /—C00R 20 (IV) i* jossa R on (CM)alkyyliryhmå, R4 on suojaryhmå ja R'b ja n ovat edella mååritellyt, saatetaan reagoimaan yhdisteen 25 kanssa, jolla on kaava (III7) Z' - A - B' (III') jossa Z' on litium, natrium, kalium tai dialkyylialuminium 30 ja A ja B' ovat edellå mååritellyt, ja sen jålkeen poiste-taan suojaryhmå yhdisteen saamiseksi, jolla on kaava (I'b) 42 (*Vld£jf Vs - * -

5 O'·) H jossa A, B', R'b ja n ovat edella maåritellyt, ja mahdol-lisesti kåsitellåån saatua yhdistettå alkylointi- tai 10 asylointiaineella sen muuttamiseksi kaavan Ib mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R2 on substituentti, joka on muu kuin vety, ja haluttaessa muutetaan menetelmallå a tai b saatu kaavan I mukainen yhdiste fysiologisesti hyvaksyttavaksi 15 happoadditiosuolakseen.

1. J <*v-f T (i) R2 10 jossa R1 on vetyatomi, (CM) alkyyliryhmå tai (CM) alkoksiryhmå; n on 1 tai 2; R2 on vetyatomi, (CM) alkyyliryhma, amino(CM) alkyyliryh-15 må, .,R' jolla on kaava -(CH2)p-iT jossa R' ja R" ovat toisis- taan ^^R" riippumatta vety tai (CM)alkyyli ja p on 2 - 4, asetyyli-ryhmå, bentsyyli- tai fenetyyliryhmå, 3,4-dimetoksifen-20 etyyliryhma, karboksi(CM)alkyyliryhmå, (CM)alkoksikarbo- . /"Λ nyyli(CM)alkyyliryhmå, - (C^) alkyyli-N_^N—X, jossa X on »· R joissa R'" on vety, (CM)alkyyli tai (CM)alkoksi, tai (4— (dimetoksibentsoyyli)-1-piperatsinyyli)etyyliryhmå; 30. on -NR3-, jossa R3 on vety tai (CM)alkyyli, tai (CM)alky leeni; ja B on heterosyklinen ryhmå, joka on triatsolyyli, pyridyy-li, pyridatsinyyli, pyrimidinyyli, pyratsinyyli, bentsimi-datsolyyli, bentsotiatsolyyli, kinolyyli tai isokinolyyli 35 ja joka heterosyklinen ryhmå on mahdollisesti substituoitu 40 yhdellå tai kahdella ryhmistå (CM)alkyyli, (CM) alkoks i, nitro ja fenyyli; ja niiden fysiologisesti hyvaksyttåvien happoadditiosuolo-jen valmistamiseksi, tunnettu siitå, ettå 5 a) yhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava (la) i \ 11 <R .-hrb Jf /—c - A - B (I.)

10 L R jossa R1, on vetyatomi ja n, R2, A ja B ovat edellå maaritellyt, yhdiste, jolla on kaava (II) 15 1 * (R Jl / \ ^ 1 («> 20 jossa R'å ja n ovat edella maaritellyt, saatetaan reagoi-maan yhdisteen kanssa, jolla on kaava (III) Z - A - B (III) 25 jossa Z on vetyatomi, litium, natrium tai kalium ja A ja B ovat edella maaritellyt, yhdisteen saamiseksi, jolla on kaava (I',) 1 li V-“ - * - B H jossa A, B, R1, ja n ovat edellS maaritellyt, ja mahdolli-35 sesti kasitellSån saatua yhdistetta alkylointi- tai asy- 91152 41 lointiaineella sen muuttamiseksi kaavan I, mukaiseksi yh-disteeksi, jossa R2 on substituentti/ joka on muu kuin vety, tai b) yhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava (lb) 5 °

1. Menetelmå terapeuttisesti aktiivisten bentsimi-datsolijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava (I) 5 .N. °

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelma, tunnettu siita, ettå alkylointi- ja asylointiai-neisiin kuuluvat alkyylihalogenidit, aminoalkyylihaloge-nidit, aralkyylihalogenidit, happoanhydridit, happohalo-20 genit, alkoksikarbonyylialkyylihalogenidit ja (4-substi-tuoitu l-piperatsinyyli)alkyylihalogenidit. II 91152 43