NO168770B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzimidazolderivater - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzimidazolderivater Download PDFInfo
- Publication number
- NO168770B NO168770B NO873091A NO873091A NO168770B NO 168770 B NO168770 B NO 168770B NO 873091 A NO873091 A NO 873091A NO 873091 A NO873091 A NO 873091A NO 168770 B NO168770 B NO 168770B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- group
- formula
- alkyl
- compound
- compounds
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 20
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 92
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 13
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims abstract description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims abstract description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 5
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 5
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- -1 dimethoxy-substituted phenethyl Chemical group 0.000 claims description 33
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 27
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 13
- 125000006274 (C1-C3)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229940058303 antinematodal benzimidazole derivative Drugs 0.000 claims description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 4
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 claims description 4
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 3
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000005036 alkoxyphenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000003696 stearoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000005234 alkyl aluminium group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 1
- 230000003177 cardiotonic effect Effects 0.000 abstract description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000005078 alkoxycarbonylalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 abstract 1
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 abstract 1
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 39
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 29
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 20
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 13
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 12
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 11
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 9
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 8
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N DMSO-d6 Substances [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 6
- 150000001556 benzimidazoles Chemical class 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- CSRPVCIEMKFFMW-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-pyridin-2-yl-1h-benzimidazole-2-carboxamide Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2NC=1C(=O)N(C)C1=CC=CC=N1 CSRPVCIEMKFFMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 2-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CC=N1 ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- VXYHDYBFIAFFQZ-UHFFFAOYSA-N n-pyridin-2-yl-1h-benzimidazole-2-carboxamide Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2NC=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 VXYHDYBFIAFFQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SVOSJJJCEBYBBB-UHFFFAOYSA-N [4-(2-chloroethyl)piperazin-1-yl]-(3,4-dimethoxyphenyl)methanone Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C(=O)N1CCN(CCCl)CC1 SVOSJJJCEBYBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- XVDBWWRIXBMVJV-UHFFFAOYSA-N n-[bis(dimethylamino)phosphanyl]-n-methylmethanamine Chemical compound CN(C)P(N(C)C)N(C)C XVDBWWRIXBMVJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- JRPNCILONFCLQX-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-n,n-dimethylethanamine Chemical compound CN(C)C(Cl)CCl JRPNCILONFCLQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XIZCDQOKKYYCRH-UHFFFAOYSA-N 1h-benzimidazole-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2NC(C(=O)N)=NC2=C1 XIZCDQOKKYYCRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ORLGLBZRQYOWNA-UHFFFAOYSA-N 4-methylpyridin-2-amine Chemical compound CC1=CC=NC(N)=C1 ORLGLBZRQYOWNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 229950011175 aminopicoline Drugs 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- JFCHSQDLLFJHOA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylsulfamoyl chloride Chemical compound CN(C)S(Cl)(=O)=O JFCHSQDLLFJHOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SVEUVITYHIHZQE-UHFFFAOYSA-N n-methylpyridin-2-amine Chemical class CNC1=CC=CC=N1 SVEUVITYHIHZQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000005241 right ventricle Anatomy 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUSOMUXTQGJZKD-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethyl)-4-(2-methoxyphenyl)piperazine Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCCl)CC1 MUSOMUXTQGJZKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOKYYFVSSFBACN-UHFFFAOYSA-N 1-(ethoxymethyl)benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2N(COCC)C=NC2=C1 BOKYYFVSSFBACN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003930 2-aminopyridines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004174 2-benzimidazolyl group Chemical group [H]N1C(*)=NC2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C12 0.000 description 1
- VKPPFDPXZWFDFA-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethanamine Chemical compound NCCCl VKPPFDPXZWFDFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNNZINNZIQVULG-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethylbenzene Chemical compound ClCCC1=CC=CC=C1 MNNZINNZIQVULG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQMAANNAZKNUDL-UHFFFAOYSA-N 2-dimethylaminoethyl chloride Chemical compound CN(C)CCCl WQMAANNAZKNUDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- BZFKSWOGZQMOMO-UHFFFAOYSA-N 3-chloropropan-1-amine Chemical compound NCCCCl BZFKSWOGZQMOMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- BRBUBVKGJRPRRD-UHFFFAOYSA-N 4,6-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CC1=CC(C)=NC(N)=C1 BRBUBVKGJRPRRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- BTWUUHKQHOSMIN-UHFFFAOYSA-N 5,6-dimethoxy-1h-benzimidazole Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC2=C1NC=N2 BTWUUHKQHOSMIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQWUWVCTMFBADS-UHFFFAOYSA-N 5,6-dimethoxy-n,n-dimethylbenzimidazole-1-sulfonamide Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC2=C1N(S(=O)(=O)N(C)C)C=N2 JQWUWVCTMFBADS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVPJHHPNVAJANY-UHFFFAOYSA-N 5,6-dimethoxy-n-pyridin-2-yl-1h-benzimidazole-2-carboxamide Chemical compound N1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2N=C1C(=O)NC1=CC=CC=N1 DVPJHHPNVAJANY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZHGPDSVHSDCMX-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-1,3-benzothiazol-2-amine Chemical compound COC1=CC=C2N=C(N)SC2=C1 KZHGPDSVHSDCMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIPISEVFJOOKKR-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-n-pyridin-2-yl-1h-benzimidazole-2-carboxamide Chemical compound N1C2=CC(C)=CC=C2N=C1C(=O)NC1=CC=CC=N1 HIPISEVFJOOKKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- XJUZRXYOEPSWMB-UHFFFAOYSA-N Chloromethyl methyl ether Chemical compound COCCl XJUZRXYOEPSWMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- CTENFNNZBMHDDG-UHFFFAOYSA-N Dopamine hydrochloride Chemical compound Cl.NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 CTENFNNZBMHDDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- JAMFGQBENKSWOF-UHFFFAOYSA-N bromo(methoxy)methane Chemical compound COCBr JAMFGQBENKSWOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYYWAXVARNZFBI-UHFFFAOYSA-N bromomethoxyethane Chemical compound CCOCBr CYYWAXVARNZFBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 210000005242 cardiac chamber Anatomy 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N chloroethane Chemical compound CCCl HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCYRSDMGOLYDHL-UHFFFAOYSA-N chloromethoxyethane Chemical compound CCOCCl FCYRSDMGOLYDHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- ORVACBDINATSAR-UHFFFAOYSA-N dimethylaluminum Chemical compound C[Al]C ORVACBDINATSAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001149 dopamine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCO DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005448 ethoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WZZLJVUYWOPKGC-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-(dimethylsulfamoyl)-5,6-dimethoxybenzimidazole-2-carboxylate Chemical compound COC1=C(OC)C=C2N(S(=O)(=O)N(C)C)C(C(=O)OCC)=NC2=C1 WZZLJVUYWOPKGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEGAYMJWWWRFST-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-(ethoxymethyl)benzimidazole-2-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2N(COCC)C(C(=O)OCC)=NC2=C1 NEGAYMJWWWRFST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003750 ethyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 230000022244 formylation Effects 0.000 description 1
- 238000006170 formylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- NPPCJHPCKNDJBN-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylsulfamoyl bromide Chemical compound CN(C)S(Br)(=O)=O NPPCJHPCKNDJBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUQKUBJAPCOLRF-UHFFFAOYSA-N n-(4,6-dimethylpyridin-2-yl)-n-methyl-1h-benzimidazole-2-carboxamide Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2NC=1C(=O)N(C)C1=CC(C)=CC(C)=N1 CUQKUBJAPCOLRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 125000004307 pyrazin-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)C([H])=N1 0.000 description 1
- 125000002206 pyridazin-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)N=N1 0.000 description 1
- 125000004940 pyridazin-4-yl group Chemical group N1=NC=C(C=C1)* 0.000 description 1
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 description 1
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N trimethylaluminium Chemical compound C[Al](C)C JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Forbindelser med formel (I). hvori Rer et hydrogenatom, en alkylgruppe, en alkoksygruppe, en di a 1ky1aminogruppe eller et halogenatom; n er 1 til 4; Rer et hydrogenatom, en alkylgruppe, en usubstituert eller substituert aminoalkylgruppe, en acylgruppe, en usubstituert eller substituert aralkylgruppe,. en karboksyal kylgruppe, en alkoksykarbonylaikylgruppe elier.-alkyl-N ^N-X hvori X er usubstituert eller substituert fenyi-, benzyl-, benzoyl- eller furoyl-gruppe; A er -NR3- og R3 er hydrogen eller alkyl, et alkylen eller et alkyliden; og 6 er en heterosyklisk .gruppe valgt fra triazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimid-yl, pyrazinyl, benzimidazo.lyl, benzotiazolyl, kinolyl og isokinolyl, idet ovennevnte heterosykli ske gruppe eventuelt er substituert med en eller flere alkyl-, alkoksy-, nitro- eller fenyl-grupper, og fysiologiske tlbare syreaddisjonssa1 ter derav.Forbindelsene med formel (I) har kardiotonisk aktivitet og kan således være nyttige i behandling av kretsløpssykdommer.Deres fremstilling er beskrevet.
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive benzimidazolderivater.
Disse og ytterligere trekk ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen fremgår av patentkravet.
Japansk patent LOP publikasjonsnr. 215388/1986 omfatter benzimidazolderivater med gastrosekret-inhiberende virkning.
Japansk patent LOP publikasjonsnr. 123115/1987 omfatter benzimidazolderivater som er cytobeskyttet fra magesyre.
De ovennevnte benzimidazolderivater er imidlertid forbindelser hvori benzimidazolgruppen er festet, gjennom -S-, -SO2- eller -S -» 0, til en pyridylgruppe eller en fenylgruppe. Disse forbindelser er svært forskjellige i både kjemisk struktur og når det gjelder farmakologisk virkning fra forbindelsene med den nedenfor angitte formel (I) og som er fremstilt i henhold til den foreliggende oppfinnelse, hvor benzimidazolgruppen er festet til en heterosyklisk gruppe gjennom -C0-.
Andre benzimidazolderivater er videre nevnt i J. Chem. Soc.
(C) 25-29 (1967) og Chem. Ber. 105, 337-352 (1972), men disse derivater er forskjellige i kjemisk struktur fra forbindelsene
fremstilt i henhold til oppfinnelsen. I de ovennevnte artikler er der ikke nevnt noe om derivatenes farmasøytiske anvendelse.
I overensstemmelse med fremgangsmåten for den foreliggende oppfinnelse er det fremstilt nye forbindelser med formel (I) med kardiotonisk virkning eller fysiologisk tålbare syreaddisjonssalter derav:
hvori
hvori R<*> er et hydrogenatom, en (C1-C3)alkylgruppe, en (C1-C3)alkoksygruppe, en di-(C1-C3)alkylaminogruppe eller et halogenatom,
n er et tall fra 1 til 4,
R<2> er et hydrogenatom, en (C1-C4)alkylgruppe, en amino-(C2-C3)alkylgruppe, en mono- eller di-(C1-C3)alkylamino-(C2-C3)alkylgruppe, acetyl, propionyl, butyryl, stearoyl, benzyl, fenetyl, dimetoksy-substituert fenetyl, en karboksy-(Ci~C3)alkylgruppe, en (C1-C3)alkoksykarbonyl-(C^-C3)alkyl-
gruppe eller
hvori X er en (C1-C3)alkoksyfenylgruppe, benzyl, en (C1-C3)alkoksybenzoyl-gruppe eller en furoylgruppe, A er -NR<3-> hvori R<3> er hydrogen eller (C1-C3)alkyl eller (C1-C4)alkylen, og B er en heterocyklisk gruppe valgt fra gruppen bestående av triazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, benzimidazolyl, benzotiazolyl, kinolyl og isokinolyl, idet nevnte heterocykliske gruppe eventuelt er substituert med en eller to (C1-C3)alkylgrupper, (C1-C3)alkoksygrupper, nitro eller fenylgrupper, I forbindelse med def inisjonenv av R2 er metyl, etyl, propyl og butyl eksempler på passende C1-C4 alkylgrupper og de ovennevnte aminogrupper kan f.eks. angis ved formelen hvor R' og R" uavhengig av hverandre er hydrogen eller (C1-C3)alkyl og p er 2 til 3, idet typiske eksempler på de ovennevnte grupper omfatter aminoetyl, aminopropyl, monometyl-aminoetyl og dimetylaminoetyl. Eksempler på passende karboksy (C1-C3)alkylgrupper omfatter karboksymetyl, 3-karboksypropyl og liknende. Eksempler på passende (C1-C3)alkoksykarbonyl-(C1-C3)alkylgrupper omfatter metoksykarbonylmetyl, etoksykar-bonylmetyl og liknende. Eksempler på gruppen med formelen
omfatter (4-(dimetoksybenzoyl)-1-
piperazinyl)etyl, (4-furoyl-l-piperazinyl)etyl, (4-benzyl-l-piperazinyl)etyl, (4-metoksyfenyl)-1-piperazinyl)etyl og (4-(etoksyfenyl)-1-piperazinyl)etyl.
Som definert over for A vil passende eksempler på -NR<3->omfatte -NH-, -N(CH3)-, -N(C2H5)-, og passende eksempler på
(C1-C4)alkylen vil omfatte metylen, etylen, propylen og butylen. -NH-, -N(CH3)- og metylen er særlig foretrukne forbindelser i denne sammenheng.
Eksempler på heterosykliske grupper i forbindelsene med definisjonen av B omfatter 5-(1,2,3-triazolyl), 3-(l,2,4-triazolyl), 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 3-pyridazinyl, 4-pyridazinyl, 2-pyrimidinyl, 4-pyrimidinyl, 5-pyrimidinyl, 2-pyrazinyl, 2-benzimidazolyl, 2-benzotiazolyl, 3-benzoisotia-zolyl, 2-kinolyl, 1-isokinolyl, metyl-substituert pyridyl, metylsubstituert pyrimidyl, metoksy-substituert pyridazinyl og metoksy-substituert benzotiazolyl.
Forbindelsene med formel (I) som er fremstilt ifølge oppfinnelsen foreligger også i form av syreaddisjonssalter med fysiologisk tålbare syrer, f.eks. uorganiske syrer som saltsyre og svovelsyre og organiske syrer som fumarsyre, vinsyre og ravsyre. Det er således tilsiktet at forbindelsene med formel (I) som angitt i beskrivelsen alltid refererer til syreaddisjonssaltene.
Fremgangsmåten i henhold til den foreliggende oppfinnelse for fremstilling av forbindelsene med formel (I) omfatter at
a) eh forbindelse med generell formel (Ia)
hvori R^ er et hydrogenatom, en (C1-C3)alkylgruppe eller et
halogenatom, og
n, R<2>, a og B er som angitt over,
fremstilles ved at en forbindelse med formel (II)
hvori R<*>a og n er som angitt over,
omsettes med en forbindelse med formel (III)
Z - A - B (III)
hvori Z er et hydrogenatom, litium, natrium eller kalium, og A og B er som angitt over, til å gi en forbindelse med formel (l'a>
hvori A, B, R^ a og n er som angitt over, eller
b) en forbindelse med formel (1^):
hvori R<1>^ er et hydrogenatom, en (C^-C3)alkylgruppe, en
(C1-C3)alkoksygruppe eller en di-(C1-C3)alkylaminogruppe, n, R<2> og A er som angitt over, og
B' er en heterocyklisk gruppe valgt fra gruppen bestående av pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, benzotiazolyl, kinolyl og isokinolyl, hvori nevnte heterocykliske gruppe eventuelt er substituert med en eller to (C1-C3)alkylgrupper, (C1-C3)alkoksygrupper, nitro eller fenylgrupper,
fremstilles ved at en forbindelse med formel (IV):
hvor R er en (C1-C3)alkylgruppe, R<4> er en beskyttende gruppe og R<1>^ og n er som angitt over, omsettes med en forbindelse med formel (III'): Z' -A-B' (III<1>)
hvori Z' er litium, natrium, kalium eller di-(C1-C3)alkyl-aluminium og A og B' er som angitt over, hvorpå den beskyttende gruppe fjernes til å gi en forbindelse med formel
<I"b>:
hvori A, B', R<1>^ og n er som angitt over,
og forbindelsene med formel (1'fc) og (I'a) behandles deretter eventuelt med et alkylerings- eller acyleringsmiddel for omdannelse til forbindelsene med henholdsvis formel (Ia) og (Ib) hvori R<2> er forskjellig fra hydrogen,
eller om ønsket omdannes de nevnte forbindelser til fysiologisk tålbare syreaddisjonssalter derav i henhold til vanlig anvendte metoder.
I overensstemmelse med den ovennevnte fremgangsmåte (a) gjennomføres reaksjonen mellom forbindelsen med formel (II)
og forbindelsen med formel (III) i et polart aprotisk løsningsmiddel, foretrukket dimetylsulfoksyd (DMSO) eller heksametylfosfortriamid (HMPT), og vanligvis ved en temperatur
mellom 10 og 100°C eller høyere. Det molare forhold mellom forbindelsen (II) og (III) er generelt omtrent 1:2, men forbindelsen (III) anvendes foretrukket i et lite overskudd.
Forbindelsene med generell formel (II) kan fremstilles ved fremgangsmåter som er kjent fra litteraturen, se f.eks. JACS 65, 1072 (1943).
De fleste forbindelser med generell formel (III) er kommer-sielt tilgjengelige eller de kan fremstilles ved fremgangsmåter som er kjent fra litteraturen, se f.eks. J. Org. Chem. 48, 2933 (1983), Org. Reactions, 1, 91 og JACS 80, 980
(1958).
De alkyl-substituerte 2-(metylamino)pyridinene kan fremstilles ved formylering av de tilsvarende alkyl-substituerte 2-aminopyridinene på vanlig måte etterfulgt av reduksjon med litiumaluminiumhydrid.
Forbindelsene med formel (I) som er oppnådd ved ovennevnte fremgangsmåte (a) renses ved hjelp av kjente prosesser som f.eks. rekrystallisering fra et løsningsmiddel som et blandet løsningsmiddel av kloroform/metanol, ved silikagel-kolonnekromatografering og liknende.
Den ovennevnte fremgangsmåte (b) er vist mere detaljert i det etterfølgende reaksjons skjema hvori R, R^-b, R<2>, R<4>, n„ A og B' er som angitt over. Forbindelsene med formel (X) kan syntetiseres ved at benz-imidazoler omsettes med passende halider i nærvær av en base. Ved anvendelse av slike halider, som f.eks. metoksymetyl-klorid, etoksymetylklorid, metoksymetylbromid eller etoksy-metylbromid er polare aprotiske løsningsmidler som DMSO foretrukket anvendt som løsningsmiddel for reaksjonen. Den anvendte base omfatter alkalimetallhydroksydene, f.eks. natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd og alkalimetallhydridene, f.eks. natriumhydrid, kaliumhydrid eller liknende. Ved anvendelse av halider som N,N-dialkylsulfamoylhalider, f.eks. N,N-dimetylsulfamoylklorid eller N,N-dimetylsulfamoylbromid, anvendes det foretrukket inerte løsningsmidler i reaksjonen som diklormetan, kloroform og toluen. Basen som anvendes omfatter tertiære aminer, f.eks. trietylamin, tri-n-propylamin og liknende. Pyridin, kinolin og pikolin kan anvendes både for reaksjonsløsningsmidlet og basen.
Forbindelsene med formel (IV) kan syntetiseres ved at forbindelsene med formel (X) som er oppløst i et løsnings-middel som eter eller tetrahydrofuran, omsettes med alkyl-litium, f.eks. n-butyllitium, etterfulgt av reaksjon med en lavere alkylester av kloroformsyre.
Deretter omsettes forbindelsene med formel (IV) med forbindelsene med formel (III') (f.eks., Z'=Na) for å fremstille forbindelsene med formel (V). Reaksjonen gjennomføres foretrukket i et polart aprotisk løsningsmiddel, foretrukket DMSO eller HMPT. Generelt gjennomføres reaksjonen ved en temperatur mellom 10 og 100°C, foretrukket ved romtemperatur. Det molare forhold mellom forbindelsene (IV) og (III<*>) er generelt i området fra 1:1 til 1:2. Forbindelsene (III') anvendes foretrukket i et lite overskudd.
Forbindelsene med formel (V) fremstilles ved at forbindelsene med formel (IV) omsettes med forbindelser med formel (III<1>)
(f.eks., Z'=dimetylaluminium) i et løsningsmiddel, f.eks. diklormetan eller benzen ved en temperatur mellom 10° og tilbakeløpstemperaturen, foretrukket ved romtemperatur. Det
molare forhold mellom forbindelsene (IV) og forbindelsene (III') er foretrukket fra 1:1 til 1:2.
De således fremstilte forbindelser med formel (V) kan renses ved hjelp av kjente prosesser, som f.eks. silikagelkolonnekromatografering og liknende. Deretter underkastes forbindelsene med formel (V) syrehydrolyse i overensstemmelse med en vanlig anvendt metode for å fjerne beskyttelsesgruppen (R<4>), med oppnåelse av forbindelser med formel (I'^). Eksempler på beskyttelsesgrupper R<4> omfatter N,N-dimetylsulfamoyl, metoksymetyl, etoksyetyl og liknende.
De passende R<2->substituenter i formel (I) kan eventuelt inn-føres ved direkte alkylering eller acylering av forbindelser med formel (I'a) eller (1't,) hvori R<2> er hydrogen. Disse reaksjoner utføres under vanlig anvendte betingelser ved anvendelse av kjente alkylerings- eller acyleringsmidler. Alkyleringen foregår jevnt i et polart aprotisk løsningsmiddel som DMSO eller liknende i nærvær av en base som natriumhydrid, kaliumhydrid eller liknende. Acyleringen gjennomføres vanligvis i et inert løsningsmiddel slik som kloroform, THF eller liknende i nærvær av et tertiært amin slik som trietylamin, pyridin eller liknende.
Eksempler på anvendte alkylerings- og acyleringsmidler omfatter alkylhalider som metyljodid og etylklorid; amino-alkylhalider som aminoetylklorid, aminopropylklorid og dimetylaminoetylklorid; aralkylhalider som benzylklorid og fenetylklorid; syreanhydrider som eddiksyreanhydrid og propionsyreanhydrid; syrehalider som acetylklorid og benzoylklorid; alkoksykarbonylalkylhalid; (4-substituert-l-piperazinyl)-alkvlhalid som representert ved formelen
Y-(CH2)q-N N-X hvori X er som angitt over i forbindelse med formelen (I), Y er et halogenatom og q er fra 2 til 4, f.eks. (4-(dimetoksybenzoyl)-1-piperazinyl)etylhalid, (4-furoyl-1-piperazinyl)etylhalid, (4-benzyl-1-piperazinyl)-etylhalid, (4-(metoksyfenyl)-1-piperazinyl)etylhalid og (4-(etoksyfenyl)-1-piperazinyl)etylhalid.
De fysiologisk tålbare syreaddisjonssalter av forbindelsene med formel (I) som fremstilt i overensstemmelse med den foreliggende oppfinnelse kan oppnås ved anvendelse av eller til-pasning av kjente metoder for fremstilling av salter av organiske baser ved at forbindelsene med formel (I) f.eks. omsettes med en passende syre i et passende løsningsmiddel. Eksempler på syreaddisjonssalter omfatter salter av uorganiske syrer som hydroklorid, sulfat, fosfat og saltene av organiske syrer som fumarat, tartrat, sitrat, acetat, propionat og butyrat.
Forbindelsene med formel (I) har en utmerket kardiotonisk aktivitet som fører til selektiv økning i den myokarde sammentrekningsevne uten at hjerterytmen øker, og disse forbindelser kan anvendes for behandling og forebyggelse av sirkulasjons-sykdommer som omfatter hjertefeil, arrytmi, angina pektoris, hypertensjon og liknende.
Forbindelsene med formel (I) som er fremstilt i henhold til fremgangsmåten for den foreliggende oppfinnelse kan anvendes i forbindelse med farmasøytiske preparater.
De farmasøytiske preparater tilføres generelt oralt eller parenteralt i farmakologiske doseformer som tabletter, kapsler, stikkpiller, pastiller, siruper, granuler, pulver, suspensjoner, injeksjoner og liknende. Tablettene kan være i form av doble eller flere lag sammen med andre midler. Om nødvendig kan tablettene være belagt med vanlig anvendte belegningsmaterialer, f.eks. belagt med sukker, film eller med enterisk belegg.
Tilsetningsmidlene som anvendes i forbindelse med preparater i fast form omfatter f.eks. laktose, hvitt sukker, krystal-linsk cellulose, maisstivelse, kalsiumfosfat, sorbitol, glycin, karboksymetylcellulose, gummi arabicum, polyvinyl-pyrrolidon, hydroksypropylcellulose, glycerin, polyetylen-glykol, stearinsyre, magnesiumstearat, talkum og liknende. For halvfaste preparater anvendes vegetabilsk eller syntetisk voks eller fett.
Tilsetningsmidlene som anvendes for flytende preparater omfatter f.eks. natriumklorid, sorbitol, glycerin, olivenolje, mandelolje, propylenglykol, etylalkohol og liknende.
Innholdet av aktiv bestanddel i de ovennevnte farmasøytiske preparater er vanligvis fra 0,1 til 100 vekt% basert på preparatets totalvekt. Preparater for oral tilførsel inneholder fra 1 til 50 vekt% aktiv bestanddel og injiserbare preparater inneholder fra 0,1 til 10 vekt% av den nevnte bestanddel.
De etterfølgende eksempler illustrerer ytterligere den foreliggende oppfinnelse. Dersom annet ikke er angitt er deler i vektdeler og temperaturen er i °C.
Svntese av mellomprodukt
Mellomprodukt 1
1-( N. N- dimetvlsulfamovl)- 5. 6- dimetoksvbenzimidazol En suspensjon av 5,6-dimetoksybenzimidazol (6,2 g) i diklor-etan (100 ml) ble tilsatt til N,N-dimetylsulfamoylklorid (5,3
g) og trietylamin (6 g) ble tilsatt dråpevis under omrøring. Etter at blandingen hadde reagert ved romtemperatur i 24
timer, ble reaksjonsløsningen først vasket med en vandig natriumhydrogenkarbonat-oppløsning og deretter med en mettet saltoppløsning og tørket over vannfritt Na2S04- Løsnings-midlet ble avdestillert, de utfelte krystaller ble filtrert fra, vasket med n-heksan og tørket til å gi den ønskede forbindelse (8,57 g).
Smp.: 139,0°C
IR (nujol): 1500, 1215, 1140, 1030, 720 (cm-<1>)
<1>H-NMR (CDC13, TMS): 2,90 (s, 6H), 3,95 (s, 6H),
7,28 (S, 1H), 7,33 (s, 1H), 8,10 (s, 1H).
Mellom<p>rodukt 2.
1-(N.N-dlmetvlsulfamovl)-2-etoksvkarbonvl-5.6-dimetoksv-benalmldasoil
1-(N,N-dimetylsulfamoyl)-5,6-dimetoksybenzimidazol (5,70 g) ble oppløst i tørr THF (170 ml) i en tørr argonatmosfære, avkjølt til -60°C og en løsning av n-butyllitium (1,58 M) i heksan (15,2 ml) ble tilsatt dråpevis og blandingen ble omrørt i 30 min. Etter at etylklorformat (2,60 g) var tilsatt dråpevis ble temperaturen i blandingen sakte økt til romtemperatur og blandingen fikk reagere over natten. THF ble avdestillert og resten ble oppløst i etylacetat, vasket med vann og tørket over vannfritt Na2S04 og løsningsmidlet ble avdestillert. Rensing av resten med silikagelkolonnekromatografering ga den ønskede forbindelse (5,13 g) i form av et oljeaktig produkt.
<3->H-NMR (CDCI3, TMS) :
1,46, (t, 3H) , 3,08 (s, 6H), 3,95 (s, 3H)
3,99, (S, 3H), 4,48 (q, 2H), 7,24 (s, 1H),
7,39 (s, 1H).
Mellomprodukt 3
l- etoksvmetvl-2-etoksvkarbonvlbenzimidazol
1-etoksymetylbenzimidazol (1,76 g) ble oppløst i tørr THF (40 ml) i en tørr argonatmosfære og avkjølt til -60°C, hvorpå en løsning av n-butyllitium (1,58 M) i heksan (9 ml) ble tilsatt dråpevis under omrøring og blandingen fikk stå for reaksjon i 1 time. Etter at etylklorformat (1,62 g) var tilsatt dråpevis ble temperaturen i blandingen sakte økt til romtemperatur og blandingen fikk stå for reaksjon over natten. THF ble avdestillert, resten ble oppløst i etylacetat, vasket med vann, tørket over vannfritt Na2SC>4 og løsningsmidlet ble avdestillert. Rensing av resten med silikagelkolonnekromato-graf ering ga den ovennevnte forbindelse (0,89 g) i form av et oljeaktig produkt.
%-NMR (CDC13, TMS): 1,18 (t, 3H) , 1,31 (t, 3H)
3,50 (q, 2H), 4,24 (q, 2H), 5,61 (s, 2H), 7,35
(m, 2H) , 7,60 (m, 1H) , 7,85 (m, 1H) .
Eksempel 3,
N-( 2- pvridvl) benzlmldazol- 2- karboksamid
I en tørr argonatmosfære ble 2-aminopyridin (4,0 g) oppløst i tørr dimetylsulfoksyd (DMSO) (100 ml), 60% natriumhydrid (1,7 g) ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved romtemperatur 1 time. Dibenzimidazo-(1,2-a,1<1>,2<1->d)-tetrahydropyrazin-6,12-dion (5,0 g) ble tilsatt i porsjoner under avkjøling på is og blandingen fikk reagere ved romtemperatur i 2 timer. Etter fullstendig reaksjon ble blandingen fortynnet med en blandet oppløsning av kloroform/metanol (9:1), vasket to ganger med en mettet saltoppløsning, tørket over vannfritt Na2S04, hvorpå løsningsmidlet ble avdestillert. Rekrystallisering av resten fra en blandet oppløsning av kloroform/metanol/isopropyleter ga tittelforbindelsen (4,37 g).
Smp.: 206,3°C
IR (KBr): 3250, 1660, 1580, 1540, 1440, 1320,
735 (cm"1)
<1>H-NMR-(DMSO-d6, TMS): 7,22 (dd, 1H), 7,35 (m, 2H)
7,70 (m, 2H), 7,92 (dt, 1H), 8,21 (d, 1H), 8,42
(d, 1H), 10.14 (bs, 1H), 13,65 (bs, 1H)
Deretter ble N-(2-pyridyl)benzimidazol-2-karboksamid (1,0 g) oppløst i en blandet oppløsning av klorform/metanol (1:1) (50 ml) og en lN-oppløsning av hydrogenkloridetanol (4,2 ml) ble tilsatt. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og de utfelte krystaller ble filtrert og tørket til å gi hydrokloridet av tittelforbindelsen (0,90 g).
Smp.: 209,2°C
IR (KBr): 3420-3140, 1715, 1650, 1580, 1540, 1450,
1300, 1220, 760 (cm-<1>)
<1>H-NMR-(DMSO-d6, TMS): 7,40 (m, 3H), 7,75 (m, 2H)
8,11 (dt, 1H) 8,22 (d, 1H), 8,49 (d, 1H) .
Eksempel 2
N-(4-metvl-2-Pvrlmidinvl)ben zimidazol- 2- karboksamid
I en tørr argonatmosfære ble 2-amino-4-metyl-pyridin (4,0 g) oppløst i tørr DMSO (50 ml), natriumhydrid (1,5 g) ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved romtemperatur 1 time. Dibenzi-midazo-(1,2-a,1',2<1->d)tetrahydropyrazin-6,12-dion (5,0 g) ble tilsatt i porsjoner under avkjøling på is og blandingen fikk reagere ved romtemperatur i 2 timer. Etter endt reaksjon ble reaksjonsløsningen helt over i isvann som var mettet med ammoniumklorid og de utfelte krystaller ble oppnådd ved filtrering. Rekrystallisering av krystallene fra en blandet løsning av kloroform/metanol/isopropyleter ga tittelforbindelsen (3,10 g).
Smp.: 264,5°C
IR (nujol): 3360, 3200, 1710, 1595, 1310, 750 (cm-<1>) <3->H-NMR (DMSO-d6 + CD3OD, 9:1, TMS);
2,25 (s, 3H), 7,20 (m, 1H), 7,34 (m, 2H)
7,62 (m, 1H) , 7,82 (m, 1H) , 8,64 (m, 1H) .
Eksempel 3
N-( 4- metvl- 2- pvrldvl) benzimidazol- 2- karboksamid
En blanding av 2-amino-4-metylpyridin (1,25 g) og dibenz-imidazo-(1,2-a,1<1>,2'-d)tetrahydropyrazin-6,12-dion (1,50 g) ble reagert ved 100°C i 5 timer i tørr DMSO (30 ml) i en tørr argonatmosfære. Etter endt reaksjon ble reaksjonsløsningen behandlet på samme måte som nevnt i eksempel 1, til å gi tittelforbindelsen (1,26 g).
Smp.: 262,2°C
IR (nujol): 3360, 3250, 1670, 1545, 730 (cm-<1>) <1>H-NMR-(CDC13<+> CD3OD 9:1, TMS);
2,43 (S, 3H), 6,99 (d, 1H), 7,3-8,0 (4H),
8,13 (S, 1H), 8,22 (d, 1H).
Eksempel 4
N-( 6- metoksv- 2- benzotlazolvl) benzimidazol- 2- karboksamid
2-amino-6-metoksybenzotiazol (5,3 g) og dibenzimidazo-(1,2-a, 1',2<*->d)tetrahydropyrazin-6,12-dion (4,0 g) ble omsatt og behandlet på samme måte som nevnt i eksempel 2, til å gi tittelforbindelsen (4,95 g).
Smp.: 245,5°C
IR (nujol): 3300, 3200, 1690, 1605, 1470, 1220,
750 (cm-1)
1H-NMR (CDC13, TMS): 1,55 (bs, 2H), 3,95 (s, 3H),
7,09 (dd, 1H), 7,3-7,9 (6H)
Eksempel 5
N- metvl- N-( 2- pyrldvl) benzimidazol- 2- karboksamid
I en tørr argonatmosfære ble 2-(metylamino)-pyridin (4,0 g) oppløst i tørr DMSO (50 ml), natriumhydrid (1,5 g) ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Dibenzimidazo-(1,2-a,1',2<1->d)tetrahydropyrazin-6,12-dion (5,0
g) ble tilsatt sakte under avkjøling på is og blandingen ble omrørt i 1 time og fikk stå over natten. Reaksjonsløsningen
ble helt over i en vandig mettet ammoniumkloridløsning og de dannede krystaller ble filtrert, vasket med vann og rekrystallisert fra en blandet løsning av kloroform/metanol til å gi tittelforbindelsen (6,20 g).
IR (nujol): 3050, 1640, 1590, 1435, 1340, 730 (cm"<1>) 1H-NMR (CDCI3 + DMSO-d6, TMS): 3,64 (S, 3H), 7,1-7,55 (6H), 7,78 (t, 1H), 8,32 (d, 1H)
EKsem<p>ei 6
1- fB- dlmetvlamlnoetvl)- N- metvl- N-( 2- pvridyl)- benzimldazol-2- karboksamid
N-metyl-N-(2-pyridyl)benzimidazol-2-karboksamid (1,0 g) fremstilt i eksempel 5 ble oppløst i tørr DMSO (20 ml), 60% natriumhydrid (0,17 g) ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time i en argonatmosfære. B-dimetylaminoetylklorid ble tilsatt i overskudd til blandingen som fikk reagere ved romtemperatur under omrøring i 20 timer. Reaksjonsløsningen ble fortynnet med kloroform, vasket med vann, tørket over vannfritt Na2S04 og løsningsmidlet ble avdestillert. Resten ble renset ved hjelp av silikagel-kolonnekromatografering og ga tittelforbindelsen (0,88 g) i form av et oljeaktig produkt.
IR (neat): 1650, 1595, 1350, 1040, 740 (cm-<1>)
^H-NMR (CDC13, TMS): 2,27 (s, 6H), 2,72 (t, 2H),
3,67 (s, 3H) , 4,56 (t, 2H), 7,05 (dd, 1H),
7,15-7,65 (6H), 8,33 (d, 1H)
Eksempel 7
f 2- pvridvl) metvl- 2- benzimidazolvlketon
2-metylpyridin (3,9 g) ble oppløst i tørr THF (70 ml), 15% n-butyllitium (27 ml) ble tilsatt dråpevis under avkjøling på is i en argonatmosfære og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Dibenzimidazo-(1,2-a,1',2<1->d)tetrahydro-pyrazin-6 ,12-dion (5,0 g) ble gradvis tilsatt og blandingen ble omrørt i 1 time ved romtemperatur. Reaksjonsløsningen ble helt over i isvann som var mettet med ammoniumklorid og ureagert utgangsmaterial, dibenzimidazo(1,2-a,1',2'-d)tetra-hydropyrazin-6 , 12-dion falt ut i form av krystaller og ble filtrert fra og gjenvunnet (2,15 g). Filtratet ble ekstrahert med kloroform, vasket med vann og tørket, og løsningsmidlet ble avdestillert. Rekrystallisering av resten fra en blandet løsning av kloroform/isopropyleter ga tittelforbindelsen (2,25
g)<.>
Smp.: 201,5°C
IR (nujol): 3340, 3220, 1635, 1570, 1405, 1105,
730 (cm-1)
%-NMR (CDCI3, TMS): 6,82 (s, 1H) , 6,96 (t, 1H) ,
7,1-7,9 (7H), 8,09 (d, 1H), 10,82 (bs, 1H)
Eksempel 8
1- metvl- N- metvl- N-( 2- pvrldvl) benzimidazol- 2- karboksamid
N-metyl-N-(2-pyridyl)benzimidazol-2-karboksamid (1,0 g) fremstilt i eksempel 5 ble oppløst i tørr DMSO (20 ml), natriumhydrid (0,16 g) ble tilsatt i en argonatmosfære og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Metyljodid (0,62 g) ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Blandingen ble helt over i vann og ekstrahert med kloroform. Kloroformlaget ble tørket over vannfritt Na2S04 og løsningsmidlet ble avdestillert for å oppnå resten som ble renset ved hjelp av silikagelkolonnekromatografering og ga tittelforbindelsen (0,99 g).
IR (nujol): 1650, 1580, 1105, 745 (cm-<1>)
<1->H-NMR (CDCI3, TMS): 3,66 (s, 3H) , 3,98 (s, 3H) ,
7,05 (dd, 1H), 7,15-7,7 (6H), 8,19 (d, 1H).
Eksempel 9
1- acetvl- N- metyl- N-( 2- pvridvl) benzimidazol- 2- karboksamid
N-metyl-N-(2-pyridyl)benzimidazol-2-karboksamid (1,5 g), fremstilt i eksempel 5 ble oppløst i tørr pyridin (20 ml) og vann-fri eddiksyre (1,5 g) ble tilsatt ved romtemperatur under omrøring og blandingen fikk reagere over natten. Pyridin ble avdestillert under redusert trykk, resten ble oppløst i etylacetat, vasket med vann og tørket over vannfritt Na2S04, og løsningsmidlet ble avdestillert. Rensing av resten ved silikagel-kolonnekromåtografering ga tittelforbindelsen (0,75 g).
IR (nujol): 1720, 1655, 1590, 1305, 765 (cm-<1>)
%-NMR (CDC13, TMS): 2,89 (s, 3H) , 3,65 (s, 3H) ,
7,01 (t, 1H), 7,2-7,6 (4H), 7,70 (t, 1H), 7,99
(m, 1H) , 8, 16 (d, 1H)
EKsempel 10
1-(B-dim etvlaminoetvl)-N-(2-pvrldvl)benzimidazol-2-karboksamid
N-(2-pyridyl)benzimidazol-2-karboksamid (2,0 g) fremstilt i eksempel 1 ble oppløst i tørr DMSO (25 ml), natriumhydrid (0,35 g) ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved romtemperatur 1 1 time. B-dimetylaminoetylklorid i overskudd ble tilsatt til blandingen som fikk reagere over natten ved romtemperatur under omrøring. Reaksjonsløsningen ble helt over i en vandig mettet ammoniumkloridløsning og ekstrahert med kloroform. Kloroformlaget ble tørket over vannfritt Na2S04 og løsningsmidlet ble avdestillert. Rensing av resten ved hjelp av silikagel-kolonnekromatografering ga tittelforbindelsen (0,84 g).
IR (neat): 3350, 3050, 1680, 1580, 1300, 740 (cm-<1>) <X>H-NMR (CDCI3, TMS): 2,35 (s, 6H), 2,77 (t, 2H),
4,85 (t, 2H), 7,06 (dd, 1H), 7,25-7,85 (5H),
8,31 (d, 1H), 8,38 (dd, 1H), 10,17 (bs, 1H)
Eksempel 11
N-( 4. 6~ dimetvl- 2- pyridvl)- 5. 6- dimetoksvbenzimidazol- 2-karbpksamjd.
I en tørr argonatmosfære ble 2-amino-4,6-dimetyl-pyridin (4,0 g) oppløst i tørr DMSO (30 ml), 60% natriumhydrid (1,30 g) ble tilsatt og blandingen ble omrørt i 1 time ved romtemperatur.
En løsning av 1-(N,N-dimetylsulfamoyl)-2-etoksykarbonyl-5,6-dimetoksybenzimidazol (6,56 g) i DMSO (15 ml) ble tilsatt dråpevis under avkjøling og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsløsningen ble helt over i en vandig mettet ammoniumkloridløsning og ekstrahert med benzen. Resten som ble oppnådd ved avdestillering av løsningsmidlet ble renset ved hjelp av silikagel-kolonnekromatografering for å oppnå N-(4,6-dimetyl-2-pyridyl)-1-(N.N-dimetylsulf amoyl) -5,6-dimetoksybenzimidazol-2-karboksamid (5,40 g). Denne forbindelse ble oppløst i THF (250 ml) og deretter i vann (70 ml) og konsentrert saltsyre (7 ml) ble tilsatt og blandingen fikk reagere over natten ved romtemperatur og under omrøring. Reaksjonsløsningen ble nøytralisert med vandig ammoniakk, THF ble avdestillert og de utfelte krystaller ble frafiltrert. De oppnådde krystaller ble rekrystallisert fra kloroform/metanol til å gi tittelforbindelsen (3,45 g).
Smp.: 255,6°C
IR (nujol): 3360, 3245, 1680, 1610, 1560, 835 (cm-<1>) %-NMR (CDC13, TMS): 2,36 (s, 3H) , 2,46 (s, 3H) ,
3,91 (S, 3H), 3,98 (s, 3H), 6,80 (s, 1H), 6,95
(s, 1H), 7,25 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 9,75 (bs, 1H) 10,90 (bs, 1H).
Eksempel 12
N-( 2- pvridvl)- 5- metvlbenzimidazol- 2- karboksamld
I en argonatmosfære ble 2-aminopyridin (0,85 g) oppløst i tørr diklormetan (15 ml) og 5,1 ml trimetylaluminium (19% n-heksanløsning) ble tilsatt dråpevis under avkjøling på is og blandingen fikk reagere ved romtemperatur i 1 time. En løsning av 1-(N,N-dimetylsulfamoyl)-2-etoksykarbonyl-5(og 6)-metylbenzimidazol (2,00 g) i diklormetan ble tilsatt dråpevis og blandingen fikk reagere ved romtemperatur i 2 døgn. Fortynnet saltsyre ble tilsatt dråpevis under kraftig omrøring og det organiske lag ble fraseparert og tørket over Na2SC>4. Rensing av resten oppnådd ved avdestillering av løsningsmidlet ved hjelp av silikagel-kolonnekromatografering, ga N-(2-pyridyl)-1-(N,N-dimetylsulfamoyl)-5(bg 6)metylbenzimida-zol-2-karboksamid (0,78 g). Denne forbindelse ble oppløst i THF (30 ml) og vann (15 ml) og konsentrert saltsyre (2 ml) ble tilsatt og blandingen fikk reagere ved romtemperatur i 24 timer. Reaksjonsløsningen ble nøytralisering med vandig ammoniakk, THF ble avdestillert og de utfelte krystaller ble frafiltrert og rekrystallisert fra kloroform/metanol til å gi tittelforbindelsen (0,27 g).
Smp.: 230,0°C
IR (KBr): 3420, 3360, 1680, 1540, 1435, 1300,
780 (cm-1)
^HNMR (CDC13 + CD3OD, TMS): 2,51 (s, 3H), 7,18
(m, 2H) , 7,46 (m, 1H) , 7,59 (dd, 1H) , 7,79
(dt, 1H) , 8,27 (d, 1H) , 8,89 (dd, 1H)
Eksempel 13
N- metvl- N- f4. 6- dimetvl- 2- Pvridvl)- 1-\ 2 -( 4-( 3. 4- dimetoksv-benzovl)- 1- piperazinvl) etvllbenzimidazol- 2- karboksamid
I en argonatmosfære ble N-metyl-N-(4,6-dimetyl-2-pyridyl) benzimidazol-2-karboksamid (2,00 g) oppløst i DMSO (15 ml), og 60% natriumhydrid (0,33 g) ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. En løsning (7 ml) av 2-[4-(3,4-dimetoksybenzoyl)-1-piperazinyl]etylklorid (2,20 g) i DMSO ble tilsatt dråpevis og blandingen fikk reagere over natten ved romtemperatur under omrøring. Reaksjonsløsningen ble tilsatt til en vandig løsning av ammoniumklorid og ekstrahert med kloroform, kloroformlaget ble tørket over Na2S04 og løsningsmidlet ble avdestillert. Rensing av resten ved hjelp av kolonnekromatografering ga tittelforbindelsen (3,10 g) i form av et amorft faststoff.
IR (KBr): 1630, 1610, 1515, 1480, 1430, 1260
750 (cm-1)
^■H-NMR (CDCI3, TMS): 2,18 (s, 3H) , 2,24 (s, 3H) 2,4-2,65 (8H), 2,89 (t, 2H), 3,64 (s, 3H), 3,89-
(s, 3H) , 3,90 (s, 3H) , 4,59 (t, 2H) , 6,71 (s, 1H) , 6,8-7,05 (4H), 7,15-7,45 (3H), 7,61 (d, 1H).
Eksempel 14
N-(2-pv ridvl)- 1- T2-( 4-( 2- metoksvfenvl)- 1- pjperazinvl) etvll-benzimidazol-2-karbolcsamid
I en argonatmosfære ble N-(2-pyridyl)benzimidazol-2-karboksamid (1,55 g) oppløst i DMSO (20 ml) og 60% natriumhydrid (0,28 g) ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. En løsning (7 ml) av 2-[4-(2-metoksyfenyl)1-piperazinyl]etylklorid (1,65 g) i DMSO ble tilsatt dråpevis og blandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten. Reaksjonsløsningen ble helt over i en vandig løsning av ammoniumklorid og ekstrahert med kloroform, og kloroformlaget ble tørket. Resten som ble oppnådd ved avdestillering av løsningsmidlet ble renset ved hjelp av silikagel-kolonnekromatografering til å gi tittelforbindelsen (1,54 g) i form av et amorft faststoff.
IR (KBr): 3350, 2810, 1695, 1525, 1435, 1300, 1240,
745 (cm-1)
%-NMR (CDC13, TMS): 2,65-2,85 (4H) , 2,88 (t, 2H) , 2,95-3,10 (4H), 3,84 (s, 3H), 4,92 (t, 2H),
6,75-7,12 (5H), 7,35-7,57 (3H), 7,69-7,89 (2H)
8,32 (d, 1H) , 8,37 (dd, 1H) , 10,20 (bs, 1H) .
Eksempel 15
N-( 2- pyrldyl)- 1- T2-( 4-( 3. 4- dimetoksvbenzovl)- 1- piperazinvl)-etvll- 5. 6- dimetoksvbenzimidazol- 2- karboksamid
I en argonatmosfære ble N-(2-pyridyl)-5,6-dimetoksybenzimidazol-2-karboksamid (0,85 g) oppløst i DMSO (15 ml),
60% natriumhydrid (0,16 g) ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. En løsning (5 ml) av 2-[4-(3,4-dimetoksybenzoyl)-1-piperazinyl]etylklorid (1,25 g) i DMSO ble tilsatt dråpevis og blandingen fikk reagere over natten ved romtemperatur under omrøring. Etterbehandling og rensing på samme måte som beskrevet i eksempel 14 ga tittelforbindelsen (0,72 g) i form av et amorft faststoff.
IR (KBr): 3360, 1695, 1630, 1525, 1440, 1220, 1140, 1015 (cm-1)
%-NMR (CDC13, TMS): 2,40-2,65 (4H) , 2,84 (t, 2H) , 3,35-3,65 (4H), 3,87 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 3,99
(S, 3H), 4,00 (S, 3H), 4,85 (t, 2H), 6,75-6,98
(4H), 7,07 (dd, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,75 (t, 1H),
8,28 (d, 1H), 8,38 (dd, 1H), 10,05 (bs, 1H) .
Eksempel 16
N-( 2- PvridvH-1-\ 2-( A-(3.4-dime toksvbenzovl)- 1- pjperazinvl)-etvllbenzimldazol- 2- karboksamid
I en argonatmosfære ble N-(2-pyridyl)benzimidazol-2-karboksamid (1,40 g) oppløst i DMSO (20 ml), 60% natriumhydrid (0,28 g) ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. En løsning (7 ml) av 2-[4-(3,4-dimetoksy-benzoyl)-1-piperazinyl]etylklorid (1,90 g) i DMSO ble tilsatt dråpevis og blandingen fikk reagere over natten ved romtemperatur under omrøring. Reaksjonsløsningen ble helt over i en vandig løsning av ammoniumklorid og ekstrahert med kloroform. Kloroformlaget ble tørket og Na2S04 og løs-ningsmidlet ble avdestillert. Rensing av resten ved hjelp av silikagel-kolonnekromatografering ga tittelforbindelsen (1,60
g) i form av et amorft faststoff.
IR (KBr): 3350, 1690, 1630, 1520, 1430, 1300,
745 (cm"1)
<1>H-NMR (CDCI3, TMS): 2,55 (m, 4H), 2,83 (t, 2H),
3,52 (m, 4H), 3,88 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 4,90
(t, 2H), 6,75-6,95 (m, 3H), 7,10 (dd, 1H), 7,30-
7,55 (m, 3H), 7,70-7,89 (m, 2H), 8,28 (d, 1H),
8,39 (dd, 1H) , 10,15 (bs, 1H)
Eksempel 17
N- metvl- N-( 2- PvridvH- 1- T 2- f 4- f 3. 4- dlmetoksvbenzovl)- 1-pjpera zinvl) etvllbenzimidazol- 2- karboksamld
N-metyl-N-(2-pyridyl)benzimidazol-2-karboksamid (1,70 g) ble omsatt og etterbehandlet på samme måte som beskrevet i eksempel 16 til å gi tittelforbindelsen (1,98 g) i form av et amorft faststoff.
IR (KBr): 3430, 1650, 1630, 1460, 1435, 1263,
745 (cm-1),
^H-NMR (CDC13, TMS): 2,55 (m, 4H), 2,86 (t, 2H), 3,58 (m, 4H) , 3,70 (s, 3H) , 3,89 (s, 3H) , 3,90 (s, 3H) , 4,62 (t, 2H), 6,78-6,98 (m, 3H), 7,06 (dd, 1H), 7,15-7,45 (m, 4H), 7,53-7,65 (m, 2H), 8,29 (dd, 1H)
Eksem<p>lene 18- 55
Forbindelsene som er vist i tabellene 1 og 2, ble fremstilt ved anvendelse av passende utgangsmaterialer og i overens-stemmele med prosedyrene som er beskrevet i eksemplene 1-17. I tabellene, er NMR-data bestemt i CDCI3 på grunnlag av TMS, når annet ikke er angitt.
Den kardiotoniske aktivitet for forbindelsen fremstilt i overensstemmelse med oppfinnelsen ble evaluert ved hjelp av følgende metode.
Metode
Høyre og venstre hjertekammer fra marsvin ble suspendert i et Magnus-bad som inneholdt Krebs-Henseleit-løsning som ble holdt ved 33°C. En blandet gass omfattende 95% O2 og 5% CO2 ble boblet gjennom løsningen. Hjertekammermuskelen ble belastet med 0,5 g festet til en spenningsmåler og sammentrek-ningsevnen for venstre hjertekammer på grunn av den elektriske stimulering samt rytmen av høyre hjertekammer ble registrert.
Aktivitetene for testforbindelsene i en konsentrasjon på
1 x IO-<4> M er vist i tabell 3.
Resultatene er uttrykt som % forandring i sammentrekningsevne hos hjertekammermuskel og i rytme som er beregnet i henhold til følgende formler:
Forandring i sammentrekningsevne (%):
Forandring i rytme (%):
Akutt giftighet i mus
Den akutte giftighet for forbindelsen som fremstilt i eksempel 1 ble undersøkt ved anvendelse av mus. Testforbindelsen ble tilført intravenøst. LD50 (i.v.) var større enn 750 mg/kg. Den akutte giftighet for forbindelsen ble således funnet å være svært lav sammenliknet med 190 mg/kg dopamin-hydroklorid som kontroll.
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive benzimidazolderivater med generell formel:hvori R<1> er et hydrogenatom, en (C1-C3)alkylgruppe, en (C1-C3)alkoksygruppe, en di-(C1-C3)alkylaminogruppe eller ethalogenatom,n er et tall fra 1 til 4,R<2> er et hydrogenatom, en (C1-C4)alkylgruppe, en amino-(C2-C3)alkylgruppe, en mono- eller di-(C1-C3)alkylamino-(C2-C3)alkylgruppe, acetyl, propionyl, butyryl, stearoyl, benzyl, fenetyl, dimetoksy-substituert fenetyl, en karboksy-(C1-C3)alkylgruppe, en (C1-C3)alkoksykarbonyl-(C1-C3)alkylgruppe eller _ ( r-C, Jalkyl-f^ N-X hvori X er en (C1-C3)alkoksyfenylgruppe, benzyl, en (C1-C3)alkoksybenzoyl-gruppe eller en furoylgruppe,A er -NR<3-> hvori R<3> er hydrogen eller (C1-C3)alkyl eller (C^-C4)alkylen, ogB er en heterocyklisk gruppe valgt fra gruppen bestående av triazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, benzimidazolyl, benzotiazolyl, kinolyl og isokinolyl, idet nevnte heterocykliske gruppe eventuelt er substituert med en eller to (C1-C3)alkylgrupper, (C1-C3)alkoksygrupper, nitro eller fenylgrupper,og fysiologisk tålbare syreaddisjonssalter derav, karakterisert ved at a) en forbindelse med generell formel (Ia):hvori R-^a er et hydrogenatom, en (C1-C3)alkylgruppe eller et halogenatom, ogn, R<2>, A og B er som angitt over,fremstilles ved at en forbindelse med formel (II):hvori R<1>, A og n er som angitt over,omsettes med forbindelse med formel (III): Z - A - B (III) hvori Z er et hydrogenatom, litium, natrium eller kalium, og A og B er som angitt over, til å gi en forbindelse med formel (I'a>:hvori A, B, R<*>a og n er som angitt over, eller b) en forbindelse med formel (ID):hvori R^b er et hydrogenatom, en (C1-C3)alkylgruppe, en (C1-C3)alkoksygruppe eller en di-(C1-C3)alkylaminogruppe, n, R<2> og A er som angitt over, og B<1> er en heterocyklisk gruppe valgt fra gruppen bestående av pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, benzotiazolyl, kinolyl og isokinolyl, hvori nevnte heterocykliske gruppeeventuelt er substituert med en eller to (C1-C3)alkylgrupper, (C1-C3)alkoksygrupper, nitro eller fenylgrupper,fremstilles ved at en forbindelse med formel (IV): hvor R er en (C1-C3)alkylgruppe, R<4> er en beskyttende gruppe og R^-ø oa n er som angitt over, omsettes med en forbindelse med formel (III<1>): Z' - A - B' (III') hvori Z' er litium, natrium, kalium eller di-(C1-C3)alkyl-aluminium og A og B' er som angitt over, hvorpå den beskyttende gruppe fjernes til å gi en forbindelse med formel (l'b>: hvori A, B', r<!>d og n er som angitt over, og forbindelsene med formel (I'D) og (I'a) behandles deretter eventuelt med et alkylerings- eller acyleringsmiddel for omdannelse til forbindelsene med henholdsvis formel (Ia) og (Ib) hvori R<2> er forskjellig fra hydrogen, eller om ønsket omdannes de nevnte forbindelser til fysiologisk tålbare syreaddisjonssalter derav.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP17375986 | 1986-07-25 | ||
JP62171139A JPH0784462B2 (ja) | 1986-07-25 | 1987-07-10 | ベンゾイミダゾ−ル誘導体 |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO873091D0 NO873091D0 (no) | 1987-07-23 |
NO873091L NO873091L (no) | 1988-01-26 |
NO168770B true NO168770B (no) | 1991-12-23 |
NO168770C NO168770C (no) | 1992-04-01 |
Family
ID=26493951
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO873091A NO168770C (no) | 1986-07-25 | 1987-07-23 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzimidazolderivater |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4886803A (no) |
EP (1) | EP0254322B1 (no) |
JP (1) | JPH0784462B2 (no) |
KR (1) | KR960011388B1 (no) |
AU (1) | AU597696B2 (no) |
CA (1) | CA1305481C (no) |
DE (1) | DE3781845T2 (no) |
ES (1) | ES2044878T3 (no) |
FI (1) | FI91152C (no) |
NO (1) | NO168770C (no) |
Families Citing this family (43)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0334809B1 (de) * | 1988-03-21 | 1994-06-15 | Ciba-Geigy Ag | Mittel zum Schutz von Pflanzen gegen Krankheiten |
US5089592A (en) * | 1988-06-09 | 1992-02-18 | The Dow Chemical Company | Biscyclobutarene monomer comprising two cyclobutarene moieties bridged by a divalent radical comprising at least one benzothiazole or benzimidazole linkage |
IT1251144B (it) * | 1991-07-30 | 1995-05-04 | Boehringer Ingelheim Italia | Derivati del benzimidazolone |
DE69311278T2 (de) * | 1992-12-16 | 1997-10-30 | Takeda Chemical Industries Ltd | Stabile pharmazeutische Zubereitung mit Fumagillolderivaten |
US5637724A (en) * | 1995-06-05 | 1997-06-10 | Neurogen Corporation | Substituted aryl and cycloalkyl imidazolones; a new class of GABA brain receptor ligands |
US5637725A (en) * | 1995-06-05 | 1997-06-10 | Neurogen Corporation | Substituted aryl and cycloalkyl imidazolones; a new class of GABA brain receptor ligands |
TW381092B (en) * | 1995-07-07 | 2000-02-01 | Otsuka Pharma Co Ltd | Novel benzimidazole derivatives for use in treating arteriosclerotic diseases |
WO2001058879A1 (en) * | 2000-02-09 | 2001-08-16 | The Procter & Gamble Company | 2-phenylcarbamoyl-benzimidazoles |
US7183410B2 (en) * | 2001-08-02 | 2007-02-27 | Bidachem S.P.A. | Stable polymorph of flibanserin |
US20030060475A1 (en) * | 2001-08-10 | 2003-03-27 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Method of using flibanserin for neuroprotection |
US10675280B2 (en) | 2001-10-20 | 2020-06-09 | Sprout Pharmaceuticals, Inc. | Treating sexual desire disorders with flibanserin |
UA78974C2 (en) | 2001-10-20 | 2007-05-10 | Boehringer Ingelheim Pharma | Use of flibanserin for treating disorders of sexual desire |
FR2833494B1 (fr) * | 2001-12-19 | 2006-12-15 | Univ Nantes | Utilisation de composes de la famille des benzamides comme agent immunosuppresseur |
JP2005289816A (ja) * | 2002-05-14 | 2005-10-20 | Banyu Pharmaceut Co Ltd | ベンズイミダゾール誘導体 |
CA2503844A1 (en) * | 2002-10-30 | 2004-05-21 | Merck & Co., Inc. | Piperidinyl-alpha-aminoamide modulators of chemokine receptor activity |
US7741341B2 (en) | 2003-05-19 | 2010-06-22 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Benzimidazole-derivatives as factor Xa inhibitors |
EP1479676A1 (en) * | 2003-05-19 | 2004-11-24 | Aventis Pharma Deutschland GmbH | Benzimidazole-derivatives as factor xa inhibitors |
NZ551340A (en) * | 2004-04-22 | 2010-10-29 | Boehringer Ingelheim Int | Pharmaceutical composition comprising flibanserin and a melanocortin agonist for the treatment of premenstrual disorder or sexual aversion disorder |
US20050239798A1 (en) * | 2004-04-22 | 2005-10-27 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Method for the treatment of premenstrual and other female sexual disorders |
EP1742637A4 (en) * | 2004-04-23 | 2011-06-08 | Paratek Pharm Innc | TRANSCRIPTION FACTOR MODULATION COMPOUNDS AND METHODS OF USE |
US20060025420A1 (en) * | 2004-07-30 | 2006-02-02 | Boehringer Ingelheimn International GmbH | Pharmaceutical compositions for the treatment of female sexual disorders |
JP2008511569A (ja) * | 2004-09-03 | 2008-04-17 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 注意欠如活動過多障害の治療方法 |
WO2006096439A2 (en) * | 2005-03-04 | 2006-09-14 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical compositions for the treatment and/or prevention of schizophrenia and related diseases |
US20060211685A1 (en) * | 2005-03-04 | 2006-09-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical compositions for the treatment and/or prevention of depression |
EP1858515A2 (en) * | 2005-03-04 | 2007-11-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical compositions for the treatment and/or prevention of anxiety disorders |
WO2006119884A2 (en) * | 2005-05-06 | 2006-11-16 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Method for the treatment of drug abuse with flibanserin |
CA2608713A1 (en) * | 2005-05-19 | 2006-11-23 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Method for the treatment of sexual dysfunctions due to medical conditions |
WO2006125042A1 (en) * | 2005-05-19 | 2006-11-23 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Method for the treatment of drug-induced sexual dysfunction |
CA2617546C (en) | 2005-08-03 | 2014-07-15 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Use of flibanserin in the treatment of obesity |
AU2006296004B2 (en) | 2005-09-27 | 2011-11-17 | Shionogi & Co., Ltd. | Sulfonamide derivative having PGD2 receptor antagonistic activity |
US7923449B2 (en) * | 2005-10-29 | 2011-04-12 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Benzimidazolone derivatives for the treatment of premenstrual and other female sexual disorders |
US20070123540A1 (en) * | 2005-10-29 | 2007-05-31 | Angelo Ceci | Sexual desire enhancing medicaments comprising benzimidazolone derivatives |
US20070105869A1 (en) * | 2005-11-08 | 2007-05-10 | Stephane Pollentier | Use of flibanserin for the treatment of pre-menopausal sexual desire disorders |
EA200802208A1 (ru) * | 2006-05-09 | 2009-04-28 | Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх | Применение флибансерина для лечения расстройств полового влечения в постклимактерический период |
DE602007004615D1 (de) | 2006-06-30 | 2010-03-18 | Boehringer Ingelheim Pharma | Flibanserin zur behandlung von harninkontinenz und assoziierten erkrankungen |
WO2008006838A1 (en) * | 2006-07-14 | 2008-01-17 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Use of flibanserin for the treatment of sexual disorders in females |
AU2007286288A1 (en) * | 2006-08-14 | 2008-02-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Formulations of flibanserin and method for manufacturing the same |
CL2007002214A1 (es) * | 2006-08-14 | 2008-03-07 | Boehringer Ingelheim Int | Composicion farmaceutica en la forma de comprimido, donde al menos la longitud del comprimido en el estado anterior de la aplicacion es al menos 7/12 del diametro pilorico del paciente y despues de ingerirlo en estado alimentado, la longitud del comp |
BRPI0716436B8 (pt) * | 2006-08-25 | 2021-05-25 | Boehringer Ingelheim Int | sistema de liberação controlada e método para fabricação do mesmo |
ES2627221T3 (es) | 2006-12-28 | 2017-07-27 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Compuestos de heterocicloalquiloxibenzamida N-sustituidos y métodos de uso |
UY31335A1 (es) | 2007-09-12 | 2009-04-30 | Tratamiento de sintomas vasomotores | |
KR20120049940A (ko) * | 2009-09-04 | 2012-05-17 | 노파르티스 아게 | 키나제 억제제로서의 헤테로아릴 화합물 |
CN102834380B (zh) | 2010-03-10 | 2015-04-01 | 阿斯利康公司 | 蛋白激酶的抑制剂 |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4634704A (en) * | 1983-10-06 | 1987-01-06 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Anti-allergic five membered heterocyclic ring containing N-(bicyclic heterocycyl)-4-piperidinamines |
-
1987
- 1987-07-10 JP JP62171139A patent/JPH0784462B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1987-07-15 US US07/073,738 patent/US4886803A/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-07-16 CA CA000542315A patent/CA1305481C/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-07-21 FI FI873205A patent/FI91152C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-07-21 AU AU75965/87A patent/AU597696B2/en not_active Ceased
- 1987-07-23 NO NO873091A patent/NO168770C/no unknown
- 1987-07-24 DE DE8787110741T patent/DE3781845T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1987-07-24 ES ES87110741T patent/ES2044878T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-07-24 EP EP87110741A patent/EP0254322B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-07-25 KR KR1019870008108A patent/KR960011388B1/ko not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
FI873205A (fi) | 1988-01-26 |
NO873091D0 (no) | 1987-07-23 |
EP0254322A1 (en) | 1988-01-27 |
ES2044878T3 (es) | 1994-01-16 |
CA1305481C (en) | 1992-07-21 |
DE3781845D1 (de) | 1992-10-29 |
AU597696B2 (en) | 1990-06-07 |
NO873091L (no) | 1988-01-26 |
FI91152B (fi) | 1994-02-15 |
EP0254322B1 (en) | 1992-09-23 |
KR960011388B1 (ko) | 1996-08-22 |
US4886803A (en) | 1989-12-12 |
AU7596587A (en) | 1988-01-28 |
JPS63146871A (ja) | 1988-06-18 |
NO168770C (no) | 1992-04-01 |
FI873205A0 (fi) | 1987-07-21 |
FI91152C (fi) | 1994-05-25 |
DE3781845T2 (de) | 1993-02-18 |
JPH0784462B2 (ja) | 1995-09-13 |
KR880001611A (ko) | 1988-04-25 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO168770B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzimidazolderivater | |
EP0903349B1 (en) | CCR-3 receptor antagonists | |
EP1232150B1 (en) | Urea derivatives as anti-inflammatory agents | |
RU2193561C2 (ru) | Производные пиперазина, способ их получения, фармацевтическая композиция, промежуточное соединение | |
US6608052B2 (en) | Compounds useful as anti-inflammatory agents | |
EP1303483A1 (en) | Novel thiourea derivatives and the pharmaceutical compositions containing the same | |
AU2001280229A1 (en) | Novel thiourea derivatives and the pharmaceutical compositions containing the same | |
CA2155662A1 (en) | Anthranilic acid derivative | |
IL171694A (en) | Derivatives of piperidinyl-and piperazinyl-alkyl carbamates, process for preparation thereof, pharmaceutical compositions comprising said derivatives and use of said derivatives for the preparation of medicaments | |
CA2234619A1 (en) | Substituted heteroaromatic ring derivatives | |
HU196990B (en) | Process for producing piperazine derivatives with antiarrhythmic effect and pharmaceuticals comprising same | |
NO316753B1 (no) | Substituerte aza- og diazacykloheptan og -cyklooktan-forbindelser og deres anvendelser, samt farmasoytiske blandinger inneholdende slike forbindelser | |
EP1656351B1 (en) | Process for preparation of 4-aryl-nicotinamide derivatives | |
NO171594B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 2-substituerte 4-amino-6,7-dimetoksykinoliner | |
WO2002096876A1 (en) | Carbamate and oxamide compounds as inhibitors of cytokine production | |
CA1261335A (en) | Ethylenediamine monoamide derivatives | |
NO172118B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktivt n-(omega-substituert -alkyl)-n'-((imidazol-4-yl)alkyl)-guanidin | |
EP1786801B1 (en) | 2-arylcarbamoyl-indoles as cytokine inhibitors | |
US4988699A (en) | Substituted tetrahydrobenzothiazoles as dopaminergic agents | |
US4935424A (en) | 4 or 5-(substituted piperazinylalkyl)-2-aminothiazoles as antipsychotic agents | |
US5045550A (en) | Substituted tetrahydropyridines as central nervous system agents | |
US5118691A (en) | Substituted tetrahydropyridines as central nervous system agents | |
JPH0692915A (ja) | 1,2−ジアミノシクロブテン−3,4−ジオン誘導体及びその用途 | |
JPH0774205B2 (ja) | 新規イミダゾ−ル誘導体 | |
WO1999065881A1 (en) | Heterocyclic compounds as hypoglycemic agents |