NO168770B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzimidazolderivater - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzimidazolderivater Download PDF

Info

Publication number
NO168770B
NO168770B NO873091A NO873091A NO168770B NO 168770 B NO168770 B NO 168770B NO 873091 A NO873091 A NO 873091A NO 873091 A NO873091 A NO 873091A NO 168770 B NO168770 B NO 168770B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
group
formula
alkyl
compound
compounds
Prior art date
Application number
NO873091A
Other languages
English (en)
Other versions
NO873091D0 (no
NO873091L (no
NO168770C (no
Inventor
Noriyoshi Sueda
Yoshikuni Suzuki
Toshiji Sugai
Hiroaki Yamada
Makoto Yanai
Original Assignee
Nisshin Flour Milling Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nisshin Flour Milling Co filed Critical Nisshin Flour Milling Co
Publication of NO873091D0 publication Critical patent/NO873091D0/no
Publication of NO873091L publication Critical patent/NO873091L/no
Publication of NO168770B publication Critical patent/NO168770B/no
Publication of NO168770C publication Critical patent/NO168770C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Forbindelser med formel (I). hvori Rer et hydrogenatom, en alkylgruppe, en alkoksygruppe, en di a 1ky1aminogruppe eller et halogenatom; n er 1 til 4; Rer et hydrogenatom, en alkylgruppe, en usubstituert eller substituert aminoalkylgruppe, en acylgruppe, en usubstituert eller substituert aralkylgruppe,. en karboksyal kylgruppe, en alkoksykarbonylaikylgruppe elier.-alkyl-N ^N-X hvori X er usubstituert eller substituert fenyi-, benzyl-, benzoyl- eller furoyl-gruppe; A er -NR3- og R3 er hydrogen eller alkyl, et alkylen eller et alkyliden; og 6 er en heterosyklisk .gruppe valgt fra triazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimid-yl, pyrazinyl, benzimidazo.lyl, benzotiazolyl, kinolyl og isokinolyl, idet ovennevnte heterosykli ske gruppe eventuelt er substituert med en eller flere alkyl-, alkoksy-, nitro- eller fenyl-grupper, og fysiologiske tlbare syreaddisjonssa1 ter derav.Forbindelsene med formel (I) har kardiotonisk aktivitet og kan således være nyttige i behandling av kretsløpssykdommer.Deres fremstilling er beskrevet.

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive benzimidazolderivater.
Disse og ytterligere trekk ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen fremgår av patentkravet.
Japansk patent LOP publikasjonsnr. 215388/1986 omfatter benzimidazolderivater med gastrosekret-inhiberende virkning.
Japansk patent LOP publikasjonsnr. 123115/1987 omfatter benzimidazolderivater som er cytobeskyttet fra magesyre.
De ovennevnte benzimidazolderivater er imidlertid forbindelser hvori benzimidazolgruppen er festet, gjennom -S-, -SO2- eller -S -» 0, til en pyridylgruppe eller en fenylgruppe. Disse forbindelser er svært forskjellige i både kjemisk struktur og når det gjelder farmakologisk virkning fra forbindelsene med den nedenfor angitte formel (I) og som er fremstilt i henhold til den foreliggende oppfinnelse, hvor benzimidazolgruppen er festet til en heterosyklisk gruppe gjennom -C0-.
Andre benzimidazolderivater er videre nevnt i J. Chem. Soc.
(C) 25-29 (1967) og Chem. Ber. 105, 337-352 (1972), men disse derivater er forskjellige i kjemisk struktur fra forbindelsene
fremstilt i henhold til oppfinnelsen. I de ovennevnte artikler er der ikke nevnt noe om derivatenes farmasøytiske anvendelse.
I overensstemmelse med fremgangsmåten for den foreliggende oppfinnelse er det fremstilt nye forbindelser med formel (I) med kardiotonisk virkning eller fysiologisk tålbare syreaddisjonssalter derav:
hvori
hvori R<*> er et hydrogenatom, en (C1-C3)alkylgruppe, en (C1-C3)alkoksygruppe, en di-(C1-C3)alkylaminogruppe eller et halogenatom,
n er et tall fra 1 til 4,
R<2> er et hydrogenatom, en (C1-C4)alkylgruppe, en amino-(C2-C3)alkylgruppe, en mono- eller di-(C1-C3)alkylamino-(C2-C3)alkylgruppe, acetyl, propionyl, butyryl, stearoyl, benzyl, fenetyl, dimetoksy-substituert fenetyl, en karboksy-(Ci~C3)alkylgruppe, en (C1-C3)alkoksykarbonyl-(C^-C3)alkyl-
gruppe eller
hvori X er en (C1-C3)alkoksyfenylgruppe, benzyl, en (C1-C3)alkoksybenzoyl-gruppe eller en furoylgruppe, A er -NR<3-> hvori R<3> er hydrogen eller (C1-C3)alkyl eller (C1-C4)alkylen, og B er en heterocyklisk gruppe valgt fra gruppen bestående av triazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, benzimidazolyl, benzotiazolyl, kinolyl og isokinolyl, idet nevnte heterocykliske gruppe eventuelt er substituert med en eller to (C1-C3)alkylgrupper, (C1-C3)alkoksygrupper, nitro eller fenylgrupper, I forbindelse med def inisjonenv av R2 er metyl, etyl, propyl og butyl eksempler på passende C1-C4 alkylgrupper og de ovennevnte aminogrupper kan f.eks. angis ved formelen hvor R' og R" uavhengig av hverandre er hydrogen eller (C1-C3)alkyl og p er 2 til 3, idet typiske eksempler på de ovennevnte grupper omfatter aminoetyl, aminopropyl, monometyl-aminoetyl og dimetylaminoetyl. Eksempler på passende karboksy (C1-C3)alkylgrupper omfatter karboksymetyl, 3-karboksypropyl og liknende. Eksempler på passende (C1-C3)alkoksykarbonyl-(C1-C3)alkylgrupper omfatter metoksykarbonylmetyl, etoksykar-bonylmetyl og liknende. Eksempler på gruppen med formelen
omfatter (4-(dimetoksybenzoyl)-1-
piperazinyl)etyl, (4-furoyl-l-piperazinyl)etyl, (4-benzyl-l-piperazinyl)etyl, (4-metoksyfenyl)-1-piperazinyl)etyl og (4-(etoksyfenyl)-1-piperazinyl)etyl.
Som definert over for A vil passende eksempler på -NR<3->omfatte -NH-, -N(CH3)-, -N(C2H5)-, og passende eksempler på
(C1-C4)alkylen vil omfatte metylen, etylen, propylen og butylen. -NH-, -N(CH3)- og metylen er særlig foretrukne forbindelser i denne sammenheng.
Eksempler på heterosykliske grupper i forbindelsene med definisjonen av B omfatter 5-(1,2,3-triazolyl), 3-(l,2,4-triazolyl), 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 3-pyridazinyl, 4-pyridazinyl, 2-pyrimidinyl, 4-pyrimidinyl, 5-pyrimidinyl, 2-pyrazinyl, 2-benzimidazolyl, 2-benzotiazolyl, 3-benzoisotia-zolyl, 2-kinolyl, 1-isokinolyl, metyl-substituert pyridyl, metylsubstituert pyrimidyl, metoksy-substituert pyridazinyl og metoksy-substituert benzotiazolyl.
Forbindelsene med formel (I) som er fremstilt ifølge oppfinnelsen foreligger også i form av syreaddisjonssalter med fysiologisk tålbare syrer, f.eks. uorganiske syrer som saltsyre og svovelsyre og organiske syrer som fumarsyre, vinsyre og ravsyre. Det er således tilsiktet at forbindelsene med formel (I) som angitt i beskrivelsen alltid refererer til syreaddisjonssaltene.
Fremgangsmåten i henhold til den foreliggende oppfinnelse for fremstilling av forbindelsene med formel (I) omfatter at
a) eh forbindelse med generell formel (Ia)
hvori R^ er et hydrogenatom, en (C1-C3)alkylgruppe eller et
halogenatom, og
n, R<2>, a og B er som angitt over,
fremstilles ved at en forbindelse med formel (II)
hvori R<*>a og n er som angitt over,
omsettes med en forbindelse med formel (III)
Z - A - B (III)
hvori Z er et hydrogenatom, litium, natrium eller kalium, og A og B er som angitt over, til å gi en forbindelse med formel (l'a>
hvori A, B, R^ a og n er som angitt over, eller
b) en forbindelse med formel (1^):
hvori R<1>^ er et hydrogenatom, en (C^-C3)alkylgruppe, en
(C1-C3)alkoksygruppe eller en di-(C1-C3)alkylaminogruppe, n, R<2> og A er som angitt over, og
B' er en heterocyklisk gruppe valgt fra gruppen bestående av pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, benzotiazolyl, kinolyl og isokinolyl, hvori nevnte heterocykliske gruppe eventuelt er substituert med en eller to (C1-C3)alkylgrupper, (C1-C3)alkoksygrupper, nitro eller fenylgrupper,
fremstilles ved at en forbindelse med formel (IV):
hvor R er en (C1-C3)alkylgruppe, R<4> er en beskyttende gruppe og R<1>^ og n er som angitt over, omsettes med en forbindelse med formel (III'): Z' -A-B' (III<1>)
hvori Z' er litium, natrium, kalium eller di-(C1-C3)alkyl-aluminium og A og B' er som angitt over, hvorpå den beskyttende gruppe fjernes til å gi en forbindelse med formel
<I"b>:
hvori A, B', R<1>^ og n er som angitt over,
og forbindelsene med formel (1'fc) og (I'a) behandles deretter eventuelt med et alkylerings- eller acyleringsmiddel for omdannelse til forbindelsene med henholdsvis formel (Ia) og (Ib) hvori R<2> er forskjellig fra hydrogen,
eller om ønsket omdannes de nevnte forbindelser til fysiologisk tålbare syreaddisjonssalter derav i henhold til vanlig anvendte metoder.
I overensstemmelse med den ovennevnte fremgangsmåte (a) gjennomføres reaksjonen mellom forbindelsen med formel (II)
og forbindelsen med formel (III) i et polart aprotisk løsningsmiddel, foretrukket dimetylsulfoksyd (DMSO) eller heksametylfosfortriamid (HMPT), og vanligvis ved en temperatur
mellom 10 og 100°C eller høyere. Det molare forhold mellom forbindelsen (II) og (III) er generelt omtrent 1:2, men forbindelsen (III) anvendes foretrukket i et lite overskudd.
Forbindelsene med generell formel (II) kan fremstilles ved fremgangsmåter som er kjent fra litteraturen, se f.eks. JACS 65, 1072 (1943).
De fleste forbindelser med generell formel (III) er kommer-sielt tilgjengelige eller de kan fremstilles ved fremgangsmåter som er kjent fra litteraturen, se f.eks. J. Org. Chem. 48, 2933 (1983), Org. Reactions, 1, 91 og JACS 80, 980
(1958).
De alkyl-substituerte 2-(metylamino)pyridinene kan fremstilles ved formylering av de tilsvarende alkyl-substituerte 2-aminopyridinene på vanlig måte etterfulgt av reduksjon med litiumaluminiumhydrid.
Forbindelsene med formel (I) som er oppnådd ved ovennevnte fremgangsmåte (a) renses ved hjelp av kjente prosesser som f.eks. rekrystallisering fra et løsningsmiddel som et blandet løsningsmiddel av kloroform/metanol, ved silikagel-kolonnekromatografering og liknende.
Den ovennevnte fremgangsmåte (b) er vist mere detaljert i det etterfølgende reaksjons skjema hvori R, R^-b, R<2>, R<4>, n„ A og B' er som angitt over. Forbindelsene med formel (X) kan syntetiseres ved at benz-imidazoler omsettes med passende halider i nærvær av en base. Ved anvendelse av slike halider, som f.eks. metoksymetyl-klorid, etoksymetylklorid, metoksymetylbromid eller etoksy-metylbromid er polare aprotiske løsningsmidler som DMSO foretrukket anvendt som løsningsmiddel for reaksjonen. Den anvendte base omfatter alkalimetallhydroksydene, f.eks. natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd og alkalimetallhydridene, f.eks. natriumhydrid, kaliumhydrid eller liknende. Ved anvendelse av halider som N,N-dialkylsulfamoylhalider, f.eks. N,N-dimetylsulfamoylklorid eller N,N-dimetylsulfamoylbromid, anvendes det foretrukket inerte løsningsmidler i reaksjonen som diklormetan, kloroform og toluen. Basen som anvendes omfatter tertiære aminer, f.eks. trietylamin, tri-n-propylamin og liknende. Pyridin, kinolin og pikolin kan anvendes både for reaksjonsløsningsmidlet og basen.
Forbindelsene med formel (IV) kan syntetiseres ved at forbindelsene med formel (X) som er oppløst i et løsnings-middel som eter eller tetrahydrofuran, omsettes med alkyl-litium, f.eks. n-butyllitium, etterfulgt av reaksjon med en lavere alkylester av kloroformsyre.
Deretter omsettes forbindelsene med formel (IV) med forbindelsene med formel (III') (f.eks., Z'=Na) for å fremstille forbindelsene med formel (V). Reaksjonen gjennomføres foretrukket i et polart aprotisk løsningsmiddel, foretrukket DMSO eller HMPT. Generelt gjennomføres reaksjonen ved en temperatur mellom 10 og 100°C, foretrukket ved romtemperatur. Det molare forhold mellom forbindelsene (IV) og (III<*>) er generelt i området fra 1:1 til 1:2. Forbindelsene (III') anvendes foretrukket i et lite overskudd.
Forbindelsene med formel (V) fremstilles ved at forbindelsene med formel (IV) omsettes med forbindelser med formel (III<1>)
(f.eks., Z'=dimetylaluminium) i et løsningsmiddel, f.eks. diklormetan eller benzen ved en temperatur mellom 10° og tilbakeløpstemperaturen, foretrukket ved romtemperatur. Det
molare forhold mellom forbindelsene (IV) og forbindelsene (III') er foretrukket fra 1:1 til 1:2.
De således fremstilte forbindelser med formel (V) kan renses ved hjelp av kjente prosesser, som f.eks. silikagelkolonnekromatografering og liknende. Deretter underkastes forbindelsene med formel (V) syrehydrolyse i overensstemmelse med en vanlig anvendt metode for å fjerne beskyttelsesgruppen (R<4>), med oppnåelse av forbindelser med formel (I'^). Eksempler på beskyttelsesgrupper R<4> omfatter N,N-dimetylsulfamoyl, metoksymetyl, etoksyetyl og liknende.
De passende R<2->substituenter i formel (I) kan eventuelt inn-føres ved direkte alkylering eller acylering av forbindelser med formel (I'a) eller (1't,) hvori R<2> er hydrogen. Disse reaksjoner utføres under vanlig anvendte betingelser ved anvendelse av kjente alkylerings- eller acyleringsmidler. Alkyleringen foregår jevnt i et polart aprotisk løsningsmiddel som DMSO eller liknende i nærvær av en base som natriumhydrid, kaliumhydrid eller liknende. Acyleringen gjennomføres vanligvis i et inert løsningsmiddel slik som kloroform, THF eller liknende i nærvær av et tertiært amin slik som trietylamin, pyridin eller liknende.
Eksempler på anvendte alkylerings- og acyleringsmidler omfatter alkylhalider som metyljodid og etylklorid; amino-alkylhalider som aminoetylklorid, aminopropylklorid og dimetylaminoetylklorid; aralkylhalider som benzylklorid og fenetylklorid; syreanhydrider som eddiksyreanhydrid og propionsyreanhydrid; syrehalider som acetylklorid og benzoylklorid; alkoksykarbonylalkylhalid; (4-substituert-l-piperazinyl)-alkvlhalid som representert ved formelen
Y-(CH2)q-N N-X hvori X er som angitt over i forbindelse med formelen (I), Y er et halogenatom og q er fra 2 til 4, f.eks. (4-(dimetoksybenzoyl)-1-piperazinyl)etylhalid, (4-furoyl-1-piperazinyl)etylhalid, (4-benzyl-1-piperazinyl)-etylhalid, (4-(metoksyfenyl)-1-piperazinyl)etylhalid og (4-(etoksyfenyl)-1-piperazinyl)etylhalid.
De fysiologisk tålbare syreaddisjonssalter av forbindelsene med formel (I) som fremstilt i overensstemmelse med den foreliggende oppfinnelse kan oppnås ved anvendelse av eller til-pasning av kjente metoder for fremstilling av salter av organiske baser ved at forbindelsene med formel (I) f.eks. omsettes med en passende syre i et passende løsningsmiddel. Eksempler på syreaddisjonssalter omfatter salter av uorganiske syrer som hydroklorid, sulfat, fosfat og saltene av organiske syrer som fumarat, tartrat, sitrat, acetat, propionat og butyrat.
Forbindelsene med formel (I) har en utmerket kardiotonisk aktivitet som fører til selektiv økning i den myokarde sammentrekningsevne uten at hjerterytmen øker, og disse forbindelser kan anvendes for behandling og forebyggelse av sirkulasjons-sykdommer som omfatter hjertefeil, arrytmi, angina pektoris, hypertensjon og liknende.
Forbindelsene med formel (I) som er fremstilt i henhold til fremgangsmåten for den foreliggende oppfinnelse kan anvendes i forbindelse med farmasøytiske preparater.
De farmasøytiske preparater tilføres generelt oralt eller parenteralt i farmakologiske doseformer som tabletter, kapsler, stikkpiller, pastiller, siruper, granuler, pulver, suspensjoner, injeksjoner og liknende. Tablettene kan være i form av doble eller flere lag sammen med andre midler. Om nødvendig kan tablettene være belagt med vanlig anvendte belegningsmaterialer, f.eks. belagt med sukker, film eller med enterisk belegg.
Tilsetningsmidlene som anvendes i forbindelse med preparater i fast form omfatter f.eks. laktose, hvitt sukker, krystal-linsk cellulose, maisstivelse, kalsiumfosfat, sorbitol, glycin, karboksymetylcellulose, gummi arabicum, polyvinyl-pyrrolidon, hydroksypropylcellulose, glycerin, polyetylen-glykol, stearinsyre, magnesiumstearat, talkum og liknende. For halvfaste preparater anvendes vegetabilsk eller syntetisk voks eller fett.
Tilsetningsmidlene som anvendes for flytende preparater omfatter f.eks. natriumklorid, sorbitol, glycerin, olivenolje, mandelolje, propylenglykol, etylalkohol og liknende.
Innholdet av aktiv bestanddel i de ovennevnte farmasøytiske preparater er vanligvis fra 0,1 til 100 vekt% basert på preparatets totalvekt. Preparater for oral tilførsel inneholder fra 1 til 50 vekt% aktiv bestanddel og injiserbare preparater inneholder fra 0,1 til 10 vekt% av den nevnte bestanddel.
De etterfølgende eksempler illustrerer ytterligere den foreliggende oppfinnelse. Dersom annet ikke er angitt er deler i vektdeler og temperaturen er i °C.
Svntese av mellomprodukt
Mellomprodukt 1
1-( N. N- dimetvlsulfamovl)- 5. 6- dimetoksvbenzimidazol En suspensjon av 5,6-dimetoksybenzimidazol (6,2 g) i diklor-etan (100 ml) ble tilsatt til N,N-dimetylsulfamoylklorid (5,3
g) og trietylamin (6 g) ble tilsatt dråpevis under omrøring. Etter at blandingen hadde reagert ved romtemperatur i 24
timer, ble reaksjonsløsningen først vasket med en vandig natriumhydrogenkarbonat-oppløsning og deretter med en mettet saltoppløsning og tørket over vannfritt Na2S04- Løsnings-midlet ble avdestillert, de utfelte krystaller ble filtrert fra, vasket med n-heksan og tørket til å gi den ønskede forbindelse (8,57 g).
Smp.: 139,0°C
IR (nujol): 1500, 1215, 1140, 1030, 720 (cm-<1>)
<1>H-NMR (CDC13, TMS): 2,90 (s, 6H), 3,95 (s, 6H),
7,28 (S, 1H), 7,33 (s, 1H), 8,10 (s, 1H).
Mellom<p>rodukt 2.
1-(N.N-dlmetvlsulfamovl)-2-etoksvkarbonvl-5.6-dimetoksv-benalmldasoil
1-(N,N-dimetylsulfamoyl)-5,6-dimetoksybenzimidazol (5,70 g) ble oppløst i tørr THF (170 ml) i en tørr argonatmosfære, avkjølt til -60°C og en løsning av n-butyllitium (1,58 M) i heksan (15,2 ml) ble tilsatt dråpevis og blandingen ble omrørt i 30 min. Etter at etylklorformat (2,60 g) var tilsatt dråpevis ble temperaturen i blandingen sakte økt til romtemperatur og blandingen fikk reagere over natten. THF ble avdestillert og resten ble oppløst i etylacetat, vasket med vann og tørket over vannfritt Na2S04 og løsningsmidlet ble avdestillert. Rensing av resten med silikagelkolonnekromatografering ga den ønskede forbindelse (5,13 g) i form av et oljeaktig produkt.
<3->H-NMR (CDCI3, TMS) :
1,46, (t, 3H) , 3,08 (s, 6H), 3,95 (s, 3H)
3,99, (S, 3H), 4,48 (q, 2H), 7,24 (s, 1H),
7,39 (s, 1H).
Mellomprodukt 3
l- etoksvmetvl-2-etoksvkarbonvlbenzimidazol
1-etoksymetylbenzimidazol (1,76 g) ble oppløst i tørr THF (40 ml) i en tørr argonatmosfære og avkjølt til -60°C, hvorpå en løsning av n-butyllitium (1,58 M) i heksan (9 ml) ble tilsatt dråpevis under omrøring og blandingen fikk stå for reaksjon i 1 time. Etter at etylklorformat (1,62 g) var tilsatt dråpevis ble temperaturen i blandingen sakte økt til romtemperatur og blandingen fikk stå for reaksjon over natten. THF ble avdestillert, resten ble oppløst i etylacetat, vasket med vann, tørket over vannfritt Na2SC>4 og løsningsmidlet ble avdestillert. Rensing av resten med silikagelkolonnekromato-graf ering ga den ovennevnte forbindelse (0,89 g) i form av et oljeaktig produkt.
%-NMR (CDC13, TMS): 1,18 (t, 3H) , 1,31 (t, 3H)
3,50 (q, 2H), 4,24 (q, 2H), 5,61 (s, 2H), 7,35
(m, 2H) , 7,60 (m, 1H) , 7,85 (m, 1H) .
Eksempel 3,
N-( 2- pvridvl) benzlmldazol- 2- karboksamid
I en tørr argonatmosfære ble 2-aminopyridin (4,0 g) oppløst i tørr dimetylsulfoksyd (DMSO) (100 ml), 60% natriumhydrid (1,7 g) ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved romtemperatur 1 time. Dibenzimidazo-(1,2-a,1<1>,2<1->d)-tetrahydropyrazin-6,12-dion (5,0 g) ble tilsatt i porsjoner under avkjøling på is og blandingen fikk reagere ved romtemperatur i 2 timer. Etter fullstendig reaksjon ble blandingen fortynnet med en blandet oppløsning av kloroform/metanol (9:1), vasket to ganger med en mettet saltoppløsning, tørket over vannfritt Na2S04, hvorpå løsningsmidlet ble avdestillert. Rekrystallisering av resten fra en blandet oppløsning av kloroform/metanol/isopropyleter ga tittelforbindelsen (4,37 g).
Smp.: 206,3°C
IR (KBr): 3250, 1660, 1580, 1540, 1440, 1320,
735 (cm"1)
<1>H-NMR-(DMSO-d6, TMS): 7,22 (dd, 1H), 7,35 (m, 2H)
7,70 (m, 2H), 7,92 (dt, 1H), 8,21 (d, 1H), 8,42
(d, 1H), 10.14 (bs, 1H), 13,65 (bs, 1H)
Deretter ble N-(2-pyridyl)benzimidazol-2-karboksamid (1,0 g) oppløst i en blandet oppløsning av klorform/metanol (1:1) (50 ml) og en lN-oppløsning av hydrogenkloridetanol (4,2 ml) ble tilsatt. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og de utfelte krystaller ble filtrert og tørket til å gi hydrokloridet av tittelforbindelsen (0,90 g).
Smp.: 209,2°C
IR (KBr): 3420-3140, 1715, 1650, 1580, 1540, 1450,
1300, 1220, 760 (cm-<1>)
<1>H-NMR-(DMSO-d6, TMS): 7,40 (m, 3H), 7,75 (m, 2H)
8,11 (dt, 1H) 8,22 (d, 1H), 8,49 (d, 1H) .
Eksempel 2
N-(4-metvl-2-Pvrlmidinvl)ben zimidazol- 2- karboksamid
I en tørr argonatmosfære ble 2-amino-4-metyl-pyridin (4,0 g) oppløst i tørr DMSO (50 ml), natriumhydrid (1,5 g) ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved romtemperatur 1 time. Dibenzi-midazo-(1,2-a,1',2<1->d)tetrahydropyrazin-6,12-dion (5,0 g) ble tilsatt i porsjoner under avkjøling på is og blandingen fikk reagere ved romtemperatur i 2 timer. Etter endt reaksjon ble reaksjonsløsningen helt over i isvann som var mettet med ammoniumklorid og de utfelte krystaller ble oppnådd ved filtrering. Rekrystallisering av krystallene fra en blandet løsning av kloroform/metanol/isopropyleter ga tittelforbindelsen (3,10 g).
Smp.: 264,5°C
IR (nujol): 3360, 3200, 1710, 1595, 1310, 750 (cm-<1>) <3->H-NMR (DMSO-d6 + CD3OD, 9:1, TMS);
2,25 (s, 3H), 7,20 (m, 1H), 7,34 (m, 2H)
7,62 (m, 1H) , 7,82 (m, 1H) , 8,64 (m, 1H) .
Eksempel 3
N-( 4- metvl- 2- pvrldvl) benzimidazol- 2- karboksamid
En blanding av 2-amino-4-metylpyridin (1,25 g) og dibenz-imidazo-(1,2-a,1<1>,2'-d)tetrahydropyrazin-6,12-dion (1,50 g) ble reagert ved 100°C i 5 timer i tørr DMSO (30 ml) i en tørr argonatmosfære. Etter endt reaksjon ble reaksjonsløsningen behandlet på samme måte som nevnt i eksempel 1, til å gi tittelforbindelsen (1,26 g).
Smp.: 262,2°C
IR (nujol): 3360, 3250, 1670, 1545, 730 (cm-<1>) <1>H-NMR-(CDC13<+> CD3OD 9:1, TMS);
2,43 (S, 3H), 6,99 (d, 1H), 7,3-8,0 (4H),
8,13 (S, 1H), 8,22 (d, 1H).
Eksempel 4
N-( 6- metoksv- 2- benzotlazolvl) benzimidazol- 2- karboksamid
2-amino-6-metoksybenzotiazol (5,3 g) og dibenzimidazo-(1,2-a, 1',2<*->d)tetrahydropyrazin-6,12-dion (4,0 g) ble omsatt og behandlet på samme måte som nevnt i eksempel 2, til å gi tittelforbindelsen (4,95 g).
Smp.: 245,5°C
IR (nujol): 3300, 3200, 1690, 1605, 1470, 1220,
750 (cm-1)
1H-NMR (CDC13, TMS): 1,55 (bs, 2H), 3,95 (s, 3H),
7,09 (dd, 1H), 7,3-7,9 (6H)
Eksempel 5
N- metvl- N-( 2- pyrldvl) benzimidazol- 2- karboksamid
I en tørr argonatmosfære ble 2-(metylamino)-pyridin (4,0 g) oppløst i tørr DMSO (50 ml), natriumhydrid (1,5 g) ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Dibenzimidazo-(1,2-a,1',2<1->d)tetrahydropyrazin-6,12-dion (5,0
g) ble tilsatt sakte under avkjøling på is og blandingen ble omrørt i 1 time og fikk stå over natten. Reaksjonsløsningen
ble helt over i en vandig mettet ammoniumkloridløsning og de dannede krystaller ble filtrert, vasket med vann og rekrystallisert fra en blandet løsning av kloroform/metanol til å gi tittelforbindelsen (6,20 g).
IR (nujol): 3050, 1640, 1590, 1435, 1340, 730 (cm"<1>) 1H-NMR (CDCI3 + DMSO-d6, TMS): 3,64 (S, 3H), 7,1-7,55 (6H), 7,78 (t, 1H), 8,32 (d, 1H)
EKsem<p>ei 6
1- fB- dlmetvlamlnoetvl)- N- metvl- N-( 2- pvridyl)- benzimldazol-2- karboksamid
N-metyl-N-(2-pyridyl)benzimidazol-2-karboksamid (1,0 g) fremstilt i eksempel 5 ble oppløst i tørr DMSO (20 ml), 60% natriumhydrid (0,17 g) ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time i en argonatmosfære. B-dimetylaminoetylklorid ble tilsatt i overskudd til blandingen som fikk reagere ved romtemperatur under omrøring i 20 timer. Reaksjonsløsningen ble fortynnet med kloroform, vasket med vann, tørket over vannfritt Na2S04 og løsningsmidlet ble avdestillert. Resten ble renset ved hjelp av silikagel-kolonnekromatografering og ga tittelforbindelsen (0,88 g) i form av et oljeaktig produkt.
IR (neat): 1650, 1595, 1350, 1040, 740 (cm-<1>)
^H-NMR (CDC13, TMS): 2,27 (s, 6H), 2,72 (t, 2H),
3,67 (s, 3H) , 4,56 (t, 2H), 7,05 (dd, 1H),
7,15-7,65 (6H), 8,33 (d, 1H)
Eksempel 7
f 2- pvridvl) metvl- 2- benzimidazolvlketon
2-metylpyridin (3,9 g) ble oppløst i tørr THF (70 ml), 15% n-butyllitium (27 ml) ble tilsatt dråpevis under avkjøling på is i en argonatmosfære og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Dibenzimidazo-(1,2-a,1',2<1->d)tetrahydro-pyrazin-6 ,12-dion (5,0 g) ble gradvis tilsatt og blandingen ble omrørt i 1 time ved romtemperatur. Reaksjonsløsningen ble helt over i isvann som var mettet med ammoniumklorid og ureagert utgangsmaterial, dibenzimidazo(1,2-a,1',2'-d)tetra-hydropyrazin-6 , 12-dion falt ut i form av krystaller og ble filtrert fra og gjenvunnet (2,15 g). Filtratet ble ekstrahert med kloroform, vasket med vann og tørket, og løsningsmidlet ble avdestillert. Rekrystallisering av resten fra en blandet løsning av kloroform/isopropyleter ga tittelforbindelsen (2,25
g)<.>
Smp.: 201,5°C
IR (nujol): 3340, 3220, 1635, 1570, 1405, 1105,
730 (cm-1)
%-NMR (CDCI3, TMS): 6,82 (s, 1H) , 6,96 (t, 1H) ,
7,1-7,9 (7H), 8,09 (d, 1H), 10,82 (bs, 1H)
Eksempel 8
1- metvl- N- metvl- N-( 2- pvrldvl) benzimidazol- 2- karboksamid
N-metyl-N-(2-pyridyl)benzimidazol-2-karboksamid (1,0 g) fremstilt i eksempel 5 ble oppløst i tørr DMSO (20 ml), natriumhydrid (0,16 g) ble tilsatt i en argonatmosfære og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Metyljodid (0,62 g) ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Blandingen ble helt over i vann og ekstrahert med kloroform. Kloroformlaget ble tørket over vannfritt Na2S04 og løsningsmidlet ble avdestillert for å oppnå resten som ble renset ved hjelp av silikagelkolonnekromatografering og ga tittelforbindelsen (0,99 g).
IR (nujol): 1650, 1580, 1105, 745 (cm-<1>)
<1->H-NMR (CDCI3, TMS): 3,66 (s, 3H) , 3,98 (s, 3H) ,
7,05 (dd, 1H), 7,15-7,7 (6H), 8,19 (d, 1H).
Eksempel 9
1- acetvl- N- metyl- N-( 2- pvridvl) benzimidazol- 2- karboksamid
N-metyl-N-(2-pyridyl)benzimidazol-2-karboksamid (1,5 g), fremstilt i eksempel 5 ble oppløst i tørr pyridin (20 ml) og vann-fri eddiksyre (1,5 g) ble tilsatt ved romtemperatur under omrøring og blandingen fikk reagere over natten. Pyridin ble avdestillert under redusert trykk, resten ble oppløst i etylacetat, vasket med vann og tørket over vannfritt Na2S04, og løsningsmidlet ble avdestillert. Rensing av resten ved silikagel-kolonnekromåtografering ga tittelforbindelsen (0,75 g).
IR (nujol): 1720, 1655, 1590, 1305, 765 (cm-<1>)
%-NMR (CDC13, TMS): 2,89 (s, 3H) , 3,65 (s, 3H) ,
7,01 (t, 1H), 7,2-7,6 (4H), 7,70 (t, 1H), 7,99
(m, 1H) , 8, 16 (d, 1H)
EKsempel 10
1-(B-dim etvlaminoetvl)-N-(2-pvrldvl)benzimidazol-2-karboksamid
N-(2-pyridyl)benzimidazol-2-karboksamid (2,0 g) fremstilt i eksempel 1 ble oppløst i tørr DMSO (25 ml), natriumhydrid (0,35 g) ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved romtemperatur 1 1 time. B-dimetylaminoetylklorid i overskudd ble tilsatt til blandingen som fikk reagere over natten ved romtemperatur under omrøring. Reaksjonsløsningen ble helt over i en vandig mettet ammoniumkloridløsning og ekstrahert med kloroform. Kloroformlaget ble tørket over vannfritt Na2S04 og løsningsmidlet ble avdestillert. Rensing av resten ved hjelp av silikagel-kolonnekromatografering ga tittelforbindelsen (0,84 g).
IR (neat): 3350, 3050, 1680, 1580, 1300, 740 (cm-<1>) <X>H-NMR (CDCI3, TMS): 2,35 (s, 6H), 2,77 (t, 2H),
4,85 (t, 2H), 7,06 (dd, 1H), 7,25-7,85 (5H),
8,31 (d, 1H), 8,38 (dd, 1H), 10,17 (bs, 1H)
Eksempel 11
N-( 4. 6~ dimetvl- 2- pyridvl)- 5. 6- dimetoksvbenzimidazol- 2-karbpksamjd.
I en tørr argonatmosfære ble 2-amino-4,6-dimetyl-pyridin (4,0 g) oppløst i tørr DMSO (30 ml), 60% natriumhydrid (1,30 g) ble tilsatt og blandingen ble omrørt i 1 time ved romtemperatur.
En løsning av 1-(N,N-dimetylsulfamoyl)-2-etoksykarbonyl-5,6-dimetoksybenzimidazol (6,56 g) i DMSO (15 ml) ble tilsatt dråpevis under avkjøling og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsløsningen ble helt over i en vandig mettet ammoniumkloridløsning og ekstrahert med benzen. Resten som ble oppnådd ved avdestillering av løsningsmidlet ble renset ved hjelp av silikagel-kolonnekromatografering for å oppnå N-(4,6-dimetyl-2-pyridyl)-1-(N.N-dimetylsulf amoyl) -5,6-dimetoksybenzimidazol-2-karboksamid (5,40 g). Denne forbindelse ble oppløst i THF (250 ml) og deretter i vann (70 ml) og konsentrert saltsyre (7 ml) ble tilsatt og blandingen fikk reagere over natten ved romtemperatur og under omrøring. Reaksjonsløsningen ble nøytralisert med vandig ammoniakk, THF ble avdestillert og de utfelte krystaller ble frafiltrert. De oppnådde krystaller ble rekrystallisert fra kloroform/metanol til å gi tittelforbindelsen (3,45 g).
Smp.: 255,6°C
IR (nujol): 3360, 3245, 1680, 1610, 1560, 835 (cm-<1>) %-NMR (CDC13, TMS): 2,36 (s, 3H) , 2,46 (s, 3H) ,
3,91 (S, 3H), 3,98 (s, 3H), 6,80 (s, 1H), 6,95
(s, 1H), 7,25 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 9,75 (bs, 1H) 10,90 (bs, 1H).
Eksempel 12
N-( 2- pvridvl)- 5- metvlbenzimidazol- 2- karboksamld
I en argonatmosfære ble 2-aminopyridin (0,85 g) oppløst i tørr diklormetan (15 ml) og 5,1 ml trimetylaluminium (19% n-heksanløsning) ble tilsatt dråpevis under avkjøling på is og blandingen fikk reagere ved romtemperatur i 1 time. En løsning av 1-(N,N-dimetylsulfamoyl)-2-etoksykarbonyl-5(og 6)-metylbenzimidazol (2,00 g) i diklormetan ble tilsatt dråpevis og blandingen fikk reagere ved romtemperatur i 2 døgn. Fortynnet saltsyre ble tilsatt dråpevis under kraftig omrøring og det organiske lag ble fraseparert og tørket over Na2SC>4. Rensing av resten oppnådd ved avdestillering av løsningsmidlet ved hjelp av silikagel-kolonnekromatografering, ga N-(2-pyridyl)-1-(N,N-dimetylsulfamoyl)-5(bg 6)metylbenzimida-zol-2-karboksamid (0,78 g). Denne forbindelse ble oppløst i THF (30 ml) og vann (15 ml) og konsentrert saltsyre (2 ml) ble tilsatt og blandingen fikk reagere ved romtemperatur i 24 timer. Reaksjonsløsningen ble nøytralisering med vandig ammoniakk, THF ble avdestillert og de utfelte krystaller ble frafiltrert og rekrystallisert fra kloroform/metanol til å gi tittelforbindelsen (0,27 g).
Smp.: 230,0°C
IR (KBr): 3420, 3360, 1680, 1540, 1435, 1300,
780 (cm-1)
^HNMR (CDC13 + CD3OD, TMS): 2,51 (s, 3H), 7,18
(m, 2H) , 7,46 (m, 1H) , 7,59 (dd, 1H) , 7,79
(dt, 1H) , 8,27 (d, 1H) , 8,89 (dd, 1H)
Eksempel 13
N- metvl- N- f4. 6- dimetvl- 2- Pvridvl)- 1-\ 2 -( 4-( 3. 4- dimetoksv-benzovl)- 1- piperazinvl) etvllbenzimidazol- 2- karboksamid
I en argonatmosfære ble N-metyl-N-(4,6-dimetyl-2-pyridyl) benzimidazol-2-karboksamid (2,00 g) oppløst i DMSO (15 ml), og 60% natriumhydrid (0,33 g) ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. En løsning (7 ml) av 2-[4-(3,4-dimetoksybenzoyl)-1-piperazinyl]etylklorid (2,20 g) i DMSO ble tilsatt dråpevis og blandingen fikk reagere over natten ved romtemperatur under omrøring. Reaksjonsløsningen ble tilsatt til en vandig løsning av ammoniumklorid og ekstrahert med kloroform, kloroformlaget ble tørket over Na2S04 og løsningsmidlet ble avdestillert. Rensing av resten ved hjelp av kolonnekromatografering ga tittelforbindelsen (3,10 g) i form av et amorft faststoff.
IR (KBr): 1630, 1610, 1515, 1480, 1430, 1260
750 (cm-1)
^■H-NMR (CDCI3, TMS): 2,18 (s, 3H) , 2,24 (s, 3H) 2,4-2,65 (8H), 2,89 (t, 2H), 3,64 (s, 3H), 3,89-
(s, 3H) , 3,90 (s, 3H) , 4,59 (t, 2H) , 6,71 (s, 1H) , 6,8-7,05 (4H), 7,15-7,45 (3H), 7,61 (d, 1H).
Eksempel 14
N-(2-pv ridvl)- 1- T2-( 4-( 2- metoksvfenvl)- 1- pjperazinvl) etvll-benzimidazol-2-karbolcsamid
I en argonatmosfære ble N-(2-pyridyl)benzimidazol-2-karboksamid (1,55 g) oppløst i DMSO (20 ml) og 60% natriumhydrid (0,28 g) ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. En løsning (7 ml) av 2-[4-(2-metoksyfenyl)1-piperazinyl]etylklorid (1,65 g) i DMSO ble tilsatt dråpevis og blandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten. Reaksjonsløsningen ble helt over i en vandig løsning av ammoniumklorid og ekstrahert med kloroform, og kloroformlaget ble tørket. Resten som ble oppnådd ved avdestillering av løsningsmidlet ble renset ved hjelp av silikagel-kolonnekromatografering til å gi tittelforbindelsen (1,54 g) i form av et amorft faststoff.
IR (KBr): 3350, 2810, 1695, 1525, 1435, 1300, 1240,
745 (cm-1)
%-NMR (CDC13, TMS): 2,65-2,85 (4H) , 2,88 (t, 2H) , 2,95-3,10 (4H), 3,84 (s, 3H), 4,92 (t, 2H),
6,75-7,12 (5H), 7,35-7,57 (3H), 7,69-7,89 (2H)
8,32 (d, 1H) , 8,37 (dd, 1H) , 10,20 (bs, 1H) .
Eksempel 15
N-( 2- pyrldyl)- 1- T2-( 4-( 3. 4- dimetoksvbenzovl)- 1- piperazinvl)-etvll- 5. 6- dimetoksvbenzimidazol- 2- karboksamid
I en argonatmosfære ble N-(2-pyridyl)-5,6-dimetoksybenzimidazol-2-karboksamid (0,85 g) oppløst i DMSO (15 ml),
60% natriumhydrid (0,16 g) ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. En løsning (5 ml) av 2-[4-(3,4-dimetoksybenzoyl)-1-piperazinyl]etylklorid (1,25 g) i DMSO ble tilsatt dråpevis og blandingen fikk reagere over natten ved romtemperatur under omrøring. Etterbehandling og rensing på samme måte som beskrevet i eksempel 14 ga tittelforbindelsen (0,72 g) i form av et amorft faststoff.
IR (KBr): 3360, 1695, 1630, 1525, 1440, 1220, 1140, 1015 (cm-1)
%-NMR (CDC13, TMS): 2,40-2,65 (4H) , 2,84 (t, 2H) , 3,35-3,65 (4H), 3,87 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 3,99
(S, 3H), 4,00 (S, 3H), 4,85 (t, 2H), 6,75-6,98
(4H), 7,07 (dd, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,75 (t, 1H),
8,28 (d, 1H), 8,38 (dd, 1H), 10,05 (bs, 1H) .
Eksempel 16
N-( 2- PvridvH-1-\ 2-( A-(3.4-dime toksvbenzovl)- 1- pjperazinvl)-etvllbenzimldazol- 2- karboksamid
I en argonatmosfære ble N-(2-pyridyl)benzimidazol-2-karboksamid (1,40 g) oppløst i DMSO (20 ml), 60% natriumhydrid (0,28 g) ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. En løsning (7 ml) av 2-[4-(3,4-dimetoksy-benzoyl)-1-piperazinyl]etylklorid (1,90 g) i DMSO ble tilsatt dråpevis og blandingen fikk reagere over natten ved romtemperatur under omrøring. Reaksjonsløsningen ble helt over i en vandig løsning av ammoniumklorid og ekstrahert med kloroform. Kloroformlaget ble tørket og Na2S04 og løs-ningsmidlet ble avdestillert. Rensing av resten ved hjelp av silikagel-kolonnekromatografering ga tittelforbindelsen (1,60
g) i form av et amorft faststoff.
IR (KBr): 3350, 1690, 1630, 1520, 1430, 1300,
745 (cm"1)
<1>H-NMR (CDCI3, TMS): 2,55 (m, 4H), 2,83 (t, 2H),
3,52 (m, 4H), 3,88 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 4,90
(t, 2H), 6,75-6,95 (m, 3H), 7,10 (dd, 1H), 7,30-
7,55 (m, 3H), 7,70-7,89 (m, 2H), 8,28 (d, 1H),
8,39 (dd, 1H) , 10,15 (bs, 1H)
Eksempel 17
N- metvl- N-( 2- PvridvH- 1- T 2- f 4- f 3. 4- dlmetoksvbenzovl)- 1-pjpera zinvl) etvllbenzimidazol- 2- karboksamld
N-metyl-N-(2-pyridyl)benzimidazol-2-karboksamid (1,70 g) ble omsatt og etterbehandlet på samme måte som beskrevet i eksempel 16 til å gi tittelforbindelsen (1,98 g) i form av et amorft faststoff.
IR (KBr): 3430, 1650, 1630, 1460, 1435, 1263,
745 (cm-1),
^H-NMR (CDC13, TMS): 2,55 (m, 4H), 2,86 (t, 2H), 3,58 (m, 4H) , 3,70 (s, 3H) , 3,89 (s, 3H) , 3,90 (s, 3H) , 4,62 (t, 2H), 6,78-6,98 (m, 3H), 7,06 (dd, 1H), 7,15-7,45 (m, 4H), 7,53-7,65 (m, 2H), 8,29 (dd, 1H)
Eksem<p>lene 18- 55
Forbindelsene som er vist i tabellene 1 og 2, ble fremstilt ved anvendelse av passende utgangsmaterialer og i overens-stemmele med prosedyrene som er beskrevet i eksemplene 1-17. I tabellene, er NMR-data bestemt i CDCI3 på grunnlag av TMS, når annet ikke er angitt.
Den kardiotoniske aktivitet for forbindelsen fremstilt i overensstemmelse med oppfinnelsen ble evaluert ved hjelp av følgende metode.
Metode
Høyre og venstre hjertekammer fra marsvin ble suspendert i et Magnus-bad som inneholdt Krebs-Henseleit-løsning som ble holdt ved 33°C. En blandet gass omfattende 95% O2 og 5% CO2 ble boblet gjennom løsningen. Hjertekammermuskelen ble belastet med 0,5 g festet til en spenningsmåler og sammentrek-ningsevnen for venstre hjertekammer på grunn av den elektriske stimulering samt rytmen av høyre hjertekammer ble registrert.
Aktivitetene for testforbindelsene i en konsentrasjon på
1 x IO-<4> M er vist i tabell 3.
Resultatene er uttrykt som % forandring i sammentrekningsevne hos hjertekammermuskel og i rytme som er beregnet i henhold til følgende formler:
Forandring i sammentrekningsevne (%):
Forandring i rytme (%):
Akutt giftighet i mus
Den akutte giftighet for forbindelsen som fremstilt i eksempel 1 ble undersøkt ved anvendelse av mus. Testforbindelsen ble tilført intravenøst. LD50 (i.v.) var større enn 750 mg/kg. Den akutte giftighet for forbindelsen ble således funnet å være svært lav sammenliknet med 190 mg/kg dopamin-hydroklorid som kontroll.

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive benzimidazolderivater med generell formel:
    hvori R<1> er et hydrogenatom, en (C1-C3)alkylgruppe, en (C1-C3)alkoksygruppe, en di-(C1-C3)alkylaminogruppe eller et
    halogenatom,
    n er et tall fra 1 til 4,
    R<2> er et hydrogenatom, en (C1-C4)alkylgruppe, en amino-(C2-C3)alkylgruppe, en mono- eller di-(C1-C3)alkylamino-(C2-C3)alkylgruppe, acetyl, propionyl, butyryl, stearoyl, benzyl, fenetyl, dimetoksy-substituert fenetyl, en karboksy-(C1-C3)alkylgruppe, en (C1-C3)alkoksykarbonyl-(C1-C3)alkylgruppe eller _ ( r-C, Jalkyl-f^ N-X hvori X er en (C1-C3)alkoksyfenylgruppe, benzyl, en (C1-C3)alkoksybenzoyl-gruppe eller en furoylgruppe,
    A er -NR<3-> hvori R<3> er hydrogen eller (C1-C3)alkyl eller (C^-C4)alkylen, og
    B er en heterocyklisk gruppe valgt fra gruppen bestående av triazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, benzimidazolyl, benzotiazolyl, kinolyl og isokinolyl, idet nevnte heterocykliske gruppe eventuelt er substituert med en eller to (C1-C3)alkylgrupper, (C1-C3)alkoksygrupper, nitro eller fenylgrupper,
    og fysiologisk tålbare syreaddisjonssalter derav, karakterisert ved at a) en forbindelse med generell formel (Ia):
    hvori R-^a er et hydrogenatom, en (C1-C3)alkylgruppe eller et halogenatom, og
    n, R<2>, A og B er som angitt over,
    fremstilles ved at en forbindelse med formel (II):
    hvori R<1>, A og n er som angitt over,
    omsettes med forbindelse med formel (III): Z - A - B (III) hvori Z er et hydrogenatom, litium, natrium eller kalium, og A og B er som angitt over, til å gi en forbindelse med formel (I'a>:
    hvori A, B, R<*>a og n er som angitt over, eller b) en forbindelse med formel (ID):
    hvori R^b er et hydrogenatom, en (C1-C3)alkylgruppe, en (C1-C3)alkoksygruppe eller en di-(C1-C3)alkylaminogruppe, n, R<2> og A er som angitt over, og B<1> er en heterocyklisk gruppe valgt fra gruppen bestående av pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, benzotiazolyl, kinolyl og isokinolyl, hvori nevnte heterocykliske gruppe
    eventuelt er substituert med en eller to (C1-C3)alkylgrupper, (C1-C3)alkoksygrupper, nitro eller fenylgrupper,
    fremstilles ved at en forbindelse med formel (IV): hvor R er en (C1-C3)alkylgruppe, R<4> er en beskyttende gruppe og R^-ø oa n er som angitt over, omsettes med en forbindelse med formel (III<1>): Z' - A - B' (III') hvori Z' er litium, natrium, kalium eller di-(C1-C3)alkyl-aluminium og A og B' er som angitt over, hvorpå den beskyttende gruppe fjernes til å gi en forbindelse med formel (l'b>: hvori A, B', r<!>d og n er som angitt over, og forbindelsene med formel (I'D) og (I'a) behandles deretter eventuelt med et alkylerings- eller acyleringsmiddel for omdannelse til forbindelsene med henholdsvis formel (Ia) og (Ib) hvori R<2> er forskjellig fra hydrogen, eller om ønsket omdannes de nevnte forbindelser til fysiologisk tålbare syreaddisjonssalter derav.
NO873091A 1986-07-25 1987-07-23 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzimidazolderivater NO168770C (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP17375986 1986-07-25
JP62171139A JPH0784462B2 (ja) 1986-07-25 1987-07-10 ベンゾイミダゾ−ル誘導体

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO873091D0 NO873091D0 (no) 1987-07-23
NO873091L NO873091L (no) 1988-01-26
NO168770B true NO168770B (no) 1991-12-23
NO168770C NO168770C (no) 1992-04-01

Family

ID=26493951

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO873091A NO168770C (no) 1986-07-25 1987-07-23 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzimidazolderivater

Country Status (10)

Country Link
US (1) US4886803A (no)
EP (1) EP0254322B1 (no)
JP (1) JPH0784462B2 (no)
KR (1) KR960011388B1 (no)
AU (1) AU597696B2 (no)
CA (1) CA1305481C (no)
DE (1) DE3781845T2 (no)
ES (1) ES2044878T3 (no)
FI (1) FI91152C (no)
NO (1) NO168770C (no)

Families Citing this family (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0334809B1 (de) * 1988-03-21 1994-06-15 Ciba-Geigy Ag Mittel zum Schutz von Pflanzen gegen Krankheiten
US5089592A (en) * 1988-06-09 1992-02-18 The Dow Chemical Company Biscyclobutarene monomer comprising two cyclobutarene moieties bridged by a divalent radical comprising at least one benzothiazole or benzimidazole linkage
IT1251144B (it) * 1991-07-30 1995-05-04 Boehringer Ingelheim Italia Derivati del benzimidazolone
DE69311278T2 (de) * 1992-12-16 1997-10-30 Takeda Chemical Industries Ltd Stabile pharmazeutische Zubereitung mit Fumagillolderivaten
US5637724A (en) * 1995-06-05 1997-06-10 Neurogen Corporation Substituted aryl and cycloalkyl imidazolones; a new class of GABA brain receptor ligands
US5637725A (en) * 1995-06-05 1997-06-10 Neurogen Corporation Substituted aryl and cycloalkyl imidazolones; a new class of GABA brain receptor ligands
TW381092B (en) * 1995-07-07 2000-02-01 Otsuka Pharma Co Ltd Novel benzimidazole derivatives for use in treating arteriosclerotic diseases
WO2001058879A1 (en) * 2000-02-09 2001-08-16 The Procter & Gamble Company 2-phenylcarbamoyl-benzimidazoles
US7183410B2 (en) * 2001-08-02 2007-02-27 Bidachem S.P.A. Stable polymorph of flibanserin
US20030060475A1 (en) * 2001-08-10 2003-03-27 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Method of using flibanserin for neuroprotection
US10675280B2 (en) 2001-10-20 2020-06-09 Sprout Pharmaceuticals, Inc. Treating sexual desire disorders with flibanserin
UA78974C2 (en) 2001-10-20 2007-05-10 Boehringer Ingelheim Pharma Use of flibanserin for treating disorders of sexual desire
FR2833494B1 (fr) * 2001-12-19 2006-12-15 Univ Nantes Utilisation de composes de la famille des benzamides comme agent immunosuppresseur
JP2005289816A (ja) * 2002-05-14 2005-10-20 Banyu Pharmaceut Co Ltd ベンズイミダゾール誘導体
CA2503844A1 (en) * 2002-10-30 2004-05-21 Merck & Co., Inc. Piperidinyl-alpha-aminoamide modulators of chemokine receptor activity
US7741341B2 (en) 2003-05-19 2010-06-22 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Benzimidazole-derivatives as factor Xa inhibitors
EP1479676A1 (en) * 2003-05-19 2004-11-24 Aventis Pharma Deutschland GmbH Benzimidazole-derivatives as factor xa inhibitors
NZ551340A (en) * 2004-04-22 2010-10-29 Boehringer Ingelheim Int Pharmaceutical composition comprising flibanserin and a melanocortin agonist for the treatment of premenstrual disorder or sexual aversion disorder
US20050239798A1 (en) * 2004-04-22 2005-10-27 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Method for the treatment of premenstrual and other female sexual disorders
EP1742637A4 (en) * 2004-04-23 2011-06-08 Paratek Pharm Innc TRANSCRIPTION FACTOR MODULATION COMPOUNDS AND METHODS OF USE
US20060025420A1 (en) * 2004-07-30 2006-02-02 Boehringer Ingelheimn International GmbH Pharmaceutical compositions for the treatment of female sexual disorders
JP2008511569A (ja) * 2004-09-03 2008-04-17 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 注意欠如活動過多障害の治療方法
WO2006096439A2 (en) * 2005-03-04 2006-09-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions for the treatment and/or prevention of schizophrenia and related diseases
US20060211685A1 (en) * 2005-03-04 2006-09-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions for the treatment and/or prevention of depression
EP1858515A2 (en) * 2005-03-04 2007-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions for the treatment and/or prevention of anxiety disorders
WO2006119884A2 (en) * 2005-05-06 2006-11-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for the treatment of drug abuse with flibanserin
CA2608713A1 (en) * 2005-05-19 2006-11-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for the treatment of sexual dysfunctions due to medical conditions
WO2006125042A1 (en) * 2005-05-19 2006-11-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for the treatment of drug-induced sexual dysfunction
CA2617546C (en) 2005-08-03 2014-07-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of flibanserin in the treatment of obesity
AU2006296004B2 (en) 2005-09-27 2011-11-17 Shionogi & Co., Ltd. Sulfonamide derivative having PGD2 receptor antagonistic activity
US7923449B2 (en) * 2005-10-29 2011-04-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Benzimidazolone derivatives for the treatment of premenstrual and other female sexual disorders
US20070123540A1 (en) * 2005-10-29 2007-05-31 Angelo Ceci Sexual desire enhancing medicaments comprising benzimidazolone derivatives
US20070105869A1 (en) * 2005-11-08 2007-05-10 Stephane Pollentier Use of flibanserin for the treatment of pre-menopausal sexual desire disorders
EA200802208A1 (ru) * 2006-05-09 2009-04-28 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Применение флибансерина для лечения расстройств полового влечения в постклимактерический период
DE602007004615D1 (de) 2006-06-30 2010-03-18 Boehringer Ingelheim Pharma Flibanserin zur behandlung von harninkontinenz und assoziierten erkrankungen
WO2008006838A1 (en) * 2006-07-14 2008-01-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of flibanserin for the treatment of sexual disorders in females
AU2007286288A1 (en) * 2006-08-14 2008-02-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Formulations of flibanserin and method for manufacturing the same
CL2007002214A1 (es) * 2006-08-14 2008-03-07 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica en la forma de comprimido, donde al menos la longitud del comprimido en el estado anterior de la aplicacion es al menos 7/12 del diametro pilorico del paciente y despues de ingerirlo en estado alimentado, la longitud del comp
BRPI0716436B8 (pt) * 2006-08-25 2021-05-25 Boehringer Ingelheim Int sistema de liberação controlada e método para fabricação do mesmo
ES2627221T3 (es) 2006-12-28 2017-07-27 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compuestos de heterocicloalquiloxibenzamida N-sustituidos y métodos de uso
UY31335A1 (es) 2007-09-12 2009-04-30 Tratamiento de sintomas vasomotores
KR20120049940A (ko) * 2009-09-04 2012-05-17 노파르티스 아게 키나제 억제제로서의 헤테로아릴 화합물
CN102834380B (zh) 2010-03-10 2015-04-01 阿斯利康公司 蛋白激酶的抑制剂

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4634704A (en) * 1983-10-06 1987-01-06 Janssen Pharmaceutica, N.V. Anti-allergic five membered heterocyclic ring containing N-(bicyclic heterocycyl)-4-piperidinamines

Also Published As

Publication number Publication date
FI873205A (fi) 1988-01-26
NO873091D0 (no) 1987-07-23
EP0254322A1 (en) 1988-01-27
ES2044878T3 (es) 1994-01-16
CA1305481C (en) 1992-07-21
DE3781845D1 (de) 1992-10-29
AU597696B2 (en) 1990-06-07
NO873091L (no) 1988-01-26
FI91152B (fi) 1994-02-15
EP0254322B1 (en) 1992-09-23
KR960011388B1 (ko) 1996-08-22
US4886803A (en) 1989-12-12
AU7596587A (en) 1988-01-28
JPS63146871A (ja) 1988-06-18
NO168770C (no) 1992-04-01
FI873205A0 (fi) 1987-07-21
FI91152C (fi) 1994-05-25
DE3781845T2 (de) 1993-02-18
JPH0784462B2 (ja) 1995-09-13
KR880001611A (ko) 1988-04-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO168770B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzimidazolderivater
EP0903349B1 (en) CCR-3 receptor antagonists
EP1232150B1 (en) Urea derivatives as anti-inflammatory agents
RU2193561C2 (ru) Производные пиперазина, способ их получения, фармацевтическая композиция, промежуточное соединение
US6608052B2 (en) Compounds useful as anti-inflammatory agents
EP1303483A1 (en) Novel thiourea derivatives and the pharmaceutical compositions containing the same
AU2001280229A1 (en) Novel thiourea derivatives and the pharmaceutical compositions containing the same
CA2155662A1 (en) Anthranilic acid derivative
IL171694A (en) Derivatives of piperidinyl-and piperazinyl-alkyl carbamates, process for preparation thereof, pharmaceutical compositions comprising said derivatives and use of said derivatives for the preparation of medicaments
CA2234619A1 (en) Substituted heteroaromatic ring derivatives
HU196990B (en) Process for producing piperazine derivatives with antiarrhythmic effect and pharmaceuticals comprising same
NO316753B1 (no) Substituerte aza- og diazacykloheptan og -cyklooktan-forbindelser og deres anvendelser, samt farmasoytiske blandinger inneholdende slike forbindelser
EP1656351B1 (en) Process for preparation of 4-aryl-nicotinamide derivatives
NO171594B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 2-substituerte 4-amino-6,7-dimetoksykinoliner
WO2002096876A1 (en) Carbamate and oxamide compounds as inhibitors of cytokine production
CA1261335A (en) Ethylenediamine monoamide derivatives
NO172118B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktivt n-(omega-substituert -alkyl)-n&#39;-((imidazol-4-yl)alkyl)-guanidin
EP1786801B1 (en) 2-arylcarbamoyl-indoles as cytokine inhibitors
US4988699A (en) Substituted tetrahydrobenzothiazoles as dopaminergic agents
US4935424A (en) 4 or 5-(substituted piperazinylalkyl)-2-aminothiazoles as antipsychotic agents
US5045550A (en) Substituted tetrahydropyridines as central nervous system agents
US5118691A (en) Substituted tetrahydropyridines as central nervous system agents
JPH0692915A (ja) １，２−ジアミノシクロブテン−３，４−ジオン誘導体及びその用途
JPH0774205B2 (ja) 新規イミダゾ−ル誘導体
WO1999065881A1 (en) Heterocyclic compounds as hypoglycemic agents