NO172118B - Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktivt n-(omega-substituert -alkyl)-n'-((imidazol-4-yl)alkyl)-guanidin - Google Patents
Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktivt n-(omega-substituert -alkyl)-n'-((imidazol-4-yl)alkyl)-guanidin Download PDFInfo
- Publication number
- NO172118B NO172118B NO880745A NO880745A NO172118B NO 172118 B NO172118 B NO 172118B NO 880745 A NO880745 A NO 880745A NO 880745 A NO880745 A NO 880745A NO 172118 B NO172118 B NO 172118B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- ppm
- compound
- singlet
- group
- multiplet
- Prior art date
Links
- -1 IMIDAZOL-4-YL Chemical class 0.000 title claims description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 10
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 57
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 13
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical class [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 5
- DQMWMUMCNOJLSI-UHFFFAOYSA-N n-carbamothioylbenzamide Chemical class NC(=S)NC(=O)C1=CC=CC=C1 DQMWMUMCNOJLSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 claims description 5
- QGBSISYHAICWAH-UHFFFAOYSA-N dicyandiamide Chemical compound NC(N)=NC#N QGBSISYHAICWAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002140 imidazol-4-yl group Chemical group [H]N1C([H])=NC([*])=C1[H] 0.000 claims description 4
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000003585 thioureas Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- CPEKAXYCDKETEN-UHFFFAOYSA-N benzoyl isothiocyanate Chemical compound S=C=NC(=O)C1=CC=CC=C1 CPEKAXYCDKETEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical class [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical class [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- SSGODMHQNTWPOX-UHFFFAOYSA-N cyanothiourea Chemical compound NC(=S)NC#N SSGODMHQNTWPOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- DEURIUYJZZLADZ-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-imidazol-2-yl)ethanamine Chemical compound NCCC1=NC=CN1 DEURIUYJZZLADZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HQNOODJDSFSURF-UHFFFAOYSA-N 3-(1h-imidazol-2-yl)propan-1-amine Chemical compound NCCCC1=NC=CN1 HQNOODJDSFSURF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 28
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 26
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 25
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 25
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 14
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 13
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 12
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- MURRAGMMNAYLNA-UHFFFAOYSA-N impromidine Chemical compound N1C=NC(CSCCNC(N)=NCCCC=2NC=NC=2)=C1C MURRAGMMNAYLNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229950005073 impromidine Drugs 0.000 description 9
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 8
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 7
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 7
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 7
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 6
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 5
- 210000005245 right atrium Anatomy 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- FMCAFXHLMUOIGG-IWFBPKFRSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-formamido-3-sulfanylpropanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxy-2,5-dimethylphenyl)propanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoic acid Chemical compound O=CN[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O)CC1=CC(C)=C(O)C=C1C FMCAFXHLMUOIGG-IWFBPKFRSA-N 0.000 description 4
- IHDFTEVCMVTMSP-UHFFFAOYSA-N 3-(1h-imidazol-5-yl)propan-1-amine Chemical compound NCCCC1=CN=CN1 IHDFTEVCMVTMSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 4
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 4
- 210000002599 gastric fundus Anatomy 0.000 description 4
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008484 agonism Effects 0.000 description 3
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 3
- 150000002357 guanidines Chemical class 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 3
- PPDLWZRFHITKHJ-UHFFFAOYSA-N 3,3-diphenylpropylthiourea Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CCNC(=S)N)C1=CC=CC=C1 PPDLWZRFHITKHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLSZMDLNRCVEIJ-UHFFFAOYSA-N 4-methylimidazole Chemical group CC1=CNC=N1 XLSZMDLNRCVEIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010027654 Allergic conditions Diseases 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 Chemical compound COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical group C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- UFULAYFCSOUIOV-UHFFFAOYSA-N cysteamine Chemical compound NCCS UFULAYFCSOUIOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002541 isothioureas Chemical class 0.000 description 2
- 229960003151 mercaptamine Drugs 0.000 description 2
- PKFQKCOEVXBBDI-UHFFFAOYSA-N n-(3,3-diphenylprop-2-enylcarbamothioyl)benzamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)NC(=S)NCC=C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 PKFQKCOEVXBBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002926 oxygen Chemical class 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- MTSBLFNKDBZFHR-UHFFFAOYSA-N (2-methylphenyl)-pyridin-2-ylmethanol Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(O)C1=CC=CC=N1 MTSBLFNKDBZFHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFJFUDGBWGXTHS-UHFFFAOYSA-N 2-benzhydryloxyethanamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(OCCN)C1=CC=CC=C1 NFJFUDGBWGXTHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BIPNUYXEYOEPHN-UHFFFAOYSA-N 2-benzhydrylsulfanylethanamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(SCCN)C1=CC=CC=C1 BIPNUYXEYOEPHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHYSYONYJSPMKY-UHFFFAOYSA-N 2-benzhydrylsulfanylethylthiourea Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(SCCNC(=S)N)C1=CC=CC=C1 MHYSYONYJSPMKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KISZTEOELCMZPY-UHFFFAOYSA-N 3,3-diphenylpropylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CCN)C1=CC=CC=C1 KISZTEOELCMZPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- FIWILGQIZHDAQG-UHFFFAOYSA-N NC1=C(C(=O)NCC2=CC=C(C=C2)OCC(F)(F)F)C=C(C(=N1)N)N1N=C(N=C1)C1(CC1)C(F)(F)F Chemical compound NC1=C(C(=O)NCC2=CC=C(C=C2)OCC(F)(F)F)C=C(C(=N1)N)N1N=C(N=C1)C1(CC1)C(F)(F)F FIWILGQIZHDAQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 230000009858 acid secretion Effects 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- IULFXBLVJIPESI-UHFFFAOYSA-N bis(methylsulfanyl)methylidenecyanamide Chemical compound CSC(SC)=NC#N IULFXBLVJIPESI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N cimetidine Chemical compound N#CNC(=N/C)\NCCSCC1=NC=N[C]1C CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001380 cimetidine Drugs 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 230000010339 dilation Effects 0.000 description 1
- OLHQOJYVQUNWPL-UHFFFAOYSA-N dimaprit Chemical compound CN(C)CCCSC(N)=N OLHQOJYVQUNWPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QILSFLSDHQAZET-UHFFFAOYSA-N diphenylmethanol Chemical class C=1C=CC=CC=1C(O)C1=CC=CC=C1 QILSFLSDHQAZET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 230000000429 effect on vasoconstriction Effects 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229940083094 guanine derivative acting on arteriolar smooth muscle Drugs 0.000 description 1
- 239000003485 histamine H2 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 1
- YECBIJXISLIIDS-UHFFFAOYSA-N mepyramine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CN(CCN(C)C)C1=CC=CC=N1 YECBIJXISLIIDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000582 mepyramine Drugs 0.000 description 1
- SDDKIZNHOCEXTF-UHFFFAOYSA-N methyl carbamimidothioate Chemical class CSC(N)=N SDDKIZNHOCEXTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQFWLXQXHWQUAD-UHFFFAOYSA-N n'-benzyl-n'-phenylethane-1,2-diamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(CCN)CC1=CC=CC=C1 PQFWLXQXHWQUAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAIGEKFWRQIVGP-UHFFFAOYSA-N n-(2-benzhydryloxyethylcarbamothioyl)benzamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)NC(=S)NCCOC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 BAIGEKFWRQIVGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTCFSRGSUCWRHL-UHFFFAOYSA-N n-(3,3-diphenylpropylcarbamothioyl)benzamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)NC(=S)NCCC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RTCFSRGSUCWRHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical compound OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
- Polyurethanes Or Polyureas (AREA)
- Superconductors And Manufacturing Methods Therefor (AREA)
- Analysing Materials By The Use Of Radiation (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Inks, Pencil-Leads, Or Crayons (AREA)
Description
Oppfinnelsen angår en analogifremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk aktivt N- (co-substituert-alkyl) -N1 - [ imidazol-4-yl)alkyl]guanidin.
Impromidin eller N-[[2-( 5-metylimidazol-'4-yl-metyltio) etyl} -N' - £3-(imidazol-4-yl)-propyl]guanidin er kjent som en spesifikk og den kraftigste histamin-i^-agonist. Avhengig av det test-system som benyttes, oppfører den seg enten som en partiell eller som en fullstendig agonist med en virkning som er 5-800 ganger større enn histamin (Proe. Vlllth Internat. Symp. Med. Chem. Uppsala, pp. 202-203 (1985) Eds R. Dahlbom and J.L.G. Nilsson). På grunn av impromidins virkning på frigjøringen
av histamin fra mastceller, kan det få en viss anvendelse ved behandlingen av allergiske tilstander. En stor ulempe for klinisk bruk av impromidin er imidlertid dets relativt høye styrke med hensyn til å stimulere magesyresekresjon og dets virkning på forsnevring og utvidelse av blodkar.
Der er nå oppdaget en serie nye impromidin-beslektede forbindelser som har en høy histamin-I^-agonistisk aktivitet på marsvins høyre hjerteforkammer (atrium) med en forholdsvis lav aktivitet på marsvins magesyresekresjon og en sterk histamin-H^-antago-nisme som utprøvet på både marsvins nedre del av tynntarmen (ileum) og marsvins luftrør (trachea). På grunn av denne kombinasjon av histamin-H^-antagonisme og -I^-agonisme i én forbindelse, er disse forbindelser av klinisk betydning for f.eks. behandlingen av kongestiv hjertesvikt og visse allergiske tilstander.
I henhold til oppfinnelsen er nye forbindelser N-(w-substituert-alkyl)-N•-[imidazol-4-yl)alkyl]guanidiner med formelen
I
hvor
m er 1, 2 eller 3,
n er 2 eller 3,
X er a) S,0 eller CH2,
bindingen mellom X og Y kan være en enkeltbinding eller en dobbeltbinding som angitt ved den stiplede resp. heltrukne linje, og
Y er en R-substituert difenylmetylgruppe, en R-substituert a-pyridylbenzylgruppe, eller (10,11-dihydro)5H-dibenzo-[a-d]-cyklohepten-5-yl-gruppe, eller er
hvor
Yi er en R-substituert fenylgruppe og Y er en R-substituert fenylgruppe eller Y er en R-substituert benzylgruppe, eller er
c) = CH-, og
Y er en R-substituert difenylmetylidenylgruppe eller R er H,
C1-C4-alkyl, og/eller halogen og deres sure addisjonssalter, fremstilt ved en analogifremgangsmåte som angitt i patent-kravet.
Resultatene av farmakologiske forsøk med de nevnte nye forbindelser er oppsummert i tabell A (H-^-aktivitet) og tabell B (In-aktivitet). Verdiene for r^-aktiviteten som er oppgitt, er den midlere av minst to forsøk utført i kvadrupel, mens verdiene for H2-aktiviteten er resultatene av minst to eksperi-menter in duplo.
I tabell A er de utprøvede forbindelser angitt ved en formel, og betydningen av R^ og n i formelen er angitt i tabellen. Dessuten har forbindelsen serienumre som svarer til serienum-rene i tabell B. Det skal bemerkes at de siste tre forbindelser i de to tabeller ikke faller innenfor oppfinnelsen, men er angitt for sammenligning.
H-^- aktivitet
Der er ingen forandring i H^-aktivitet når man forandrer 5-metylimidazol-delen av impromidin i en fenylgruppe (forbindelse XII). Innføring av en ekstra fenylgruppe i forbindelse XII fører imidlertid til en økning i pA2 fra 5,5 til 6,5 (forbindelse I) i marsvin-ileum. Forkortelse av trimetylkjeden i forbindelse I til en etenkjede (forbindelse II) har ingen virkning på H^-aktiviteten. Analoge resultater er blitt oppnådd ved sammenligning av forbindelse IV med forbindelse V og forbindelse VIII med forbindelse IX.
Substituering av et oksygen for svovelatomet (forbindelse III) viste seg å være ti ganger så kraftig som startforbindelsen på marsvin-ileum og til og med 25 ganger så kraftig på trachea.
Innføring av en parametylgruppe (forbindelser IV og V) eller
en parafluorgruppe (forbindelse VI) har bare liten eller ingen virkning i det hele tatt på H^-antagonisme.
Også forbindelser VII, VIII, IX og X er nesten like så kraftige H^-antagonister som forbindelse I. Forbindelse XI synes å være en noe kraftigere H^-antagonist enn den oksygenanaloge forbindelse III.
H^- aktivitet
Erstatning av 5-metylimidazol-gruppen av impromidin med en fenylgruppe (forbindelse XII) er ledsaget av en firedobbelt reduksjon i r^-aktivitet på marsvin-atrium og en åttedobbelt reduksjon på den gastriske fundus. Introduksjon av en ekstra fenylgruppe i forbindelse XII (forbindelse I) fører til en reduksjon til 1/2 eller 1/3 i H2-agonisme på atrium og til en reduksjon til 1/32 i H2~agonisme på fundus.
Innkortning av trimetylkjeden i forbindelse I til en etenkjede (forbindelse II) fører til en merkbar reduksjon i H2~aktivitet både på atrium og fundus. Analoge resultater er blitt oppnådd med forbindelse IV med hensyn til forbindelse V og forbindelse VIII med hensyn til forbindelse IX.
Erstatning av svovelatomet i forbindelse I med et oksygenatom (forbindelse III) fører til en reduksjon til 1/20 i H2~ago-nisme på atrium. På den gastriske fundus er forandringen i pD2 mindre markert, men i dette forsøkssystem blir denne forandring i struktur ledsaget av en bemerkelsesverdig reduksjon i intrinsik aktivitet.
Også innføringen av en parametylgruppe (forbindelser IV og V) eller en parafluorgruppe (forbindelse VI) fører til en sterk reduksjon i H2~aktivitet.
Forbindelse VII ble funnet å være en nesten like kraftig ^-an-tagonist som parametyl- og fluoranalogene.
Når svovelatomet i forbindelser I og II sløyfes fås difenylpro-pylanalogene, forbindelser VIII og IX. Disse forbindelser opp-viser en bemerkelsesverdig høy styrke på marsvinets høyre atrium- Forbindelse IX ble funnet å være nesten like kraftig som impromidin på atrium.
Innføring av en dobbeltbinding (forbindelse X) fører til en reduksjon til 1/4 i H2~aktivitet på atrium. Aminoanalogen forbindelse XI viste seg å være ca. to ganger så kraftig som histamin på atriet og å ha ca. 4% av aktiviteten av impromidin i dette forsøkssystem. På den gastriske fundus har denne forbindelse ca. 1% av impromidins aktivitet og ti ganger histamin aktivitet.
Konklusjoner
Oksygenanalogen, forbindelse III, og aminoanalogen, forbindelse X^ viste seg å være de kraftigste H-^-antagonister av denne
serie impromidinanaloger.
Forbindelser I, IX og X viste seg å være de kraftigste forbindelser i denne serie mht. virkning på marsvins høyre atrium.
På grunn av deres kombinasjon av egenskaper er forbindelsene. I, IX, X og XI de mest foretrukne forbindelser.
De farmakologiske forsøk ble utført som følger:
Marsvin- trachea ( H^)
Hanmarsvin (3 50-500 g) ble drept med et slag mot hodet og trachea fjernet. Enkeltsegmenter ble skåret fra trachea, lastet med 0,4 g og plassert i et organbad (35°C) inneholdende 120
mM NaCl, 6 mM KC1, ImM MgS04, 2,5 mM CaCl2, 1 mM NaH2P04, 2,5 mM NaHCO^ og 6 mM glukose. Organbadet ble gasset med oksygen inneholdende 5% C02. pD2, intrinsik aktivitet og antagonistisk aktivitet av forsøksforbindelsene ble bestemt fra isotonisk opptegnede kurver for kumulativ dose-respons.
H^-spesifisiteten av organet er blitt brakt på det rene ved blokkering av de histamininduserte sammentrekninger av trachea med mepyramin. Videre viste det seg at hverken den spesifikke histamin-H^-agonist dimaprit (inntil 10 -3M) eller den spesifikke histamin-H2~antagonist cimetidin (inntil 10 -4 M)
hadde noen virkning hverken på hviletilstanden av organet eller på de histamininduserte sammentrekninger.
Marsvin- ileum ( H^)
Histamin-H^-aktivitet ved marsvin-ileum er blitt bestemt som beskrevet av Emmett et al. J.Med.Chem., 2_5, 1168-1174 (1982 ).
Marsvins høyre atrium H^,
Histamin-H2-aktivitet ved marsvins høyre atrium er blitt be-
stemt som beskrevet av Sterk et al. Eur.J.Med. - Chim.Ther.,
19, 545-550 (1984).
Marsvins magesyresekresjon ( H^)
Histamin-H2~aktivitet ved syresekresjonen av den isolerte gastriske fundus hos marsvin er blitt bestemt som beskrevet av Impicciatore et al. Eur.J.Pharmocol., £8, 249-254 (1975).
Syntese
De foreliggende forbindelser fremstilles i henhold til reak-sjonsskjema A eller B. I disse reaksjonsskjemaer svarer Rx til gruppen Y-X-(CH 2_. ) !m - i formelen 1.
De primære aminer som benyttes i trinn 1 og trinn 5 i henhold til reaksjonsskjemaet 1/1, ble fremstilt i henhold til frem-gangsmåter som er beskrevet i litteraturen, eller de var tilgjengelige i handelen (3.3-difenylpropylamin).
Omsetningen av primæraminene med benzoylisotiocyanatet til benzoyltiourea-derivatene (trinn 1) fant sted med høye utbytter (66-88%). Hydrolysen av disse benzoyltiourea-derivater (trinn 2) fant også sted med høye utbytter (80-93%). De iso-tioureaer som fås fra reaksjonen av tioureaer med metyljodid (trinn 3), ble ikke isolert, men etter inndamping av overskuddet av metyljodid omsatt direkte med 4-(3-aminopropyl)imidazol eller 4-(2-aminoetyl)imidazol (trinn 4). Denne siste reaksjon ga bare dårlige utbytter (8-30%) uansett hvor lang reaksjonstiden var (inntil 140 timer med tilbakeløp i 1-propanol).
Forbindelsene med en basisk gruppe i "R -partiet" (forbindelser VII og XI) ble syntetisert via sitt tilsvarende cyanoguani-din. Primæraminene ble først omsatt med dimetylcyanoiminoditio-karbonat (trinn 5). Denne reaksjon forløp meget godt og resul-terte i høye utbytter av isotioureaene (ca. 70%). Disse N-cyano-isotioureaer ble omsatt med 4-(3-aminopropyl)imidazol til cyanoguanidinene (trinn 6). Denne reaksjon ga bare meget dårlige utbytter (10-20%). Heller ikke i dette tilfelle kunne der observeres noen økning i utbyttet når reaksjonstiden ble øket til over 7 0 timer.
Hydrolysen av disse cyanoguanidiner til sluttprodukter (forbindelser VII og XI) ga et nesten kvantitativt utbytte. Disse pro-dukter ble renset som sine tripikrater for fjerning av det ammoniumklorid som ble dannet i denne hydrolyse.
Syntese av aminene
2-( dif enylmetyltio ) etylamin. HC1. ( A-^)
Denne forbindelse fremstilles i henhold til R.G. Hiskey og M.A. Harpold Tetrahedr., 23_, 3923-3929 (1967).
2-( difenylmetoksy) etylamin. maleinsyre ( A^)
Denne forbindelse fremstilles i henhold til Van der Stelt et al. Arzneimitt .Forsch. YJ_, 1446-1449 (1967).
Generell fremgangsmåte til syntese av 2- Calfa- fenyl- 4- metylbenzyltio3etylamin ( A,) og 2-[ alfa- fenyl- 4- fluorbenzyltiq]-etylamin. HCl ( A^)
Forbindelser A3 og A^ fremstilles analogt med den fremgangsmåte som er beskrevet for fremstilling av forbindelse A^.
En oppløsning av 0,2 mol av det ønskede substituerte benzhydrol, 0,2 mol cysteamin og 28 ml bortrifluorideterat i 200 ml eddik-syre ble underkastet tilbakeløp i en time. Etter avkjøling ble oppløsningen fordampet og residuet krystallisert fra 2-propanol/eter.
Resultater:
A^: den frie base ble destillert under redusert trykk, koke-punkt ved 0,1 atm.: 115-120°C.
Smeltepunkt for dihydrogenmaleatet: 125-128°C.
Utbytte: 86%.
<1>H-NMR: (CDC13, fri base):
1,32 ppm, singlett, 1,8 H; 2,28 ppm, singlett, 3,0 H; 2,36-2,94 ppm, multiplett, 4,0 H; 5,12 ppm, singlett, 1, 0 H; 6,77-7,60 ppm, multiplett, 9,3 H.
A4: smeltepunkt 144-148°C
Utbytte: 92%
<1>H-NMR (CDC13, fri base): 1,28 ppm, singlett, 2,0 H;
2,35-2,98 ppm, multiplett, 4,0 H;
5,12 ppm, singlett, 1,0 H;
6,76-7,54 ppm, multiplett, 9,2 H.
3. 3- difenylprop- 2- enylamin. HC1 ( A,.)
Denne forbindelse kan fremstilles i henhold til Jones et. al. J.Med.Chem., 14, 161-164 (1971).
3.3.-difenylpropylamin (A,)
Denne forbindelse er tilgjengelig i handelen.
N- benzyl- N- f enyletylendiamin . HC1 ( A-,)
Denne forbindelse fremstilles i henhold til US-A-2 505 133.
Generell fremgangsmåte til fremstillingen av benzoyltiourea-derivatene ( B-^- Bg)
En oppløsning på ca. 20 g av den frie base av det tilsvarende amin (A^-Ag) i et 100 ml CHC13 ble langsomt satt til en oppløs-ning av en ekvimolar mengde benzoylisotiocyanat i 100 ml CHC13. Den resulterende oppløsning ble underkastet tilbakeløp i 15 min og deretter konsentrert under redusert trykk til ca. 50 nil.
Tilsetning av dietyleter forårsaket krystallisasjon. Utfel-lingen ble filtrert fra, vasket med eter og tørket.
N- benzoyl- N ' - \_ 2 - ( dif eny Ime tylt io ) etyl} tiourea ( B^)
Utbytte: 88%
smeltepunkt: 101-103°C
<1>H-NMR(CDC13):2,70 ppm, triplett, J=6,0 Hz, 2,1 H;
3,7 8 ppm, kvartett, J= 6,0 Hz, 2,0 H;
5,26 ppm, singlett, 1,0 H;
7,04-7,96 ppm, multiplett, 16,0 H;
8,96 ppm,- singlett (b), 0,9 H;
10,9 ppm, triplett (b), J=5,8 Hz, 0,9 H.
N- benzoyl- N'-[ 2-( difenylmetoksy) etyl] tiourea ( B^)
Utbytte: 87%
smeltepunkt: 123-125°C
<1>H-NMR(CDC13):3,60 ppm, triplett, J=5,5 Hz, 2,0 H;
3,90 ppm, kvartett, J=5,4 Hz, 2,0 H; 5,34 ppm, singlett,
1,0 H; 7,02-7,88 ppm, multiplett, 15,0 H; 8,88 ppm,
singlett (b) 0,9 H; 11,00 ppm, singlett (b), 0,9 H.
N- benzoyl- N'- 2- Qalfa- fenyl- 4- metylbenzyltiq} etyltiourea ( B3)
Utbytte: 87%
olje, renset ved kolonnekromatografi (silika 0,063-0,200 mm, kloroform)
<1>H-NMR (CDC13):2,29 ppm, singlett, 3,0 H: 2,70 ppm, triplett, J=6,0 Hz, 2,0 H; 3,77 ppm, kvartett, J=6,0 Hz, 2,0 H;
5,26 ppm, singlett, 1,0 H: 7,02-7,94 ppm, multiplett, 15,0 8,94 ppm, singlett (b), 0,9 H; 10,2 ppm, triplett (b).
J=5,6 Hz, 0,9 H.
N- benzoyl- N ' - [ 2 - ( al f a- f enyl- 4- f luorbenzyltio ) e ty iT\- tiourea H4!
Utbytte: 70%
smeltepunkt: 99-102°C
"""H-NMR (CDC13): 2,70 ppm, triplett, J=5,9 Hz, 1,9 H;
3,84 ppm, kvartett, J=5,9 Hz, 1,8 H; 5,29 ppm, singlett,
0,9 H; 6,74-7,93 ppm, multiplett, 14,7 H; 8,97 ppm, singlett, 0,8 H; 10,88 ppm, triplett, J=5,9 Hz, 0,9 H.
N- benzoyl- N'-( 3. 3- difenylprop- 2- enyl) tiourea ( B5)
Utbytte: 85%
smeltepunkt: 140-141°C
<1>H-NMR(CDC13): 3,62-3,85 ppm, forstyrret kvartett, 1,7 H;
5,59 ppm, triplett, J= 7,1 Hz, 0,9 H; 6,38-7,29 ppm, multiplett, 15,6 H; 8,31 ppm, singlett, 0,9 H; 10,08 ppm, singlett, 0,8Hz.
N-benzoyl-N'-(3.3-difenylpropyl)tiourea (B,)
D —
Utbytte: 66%
smeltepunkt: 116-118°C
<1>H-NMR(CDC13): 2,47 ppm, kvartett, J=7,4 Hz, 1,8 H;
3,64 ppm, kvartett, J=7,4 Hz, 1,8 H; 4,02 ppm, triplett,
J=7,4 Hz, 1,0 H; 7,00-7,96 ppm, multiplett, 15,7 H;
8,91 ppm, singlett, 0,8 H; 10,68 ppm, singlett, 0,8 H.
Generell fremgangsmåte for fremstillingen av tioureaer ( C^-Cg).
En oppløsning på 25 g av en benzoyltiourea (B,-B,,) i en blanding av 200 ml aceton og 200 ml metanol ble langsomt satt til en oppløsning på 25 g K2C03 i 200 ml H20 ved 80°C. Den resulterende blanding ble underkastet tilbakeløp i 2 timer. Etter konsentrering av blandingen under redusert trykk ble tiourea-analogen (C^-Cg) krystallisert.
N- [ 2 - ( dif enylmetyltio ) etyf\ tiourea ( C^)
Utbytte: 86%
smeltepunkt: 67-70°C
<1>H-NMR(CDC13): 2,60 ppm, triplett, J=6,3 Hz, 2,0 H;
3,50 ppm, singlett (b), 2,0 H; 5,22 ppm, singlett, 1,0 H;
6,00 ppm, singlett, 2,0 H; 6,90 ppm, triplett (b),
J= 6,0 Hz, 0,9 H; 7,14-7,56 ppm, multiplett, 10,0 H.
N- £2-( difenylmetoksy) etyl] tiourea ( C^)
Utbytte: 87%
smeltepunkt: 128-130°C
<1>H-NMR (CDC13): 3,08-3,90 ppm, multiplett (b), 4,0 H;
5,36 ppm, singlett, 1,0 H; 6,00-6,70 ppm, bredt signal,
2,0 H; 7,30 ppm, singlett, 11,4 H.
N-[ 2- alfa- fenyl- 4- metylbenzyltio) etyl} tiourea ( C3)
Utbytte: 85%
smeltepunkt: 115-117°C
<1>H-NMR (DMSO-dg): 2,29 ppm, singlett, 3,1 H; 2,58 ppm, triplett, J= 5,4 Hz, 2,1 H; 3,10-3,80 ppm, multiplett, 2,0 H; 5,16 ppm, singlett, 1,0 H; 5,90 ppm, singlett, 1,8 H;
6,79 ppm, triplett, J=7,2 Hz, 1,0 H; 7,00-7,56 ppm, multiplett, 11,0 H.
N-[ 2-( alfa- fenyl- 4- fluorbenzyltio) etyl} tiourea ( C^)
Utbytte: 80%
smeltepunkt: 101-105°C
"""H-NMR (CDC13): 2,25 ppm, triplett, J=5,4 Hz, 2,0 H ;
3,02-3,92 ppm, multiplett, 2,0 H; 5,22 ppm, singlett,
2,0 H: 6,11 ppm, singlett, 1,8 H; 6,76-7,53 ppm, multiplett, 10,4 H.
N-( 3. 3- difenylprop- 2- enyl) tiourea ( C5)
Utbytte: 81%
smeltepunkt: 201-203°C
<1>H-NMR (DMSO-d6): 3,81-4,19 ppm, multiplett, 2,1 H;
6,12 ppm, triplett, J=6,3 Hz, 1,0 H; 6,78-7,58 ppm, multiplett, 10,9 H; 8,31 ppm, singlett, 2,1 H.
N-( 3. 3- difenylpropyl) tiourea ( Cg)
Utbytte: 93%
smeltepunkt: 197-199°C
1H'-NMR(CDC13) : 2,32 ppm, kvartett, J=7,2 Hz, 2,0 H;
3,13-3,60 ppm, multiplett, 2,0 H; 4,00 ppm, triplett,
J= 7,2 Hz, 1,0H; 6,40 ppm, singlett, 2,0 H;
6,94-7,60 ppm, multiplett, 11,4 H.
N-[ 2 -( N'- benzyl- N'- fenylamino) etylj- N''- cyano- S- metylisotiourea
En oppløsning på 15 g N-benzyl-N-fenyletendiamin i 100 ml eter ble langsomt satt til en omrørt oppløsning av N-cyanodimetyliminoditiokarbonat i 100 ml eter. Den resulterende oppløsning ble omrørt i 2 timer, hvoretter bunnfellingen ble filtrert fra, vasket med eter og tørket.
Oppløsning: 70%
smeltepunkt: 148-152°C
<1>H-NMR (CDC13): 2,33 ppm, singlett, 2,6 H; 3,30-3,76 ppm, multiplett, 4,1 H; 4,55 ppm, singlett, 1,8 H; 6,59-6,95 ppm, multiplett, 3,4 H; 7,10-7,50 ppm, multiplett, 7,3H.
N- cyano- S- metyl- N ' - ( 2-[_ 2- metyl- alf a- ( 2- pyridyl ) benzyltiq) etyl) isotiourea ( Cq)
En oppløsning på 20 mg 2-metylfenyl-2-pyridylmetanol og 11,4 g
cysteamin i 300 ml 48% HBr ble underkastet tilbakeløp i 5 h og deretter inndampet. Residuet ble oppløst i H2O som var bragt på pH 11 med KOH, hvoretter den vandige fase ble ekstrahert med CHC13. CHCl3~laget ble tørket over MgS04 og inndampet. Residuet ble oppløst i eter og langsomt satt til en oppløsning av 15 g N-cyanodimetyliminoditiokarbonat. Etter omrøring i 3 timer ble bunnfallet filtrert fra, vasket med eter og tørket.
Utbytte: 60%
smeltepunkt: 96-99°C
<1>H-NMR (CDC13): 2,34 ppm, singlett, 2,9 H;
(2,56 ppm, singlett; 2,71 ppm, triplett, J=6,3 Hz)
tilsammen: 5,1 H; 3,51 ppm, kvartett, J=6,3 Hz,
2,0 H; 5,47 ppm, singlett, 1,0 H; 7,01-7,75 ppm, multiplett,
8,2 H; 8,47-8,64 ppm, multiplett, 0,9 H.
Generell fremgangsmåte til syntese av guanidinene ifølge eksemplene I- VI og VIII- X.
En oppløsning av 10 g av et tiourea (C^-Cg) og 1,2 ekvivalenter
metyljodid i 200 ml metanol ble omrørt i 18 timer ved værel-setemperatur. Etter fordampning av oppløsningsmiddelet ble en oppløsning av 2,5 g 4-(3-aminopropyl)imidazol eller 4-(2-aminoetyl)imidazol i 200 ml etanol satt til residuet. Den resulterende blanding ble underkastet tilbakeløp i 70 timer; og produktet ble renset ved kolonnekromatografi (silikagel 0,063-0,200 mm) .
Generell fremgangsmåte til syntese av guanidinderivatene ifølge eksemplene VII og XI
En oppløsning av 12 g av det riktige S-metylisotiourea-derivat (C^ eller Cg) og 2,5 g 4-(3-aminopropyl)imidazol i 300 ml etanol ble underkastet tilbakeløp i 70 timer. Etter fordampning av oppløsningsmiddelet ble residuet ført til en silisiumoksidkolonne og eluert med 50% blanding av etanol og kloroform. Fraksjonene inneholdende rent nitril ble samlet opp, oppløsningsmiddelet
fordampet og residuet oppløst i 2 N HC1. Etter destillering med tilbakeløp i 3 timer ble reaksjonsblandingen fordampet og residuet oppløst i metanol og satt til en oppløsning av pikrin-syre i metanol. Den utfelte olje ble vasket grundig med metanol og tørket i vakuum,hvorpå oljen stivnet.
Eksempel 1
N- \_ 2 - ( dif enylmetyltio) etyl} -N- Q3- ( imidazol- 4- yl ) propyQ guanidin . dihydrogenmaleat
Eluering med etanol. Forbindelsen ble krystallisert i nærvær
av et overskudd av maleinsyre fra etanol/eter.
Utbytte: 12%
smeltepunkt: 119-123°C
<1>H-NMR (DMSO-dg): 1,82 ppm, kvintett, J=7,2 Hz, 2,0 H; 2,38-2,82 ppm, multiplett, (+DMSO-d5), 6,0 H; 3,01-3,50 ppm, multiplett, 4,0 H: 5,42 ppm, singlett, 1,0 H; 6,06 ppm, singlett, 4,0 H; 7,08-7,72 ppm, multiplett, 15,5 H;
8,85 ppm, dublett, J=0,8 Hz, 0,9 H.
Eksempel II
N- £2- ( difenylmetyltio) etyl] j- N' -[ 2 -( imidazol- 4- yl) etylj - guanidin.
dihydrogenmaleat
Eluering med en 50% blanding av etylacetat og etanol. Forbindelsen ble krystallisert i nærvær av et overskudd av maleinsyre fra etanol/eter.
Utbytte: 22%
smeltepunkt: 152-155°C
<1>H-NMR (DMSO-dg): 2,52 ppm, triplett. J= 5,9 Hz, (+DMS0-d5),
3,0 H: 3,86 ppm, triplett, J= 5,9 Hz, 2,0 H; 3,10-3,64 ppm, multiplet, 4,0 H; 5,41 ppm, singlett, 1,0 H; 6,09 ppm,
singlett, 4,0 H; 7,16-7,72 ppm, multiplett, 15,4 H; 8,74 ppm, singlett 1,0 H.
Eksempel III
N- C2- ( dif enylmetoksy) etyl}- N ' - (~ 3- ( imidazo 1- 4- y 1 ) propyl\- guanidin.
3/ 2 dihydrogenmaleat
Eluering med propanol-2 og krystallisering i nærvær av et overskudd av maleinsyre fra metanol/eter.
Utbytte: 8%
smeltepunkt: 132-135°C
<1>H-NMR (DMSO-dg): 1,74 ppm, kvintett, J= 7,2 Hz, 2,0 H;
2,60 ppm, triplett (+DMSO-d5), J= 7,2 Hz, 2,1 H;
3,00-3,60 ppm, multiplett (+H20) 6,0 H; 5,46 ppm, singlett,
I, 0 H; 6,02 ppm, singlett, 3,0 H; 7,06-7,62 ppm, multiplett, 14,0 H; 8,76 ppm, singlett, 0,9 H.
Eksempel IV
N - (j3- ( imidazol-4-yl )propyl}-N' - 2- jalf a-f enyl-4-metylbenzyltio]-etylguanidin, dipikrate
Eluering med en 50% blanding av etylacetat og etanol. Produktet ble krystallisert i nærvær av et overskudd av prikrinsyre fra metanol/H20.
Utbytte: 18%
smeltepunkt: 76-78°C
<1>H-NMR (DMSO-dg): 1,78 ppm, kvintett, 2,0 H;
2,22 ppm, singlett, 3,0 H; 2,31-2,74 ppm, multiplett,
II, 0 H(+DMSO-d5): 3,00-3,73 ppm, multiplett, 12,0 H (H20);
5,28 ppm, singlett, 1,0H; 6,90-7,53 ppm, multiplett, 1,2H; 14,00 ppm, singlett, 2,0 H.
Eksempel V
4- C2-( imidazol- 4- yl) etyl]- N'- 2~ Calfa- fenyl- 4- metylbenzylticJ-etylguanidin. dihydrogenmaleat
Eluering med en 50% blanding av etylacetat og propanol-2. Produktet ble krystallisert i nærvær av et overskudd av maleinsyre fra propanol-2/etylacetat.
Utbytte: 32%
smeltepunkt: 119-121°C.
<1>H-NMR (DMSO-dg): 2,24 ppm, singlett, 2,8H; 2,32-2,65 ppm, multiplett, 9,1 H (+DMSO-d5); 2,80 ppm, triplett, J= 6,3 Hz, 2,0H; 3,14-3,62 ppm, multiplett, 3,8 H; 5,33 ppm, singlett, 1,0H; 6,05 ppm, singlett, 4,0H; 7,00-7,62 ppm, multiplett, 14,8 H; 8,63 ppm, singlett, 1,0 H.
Eksempel VI
N-[~_ 2- ( alf a- fenyl- 4- f luorbenzyltio ) etyl3- N ' - fe- ( imida2ol- 4- yl )-propylj guanidin. dihydroqenoksalat
Eluering med en 50% blanding av etylacetat og propanol-2. Forbindelsen ble krystallisert i nærvær av et overskudd av oksal-syre fra metanol/etylacetat.
Utbytte: 15%
smeltepunkt: 83-85°C
<1>H-NMR (dipikrat; DMSO-dg) 1,70-1,96 ppm, kvintett,
J= 6,9 Hz, 1,9H; 2,34-2,90 ppm, multiplett, (+DMS0-d5),
5,1H; 3,00-3,53 ppm, multiplett, 4,0H; 5,43 ppm, singlett, 1,0H: 7,00-7,87 ppm, multiplett, 15,4 H; 8,60 ppm, singlett, 3,9 H: 9,03 ppm, dublett, J= 0,8 Hz, 0,8 H: 14,05 ppm. singlett (b) 2,1 H.
Eksempel VII
N-[ 3- ( imidazol- 4- yl) propyl3- N' - ( 2- fe- metyl- alf a- ( 2- pyridyl) - benzylticQ etyl) guanidin. tripikrat
Utbytte: 5%
smeltepunkt: 98-102°C
<1>H-NMR (DMSO-dg); 1,82 ppm, kvintett, J = 7,0 Hz, 2,0H;
2,38 ppm, singlett, 3,0H; 2,45-2,83 ppm, multiplett, (+DMSO-d5), 7,8 H; 3,02-3,60 ppm, multiplett, 4,0H; 5,68 ppm, singlett, 1,0H; 7,08-8,83 ppm, multiplett, 19,0H; 9,03 ppm, singlett, 1,0H; 14,02 ppm, singlett (b), 2,0H.
Eksempel VIII
N- ( 3 . 3- dif enylpropyl) - N ' - \ 2 -( imidazol- 4- yl) etylQ- guanidin.
dihydrogenmaleat
Eluering med en 50% blanding av etylacetat og etanol. Produktet ble krystallisert i nærvær av et overskudd av maleinsyre fra
propanol-2/etylacetat.
Utbytte: 32%
smeltepunkt: 115-118°C
<1>H-NMR (D20): 2,33 ppm, kvartett, J = 7,3 Hz, 2,0H;
2,94 ppm, triplett, J = 7,1Hz, 2,0H; 3,16 ppm, triplett,
J = 7,1 Hz, 2,0H; 3,41 ppm, triplett, J = 7,1 Hz, 2,0H;
4,03 ppm, triplett, J = 7,3 Hz, 1,0H; 6,34 ppm, singlett,
4,3H; 7,15-7,44 ppm, multiplett, 10,5H; 8,56 ppm, dublett,
J = 1,2 Hz, 0,8 H.
Eksempel IX
N- ( 3. 3 dif enylpropyl) - N ' - [ j3- ( imidazol- 4- y 1 ) propyl}- quanidin.
dipikrat
Eluering med en 50% blanding av etylacetat og etanol. Produktet ble krystallisert i nærvær av et overskudd av tikrinsyre fra propanol-2/eter.
Utbytte: 12%
smeltepunkt: 73-77°C.
<1>H-NMR (DMSO-d6): 1,7 8 ppm, kvintett, J = 7,5 Hz, 2,0H;
(2,32 ppm, triplett, J = 7,5 Hz; 2,68 ppm, triplett,
J = 7,5 Hz) tilsammen (+DMSO-d5) 8,3 H; 2,87-3,30 ppm, multiplett, 4,0H; 4,00 ppm, triplett, J = 7,5 Hz, 1,0H;
(7,28 ppm, singlett: 7,43 ppm, singlett) tilsammen 16,2H;
8,60 ppm, singlett, 4,0H; 9,00 ppm, dublett, J = 0,8 Hz,
1,0H; 14,13 ppm, singlett (b). 2,0H.
Eksempel X
N-( 3. 3- difenylprop- 2- enyl)- N'- Q3- imidazol- 4- yl) propyQ~ guanidin. Hl
Krystallisert fra etanol/dietyleter.
Utbytte: 10%
smeltepunkt: 73-76°C.
<1>H-NMR (DMSO-d5): 1,80 ppm, kvintett, J = 7,0 Hz, 2,0H;
2,39-2,80 ppm, multiplett, (+DMSO-d5) 4,1H; 2,94-3,37 ppm, multiplett, 2,0H; 2,84 ppm, triplett, J = 7,0 Hz, 2,0H;
6,13 ppm, triplett, J = 7,0 Hz, 1,0H; 7,00-8,20 ppm. multiplett, 16,5 H: 8,35 ppm, singlet, 1,0H.
Eksempel XI
N- [ 2 - ( N ' - benzyl- N ' - f enylamino ) etyl] - N ' ' - Q ( imidazol- 4- yl )-propylj guanidin, tripikrat
Utbytte: 6%
<1>H-NMR (DMSO-dg): 1,80 ppm, kvintett, J = 7,0 Hz, 2,0H; 2,42-2,85 ppm, multiplett, (+DMSO-d5) 4,4 H+ 2,97-3,77 ppm, multiplett, (+H20) 6,6 H; 4,62 ppm, singlett, 2,0H;
6,41-7,74 ppm, multiplett, 17,0H; 8,64 ppm, singlett, 6,0H;
9,03 ppm, singlett, 1,0H; 14,20 ppm, singlett (b), 2,0H.
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk aktivt N-(u-substituert-alkyl)-N'-[(imidazol-4-yl)alkyl]guanidin med formelen i:hvor m er 1, 2 eller 3, n er 2 eller 3, X er a) S,0 eller CH2, bindingen mellom X og Y kan være en enkeltbinding eller en dobbeltbinding som angitt ved den stiplede resp. heltrukne linje, og Y er en R-substituert difenylmetylgruppe, en R-substituert a-pyridylbenzylgruppe, eller (10,11-dihydro)5H-dibenzo-[a-d]-cyklohepten-5-yl-gruppe, eller er hvor Y^ er en R-substituert fenylgruppe og Y er en R-substituert fenylgruppe eller Y er en R-substituert benzylgruppe, eller er c) = CH-, og Y er en R-substituert difenylmetylidenylgruppe eller R er H, C1-C4-alkyl, og/eller halogen og deres sure addisjonssalter, karakterisert ved at et primært amin med formelen RXNH2, hvor Rx er gruppen Y X-( CH2) m-. omsettes med benzoylisotiocyanat til et benzoyltioureaderivat, fulgt av hydrolyse av dette derivat til det tilsvarende tiourea, omsetning av dette tiourea med metyljodid til et isotiourea og fremstilling av den ønskede forbindelse ved omsetning med aminopropylimidazol eller aminoetylimidazol og eventuelt omsetning av den nevnte forbindelse til et surt addisjonssalt eller fremstilling av den frie forbindelse fra et således oppnådd salt, eller at en forbindelse hvor Y er alfa-pyridylbenzyl fremstilles, ved omsetning av et primært amin med formelen RXNH2, hvor Rx er gruppen Y X-(CH3)m- med dimetylcyanoiminoditiokarbamat til et N-cyanoisotiourea, fulgt av omsetning av dette N-cyanoisotiourea med et amino-alkylimidazol med formelen hvor n er 2 eller 3 til cyanoguanidinet og fremstilling ved hydrolyse den ønskede forbindelse og eventuelt omsetning av den nevnte forbindelse til et surt addisjonssalt, eller fremstilling av den frie forbindelse fra et således oppnådd salt.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NL8601585A NL8601585A (nl) | 1986-06-19 | 1986-06-19 | N-(2-gesubstitueerde alkyl)-n-imidazol-4-yl alkyl guanidine. |
| PCT/NL1987/000013 WO1987007891A1 (en) | 1986-06-19 | 1987-06-19 | N-(2-substituted alkyl)-n'-[(imidazole-4-yl)alkyl]guanidine |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO880745L NO880745L (no) | 1988-02-19 |
| NO880745D0 NO880745D0 (no) | 1988-02-19 |
| NO172118B true NO172118B (no) | 1993-03-01 |
| NO172118C NO172118C (no) | 1993-06-09 |
Family
ID=19848186
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO880745A NO172118C (no) | 1986-06-19 | 1988-02-19 | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktivt n-(omega-substituert -alkyl)-n'-((imidazol-4-yl)alkyl)-guanidin |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5010095A (no) |
| EP (1) | EP0302896B1 (no) |
| JP (1) | JPH01502981A (no) |
| KR (1) | KR880701231A (no) |
| AT (1) | ATE66212T1 (no) |
| CA (1) | CA1296716C (no) |
| DE (1) | DE3772202D1 (no) |
| DK (1) | DK81288A (no) |
| FI (1) | FI885861A (no) |
| HU (1) | HUT56548A (no) |
| MC (1) | MC1936A1 (no) |
| NL (1) | NL8601585A (no) |
| NO (1) | NO172118C (no) |
| RU (1) | RU1802811C (no) |
| WO (1) | WO1987007891A1 (no) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL9000132A (nl) * | 1990-01-19 | 1991-08-16 | Cedona Pharm Bv | Nieuwe thiazoolderivaten. |
| EP0573542B1 (en) * | 1991-02-27 | 1997-10-15 | Seed Capital Investments( Sci) B.V. | Imidazole-derivatives having antagonistic activity on the histamine h3-receptor |
| NL9100365A (nl) * | 1991-02-27 | 1992-09-16 | Seed Capital Investments | Imidazoolderivaten met agonistische of antagonistische activiteit op de histamine h3-receptor. |
| FR2686084B1 (fr) * | 1992-01-10 | 1995-12-22 | Bioprojet Soc Civ | Nouveaux derives de l'imidazole, leur preparation et leurs applications therapeutiques. |
| USRE37303E1 (en) * | 1992-01-10 | 2001-07-31 | Institut National Del La Sante Et De La Recherche Medicale | Imidazole compounds and their therapeutic applications |
| US5424447A (en) * | 1993-07-07 | 1995-06-13 | The Medical College Of Wisconsin Research Foundation, Inc. | Heme binding compounds and use thereof |
| ES2170859T3 (es) * | 1995-05-30 | 2002-08-16 | Gliatech Inc | Derivados de imidazol 1h-4(5)-sustituidos. |
| US6448282B1 (en) | 1995-05-30 | 2002-09-10 | Gliatech, Inc. | 1H-4(5)-substituted imidazole derivatives |
| ZA974147B (en) * | 1996-05-14 | 1997-11-14 | Novo Nordisk As | Somatostatin agonists and antagonists. |
| US6127343A (en) * | 1996-05-14 | 2000-10-03 | Novo Nordisk A/S | Somatostatin agonists and antagonists |
| AU4772497A (en) * | 1996-10-31 | 1998-05-22 | Novo Nordisk A/S | Constrained somatostatin agonists and antagonists |
| US6225332B1 (en) * | 1997-10-21 | 2001-05-01 | Alcon Laboratories, Inc. | Compositions containing histamine H2 agonists and methods of use in treating allergy and inflammation |
| EP1472214A2 (en) * | 2002-02-08 | 2004-11-03 | SmithKline Beecham Corporation | Compounds for inhibiting insulin secretion and methods related thereto |
| DE10245212B4 (de) * | 2002-09-27 | 2008-01-03 | Ivoclar Vivadent Ag | Verwendung säurehaltiger Mittel zur Desensibilisierung von Zähnen |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4013659A (en) * | 1973-07-13 | 1977-03-22 | Smith Kline & French Laboratories Limited | Certain n,n'-disubstituted guanidine compounds and their use |
| US4192879A (en) * | 1975-05-21 | 1980-03-11 | Smith Kline & French Laboratories Limited | Imidazolyl alkylamino nitroethylene compounds |
| IL49528A (en) * | 1975-05-21 | 1980-11-30 | Smith Kline French Lab | Imidazolyl(or thiazolyl)methylthio(or butyl)guanidine or thiourea derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions comprising them |
| US4166860A (en) * | 1977-10-11 | 1979-09-04 | William H. Rorer, Inc. | Imidazole amidinoureas for stimulating H2 -receptors |
| DE3528215A1 (de) * | 1985-08-06 | 1987-02-12 | Heumann Ludwig & Co Gmbh | Heteroarylalkylguanidinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| DE3512084A1 (de) * | 1985-04-02 | 1986-10-09 | Ludwig Heumann & Co GmbH, 8500 Nürnberg | Guanidinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| DE3528214A1 (de) * | 1985-08-06 | 1987-02-12 | Heumann Ludwig & Co Gmbh | Arylalkylguanidinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
-
1986
- 1986-06-19 NL NL8601585A patent/NL8601585A/nl not_active Application Discontinuation
-
1987
- 1987-06-19 EP EP87904332A patent/EP0302896B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-06-19 KR KR1019880700188A patent/KR880701231A/ko not_active Application Discontinuation
- 1987-06-19 US US07/297,549 patent/US5010095A/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-06-19 WO PCT/NL1987/000013 patent/WO1987007891A1/en active IP Right Grant
- 1987-06-19 CA CA000540131A patent/CA1296716C/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-06-19 AT AT87904332T patent/ATE66212T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-06-19 JP JP62503950A patent/JPH01502981A/ja active Pending
- 1987-06-19 DE DE8787904332T patent/DE3772202D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-06-19 MC MC87NL8700013D patent/MC1936A1/xx unknown
- 1987-06-19 HU HU873434A patent/HUT56548A/hu unknown
-
1988
- 1988-02-17 DK DK081288A patent/DK81288A/da not_active Application Discontinuation
- 1988-02-19 NO NO880745A patent/NO172118C/no unknown
- 1988-12-16 RU SU884613078A patent/RU1802811C/ru active
- 1988-12-19 FI FI885861A patent/FI885861A/fi not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0302896B1 (en) | 1991-08-14 |
| DK81288D0 (da) | 1988-02-17 |
| AU604727B2 (en) | 1991-01-03 |
| DE3772202D1 (de) | 1991-09-19 |
| CA1296716C (en) | 1992-03-03 |
| NO172118C (no) | 1993-06-09 |
| WO1987007891A1 (en) | 1987-12-30 |
| FI885861A0 (fi) | 1988-12-19 |
| DK81288A (da) | 1988-02-17 |
| ATE66212T1 (de) | 1991-08-15 |
| FI885861A (fi) | 1988-12-19 |
| NO880745L (no) | 1988-02-19 |
| AU7589387A (en) | 1988-01-12 |
| RU1802811C (ru) | 1993-03-15 |
| EP0302896A1 (en) | 1989-02-15 |
| HUT56548A (en) | 1991-09-30 |
| MC1936A1 (fr) | 1989-05-19 |
| KR880701231A (ko) | 1988-07-26 |
| JPH01502981A (ja) | 1989-10-12 |
| NO880745D0 (no) | 1988-02-19 |
| US5010095A (en) | 1991-04-23 |
| NL8601585A (nl) | 1988-01-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4013678A (en) | Process for preparing heterocyclicalkylthioalkyl-n-cyanoguanidines | |
| NO172118B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktivt n-(omega-substituert -alkyl)-n'-((imidazol-4-yl)alkyl)-guanidin | |
| NO168770B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzimidazolderivater | |
| HU198033B (en) | Process for production of n-benzhydril-diaz-cycloalkilalcane-anilides and medical preparatives containing these compounds as active substance | |
| CH666033A5 (de) | 1,4-dihydropyridinderivate und deren salze und hydrate, verfahren zur herstellung dieser verbindungen und solche verbindungen enthaltende pharmazeutische praeparate. | |
| JPS5827792B2 (ja) | ４−メチル−５−メルカプトメチルイミダゾ−ル | |
| DE4038335A1 (de) | Neue pyridinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung als arzneimittel | |
| EP0453731B1 (en) | Improved process for the synthesis of N-3-(1H-imidazol-1-yl)phenyl-4-(substituted)-2-pyrimidinamines | |
| JPH05262761A (ja) | アリールアルキルアミン誘導体 | |
| EP0285681B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Nitroethenderivaten | |
| US4587254A (en) | 1,3,4-thiadiazole derivatives, process for the production thereof and use thereof as antiulcer agent | |
| US4093621A (en) | Process for preparing heterocyclicalkylthioalkyl-N-cyanoguanidines and thioureas | |
| JPS6330903B2 (no) | ||
| JPH027952B2 (no) | ||
| NO152214B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive n-cyano-n`-(2-((4-metyl-5-imidazolyl)-metyltio)etyl-n"-alknylguanidiner | |
| AU611705B2 (en) | Urea derivatives | |
| JPS63201165A (ja) | シアノグアニジン誘導体及びその製造法 | |
| HU195782B (en) | Process for production of n-cyan-n'-methil-n''-/2///-5-methil-1h-imidasole-4-il/-methil/-tio/-ethil/-guanidine | |
| JPS5936674A (ja) | Ｎ−置換グアニジノチアゾ−ル誘導体およびその製造法 | |
| US4171325A (en) | Chemical process | |
| JPS5984866A (ja) | Ｎ−置換ニコチン酸アミド，その塩，それらの製造方法およびそれらを含む医薬 | |
| JP2585283B2 (ja) | イミダゾ−ル誘導体の製造法 | |
| JPS636063B2 (no) | ||
| KR790001309B1 (ko) | 우라실 유도체의 제조법 | |
| JPH0379345B2 (no) |