JPH01502981A - Ｎ―（２―置換アルキル）―ｎ′―［（イミダゾール―４―イル）アルキル］グアニジン - Google Patents

Ｎ―（２―置換アルキル）―ｎ′―［（イミダゾール―４―イル）アルキル］グアニジン

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JPH01502981A JP62503950A JP50395087A JPH01502981A JP H01502981 A JPH01502981 A JP H01502981A JP 62503950 A JP62503950 A JP 62503950A JP 50395087 A JP50395087 A JP 50395087A JP H01502981 A JPH01502981 A JP H01502981A
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ステルク，ゲールト　ヤン
テイムメルマン，ヘンク
バン　デル　ゴート，ヘンク
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セドナ　ファーマスューティカルズ　ビー．ブイ
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 Ｎ−（２−置換アルキル）−Ｎ’−［（イミダゾール−４−イル）アルキル］グ アニジン 本発明は、Ｎ−（２−１１換アルキル）−Ｎ’−［（イミダゾール−４−イル） アルキル］グアニジンに関する。
イムプロミジン、あるいはＮ−［２−（５−メチルイミダゾール−４−イルメチ ルチオ）エチル］−Ｎ’−［３−（イミダゾール−４−イル）プロピル］グアニ ジンは、特異なそして最も強力なヒスタミンＨ２−アゴニストとして知られてい る。使用する試験系に依存し、それはヒスタミンのそれの５〜８００倍の強度を 有する部分的また完全なアゴニスト様のいずれかで振舞う［ブロス・エイフ・イ ンターナト・シムプ・メト・ケム・ウプサラ（ｐｒｏｃ、■ｔｈ　Ｉｎｔｅｒｎ ａｔ、　Ｓｙｇｉｐ、　Ｈｅｄ、　Ｃｈｅｗ。
υｐｐｓａｌａ　）　、２０２〜２０３頁、（１９８５）、ダールボム（Ｒ，Ｄ ａｈｌｂｏｓ）およびエルシン（Ｊ、　Ｌ、　Ｇ、ＮｉｌＮ１１ｓｏｎ）、マス ト細胞からのヒスタミンの放出に対するその効果の故に、アレルギー状態の治療 において、イムプロミシンの若干の使用がありうる。しかしながら、イムプロミ シンの臨床使用での主要な欠点は、胃酸分泌のｐ１激におけるその比較的＾い強 度および血管収縮および血管拡張に対するその効果である。
今や、１連の新規イムプロミシン−関連化合物が発見され、該化合物はモルモッ トの胃酸分泌に対する比較的低い活性をもって高いヒスタミンＨ２−アゴニスト 活性、ならびにモルモットの回腸およびモルモットの気管の両方で試験して強力 なヒスタミンＨ１−拮抗を有する。１つの化合物におけるヒスタミンＨ１−拮抗 およびＲ２−アゴニズムのこの組合せの故に、それら化合物は、たとえはうつ血 性心不全および若干のアレルギー状態の治療のために、臨床的意義を有するもの である。
それら新規化合物は、式１のＮ−（２−１１換アルキル）−Ｎ’−［イミダゾー ル−４−イル）アルキル〕グアニジン、およびそれらの酸付加塩であり、そのｍ は、１．２または３であり； ｎは、２または３であり； Ｘは、ａ）Ｓ、０またはＣＨ２であり、そして、Ｙは、ＲＮＮレジフェニルメチ ル基たは（１０，１１−ジヒド０）５Ｈ−ジベンゾ−［ａ−ｄ］−シクロヘプテ ン−５−イル基であり、または、 Ｙｌは、Ｒ−Ｗ換フェニル基であり、そして、Ｙはまた、ＹおよびＹｌが同時に 置換されることを必要としないことにおいて、Ｒ−１換フエニル基であり、また は、 Ｙは、Ｒ−置換ベンジル基であり、または、Ｃ）　−０Ｈ−であり、そして、 Ｙは、Ｒ−１ａ換ジフエニルメチリゾニル基またはく１０．１１−ジヒド０）− ５８−ジベンゾ−［ａ、ｄ］−シクロヘプテン−５−イリデン基であり、Ｒは％ Ｈ％アルキル、アルコキシ、ハロゲンおよび／またはトリハロゲンメチルであり 、すべての適当なフェニル環から１つもしくはそれ以上がＲ−置換複素環芳香族 環により置換されうるという解釈を有する。
多分、本Ｒ−酉換複素環芳香族環は、たとえば：２−１３−および４−ピリジニ ル、４−イミダゾリル、４−チアゾリル、２−グアニジノ−４−チアゾリル、２ −および３−フラニル、２−ジメチルアミノメチル−５−フラニル等である。
該新規化合物での薬理試験の結果を、表Ａ　（Ｈｌ−活性）および表Ｂ　（Ｒ２ −活性）に要約する。与えられているＨｌ−活性についての値は、４通りにおけ る少くとも２回の実験の平均であり、他方Ｒ２−活性についての値は、２通りに おける少くとも２回の実験の結果である。
表Ａにおいて、試験化合物は式により限定され、そして式中のＲ１およびｎの意 味は表中に記述しである。加えて、化合物は、表Ｂ中で使用されている連続番号 に対応する連続番号を有する。２つの表中の最後の３つの化合物は本発明の範囲 内に包含されないが、比較のために記述されていることが注目される。
１配３ダシ彷Ｅ湯１ Ｘ■　イムプロミジン　５．５　３１１定せずＸＩＶ　ジフェンヒドラミン　８ ．０　１ｇ定せず心房　前底 α　ｐＤ２（±０．１）　α　ｐ０２（±０．２）Ｉ　１．０　６．８　１．０ 　６．１ ｎ　Ｏ，８４，８０，５４，９ ［１０，９５，５０，４５，８ ＩＶ　Ｏ，８５，９ｍ定セｆ Ｖ　Ｏ４，００４，Ｏ Ｖｌ　０．８　５．９　０．４　５．５■　０．８　５．９　８！ｌｌ定せず ■　０．９　５．６　０　５．０ １）（１，０７，７測定せず Ｘ　１．０　７．０　０．９　５．６ ＸＩ　１．０　６．４　０．７　６．３ＸＩ　１．０　？、２　１．０　７．６ Ｘ■　ヒスタミン　１．０６．１　１．０　５．５ｘｍ　イムプロミジン　１． ０　７．８　１．０　８．５イムプロミジンの５−メチル−イミダゾール部分を 、フェニル基において変化させると（化合物ＸＩ［）、Ｈｌ−活性に変化はない 。しかしながら、化合物ＸＩＩ中への余分のフェニル基の導入（化合物工）は、 モルモット回腸に対し、５．５から６．５へのＰＡ２の増加を生じる。
化合物■中のトリメチレン鎖のエチレン鎖への短縮（化合物■）は、Ｈ４−活性 に対し彰費を有しない。同様の活性は、化合物■を化合物Ｖと、また化合物■を 化合物ＩＸと比較するときに得られた。
硫黄原子の酸素への置換（化合物■）は、モルモット回腸に対し、出発物質の１ ０倍強力に、そして気管に対し２５倍も強力に変った。
バラメチルＭ（化合物■および■）またはバラフルオロ基（化合物■）の導入は 、Ｈｌ−拮抗に対し効果が僅かであるかまたは全くない。
また、化合物■、■、■およびＸは、化合物Ｉとほぼ同じ強さのＨｌ−拮抗剤で ある。化合物ＸＩは、酸素類似化合物■より僅かに強いＨｌ−拮抗剤であるらし い。
フェニル基によるイムプロミジンの５−メチルイミダゾール基の置換（化合物Ｘ Ｉ［）は、モルモット心房に対するＨ２−活性における４倍の減少、および前底 に対し８倍の減少を伴う。化合物Ｘ■中への余分のフェニル基の導入（化合物工 ）は、心房に対するＨ２−アゴニズムにおける２または３倍の減少、および筒底 に対するＨ２−アゴニズムにおける３２倍もの減少を生じる。
化合物Ｉのトリメチレン鎖のエチレン鎖への短縮化（化合物■）は、心房および 筒底の両方に対し、Ｈ２−活性における著しい減少を生じる。同様の結果が、化 合物Ｖに関する化合物、および化合物■に関する化合物■で得られた。
酸素原子による化合物Ｉ中の硫黄原子の置換（化合物■）は、心房に対するＨ２ −アゴニズムにおける２０倍の減少を生じる。筒底に対し、ＤＤ２における変化 は著しくないが、この試験系において、槙造のこの変化は、内因活性における顕 著な減少を伴う。
また、パラメチル基（化合物■および■）またはパラフルオロ基（化合物■）の 導入は、Ｈ２−活性における強い減少を生じる。
化合物■は、バラメチルおよびフルオロ同族体とほぼ同じ強度のＨ２−拮抗剤で あることが認められた。
化合物■および■中の硫黄原子を除去するとき、シフ・　エニルブロピル類似体 、化合物■および■が得られる。
それら化合物は、モルモットの右心房に対し顕著に高い強度を示す。化合物■は 、心房に対しイムプロマシンとほぼ同じ強度であると認められた。
二重結合の導入（化合物Ｘ）は、心房に対するＨ２−活性において、４倍の減少 を生じる。アミノ同族体、化合物ＸＩは、心房に対しヒスタミンの約２＠の強度 であり、そしてこの試験系においてイムプロミジンの約４％の活性を有すること が証明された。筒底に対し、この化合物は、イムプロミジンの約１％の活性、お よびヒスタミンの１０倍の活性を有する。
結論 酸素類似体、化合物■およびアミノ類似体、化合物ＸＩは、イムプロミジン類似 体のこの系列の最も強力なＨｌ−拮抗剤に変化した。
化合物工、■およびＸは、モルモットの右心房に対し、この系列の最も強力な化 合物であることが証明された。
それら性質の組合せの故に、化合物Ｉ、ＩＸ、ＸおよびＸＩは、最も好ましい化 合物である。
薬理試験は、次の如く行った： 雄モルモット（３５０〜５００５Ｆ）を、頭に対する打撃により殺し、そして気 管を取り出した。単一分節を気管から切り取り、０．４ｇを負荷し、そして１２ ０ｉＨＮａＣＪ、６１８　ＫＣｊ、１ｍＨＭＱＳＯ４，２，５ｇＭ。
１１８　ＮａＨＰＯ−２，５ｍＨＮａＨＣＯ３、および５ｍＭグルコースを含有 する器官浴（３５℃）中に入れた。
器官浴を、５％ＣＯ２を含有する酸素でガス化した。試験化合物のＰＤ２、内因 活性および拮抗活性を、等張的に記録した累積用量一応答曲線から決定した。器 官のＨｌ−特異性を、気管のヒスタミン’ｔ、ｍｓ度をメトラミンで遮断するこ とにより確定した。更に、特異ヒスタミンＨ２−７ゴニスト、シマブリット（１ ０Ｍまで）および特異ヒスタミンＨ２−拮抗剤シメチジン（１０Ｍまで）の両者 は、器官の休止状態に対する効果も、ヒスタミン誘導収縮も有しないことが証明 された。
モルモット回議におけるヒスタミンＨ１−活性を、エメット（Ｅｍｍｅｔｔ）等 により記載［ジエ・メト・ケム（Ｊ、　Ｈｅｄ、　Ｃｈｅｗ、　）　、２Ｊ、１ １６８〜１１７４　（１９８２）］された如くに決定した。
モルモット右心房Ｈ２ モルモットの右心房におけるヒスタミンＨ２−活性を、スターク（Ｓｔｅｒｋ　 ）等により記載［ヨー口・ジエ・メドーキム・セＪしくＥｕｒ、　Ｊ、　Ｈｅｄ 、−Ｃ旧ｍ、　Ｔｈｅｒ、　）　、１−ヱ９１．５４５〜５５０　（１９８４） ］された如くに決定した。
モルモゝゝ　１（１−１２） モルモットの摘出した筒底の酸分泌におけるヒスタミンＨ２−活性を、イムビシ アトーレ（１ｍｐｉｃｃｉａｔｏｒｅ）等により記載［ヨー口・ジエ・ファーマ コル（Ｅｕｒｏ。
Ｊ、　Ｐｈａｒｓａｃｏｌ、　）　、４８．２４９〜２５４　（１９７５）］さ れた如くに決定した。
艷輩 本化合物は、反応式ＡまたはＢに従い製造される。それら反応式において、Ｒｘ は式Ｉの基 Ｙ−Ｘ−（ＣＨ２＞、−に相当する。
工程１および工程５において使用した第１級アミンは、文献中に記載された方法 に従い製造し、あるいは商業的に入手した（３．３−ジフェニルプロピルアミン ）。
ベンゾイルチオ尿素誘導体への、第１級アミンのベンゾイルイソチオシアネート との反応（工程１）は、高収率（６６〜６８％）で進行した。それらベンゾイル チオ尿素誘導体の加水分解（工程２）は、また高収率（８０〜９３％）で進行し た。チオ尿素とメチルヨウダイトとの反応（工程３）から生成するイソチオ尿素 は単離しないが、過剰のメチルヨウダイトを蒸発した後、４−（３−７ミノプロ ビル）イミダゾールまたは４−（２−アミノエチル）イミダゾールと反応させた （工程４）。最後の反応は、反応時間がいかに長くても（プロパノ−ルー１中、 １４０時間還流まで）、低い収率（８〜３０％）しか与えなかった。
ＩＲｘＲｘ部分塩基性基を有する化合物（化合物■およびＸＩ）は、対応のシア ノ−グアニジンを経由して合成した。第１級アミンを、先ずジメチル−シアノイ ミノ−ジチオカルボネートと反応させた（工程５）。この反応は非常によく進行 し、そしてイソチオ尿素の高収率（約７０％）を生じた。それらＮ−シアノイソ チオ尿素を、４−（β−アミノプロピル）イミダゾールと、シアノグアニジンへ 反応させた（工程６）。この反応は、非常に低い収率（１０〜２０％）しか与え なかった。また、この場合、反応時間を７０時間を超えて増加させたとき、収率 における増加は、何も観察できなかった。
最終生成物（化合物■およびＸＩ）へのそれらシアノグアニジンの加水分解は、 はぼ定量的収率を与えた。それら生成物は、この加水分解中に形成した塩化アン モニウムを除去するために、それらのトリブレットとして精製した。
アミンの合成 ２−（ジフェニルメチルチオ）エチルアミン、ＨＣｌ。
（Ａ１） この化合物は、ヒスケイ（Ｒ，Ｇ、　Ｈｉｓｋｅｙ）およびハーボルード（Ｈ， Ａ、　ｈａｒｐｏｌｄ　）　［テトラヘドル（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒ、　）　、２ ３．３９２３〜３９２９　（１９６７）］に従い、製造される。
２−（ジフェニルメトキシ）エチルアミン、マレイン酸くＡ２　） この化合物は、ファン・デル・ステルト（Ｖａｎ　ｄｅｒＳｔｅｌｔ　）等［ア ルツナイトミツト・フォルシュ（Ａｒｚｎｅｉｓｉｔｔ、　Ｆｏｒｓｃｈ、　） 　、１７．１４４６〜１４４９（１９６７）］に従い製造される。
２−［α−フェニル−４−メチルベンジルチオ］エチルのための一般的方法 化合物Ａ３およびＡ４は、化合物Ａ１の製造について記載した方法と同様にして 製造される。
酢Ｍ２Ｏ０ｄ中の所望の置換ベンズヒドロール０．２モル、システアミン０．２ モルおよび三フッ化ホウ素エーテレート２８Ｉｄの溶液を、１時＋１ｆｆｉ運流 した。冷却した後、溶液を蒸発し、モして残漬を２−プロパノール／エーテルか ら結晶化した。
結果： Ａ３：遊離塩基を減圧下に蒸留した。沸点。、１　：１１５〜１２０℃。
ジ水素マレエートの融点＝１２５〜１２８℃。
収率：８６％ ’Ｈ−ＮＭＲ：　（ＣＤＣｌ２、遊離塩基）：１．３２Ｅ）Ｉ）■、シングレッ ト、１．８Ｈ：２．２８ｐｐｍ　、シングレット、３．ＯＨ：２．３６〜２．９ ４１−、マルチブレット、４．０１（：　５．１２ｐｐｍ　、シングレット、１ ．０Ｈ：６．７７〜７．６０ｐｐｍ、マルチブレット、９．３Ｈ。
Ａ４：融点１４４〜１４８℃ 収率：９２％ １日−ＮＭＲ：（ＣＤＣ１３、遊離塩基）：１．２８ＤＩ）園、シングレット、 ２．ＯＨ：２．３５〜２．９８ｐｐｍ、マルチブレット、４．ＯＨ：５．１２Ｅ ｌｆ）ｌ　、シングレット、１．０Ｈ：６．７６〜７．５４１）Ｉ）Ｉ　、マル チブレット、９．２Ｈ。
３．３−ジフェニルプロブ−２−エチルアミン、ＨＣｌこの化合物は、ジョーン ズ（Ｊｏｎｅｓ）等［ジエ・メト・ケム（Ｊ、　Ｈｅｄ、　Ｃｈｅｇｉ、　）　 、−コー２１−１１６１〜１６４（１９７１）］に従い製造できる。
この化合物は、商業的に入手しうる。
この化合物は、米国特許第２．５０５．１３３号に従い製造される。
ベンゾイルチオ尿素誘導体（Ｂ　−８６）の製造のための一般的方法 ＣＨ０１３１００ＩＩｌ中の対応アミンの遊１１塩基（Ａ１〜Ａ　）約２０ｇの 溶液を、ＣＨＣ１３１００ｍｌ中の当モル量のベンゾイルイソチオシアネートの 溶液に、徐々に加えた。生成した溶液を１５分間遠流し、引続いて減圧下に約５ ０Ｍ＆まで濃縮した。ジエチルエーテルの添加は、結晶化を生じた。沈澱を濾過 し、エーテルで抽出し、そして乾燥した。
Ｎ−ベンゾイル−Ｎ’−［２−（ジフェニルメチルチオ）収率；８８％ 融点：１０１〜１０３℃ ’）ｌ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２　）：　２．７ＣＭ＋ｐｍ　、トリブレット、Ｊ− ６，０Ｈｚ、２．　１１−１　：　３．７８ＤＤｌ　、クアルテット、Ｊ−６， ０Ｈｚ、２．ＯＨ：　５．２６ｃ＋ｐｍ　。
シングレット、１．ＯＨニア、０４〜７．９６ＤＩ）ｌ。
マルチブレット、１６．　ＯＨ：８．９６ＤＤＩ　、シングレット（ｂ）、０． ９Ｈ：１０．９ｐｐｍ　、トリブレット（ｂ）　、Ｊ−５，８Ｈｚ、　０．９Ｈ 。
Ｎ−ベンゾイル−Ｎ’　−［２−（ジフェニルメトキシ）収率：８７％ 融点；１２３〜１２５℃ ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｆｉ３）：３．６０ｐｐｇ＋　、トリブレット、Ｊ−５， ５８２１２，０Ｈ：　３．９０ｐｐｍ　、クアルテット、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２． ＯＨ：　５．３４ｐｐｍ　。
シングレット、１．ＯＨニア、０２〜７．８８ｐｐ■、マルチブレット、１５． 　ＯＨ：　８．８８ｐｐｅ＋　、シングレット（ｂ）　、０．９Ｈ：　１１．０ Ｏｐｐ醜、シングレット（１））　、０．９Ｈ。
Ｎ−ベンゾイル−Ｎ’−２−［α−フェニル−４−メチ収率：８７％ 油、カラムクロマトグラフィ（シリカ０．０６３〜０．２００ａｇ＋、クロロホ ルム）により精製１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｆｉ３）：　２．２９ｐａ１シングレツ ト、３．０Ｈ：　２．７０ｐｐｍ　、トリブレット、Ｊ＝６．０Ｈｚ、　２．　 Ｏ）（：　３．７７ｐＤｌ　、クアルテット、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２．０Ｈ：５． ２６ｐｐｍ　、シングレット、１．０Ｈニア、０２〜７．９１１ｐｍ、マルチブ レット、１５．　ＯＨ：　８．９４ｐｐｇ＋　、シングレット（ｂ）　、０．９ Ｈ：　１０．２ＤＩ）ｌ　、トＩＪ７Ｌ／’／ト（ｂ）　、Ｊ−５，６Ｈｚ、０ ．９Ｈ。
’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）：　２．７０ＥＩＥｌｌ　、ト！Ｊ７レツト、Ｊ− ５，９Ｈｚ、１．９Ｈ：３．８４ｐｐｍ、クアルテット、Ｊ−５，９Ｈｚ、　ｉ 、　８Ｈ：　５．２９ＥＩＥｌｌ　。
シングレット、０．９Ｈ：６．７４〜７．９３＋］ｐｇｉ、マルチブレット、１ ４．７Ｈ：８．９７ｐｐ鋤、シングレット、０．８Ｈ：　１０．３８＋１ｐｍ　 、ｔ−！ＪフＬ”／ト、Ｊ−５，９Ｈｚ１０．９Ｈ。
収率：８５％ 融点＝１４０〜１４１℃ ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）　：３．６２〜３．８５ｐｐｍ　、妨害されたクア ルテット、１．７Ｈ：５．５Ｑｐｐ鋤、トリプレット、Ｊ−７，１Ｈｚ、０．９ Ｈ：６．３８〜７．２９ｔ１１１１．マルチプレッｌ−，１５，６Ｈ：８．３ｉ ｐｐＨシン’ｊレット、０．９Ｈ：１０．０８ＥＩＤｌ、シングレット、０．８ Ｈｚ。
収率：６６％ 融点：１１６〜１１８℃ １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２　）：　２．４７ｐｐ１’ｙフルチツト、Ｊ−７，４ Ｈ２，１，８Ｈ：３．６４Ｅｌｐｌ　、クアルテット、Ｊ−７，４Ｈｚ、１．８ Ｈ：４．Ｏ２ｐｐｍ、トリプレット、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１．０Ｈ：　７．００〜 ７．９６１］ｐＨマルチプレット、１５．７Ｈ；８．９１　ｐｐｍ　、　シ＞’ ｊ　Ｌ、ｔット、０．８Ｈ：　１０．６８ｐｐｍ、シングレット、０．８Ｈ。
チオ尿素（０１〜ｃ６）の製造のための一般的方法アセトン２００ｄおよびメタ ノール２ｏｏＩｄの混合物中のベンゾイルチオ尿素（８１〜Ｂ６）２５ｇの溶液 を、Ｈ２Ｏ２００ｊＩｅ中のに２ｃｏ３２５ｇの溶液に、３０℃で徐々に加えた 。生成した混合物を、２時間還流した。混合物を減圧下に濃縮した後に、チオ尿 素同族体（０１〜Ｃ６）が結晶化した。
収率：８６％ 融点二６７〜７０℃ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２　）：　２．６０＋１Ｄａ　、ト！Ｊ７レツト、Ｊ−６ ，３Ｈｚ、２．ＯＨ：３．５０．　シングレット（ｂ）　、２．０Ｈ：　５．２ ２ｐｐｍ　、シングレット、１．０Ｈ：６．００ｐｐ園、シングレット、２．Ｏ Ｈ：　６．９０ＥＩＥｌｌ　、ト’Ｊ７Ｌｚ’／ト（ｂ）　、Ｊ−６，０Ｈｚ、 　０．９Ｈ：　７．１４〜７．５６ｐｐｇｉ　、マルチブレット、１０．ＯＨ。
Ｎ−［２−（ジフェニルメトキシ）エチルコチオ尿素収率：８７％ 融点：１２８〜１３０℃ １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）：３．０８〜３．９０１）Ｅｌｍ　、マルチブレッ ト（ｂ）、４．ＯＨ：５．３６ＤＤＩ　、シングレット、１．０Ｈ：６．００〜 ６．７０ｐｐｍ　、巾広いシグナル、２．ＯＨ：　７．３０ＤＤＩ　、シングレ ット、１１．４Ｈ。
Ｎ−［２−（α−フェニル−４−メチルベンジルチオ）収率：８５％ 融点＝１１５〜１１７℃ １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．２９ｐｐ１シングレツト、３．１Ｈ：２ ．５８ｐｐ■、トリブレット、Ｊ−５，４Ｈｚ、２．１Ｈ：３．１０〜３．８０ ｐｐ■、マルチブレット、２．　ＯＨ：　５．１６ｐｌ）ｉｉ　、シングレット 、１．０Ｈ：５．９０＋１１１論、シングレット、１．８Ｈ：６．７９１１＋１ −、トリブレット、Ｊ＝７．２Ｈｚ、　１．　ＯＨ；　７．００〜７．５ｅｌ１ １ｍ　、　’？マルチブレット１１．０Ｈ。
Ｎ−［２−（α−フェニル−４−フルオロベンジルチオ）収率：８０％ 融点：１０１〜１０５℃ １８　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２　）：　２．２５ｐｐｌ　、トリブレット、Ｊ＝５． ４Ｈｚ、２．０Ｈ：３．０２〜３．９２１）ｐ園、マルチブレットト、２．ＯＨ ：５．２２１１１１１　、シングレット、２．ＯＨ：６．１１ｔ＋ｐｍ、シング レット、１．８Ｈ：６．７６〜７．５３ｐｐｍ、マルチブレット、１０．４Ｈ。
Ｎ−（３，３−ジフェニルプロブ−２−エニル）チオ・り収率：８１％ 融点：２０１〜２０３℃ １１−（−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．８１〜４．１９ｐＤ鵬、マルチブレ ット、２．１Ｈ：６．１２＋１ｐｍ、ト’ＪプＬ／’／ト、Ｊ＝６．３Ｈｚ１１ ．０Ｈ；６．７３〜７．５８１）ｐ鵬、マルチブレット、１０．９Ｈ：８．３１ ｐｐｓ＋、シングレット、２．１１−１゜収率：９３％ 融点＝１９７〜１９９℃ １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２　）：　２．３２ｐｐ１クアルテツト、Ｊ＝７．２Ｈ ｚ、２．ＯＨ：３．１３〜３．６０ｐｐｍ、マルチブレット、２．ＯＨ：　４． ｏｏｐｐｇ＋、トリプレット、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１．０Ｈ：６．４０＋１１１１ 　、シングレット、２．ＯＨ：６．９４〜７．６０ｐｐ醜、マルチブレット、１ １．４゜ Ｎ−［２−（Ｎ’　−ベンジル−Ｎ′−フェニルアミノ）エチル］−Ｎ＃−シア ノー８−メチルイソチオ尿素エーテル１ｏＯＪ！ｅ中のＮ−ベンジル−Ｎ−フェ ニルエチレンジアミン１５ｇの溶液を、エーテルｌ０Ｃｌｄ中のＮ−シアノジメ チルイミノジチオカルボネートの攪拌した溶液に徐々に加えた。生成した溶液を ２時間攪拌し、その後沈殿を濾過し、エーテルで洗滌し、そして乾燥した。
収率ニア０％ 融点：１４８〜１５２℃ １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＩ）Ｃ１０）：　２．３３ＤＤｌ　、シングレット、２．６Ｈ ；３．３０〜３．７６ｐｐｍ、マルチブレット、４．ＩＨ：４．５５ｐｐ＋ａ、 シングレット、１．８Ｈ：６．５９〜６．９５ｐｐｍ、マルチブレット、３．４ Ｈ；７．１０〜７．５０９Ｄｌ、マルチブレット、７．３Ｈ。
Ｎ−シアノ−８−メチル−Ｎ’　−（２−［２−メチル−α−（２−ピリジル） −ベンジルチオ］エチル）インチ４８％ＨＢｒ３００ｄ中の２−メチルフェニル −２−ピリジルメタノール２０１９およびシステアミン１１．４９の溶液を５時 間還流し、引継いて蒸発した。残漬をＨ２Ｏに溶かし、ＫＯ）−１でＩ）Ｈｌｌ にもっていき、その後水性城をＣＨ（、ｊで抽出した。ＣＨＣｌ３１１ｇをＭＱ Ｓ０４上で乾燥し、そして蒸発した。残渣をエーテルに溶かし、そしてＮ−シア ノジメチルイミノジチオカルボネート１５９の溶液に、徐々に加えた。３時間攪 拌した後、沈澱を濾過し、エーテルで洗滌し、そして乾燥した。
収率：６０％ 融点：９６〜９９℃ ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｊ３）：　２．３４ｐｐｍ　、シングレット、２．９Ｈ： 　（２，５６ｐｐｍ　、シングレット；２．７ｉｐｐ−、トリブレット、Ｊ＝６ ．３Ｈ７）−緒で：５．１Ｈ：３．５１ｐｐｍ　、クアルテット、Ｊ＝６．３Ｈ ２，２，ＯＨ；　５．４７ｐｐｍ　、シングレット、１．０）−１ニア、０１〜 ７．７５９ｐＩ、マルチブレット、８．２Ｈ：８．４７〜８．６４ｔ）ｐＩ、マ ルチブレット、的方法 メタノール２００Ｉｄ中のチオ尿素（Ｃ１〜Ｃ６）１０９およびヨウ化メチル１ ．２当量の溶液を、室温で１８時間攪拌した。溶媒を蒸発した後、エタノール２ ００Ｍ！中の４−（３−アミツブＯピル）イミダゾール２．５ｇまたは４−（２ −７ミノエチル）イミダゾール２．５ｇの溶液を残漬に加えた。生成した混合物 を７０時間還流し、そして生成物をカラムクロマドグラフィ（シリカゲル０．０ ６３〜０．２００ａａｍ）により精製した。
的方法 エタノール３００ｄ中の適当なＳ−メチルイソチオ尿素誘導体（ＣまたはＣ８） １２ｇおよび４−（３−アミノプロピル）イミダゾール２．５ｇの溶液を、７０ 時間還流した。溶媒を蒸発した後、残渣をシリカカラムに適用し、そしてエタノ ールおよびクロロホルムの５０％混合物で溶出した。純粋なニトリルを含有する 画分を採取し、ｒｆＪｔｘを蒸発し、そして残渣を２Ｎ　）−１ｃｊ！に溶かし た。３時間還流した後、反応混合物を蒸発し、そして残渣をメタノールに溶かし 、そしてメタノール中のピクリン酸の溶液を加えた。沈澱した油をメタノールで 充分に洗滌し、そして真空中で乾燥し、その除油が固体した。
例工 Ｎ−［２−（ジフェニルメチルチオ）エチル］−Ｎ’−［３−（イミダゾール− ４−イル）ブＯビルコグアニジンジヒドロジエンマレエート エタノールで溶出。本化合物を、エタノール／エーテルから、過剰のマレイン酸 の存在において結晶化した。
収率：１２％ 融点：１１９〜１２３℃ ’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−６６）：１゜８２１）ｌ）１クインテツト、Ｊ＝７． ２Ｈｚ、２．０Ｈ；２．３８〜２．８２ｔｌｐＩｌ、マルチブレット（＋ＤＭＳ Ｏ−６５）、６．０Ｈ：３．０１〜３．５０ＤｐｌＩ、マルチブレット、４、Ｏ Ｈ：５．４２ｐｐ■、シングレット、１．０Ｈ：６．０６ＤＩ）Ｉ、シングレッ ト、４．０Ｈニア、０８〜７．７２ｐｐ簡、マルチブレット、１５．５１−１： ８．８５ｐｐｍ、ダブレット、Ｊ−０，８Ｈ２，０，９Ｈ。
例■ Ｎ−［２−（ジフェニルメチルチオ）エチル］−Ｎ’−［２−（イミダゾール− ４−イル）エチル］グアニジン。
ジヒドロジエンマレエート 酢酸エチルおよびエタノールの５０％混合物で溶出。
化合物を、エタノール／エーテルから、過剰のマレイン酸の存在において結晶化 した。
収率：２２％ 融点＝１５２〜１５５℃ １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ　６　）　：　２．　５２ｐｐ謙　、　トリプシン ｈ、Ｊ−５，９Ｈｚ、（＋ＤＭＳＯ−６５）、３、ＯＨ：　３．８６ｐｐ＋＊　 、’ｔ−リブレット、Ｊ−５，９Ｈ２，２，ＯＨ：　３．１０〜３．６４１１１ ）ｌ　、マルチブレット、４．０Ｈ：５．４１ｐｐｍ、シングレット、１．０Ｈ ：　６．０Ｑｐｐ園、シングレット、４．０Ｈニア、１６〜７．７２ＤＤｌ、マ ルチブレット、１５．４Ｈ；８．７４＋１１１■、シングレット、１．０Ｈ。
例■ Ｎ−［２−（ジフェニルメトキシ）エチル］−Ｎ’−［３−（イミダゾール−４ −イル）プロピル］グアニジン、３／２ジヒドＯジエンマレエート プロパノ−ルー２から溶出、そしてメタノール／エーテルから、過剰のマレイン 酸の存在において結晶化した。
収率：８％ 融点；１３２〜１３５℃ ’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．７４ｐｐｍ　、フィンチット、Ｊ−７， ２Ｈｚ、２．ＯＨ：　２．６０ｐｐｍ、トリプレット（＋ＤＭＳＯｄｓ　）　、 Ｊ−７，２Ｈｚ。
２、１　Ｈ：　３．００〜３．６０ｐｐｍ　、マ）Ｌ／チ’７Ｌ”／ト（＋８２ ０）６．０Ｈ：５．４６ＤＩ１ｍ　、シングレット、１、ＯＨ：　６．０２ＤＤ ｌ　、シングレット、３．０Ｈニア、０６〜７．６２９Ｄｌ、マルチブレット、 １４．ＯＨ：８．７６ＤＤｌ、シングレット、０．９Ｈ。
例■ Ｎ−［３−（イミダゾール−４−イル）−プロピル］−Ｎ’−２−［α−フェニ ル−４−メチルベンジルチオ］エチルグアニジンジピクレート 酢酸エチルおよびエタノールの５０％混合物で溶出。
生成物を、メタノール／Ｈ２ｏから、過剰のピクリン酸の存在において結晶化し た。
収率：１８％ 融点＝７６〜７８℃ １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．７８ｐｐ１クインテツト、２．ＯＨ：２ ．２２ｐｐｍ、シングレット、３．０Ｈ：２．３１〜２．７４ｐｐｍ、マルチブ レット、１１、ＯＨ（＋ＤＭＳＯ−ｄ５　）；３．ｏｏ〜３．７３ｐｐｍ、マル チブレット、１２．０Ｈ（Ｈ２０）：　５．２８ｐｐｍ　、シ＞フレット、１． ０Ｈ：６．９０〜７．５３１１０■、マルチブレット、１１．４Ｈ：８．５２ｐ ｐｍ、シングレット、４．Ｏｆ（；８．９２ＤＤ鵬、シングレット、１．２Ｈ： １４．００ｐＥ）ｍ　、シングレット、２．０Ｈ。
例Ｖ 酢酸エチルおよびプロパノ−ルー２の５０％混合物で溶出。生成物を、プロパノ −ルー２７酢酸エチルから、過剰のマレイン酸の存在において結晶化した。
収率：３２％ 融点＝１１９〜１２１℃ ’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６　）　：　２．　２　４Ｄｐ−、シングレット、２ ．８Ｈ：２．３２〜２．６５１１ｔｌ園、マルチフレット、９．１Ｈ（＋ＤＭＳ Ｏ−ｄ５）：２、　ａｏｐｐｉ　、　トリプレット、Ｊ＝６．３ＮＺ、２．０Ｈ ：３．１４〜３．ａ２ｐｐｇ＋、マルチブレット、３．８Ｈ；　５．３３＋）Ｄ ａ　、シングレット、１．ＯＨ：６．０５ＤＤｌ　、　シ’、ｔグレット、４． ０Ｈニア、００〜７．６２ｐＯ閣、マルチブレットト、１４．８Ｈ：８．６３ｐ ｐｍ、シングレット、１０Ｈ。
例■ Ｎ−［２−（α−フェニル−４−フルオロベンジルチオ）エチル］　−Ｎ’　− ［３−（イミダゾール−４−イル）プロピル］グアニジン、ジヒドロジエンオキ サレート酢酸エチルおよびプロパノ−ルー２の５０％混合物で溶出。本化合物を 、メタノール／酢酸エチルから、過剰のシュウ酸の存在において結晶化した。
収率：１５％ 融点：８３〜８５℃ ’Ｈ−ＮＭＲ：　（ジピクレート：ＤＭＳＯ−６６）１．７０〜１．９６Ｅｌｐ ■、フィンチット、Ｊ−６，９Ｈ２，１，９Ｈ：　２．３４〜２．９０ＤＤｌ　 、’？マルチフレット（＋ＤＭＳＯ−６５　）　、５．１）１　：３．００〜３ ．５３ｐＨ■、マルチブレット、４．０Ｈ：５．４３ｐｐｍ　、シングレット、 １．０Ｈニア、００〜７．８７ＥＩＥＩＩ　、マルチブレット、１５．４Ｈ：８ ．６０１）Ｉ）−、シングレット、３．９Ｈ：　９．ｏ３ｐｐ■、ダブレット、 Ｊ−０，８Ｈｚ、０．８）１　：　１４．Ｏ５ｐｐｍ　、シングレット、（ｂ） ２．１Ｈ。
例■ Ｎ−［３−（イミダゾール−４−イル）プロピル］−Ｎ’　−（２−［２−メチ ル−α−（２−ピリジル）ベンジルチオ〕エチル）グアニジン、トリブレット収 率：５％ 融点：９８〜１０２℃ １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　：　１．８２ｐｐ■、フィンチット、Ｊ＝７ ．０Ｈｚ、２．ＯＨ：　２．３８ｐｐｍ、シングレット、３．ＯＨ：２．４５〜 ２．８３１）ｌ）１１マルチブレツト、（＋ＤＭＳＯ−６５）　、７．８Ｈ：３ ．０２〜３．６００１１ｍ、マルチブレット、４．０）（：５．６８Ｅ１１）ｌ 、シングレット、１．０Ｈニア、０８〜８．８３１１Ｅｌ園、マルチブレットト 、１９．０Ｈ：９．０３Ｅｌ１１−、シングレット、１．０Ｈ：１４．０２ＥＩ ｐＩ　、シングレット（ｂ）、２．０Ｈ。
例■ Ｎ−（３，３−ジフェニルプロピル）−Ｎ’　−［２−（イミダゾール−４−イ ル）エチル］グアニジン、ジ水酢酸エチルおよびエタノールの５０％混合物で溶 出。
生成物を、ブＯパノールー２／酢酸エチルから、過剰のマレイン酸の存在におい て結晶化した。
収率：３２％ 融点：１１５〜１１８℃ ’ｌ−ｌ−１−Ｎ　（Ｄ２０）：　２．３３ｐｐｍ　、クアルテット、Ｊ＝　７ ．３Ｈｚ、２．ＯＨ：　２．９４Ｄｐｉ　、　トリブレット、Ｊ−７，１Ｈｚ、 　２．０Ｈ：３．１６ｐｐｍ　、トリブレット、Ｊ−７，１Ｈｚ、２．ＯＨ；　 ３．４１ｔ＋ｐｍ、トリプレット、Ｊ−７，１１（Ｚ、２．０）ｌ　：　４．０ ３ｐｐ−、トリブレット、Ｊ−７，３Ｈｚ、１．０Ｈ；６．３４ｐｐｍ、シング レット、４．３Ｈｚ１７．１５〜７．４４ＤＤ■、マルチプレット、１０．５Ｈ ：８．５６ｐｐｍ、ダブレット、Ｊ＝１．２Ｈｚ、０．３Ｈ。
例■ 酢酸エチルおよびエタノールの５０％混合物で溶出。
生成物を、プロパノ−ルー２／エーテルから、過剰のピクリン酸の存在において 結晶化した。
収率：１２％ 融点ニア３〜７７℃ ’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−６６）：１．７８ｐｐ１クインテツト、Ｊ−７，５Ｈ ｚ、２．０Ｈ：　（２，３２ｐｐｍ　、トリブレット、Ｊ−７，５Ｈｚ：　２． ｅａｐＤＩ、トリブレット、Ｊ＝７．５Ｈｚ）−緒で（＋ＤＭＳＯ−６５）８． ３Ｈ；２．８７〜３．３０１）Ｅｌｍ、マルチプレットト、４．ＯＨ：　４．Ｏ Ｏｐｐｍ　、トリブレット、Ｊ−７，５Ｈｚ、　１．　ＯＨ：　（７，２８１１ ＤＩ　、シングレット：７．４３ｐｔｖ、シングレット）−緒で１６．２Ｈ：８ ．６ｏｐｐ■、シングレット、４．０Ｈ；９．００ＥＩＤＩ　、ダブレット、Ｊ −０，８Ｈｚ、１．ＯＨ：１４．１３Ｅ１１）Ｉ、シングレット（ｂ）２．０Ｈ 。
例Ｘ Ｎ−（３，３−ジフェニルプロブ−２−エニル）−Ｎ′−［３−イミダゾール− ４−イル）プロピル］グアニジン、Ｈｌ エタノール／ジエチルエーテルから結晶化した。
収率：１０％ 融点＝７３〜７６℃ ’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−６５）　：　１．８０ｐｐｍ　、フィンチット、Ｊ− ７，０Ｈｚ、２．０Ｈ；　２．３９〜２．８０ｐｐ■、マルチブレット、（＋Ｄ ＭＳＯ−６５）４．１１−１；２．９４〜３．３７ＤＤｌ、マルチプレット、２ 、ＯＨ：　２．８４ＤＤｌ　、　ト！Ｊ７レツト、Ｊ−７，０Ｈｚ、２．０Ｈ： ６．１３ｐｐｍ　、トリブレット、Ｊ＝７、０Ｈｚ、　１．０Ｈ：　７．００〜 ８．２０Ｄｐｓ　、７７１／チブレツト、１６．５Ｈ：　８．３５ＤＩ）ｌ　、 シングレット、１．０Ｈ。
例ＸＩ 収率：６％ １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．８０ｐｐ１’ｙインテツド、Ｊ−７，０ Ｈｚ、２．ＯＨ：　２．４２〜（＋Ｈ２０）６．６Ｈ：４．６２ＤＤｌ　、シン グレット、２、ＯＨ：６．４１〜７．７４＋）Ｅｌｍ、マルチプレット、１７． ０Ｈ：　８．６４ｐｐｍ　、シン’ルット、６．ＯＨ：９．０３１１Ｄ閣、シン グレット、１．０Ｈ：１４．２０補正書の翻訳文提出書　（曲１第１８４４ｉｚ （Ｍ　Ｑ）明　細　書 され、該化合物はモルモットの胃酸分泌に対する比較的低い活性をもって＾いヒ スタミンＨ２−７ゴニスト活性、ならびにモルモットの回腸およびモルモットの 気管の両方で試験して強力なヒスタミンＨ１−拮抗を有する。１つの化合物にお けるヒスタミンＨ１−拮抗およびＲ２−７ゴニズムのこの組合せの故に、それら 化合物は、たとえばうつ内性心不全および若干のアレルギー状態の治療のために 、臨床的意義を有するものである。
それら新規化合物は、式１のＮ−（ω−置換アルキル）−Ｎ’−［イミダゾール −４−イル）アルキル］グアニジン、およびそれらの酸付加塩であり、そのｍは 、１．２または３であり： ｎは、２または３であり： Ｘは、ａ）Ｓ、ＯまたはＣＨ２であり、そして、Ｙは、ＲＮＮレジフェニルメチ ル基たは（１０，１１−ジヒドロ）５Ｈ−ジベンゾ−［ａ−ｄｌ−シフＯへブテ ン−５−イル基であり、または、 Ｙｌは、Ｒ−置換フェニル基であり、そして、Ｙはまた、Ｒ−１Ｆ換フエニル基 であり、または、Ｙは、Ｒ−置換ベンジル基であり、または、ｃ）−ＣＨ−であ り、そして、 Ｙは、Ｒ−１！換ジフエニルメチリデン基または（１０゜１１−ジヒドｏ）−５ ８−ジベンゾ−［ａ、ｄｌ　−シクロへブテン−５−イリデン基であり、 Ｒは、Ｈ１アルキル、アルコキシ、ハロゲンおよび／またはトリハロゲンメチル であり、そして点線は随意の結合を示し、すべてのＲ−置換フェニル環から１つ もしくはそれ以上がＲ−置換複素環芳香族環により取り換えうるという解釈を有 する。
多分、本日−置換複素環芳香族環は、たとえば：２−１３−および４−ピリジニ ル、４−イミダゾリル、４−チアゾリル、２−グアニジノ−４−チアゾリル、２ −および３−フラニル、２−ジメチルアミノメチル−５−フラニル等である。
該新規化合物での薬理試験の結果を、表Ａ　（Ｈｌ−活性）および表Ｂ　（Ｒ２ −活性）に要約する。与えられているＨｌ−活性についての値は、４反復におけ る少くとも２回の実験の平均であり、他方Ｒ２−活性についての値は、２反復に おける少くとも２回の実験の結果である。
表Ａにおいて、試験化合物は式により限定され、そして式中のＲ１およびｎの意 味は表中に記述しである。加えて、化合物は、表Ｂ中で使用されている連続番号 に対応する連続番号を有する。２つの表中の最後の３つの化合物は本発明の範囲 内に包含されないが、比較のためにモルモット回腸におけるヒスタミンＨ１−活 性を、エメット（Ｅｇｕｅｅｔｔ　）等により記載［ジエ・メト・ケム（Ｊ。
Ｈｅｄ、Ｃｈｅｇ＋、）　、２５．１　１６８〜１　１７４　（１９８２）］さ れた如くに決定した。
モルモット右心房Ｈ２ モルモットの右心房におけるヒスタミンＨ２−活性を、スターク（Ｓｔｅｒｋ　 ）等により記載［ヨー口・ジエ・メドーキム・セル（Ｅｕｒ、Ｊ、　Ｈｅｄ、− Ｃｈｉｎ、　Ｔｈｅｒ、　）　、１旦、５４５〜５５０　（１９８４）］された 如くに決定した。
モルモット胃酸分泌（Ｒ２） モルモットの摘出した前底の酸分泌におけるヒスタミ＞　８２−活性を、イムピ シアトーレ（１ｌｐｉｃｃｉａｔｏｒｅ）等により記載［ヨー口・ジエ・ファー マコル（Ｅｕｒｏ。
Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　）　、生８，２４９〜２５４　（１９７５）］さ れた如（に決定した。
番羞 本化合物は、反応式ＡまたはＢに従いＩｆ造される。それら反応式において、Ｒ ｘは式１の基 Ｙ−Ｘ−（ＣＨ２）、−に相当する。
工程１および工程５において使用した第１級アミンは、文献中に記載された方法 に従い製造し、あるいは商業的に入手した（３．３−ジフェニルプロピルアミン ）。
ベンゾイルチオ尿素誘導体を形成させるための、第１級アミンのベンゾイルイソ チオシアネートとの反応（工程１）は、高収率（６６〜６８％）で進行した。そ れらベンゾイルチオ尿素誘導体の加水分解（工程２）は、また高収率（８０〜９ ３％）で進行した。チオ尿素とメチルヨウダイトとの反応（工程３）から生成す るイソチオ尿素は単離しないが、過剰のメチルヨウダイトを蒸発した後、４−　 ＜３−アミツブＯピル）イミダゾールまたは４−（２−アミノエチル）イミダゾ ールと反応させた（工程４）。最後の反応は、反応時間がいかに長くても（１− ブＯパノール中、１４０時間遠流まで）、低い収率（８〜３０％）しか与えなか った。
／ＲｘＲｘ部分塩基性基を有する化合物（化合物ＶｌおよびＸＩ）は、対応のシ アノ−グアニジンを紅白して合成した。第１級アミンを、先ずジメチル−シアノ イミノ−ジチオカルボネートと反応させた（工程５）。この反応は非常によく進 行し、そしてイソチオ尿素の高収率（約７０％）を生じた。それらＮ−シアノイ ソチオ尿素を、４−（３−７ミノプロビル）イミダゾールと反応してシアノグア ニジンを形成させた（工程６）。この反応は、非常に低い収率（１０〜２０％） しか与えなかった。
また、この場合、反応時間を７０時間を超えて増加させたとき、収率における増 加は、何も観察できなかった。
最終生成物（化合物■および℃）へのそれらシアノグアニジンの加水分解は、は ぼ定量的収率を与えた。それら生成物は、この加水分解中に形成した塩化アンモ ニウムを除去するために、それらのトリピクレートとして精製した。
アミンの合成 ２−（ジフェニルメチルチオ）エチルアミン、ＨＣＩ（Ａ１） この化合物は、ヒスケイ（Ｒ，Ｇ、　Ｈｉｓｋｅｙ）およびハーポルード（Ｈ， Ａ、　Ｈａｒｐｏｌｄ　）　［テトラヘドル（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒ、）　、　２ 　３　、３９２３　〜３９２９　（１９６７）］に従い、製造される。
２−（ジフェニルメトキシ）エチルアミン、マレイン酸（Ａ２） この化合物は、ファン・デル・ステルト（Ｖａｎ　ｄｅｒＳｔｅｌｔ　）等［ア ルツナイトミツト・フォルシュ（Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔ、　Ｆｏｒｓｃｈ、　） 　、エフ、１４４６〜１４４９（１９６７）］に従い製造される。
２−［α−フェニル−４−メチルベンジルチオ］エチルのための一般的方払 化合物Ａ　およびＡ　は、化合物Ａ１の製造について記載した方法と同様にして 製造される。
酢Ｍ２Ｏ０ｄ、中の所望の置換ベンズヒドロール０．２モル、システアミン０． ２モルおよび三フッ化ホウ素エーテレート２８ｄの溶液を、１時間還流した。冷 却した後、溶液を蒸発し、そして残渣を２−プロパツール／１酸の溶液を加えた 。沈澱した油をメタノールで充分に洗浄し、そして真空中で乾燥し、その除油が 固体した。
例工 Ｎ−［２−（ジフェニルメチルチオ）エチル］−Ｎ’−［３−（イミダゾール− ４−イル）プロピル〕グアニジンレヒ脣ロジエ、４４↓↓ヨト　− エタノールで溶出。本化合物を、エタノール／エーテルから、過剰のマレイン酸 の存在において結晶化した。
収率：１２％ 融点：１１９〜１２３℃ ’Ｈ＝ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄｓ　）　：　１　、８　２ｐｐ１　フィンチット、Ｊ ＝７．２Ｈｚ、２．ＯＨ：２．３８〜２．８２ｐｐｇ＋　、　マ）Ｉｉｆ−７Ｌ 、ｔット（＋ＤＭＳＯ−６５）、６．０Ｈ：３．０１〜３．５０ＥＩＤＩ、マル チブレット、４、ＯＨ：５．４２Ｄｐｌ、シングレット、１．ＯＨ：６．０６１ ）Ｄ１１シングレット、４．ＯＨ：　７．０８〜７．７２ｐｐｍ、マルチブレッ ト、１５．５）−１：８．８５ｐｐｍ、ダブレット、Ｊ−０，８Ｈ２，０，９Ｈ 。
例■ Ｎ−［２−（ジフェニルメチルチオ）エチル］−Ｎ’−［２−（イミダゾール− ４−イル）エチル］グアニジン。
、″シェド。′；〒Ｉ７ウエートー　−−゛−−酢酸エチルおよびエタノールの ５０％混合物で溶出。
化合物を、エタノール／エーテルから、過剰のマレイン酸の存在において結晶化 した。
収率：２２％ 融点＝１５２〜１５５℃ １ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯｄａ　）　：　２．５２ＤＤ１トリブレツｈ、Ｊ＝５．９ Ｈｚ、（＋ＤＭＳＯｄ５　）、３、ＯＨ：３．８６ｐｐ■、トリブレット、Ｊ＝ ５．９Ｈ２，２，ＯＨ；　３．１０〜３．６４１１１）ｌ　、−？Ａチアレット 、４．ＯＨ：５．４１ｐｐ園、シングレット、１．０Ｈ：　６．０９ｐｐｍ　、 シングレット、４．０Ｈニア、１６〜７．７２ｐｐｍ、マルチブレット、１５． ４Ｈ：８．７４１１１１■、シングレット、１．０Ｈ。
例■ Ｎ−［２−（ジフェニルメトキシ）エチル］−Ｎ’−１３−（イミダゾール−４ −イル）ブＯピル］グアニジプロパノールー２から溶出、そしてメタノール／エ ーテルから、過剰のマレイン酸の存在において結晶化した。
収率：８％ 融点＝１３２〜１３５℃ ’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）：１．７４ｐＤ１クインテツト、Ｊ＝７．２Ｈ２ ，２，ＯＨ；　２．ｅｏｐｐ■、トリブレット（＋ＤＭＳＯ−６５　）、Ｊ＝７ ．２Ｈｚ、２．１Ｈ：３．００〜３．６０１１ｐ■、マルチブレット（十Ｈ２０ ）　６　、　ＯＨ：　５　、４６　ｐｐｍ　、シングレット、１．０Ｈ：　６． Ｏ２ｐｐｍ　、シングレット、３．０）（ニア、０６〜７．６２ｐｐｍ、マルチ ブレット、１４．０ｆ−１：　８．７６ｐｐｍ　、シングレット、０．９１−１ ゜例■ Ｎ−［３−（イミダゾール−４−イル）−プロピル］−Ｎ’−２−［α−フェニ ル−４−メチルベンジルチオ］エチルグアニジンジピクレート 酢酸エチルおよびエタノールの５０％混合物で溶出。
生成物を、メタノール／Ｈ２０から、過剰のピクリン酸の存在において結晶化し た。
収率：１８％ 融点ニア６〜７８℃ ’ｌ−ｌ−１−Ｎ　（［）ＭＳＯ−ｄ６）　：　１　、７８ｐｐｍ　、フィンチ ット、２．ＯＨ：　２．２２ｐｃｎ　、シングレット、３．０１−１：２．３１ 〜２．７４ｐｐ園、マルチブレット、１１、ＯＨ（＋ＤＭＳＯ−６５）：３．０ ０〜３．７３ｐｐｍ、マルチブレット、１２．０Ｈ（Ｈ，、Ｏ）：　５．２８ｐ ｐｍ　、シンブレラＩ−，１，ＯＨ：６．９０〜７．５３１１ｐ１、マルチブレ ット、１１．４Ｈ：８．５２ＤＤｌ、シングレット、４．０１−１：８．９２Ｄ Ｄｌ、シングレット、１．２Ｈ：１４．００１）Ｉ）Ｉ　、シングレット、２． ０Ｈ。
例Ｖ ４−　［２−（イミダゾール−４−イル）エチル］−Ｎ′＝２−［α−フェニル −４−メチルベンジルチオ］エチルグアニジン、ジ水素マレエート 酢酸エチルおよびプロパノ−ルー２の５０％混合物で溶出。生成物を、ブＯパノ ールー２／酢酸エチルから、過剰のマレイン酸の存在において結晶化した。
収率：３２％ 融点＝１１９〜１２１℃ １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−６６）：２．２４ｐｐｍ　、シングレット、２．８１ −１：２．３２〜２．６５＋）Ｄ膿、マにチ７レツｈ、９．ＩＨ（＋ＤＭＳＯ− ６５）：２、８０１）ｌ）ｌ　、トリブレット、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２．０Ｈ：３ ．１４〜３．６２ＤＤ■、マルチブレット、３．８Ｈ：　５．３３ｐｐｍ　、シ ングレット、１．ＯＨ：６．０５１）Ｉ）ｌ、シングレット、４．ＯＨニア、０ ０〜７．６２ｐｐｍ、マルチブレット、１４．８Ｈ：８．６３ｐＩ）ｌ、シング レット、１０Ｈ。
例■ Ｎ−［２−（α−フェニル−４−フルオロベンジルチオ）エチル］　−Ｎ’　− ［３−（イミダゾール−４−イル）プロピル］グアニジン、ジヒドロジエンオキ サレート酢酸エチルおよびプロパノ−ルー２の５０％混合物で溶出。本化合物を 、メタノール／酢酸エチルから、過剰のシュウ酸の存在において結晶化した。
収率：１５％ 融点二８３〜８５℃ １Ｈ−ＮＭＲ：　（ジビクレート：ＤＭＳＯ−ｄ６’）１．７０〜１．９６０Ｄ Ｉ、フィンチット、Ｊ−６，９Ｈ２，１，９Ｈ：　２．３４〜２．９０ＤＩ）− １？ルチブレツｔ−、（＋ＤＭＳＯ−ｄ５＞、５．１１−１：３．００〜３．５ ３１１１）ｌ、マルチブレット、４．ＯＨ：５．４３ｐＤＩ　、シングレット、 １．０Ｈニア、００〜７．８７０ｐＩ　、マルチブレットト、１５．４Ｈ：８． ６Ｏｐｐ園、シングレット、３．９Ｈ：　９．Ｏ３ｐｐｍ　、ダブレット、Ｊ− ０，８Ｈｚ、０．８Ｈ：　１４．Ｏ５ｐｐｍ　、シングレット、（ｂ）２．１Ｈ 。
例■ Ｎ−［３−（イミダゾール−４−イル）プロピル］−Ｎ’　−（２−［２−メチ ル−α−（２−ピリジル）ベンジルチオ］エチル）グアニジン、トリブレット収 率：５％ 融点：９８〜１０２℃ ’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ　６　）　：　１．　８２ｐｐ１　フィンチット、 Ｊ＝７．０Ｈｚ、２．ＯＨ：　２．３３ｐｐｇ＋　。
シングレット、３．ＯＨ：２．４５〜２．８３ｐｐｍ。
マルチブレット、（＋ＤＭＳＯ−６５）　、７．８Ｈ：３．０２〜３．６０ｐｐ 園、マルチブレットト、４．ＯＨ：５．６８ｐｐ■、シングレット、１．０Ｈニ ア、０８〜８．８３ｐｐｍ、マルチブレットト、１９．ＯＨ：９．０３ｐｐｇｉ 、シングレット、１．０Ｈ：１４．Ｏ２ｐｐｍ　、シングレット（ｂ）、２．Ｏ Ｈ。
例■ Ｎ−（３，３−ジフェニルプロピル）−Ｎ’−［２−（イミダゾール−４−イル ）エチル］グアニジン、ジ水生成物を、プロパノ−ルー２７酢酸エチルから、過 剰のマレイン酸の存在において結晶化した。
収率：３２％ 融点：１１５〜１１８℃ １Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２０）：　２．３３ｐＤ１クアルテツト、Ｊ＝７．３１１２． ２．０Ｈ：　２．９４ｐｐｍ　、トリブレット、Ｊ−７，Ｈｌｚ、　２．　ＯＨ ；　３．　１６ｐｐｍ　、トリブレット、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２．ＯＨ：３．４１ ｐｐ−、トリブレット、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２．０Ｈ；４．０３ｐｐｌ、トリブレ ット、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１．ＯＨ：５．３４ｔ１１）ｌ、シングレット、４，３ ｔｌＺ、７．１５〜７．４４１１ＤＩ、マルチブレットト、１０．５Ｈ：８．５ ６ｃ＋ｐｍ、ダブレット、Ｊ＝１．２Ｈ２，０，３Ｈ。
例■ Ｎ−（３，３−ジフェニルプロピル）−Ｎ’　−（３−（イミダゾール−４−イ ル）プロピル］グアニジン、ジ酢酸エチルおよびエタノールの５０％混合物で溶 出。
生成物を、プロパノ−ルー２／エーテルから、過剰のピクリン酸の存在において 結晶化した。
収率：１２％ 融点ニア３〜７７℃ ’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−６６）：１バ８Ｄｌ１１クインテツト、Ｊ＝７．５Ｈ ｚ、２．０Ｈ：　（２，３２ｐｐｍ　、　ｔ−リブレット、Ｊ−７，５Ｈｚ：　 ２．６８ｐ１１１　。
トリブレット、Ｊ＝７．５Ｈｚ）−緒で（＋ＤＭＳＯ−ｄ５　）８．３Ｈ：２． ８７〜３．３０１）１１ｍ、マルチブレット、４．ＯＨ：４．ｏｏｐｐ■、トリ ブレット、Ｊ＝７゜５Ｈ２，１，ＯＨ：　（７，２８ｐｐｍ　、シングレット： ７．４３ｐＩ）ｌ、シングレット）−緒で１６．２Ｈ：８．６０＋１１１■、シ ングレット、４．ＯＨ：９．００１）Ｉ）ｌ　、ダブレット、Ｊ＝０．８Ｈｚ、 １．ＯＨ：１４．１３１）Ｉ）ｌ、シングレット（ｂ）２．０Ｈ。
例Ｘ Ｎ−（３，３−ジフェニルプロブ−２−エニル）−Ｎ′−［３−イミダゾール− ４−イル）プロピル］グアニジエタノール／ジエチルエーテルから結晶化した。
収率：１０％ 融点＝７３〜７６℃ ’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ　５　）　：　１．　８０ｐｐ１　フィンチット、 Ｊ＝７．０Ｈｚ、２．ＯＨ：　２．３９〜２．８０ｐｌ）如、マルチブレット、 （＋ＤＭＳＯ−６５　）４．１Ｈ：２．９４〜３．３７ｐｐｍ、マルチブレット 、２、　ＯＨ：　２．８４ＤＤｌ　、ｔ−リブレット、Ｊ＝７．０Ｈ７，２，０ １−（：　６．　１　ａａｐ鴇、トリブレット、Ｊ＝７．０ｆ（Ｚ、１．０Ｈ： 　７．００〜８．２０１）ＤＩ　、’？マルチブレット１６．５Ｈ：　８．３５ ＋）ｐｌｌ、シングレット、１．ＯＨ。
例ＸＩ Ｎ−［２−（Ｎ’　−ベンジル−Ｎ′−フェニルアミノ）０ピル］グアニジン、 トリビクレート 収率：６％ ’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６　）　：　１．８０ｐｐｍ　、フィンチット、Ｊ −７，０Ｈｚ、２．ＯＨ：　２．４２〜４．４Ｈ＋２．９７〜３．７７Ｅｌｌｌ 園、マルチブレット（＋Ｈ２０）６．６Ｈ：　４．６２ＤＩ）鵬、シングレット 、２、ＯＨ：６．４１〜７，７４ｐ１）ｌ、マルチブレット、１７、０Ｈ：　８ ．６４ＤＩ）ｌ　、シングレット、６．０Ｈ：９．０３ＥＩＥｌｌ、シングレッ ト、１．ＯＨ：１４．２０ｐｐｍ　、シングレット（ｂ）、２．０Ｈ。
請　求　の　範　囲 ＼（〆 を有し、 ｍは、１．２または３であり； ｎは、２または３であり Ｘは、ａ）Ｓ、ＯまたはＣＨ２であり、そして、Ｙは、ＲＭ換ジフェニルメチル 塁または（１０，１１−ジヒドロ＞５８−ジベンゾ［ａ−ｄｌ−シクロヘプテン −５−イル基であり、または、 Ｙｌは、Ｒ−置換ベンジル基であり、そして、Ｙはまた、Ｒ−１ｆ換フエニル基 であり、または、Ｙは、Ｒ−１１換ベンジル基であり、または、ｃ）　＝ＣＨ− であり、そして、 Ｙは、Ｒ−１１換ジフエニルメチリデン基または（１０゜１１−ジヒドロ）−５ 日−ジベンゾ−［ａ、ｄｌ−シクロヘプテン−５−イリデン基であり、Ｒは、Ｈ １アルキル、アルコキシ、ハロゲンおよび／またはトリハロゲンメチルであり、 そして点線は随意の結合を示し、Ｒ−１換フエニル環から１つもしくはそれ以上 がＲ−置換複素環芳香族環により取り換えうるという解釈を有する ことを特徴とするＮ−（ω−置換アルキル）−Ｎ’−［（イミダゾール−４−イ ル）アルキル）］グアニジンおよびそれらの酸付加塩。
２、ｎ＝３を特徴とする請求の範囲１に従う化合物。
３、Ｘが硫黄原子である、請求の範囲１に従う化合物。
４、ｍが２であることを特徴とする請求の範囲１に従う化合物。
５、Ｘが−Ｃ１−１−であることを特徴とする請求の範囲３に従う化合物。
６、ＸがＹｌである、請求の範囲１に従う化合物。
７、Ｒが水素である、請求の範囲１に従う化合物。
８、　そのＲＸが請求の範囲１〜７に限定した如き式の適当な基Ｙ−Ｘ−（ＣＨ ２）、に相当する式ＲｘＮＨ２の第１級アミンをベンゾイルイソチオシアネート と反応させてベンゾイルチオ尿素誘導体を形成し、引続いてこの誘導体を加水分 解して対応のチオ尿素を形成し、このチオ尿素をメチルヨウダイトでイソチオ尿 素に変換し、そしてイソチオ尿素とアミノプロピルイミダゾールまたはアミンエ チルイミダゾールとの反応により所望の化合物を生成させ、そして場合により該 化合物を酸付加塩に変換し、またはそのような得られた塩から遊離化合物を生成 させることを特徴とする請求の範囲１に従う化合物の製造法。
９、　そのＲｘが塩基性基を含有し、そして請求の範囲１〜７に限定した如き式 の適当な基Ｙ−Ｘ−（ＣＨ，、）ｌに相当する式ＲＮＨ２の第１級アミンをジメ チルシアノイミノジチオカルバメートと反応させてＮ−シアツインチオ尿素を形 成し、引続いてこのＮ−シアノイソチオ尿素とアミノプロピルイミダゾールとの 反応によりシアノグアニジンを形成させ、そして加水分解により所望の化合物を 生成させ、そして場合により該化合物を酸付加塩に変換し、またはそのような得 られた塩から１１１１化合物を生成させることを特徴とする請求の範囲１に従う 化合物の製造法。
１０、組成物が、活性物質として、請求の範囲１〜７に限定した如き式 の少くとも１化合物またはその酸付加塩を包含することを特徴とする、うつ血性 心不全および若干のアレルギー状態の治療のための医薬組成物。
国際調査報告 ＡＮＮＥＸ　Ｔｏ　Ｔ）ｆｆ：　ＩＮＴＥＲＮＡＴＩＯＮＡＬ　５ＥＡＲＣＨＲ Ｅｚ’ＯＲＴ　０ＮＴｈｅ　Ｅｕｒｏｐｅａｎ　Ｐａｔｅｎｔ　０ｆｆｉｃｅ　 ｉｓ　ｉｎ　ｎｏ　ｗａｙ　１ｉａｂｌｅ　ｆｏｒ　ｔｈｅｓｅｐａｒｔｉｃｕ ｌａｒｓ　ｗｈｉｃｈ　ａｒｅ　ｍ＠ｒｅｌｙ　ｇｉｖｅｎ　ｆｏｒ　ｔｈｅ　 ｐｕｒｐｏｓｅ　ｏｆｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ。

Claims (11)

    【特許請求の範囲】
  1. １．それが式１を有し、その ｍは、１．２または３であり； ｎは、２または３であり Ｘは、ａ）Ｓ、０またはＣＨ２であり、そして、Ｙは、Ｒ置換ジフェニルメチル 基または（１０，１１−ジヒドロ）５Ｈ−ジベンソー［ａ−ｄ］−シクロヘプテ ン−５−イル基であり、または、 ｂ）▲数式、化学式、表等があります▼であり、そのＹ１は、Ｒ−置換フェニル 基であり、そして、Ｙはまた、ＹおよびＹ１が同時に置換されることを必要とし ないことにおいて、Ｒ−置換フェニル基であり、または、 Ｙは、Ｒ−置換ベンジル基であり、または、ｃ）＝ＣＨ−であり、そして、 Ｙは、Ｒ−置換ジフエニルメチリデニル基または（１０．１１−ジヒドロ）−５ Ｈ−ジベンソー［ａ，ｄ］−シクロヘプテン−５−イリデン基であり、Ｒは、す べての適当なフェニル環から１つもしくはそれ以上がＲ−置換複素環芳香族環に より置換されうるという解釈で、Ｈ、アルキル、アルコキシ、ハロゲンおよび／ またはトリハロゲンメチルであることを特徴とする、Ｎ−（２−置換アルキル） −Ｎ′−［（イミダソールー４−イル）アルキル）］グアニジン、およびそれら の酸付加塩。
  2. ２．ｎ＝３を特徴とする、請求の範囲１に従う化合物。
  3. ３．Ｘが硫黄原子であることを特徴とする、請求の範囲１に従う化合物。
  4. ４．ｍが２であることを特徴とする、請求の範囲１に従う化合物。
  5. ５．Ｘが＝ＣＨ−であることを特徴とする、請求の範囲３に従う化合物。
  6. ６．▲数式、化学式、表等があります▼がＮであることを特徴とする、請求の範 囲１に従う化合物。
  7. ７．Ｒが水素であることを特徴とする、請求の範囲１に従う化合物。
  8. ８．そのＲｘが式Ｉの適当な基 Ｙ−Ｘ−（ＣＨ２）ｍに相当する式ＲｘＮＨ２の第１級アミンをベンゾイルイソ チオシアネートと、ペンゾイルチオ尿素に反応させ、引続いてこの誘導体を対応 のチオ尿素に加水分解し、このチオ尿素をメチルヨウダイドでイソチオ尿素に変 換し、そしてアミノプロピルイミダゾールまたはアミノエチルイミダソールとの 反応により所望の化合物を生成させ、そして場合により該化合物を酸加塩に変換 し、またはそのように得られた塩から遊離化合物を生成させることを特徴とする 、請求の範囲１に従う化合物の製造法。
  9. ９．そのＲｘが式Ｉの適当な基 Ｙ−Ｘ−（ＣＨ２）ｍに相当する式ＲｘＮＨ２の第１級アミンをジメチルシアノ イミノジチオカルバメートと、Ｎ−シアノイソチオ尿素に反応させ、引続いてこ のＮ−シアノイソチオ尿素をアミノプロピルイミダゾールと、シアノグアニジン に反応させ、そして加水分解により所望の化合物を生成させ、そして場合により 該化合物を酸付加塩に変換し、またはそのように得られた塩から遊離化合物を生 成させることにより、Ｎ′−アルキル基への置換基中に塩基性基を有する化合物 を製造することを特徴とする、請求の範囲１に従う化合物の製造法。
  10. １０．組成物が、活性物質として、請求の範囲１〜７中に限定した如き式Ｉの少 くとも１化合物またはそれらの酸付加塩を包含することを特徴とする、うつ血性 心不全および若干のアレルギー状態の治療のための医薬組成物。
  11. １１．そのために請求項１〜７の１つに従う化合物を使用することを特徴とする 、請求項１０に従う医薬組成物の製造法。
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Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL9000132A (nl) * 1990-01-19 1991-08-16 Cedona Pharm Bv Nieuwe thiazoolderivaten.
DE69222757T2 (de) * 1991-02-27 1998-02-12 Seed Capital Investments Imidazol-derivate mit antagonistischer aktivität auf den histamin-h3-receptor
NL9100365A (nl) * 1991-02-27 1992-09-16 Seed Capital Investments Imidazoolderivaten met agonistische of antagonistische activiteit op de histamine h3-receptor.
FR2686084B1 (fr) * 1992-01-10 1995-12-22 Bioprojet Soc Civ Nouveaux derives de l'imidazole, leur preparation et leurs applications therapeutiques.
USRE37303E1 (en) * 1992-01-10 2001-07-31 Institut National Del La Sante Et De La Recherche Medicale Imidazole compounds and their therapeutic applications
US5424447A (en) * 1993-07-07 1995-06-13 The Medical College Of Wisconsin Research Foundation, Inc. Heme binding compounds and use thereof
JPH11506106A (ja) * 1995-05-30 1999-06-02 グリアテツク・インコーポレイテツド １ｈ−４（５）−置換イミダゾール誘導体
US6448282B1 (en) 1995-05-30 2002-09-10 Gliatech, Inc. 1H-4(5)-substituted imidazole derivatives
ZA974147B (en) * 1996-05-14 1997-11-14 Novo Nordisk As Somatostatin agonists and antagonists.
US6127343A (en) * 1996-05-14 2000-10-03 Novo Nordisk A/S Somatostatin agonists and antagonists
JP2001502712A (ja) * 1996-10-31 2001-02-27 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ 束縛されたソマトスタチン・アゴニスト及びアンタゴニスト
US6225332B1 (en) * 1997-10-21 2001-05-01 Alcon Laboratories, Inc. Compositions containing histamine H2 agonists and methods of use in treating allergy and inflammation
AU2003210975A1 (en) * 2002-02-08 2003-09-02 Mitokor Compounds for inhibiting insulin secretion and methods related thereto
DE10245212B4 (de) * 2002-09-27 2008-01-03 Ivoclar Vivadent Ag Verwendung säurehaltiger Mittel zur Desensibilisierung von Zähnen

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4013659A (en) * 1973-07-13 1977-03-22 Smith Kline & French Laboratories Limited Certain n,n'-disubstituted guanidine compounds and their use
US4192879A (en) * 1975-05-21 1980-03-11 Smith Kline & French Laboratories Limited Imidazolyl alkylamino nitroethylene compounds
IL49528A (en) * 1975-05-21 1980-11-30 Smith Kline French Lab Imidazolyl(or thiazolyl)methylthio(or butyl)guanidine or thiourea derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
US4166860A (en) * 1977-10-11 1979-09-04 William H. Rorer, Inc. Imidazole amidinoureas for stimulating H2 -receptors
DE3528214A1 (de) * 1985-08-06 1987-02-12 Heumann Ludwig & Co Gmbh Arylalkylguanidinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3528215A1 (de) * 1985-08-06 1987-02-12 Heumann Ludwig & Co Gmbh Heteroarylalkylguanidinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3512084A1 (de) * 1985-04-02 1986-10-09 Ludwig Heumann & Co GmbH, 8500 Nürnberg Guanidinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

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