JPH01502981A - N―(2―置換アルキル)―n′―[(イミダゾール―4―イル)アルキル]グアニジン - Google Patents
N―(2―置換アルキル)―n′―[(イミダゾール―4―イル)アルキル]グアニジンInfo
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
N−(2−置換アルキル)−N’−[(イミダゾール−4−イル)アルキル]グ
アニジン
本発明は、N−(2−11換アルキル)−N’−[(イミダゾール−4−イル)
アルキル]グアニジンに関する。
イムプロミジン、あるいはN−[2−(5−メチルイミダゾール−4−イルメチ
ルチオ)エチル]−N’−[3−(イミダゾール−4−イル)プロピル]グアニ
ジンは、特異なそして最も強力なヒスタミンH2−アゴニストとして知られてい
る。使用する試験系に依存し、それはヒスタミンのそれの5〜800倍の強度を
有する部分的また完全なアゴニスト様のいずれかで振舞う[ブロス・エイフ・イ
ンターナト・シムプ・メト・ケム・ウプサラ(proc、■th Intern
at、 Sygip、 Hed、 Chew。
υppsala ) 、202〜203頁、(1985)、ダールボム(R,D
ahlbos)およびエルシン(J、 L、 G、NilN11son)、マス
ト細胞からのヒスタミンの放出に対するその効果の故に、アレルギー状態の治療
において、イムプロミシンの若干の使用がありうる。しかしながら、イムプロミ
シンの臨床使用での主要な欠点は、胃酸分泌のp1激におけるその比較的^い強
度および血管収縮および血管拡張に対するその効果である。
今や、1連の新規イムプロミシン−関連化合物が発見され、該化合物はモルモッ
トの胃酸分泌に対する比較的低い活性をもって高いヒスタミンH2−アゴニスト
活性、ならびにモルモットの回腸およびモルモットの気管の両方で試験して強力
なヒスタミンH1−拮抗を有する。1つの化合物におけるヒスタミンH1−拮抗
およびR2−アゴニズムのこの組合せの故に、それら化合物は、たとえはうつ血
性心不全および若干のアレルギー状態の治療のために、臨床的意義を有するもの
である。
それら新規化合物は、式1のN−(2−11換アルキル)−N’−[イミダゾー
ル−4−イル)アルキル〕グアニジン、およびそれらの酸付加塩であり、そのm
は、1.2または3であり;
nは、2または3であり;
Xは、a)S、0またはCH2であり、そして、Yは、RNNレジフェニルメチ
ル基たは(10,11−ジヒド0)5H−ジベンゾ−[a−d]−シクロヘプテ
ン−5−イル基であり、または、
Ylは、R−W換フェニル基であり、そして、Yはまた、YおよびYlが同時に
置換されることを必要としないことにおいて、R−1換フエニル基であり、また
は、
Yは、R−置換ベンジル基であり、または、C) −0H−であり、そして、
Yは、R−1a換ジフエニルメチリゾニル基またはく10.11−ジヒド0)−
58−ジベンゾ−[a、d]−シクロヘプテン−5−イリデン基であり、Rは%
H%アルキル、アルコキシ、ハロゲンおよび/またはトリハロゲンメチルであり
、すべての適当なフェニル環から1つもしくはそれ以上がR−置換複素環芳香族
環により置換されうるという解釈を有する。
多分、本R−酉換複素環芳香族環は、たとえば:2−13−および4−ピリジニ
ル、4−イミダゾリル、4−チアゾリル、2−グアニジノ−4−チアゾリル、2
−および3−フラニル、2−ジメチルアミノメチル−5−フラニル等である。
該新規化合物での薬理試験の結果を、表A (Hl−活性)および表B (R2
−活性)に要約する。与えられているHl−活性についての値は、4通りにおけ
る少くとも2回の実験の平均であり、他方R2−活性についての値は、2通りに
おける少くとも2回の実験の結果である。
表Aにおいて、試験化合物は式により限定され、そして式中のR1およびnの意
味は表中に記述しである。加えて、化合物は、表B中で使用されている連続番号
に対応する連続番号を有する。2つの表中の最後の3つの化合物は本発明の範囲
内に包含されないが、比較のために記述されていることが注目される。
1配3ダシ彷E湯1
X■ イムプロミジン 5.5 311定せずXIV ジフェンヒドラミン 8
.0 1g定せず心房 前底
α pD2(±0.1) α p02(±0.2)I 1.0 6.8 1.0
6.1
n O,84,80,54,9
[10,95,50,45,8
IV O,85,9m定セf
V O4,004,O
Vl 0.8 5.9 0.4 5.5■ 0.8 5.9 8!ll定せず
■ 0.9 5.6 0 5.0
1)(1,07,7測定せず
X 1.0 7.0 0.9 5.6
XI 1.0 6.4 0.7 6.3XI 1.0 ?、2 1.0 7.6
X■ ヒスタミン 1.06.1 1.0 5.5xm イムプロミジン 1.
0 7.8 1.0 8.5イムプロミジンの5−メチル−イミダゾール部分を
、フェニル基において変化させると(化合物XI[)、Hl−活性に変化はない
。しかしながら、化合物XII中への余分のフェニル基の導入(化合物工)は、
モルモット回腸に対し、5.5から6.5へのPA2の増加を生じる。
化合物■中のトリメチレン鎖のエチレン鎖への短縮(化合物■)は、H4−活性
に対し彰費を有しない。同様の活性は、化合物■を化合物Vと、また化合物■を
化合物IXと比較するときに得られた。
硫黄原子の酸素への置換(化合物■)は、モルモット回腸に対し、出発物質の1
0倍強力に、そして気管に対し25倍も強力に変った。
バラメチルM(化合物■および■)またはバラフルオロ基(化合物■)の導入は
、Hl−拮抗に対し効果が僅かであるかまたは全くない。
また、化合物■、■、■およびXは、化合物Iとほぼ同じ強さのHl−拮抗剤で
ある。化合物XIは、酸素類似化合物■より僅かに強いHl−拮抗剤であるらし
い。
フェニル基によるイムプロミジンの5−メチルイミダゾール基の置換(化合物X
I[)は、モルモット心房に対するH2−活性における4倍の減少、および前底
に対し8倍の減少を伴う。化合物X■中への余分のフェニル基の導入(化合物工
)は、心房に対するH2−アゴニズムにおける2または3倍の減少、および筒底
に対するH2−アゴニズムにおける32倍もの減少を生じる。
化合物Iのトリメチレン鎖のエチレン鎖への短縮化(化合物■)は、心房および
筒底の両方に対し、H2−活性における著しい減少を生じる。同様の結果が、化
合物Vに関する化合物、および化合物■に関する化合物■で得られた。
酸素原子による化合物I中の硫黄原子の置換(化合物■)は、心房に対するH2
−アゴニズムにおける20倍の減少を生じる。筒底に対し、DD2における変化
は著しくないが、この試験系において、槙造のこの変化は、内因活性における顕
著な減少を伴う。
また、パラメチル基(化合物■および■)またはパラフルオロ基(化合物■)の
導入は、H2−活性における強い減少を生じる。
化合物■は、バラメチルおよびフルオロ同族体とほぼ同じ強度のH2−拮抗剤で
あることが認められた。
化合物■および■中の硫黄原子を除去するとき、シフ・ エニルブロピル類似体
、化合物■および■が得られる。
それら化合物は、モルモットの右心房に対し顕著に高い強度を示す。化合物■は
、心房に対しイムプロマシンとほぼ同じ強度であると認められた。
二重結合の導入(化合物X)は、心房に対するH2−活性において、4倍の減少
を生じる。アミノ同族体、化合物XIは、心房に対しヒスタミンの約2@の強度
であり、そしてこの試験系においてイムプロミジンの約4%の活性を有すること
が証明された。筒底に対し、この化合物は、イムプロミジンの約1%の活性、お
よびヒスタミンの10倍の活性を有する。
結論
酸素類似体、化合物■およびアミノ類似体、化合物XIは、イムプロミジン類似
体のこの系列の最も強力なHl−拮抗剤に変化した。
化合物工、■およびXは、モルモットの右心房に対し、この系列の最も強力な化
合物であることが証明された。
それら性質の組合せの故に、化合物I、IX、XおよびXIは、最も好ましい化
合物である。
薬理試験は、次の如く行った:
雄モルモット(350〜5005F)を、頭に対する打撃により殺し、そして気
管を取り出した。単一分節を気管から切り取り、0.4gを負荷し、そして12
0iHNaCJ、618 KCj、1mHMQSO4,2,5gM。
118 NaHPO−2,5mHNaHCO3、および5mMグルコースを含有
する器官浴(35℃)中に入れた。
器官浴を、5%CO2を含有する酸素でガス化した。試験化合物のPD2、内因
活性および拮抗活性を、等張的に記録した累積用量一応答曲線から決定した。器
官のHl−特異性を、気管のヒスタミン’t、ms度をメトラミンで遮断するこ
とにより確定した。更に、特異ヒスタミンH2−7ゴニスト、シマブリット(1
0Mまで)および特異ヒスタミンH2−拮抗剤シメチジン(10Mまで)の両者
は、器官の休止状態に対する効果も、ヒスタミン誘導収縮も有しないことが証明
された。
モルモット回議におけるヒスタミンH1−活性を、エメット(Emmett)等
により記載[ジエ・メト・ケム(J、 Hed、 Chew、 ) 、2J、1
168〜1174 (1982)]された如くに決定した。
モルモット右心房H2
モルモットの右心房におけるヒスタミンH2−活性を、スターク(Sterk
)等により記載[ヨー口・ジエ・メドーキム・セJしくEur、 J、 Hed
、−C旧m、 Ther、 ) 、1−ヱ91.545〜550 (1984)
]された如くに決定した。
モルモゝゝ 1(1−12)
モルモットの摘出した筒底の酸分泌におけるヒスタミンH2−活性を、イムビシ
アトーレ(1mpicciatore)等により記載[ヨー口・ジエ・ファーマ
コル(Euro。
J、 Pharsacol、 ) 、48.249〜254 (1975)]さ
れた如くに決定した。
艷輩
本化合物は、反応式AまたはBに従い製造される。それら反応式において、Rx
は式Iの基
Y−X−(CH2>、−に相当する。
工程1および工程5において使用した第1級アミンは、文献中に記載された方法
に従い製造し、あるいは商業的に入手した(3.3−ジフェニルプロピルアミン
)。
ベンゾイルチオ尿素誘導体への、第1級アミンのベンゾイルイソチオシアネート
との反応(工程1)は、高収率(66〜68%)で進行した。それらベンゾイル
チオ尿素誘導体の加水分解(工程2)は、また高収率(80〜93%)で進行し
た。チオ尿素とメチルヨウダイトとの反応(工程3)から生成するイソチオ尿素
は単離しないが、過剰のメチルヨウダイトを蒸発した後、4−(3−7ミノプロ
ビル)イミダゾールまたは4−(2−アミノエチル)イミダゾールと反応させた
(工程4)。最後の反応は、反応時間がいかに長くても(プロパノ−ルー1中、
140時間還流まで)、低い収率(8〜30%)しか与えなかった。
IRxRx部分塩基性基を有する化合物(化合物■およびXI)は、対応のシア
ノ−グアニジンを経由して合成した。第1級アミンを、先ずジメチル−シアノイ
ミノ−ジチオカルボネートと反応させた(工程5)。この反応は非常によく進行
し、そしてイソチオ尿素の高収率(約70%)を生じた。それらN−シアノイソ
チオ尿素を、4−(β−アミノプロピル)イミダゾールと、シアノグアニジンへ
反応させた(工程6)。この反応は、非常に低い収率(10〜20%)しか与え
なかった。また、この場合、反応時間を70時間を超えて増加させたとき、収率
における増加は、何も観察できなかった。
最終生成物(化合物■およびXI)へのそれらシアノグアニジンの加水分解は、
はぼ定量的収率を与えた。それら生成物は、この加水分解中に形成した塩化アン
モニウムを除去するために、それらのトリブレットとして精製した。
アミンの合成
2−(ジフェニルメチルチオ)エチルアミン、HCl。
(A1)
この化合物は、ヒスケイ(R,G、 Hiskey)およびハーボルード(H,
A、 harpold ) [テトラヘドル(Tetrahedr、 ) 、2
3.3923〜3929 (1967)]に従い、製造される。
2−(ジフェニルメトキシ)エチルアミン、マレイン酸くA2 )
この化合物は、ファン・デル・ステルト(Van derStelt )等[ア
ルツナイトミツト・フォルシュ(Arzneisitt、 Forsch、 )
、17.1446〜1449(1967)]に従い製造される。
2−[α−フェニル−4−メチルベンジルチオ]エチルのための一般的方法
化合物A3およびA4は、化合物A1の製造について記載した方法と同様にして
製造される。
酢M2O0d中の所望の置換ベンズヒドロール0.2モル、システアミン0.2
モルおよび三フッ化ホウ素エーテレート28Idの溶液を、1時+1ffi運流
した。冷却した後、溶液を蒸発し、モして残漬を2−プロパノール/エーテルか
ら結晶化した。
結果:
A3:遊離塩基を減圧下に蒸留した。沸点。、1 :115〜120℃。
ジ水素マレエートの融点=125〜128℃。
収率:86%
’H−NMR: (CDCl2、遊離塩基):1.32E)I)■、シングレッ
ト、1.8H:2.28ppm 、シングレット、3.OH:2.36〜2.9
41−、マルチブレット、4.01(: 5.12ppm 、シングレット、1
.0H:6.77〜7.60ppm、マルチブレット、9.3H。
A4:融点144〜148℃
収率:92%
1日−NMR:(CDC13、遊離塩基):1.28DI)園、シングレット、
2.OH:2.35〜2.98ppm、マルチブレット、4.OH:5.12E
lf)l 、シングレット、1.0H:6.76〜7.541)I)I 、マル
チブレット、9.2H。
3.3−ジフェニルプロブ−2−エチルアミン、HClこの化合物は、ジョーン
ズ(Jones)等[ジエ・メト・ケム(J、 Hed、 Chegi、 )
、−コー21−1161〜164(1971)]に従い製造できる。
この化合物は、商業的に入手しうる。
この化合物は、米国特許第2.505.133号に従い製造される。
ベンゾイルチオ尿素誘導体(B −86)の製造のための一般的方法
CH013100IIl中の対応アミンの遊11塩基(A1〜A )約20gの
溶液を、CHC13100ml中の当モル量のベンゾイルイソチオシアネートの
溶液に、徐々に加えた。生成した溶液を15分間遠流し、引続いて減圧下に約5
0M&まで濃縮した。ジエチルエーテルの添加は、結晶化を生じた。沈澱を濾過
し、エーテルで抽出し、そして乾燥した。
N−ベンゾイル−N’−[2−(ジフェニルメチルチオ)収率;88%
融点:101〜103℃
’)l−NMR(CDCl2 ): 2.7CM+pm 、トリブレット、J−
6,0Hz、2. 11−1 : 3.78DDl 、クアルテット、J−6,
0Hz、2.OH: 5.26c+pm 。
シングレット、1.OHニア、04〜7.96DI)l。
マルチブレット、16. OH:8.96DDI 、シングレット(b)、0.
9H:10.9ppm 、トリブレット(b) 、J−5,8Hz、 0.9H
。
N−ベンゾイル−N’ −[2−(ジフェニルメトキシ)収率:87%
融点;123〜125℃
’H−NMR(CDCfi3):3.60ppg+ 、トリブレット、J−5,
58212,0H: 3.90ppm 、クアルテット、J=5.4Hz、2.
OH: 5.34ppm 。
シングレット、1.OHニア、02〜7.88pp■、マルチブレット、15.
OH: 8.88ppe+ 、シングレット(b) 、0.9H: 11.0
Opp醜、シングレット(1)) 、0.9H。
N−ベンゾイル−N’−2−[α−フェニル−4−メチ収率:87%
油、カラムクロマトグラフィ(シリカ0.063〜0.200ag+、クロロホ
ルム)により精製1H−NMR(CDCfi3): 2.29pa1シングレツ
ト、3.0H: 2.70ppm 、トリブレット、J=6.0Hz、 2.
O)(: 3.77pDl 、クアルテット、J=6.0Hz、2.0H:5.
26ppm 、シングレット、1.0Hニア、02〜7.911pm、マルチブ
レット、15. OH: 8.94ppg+ 、シングレット(b) 、0.9
H: 10.2DI)l 、トIJ7L/’/ト(b) 、J−5,6Hz、0
.9H。
’H−NMR(CDCl2): 2.70EIEll 、ト!J7レツト、J−
5,9Hz、1.9H:3.84ppm、クアルテット、J−5,9Hz、 i
、 8H: 5.29EIEll 。
シングレット、0.9H:6.74〜7.93+]pgi、マルチブレット、1
4.7H:8.97pp鋤、シングレット、0.8H: 10.38+1pm
、t−!JフL”/ト、J−5,9Hz10.9H。
収率:85%
融点=140〜141℃
’H−NMR(CDCl2) :3.62〜3.85ppm 、妨害されたクア
ルテット、1.7H:5.5Qpp鋤、トリプレット、J−7,1Hz、0.9
H:6.38〜7.29t1111.マルチプレッl−,15,6H:8.3i
ppHシン’jレット、0.9H:10.08EIDl、シングレット、0.8
Hz。
収率:66%
融点:116〜118℃
1H−NMR(CDCl2 ): 2.47pp1’yフルチツト、J−7,4
H2,1,8H:3.64Elpl 、クアルテット、J−7,4Hz、1.8
H:4.O2ppm、トリプレット、J=7.4Hz、1.0H: 7.00〜
7.961]pHマルチプレット、15.7H;8.91 ppm 、 シ>’
j L、tット、0.8H: 10.68ppm、シングレット、0.8H。
チオ尿素(01〜c6)の製造のための一般的方法アセトン200dおよびメタ
ノール2ooIdの混合物中のベンゾイルチオ尿素(81〜B6)25gの溶液
を、H2O200jIe中のに2co325gの溶液に、30℃で徐々に加えた
。生成した混合物を、2時間還流した。混合物を減圧下に濃縮した後に、チオ尿
素同族体(01〜C6)が結晶化した。
収率:86%
融点二67〜70℃
H−NMR(CDCl2 ): 2.60+1Da 、ト!J7レツト、J−6
,3Hz、2.OH:3.50. シングレット(b) 、2.0H: 5.2
2ppm 、シングレット、1.0H:6.00pp園、シングレット、2.O
H: 6.90EIEll 、ト’J7Lz’/ト(b) 、J−6,0Hz、
0.9H: 7.14〜7.56ppgi 、マルチブレット、10.OH。
N−[2−(ジフェニルメトキシ)エチルコチオ尿素収率:87%
融点:128〜130℃
1H−NMR(CDCl2):3.08〜3.901)Elm 、マルチブレッ
ト(b)、4.OH:5.36DDI 、シングレット、1.0H:6.00〜
6.70ppm 、巾広いシグナル、2.OH: 7.30DDI 、シングレ
ット、11.4H。
N−[2−(α−フェニル−4−メチルベンジルチオ)収率:85%
融点=115〜117℃
1H−NMR(DMSO−d6):2.29pp1シングレツト、3.1H:2
.58pp■、トリブレット、J−5,4Hz、2.1H:3.10〜3.80
pp■、マルチブレット、2. OH: 5.16pl)ii 、シングレット
、1.0H:5.90+111論、シングレット、1.8H:6.7911+1
−、トリブレット、J=7.2Hz、 1. OH; 7.00〜7.5el1
1m 、 ’?マルチブレット11.0H。
N−[2−(α−フェニル−4−フルオロベンジルチオ)収率:80%
融点:101〜105℃
18 NMR(CDCl2 ): 2.25ppl 、トリブレット、J=5.
4Hz、2.0H:3.02〜3.921)p園、マルチブレットト、2.OH
:5.2211111 、シングレット、2.OH:6.11t+pm、シング
レット、1.8H:6.76〜7.53ppm、マルチブレット、10.4H。
N−(3,3−ジフェニルプロブ−2−エニル)チオ・り収率:81%
融点:201〜203℃
11−(−NMR(DMSO−d6):3.81〜4.19pD鵬、マルチブレ
ット、2.1H:6.12+1pm、ト’JプL/’/ト、J=6.3Hz11
.0H;6.73〜7.581)p鵬、マルチブレット、10.9H:8.31
pps+、シングレット、2.11−1゜収率:93%
融点=197〜199℃
1H−NMR(CDCl2 ): 2.32pp1クアルテツト、J=7.2H
z、2.OH:3.13〜3.60ppm、マルチブレット、2.OH: 4.
ooppg+、トリプレット、J=7.2Hz、1.0H:6.40+1111
、シングレット、2.OH:6.94〜7.60pp醜、マルチブレット、1
1.4゜
N−[2−(N’ −ベンジル−N′−フェニルアミノ)エチル]−N#−シア
ノー8−メチルイソチオ尿素エーテル1oOJ!e中のN−ベンジル−N−フェ
ニルエチレンジアミン15gの溶液を、エーテルl0Cld中のN−シアノジメ
チルイミノジチオカルボネートの攪拌した溶液に徐々に加えた。生成した溶液を
2時間攪拌し、その後沈殿を濾過し、エーテルで洗滌し、そして乾燥した。
収率ニア0%
融点:148〜152℃
1H−NMR(CI)C10): 2.33DDl 、シングレット、2.6H
;3.30〜3.76ppm、マルチブレット、4.IH:4.55pp+a、
シングレット、1.8H:6.59〜6.95ppm、マルチブレット、3.4
H;7.10〜7.509Dl、マルチブレット、7.3H。
N−シアノ−8−メチル−N’ −(2−[2−メチル−α−(2−ピリジル)
−ベンジルチオ]エチル)インチ48%HBr300d中の2−メチルフェニル
−2−ピリジルメタノール2019およびシステアミン11.49の溶液を5時
間還流し、引継いて蒸発した。残漬をH2Oに溶かし、KO)−1でI)Hll
にもっていき、その後水性城をCH(、jで抽出した。CHCl311gをMQ
S04上で乾燥し、そして蒸発した。残渣をエーテルに溶かし、そしてN−シア
ノジメチルイミノジチオカルボネート159の溶液に、徐々に加えた。3時間攪
拌した後、沈澱を濾過し、エーテルで洗滌し、そして乾燥した。
収率:60%
融点:96〜99℃
’H−NMR(CDCj3): 2.34ppm 、シングレット、2.9H:
(2,56ppm 、シングレット;2.7ipp−、トリブレット、J=6
.3H7)−緒で:5.1H:3.51ppm 、クアルテット、J=6.3H
2,2,OH; 5.47ppm 、シングレット、1.0)−1ニア、01〜
7.759pI、マルチブレット、8.2H:8.47〜8.64t)pI、マ
ルチブレット、的方法
メタノール200Id中のチオ尿素(C1〜C6)109およびヨウ化メチル1
.2当量の溶液を、室温で18時間攪拌した。溶媒を蒸発した後、エタノール2
00M!中の4−(3−アミツブOピル)イミダゾール2.5gまたは4−(2
−7ミノエチル)イミダゾール2.5gの溶液を残漬に加えた。生成した混合物
を70時間還流し、そして生成物をカラムクロマドグラフィ(シリカゲル0.0
63〜0.200aam)により精製した。
的方法
エタノール300d中の適当なS−メチルイソチオ尿素誘導体(CまたはC8)
12gおよび4−(3−アミノプロピル)イミダゾール2.5gの溶液を、70
時間還流した。溶媒を蒸発した後、残渣をシリカカラムに適用し、そしてエタノ
ールおよびクロロホルムの50%混合物で溶出した。純粋なニトリルを含有する
画分を採取し、rfJtxを蒸発し、そして残渣を2N )−1cj!に溶かし
た。3時間還流した後、反応混合物を蒸発し、そして残渣をメタノールに溶かし
、そしてメタノール中のピクリン酸の溶液を加えた。沈澱した油をメタノールで
充分に洗滌し、そして真空中で乾燥し、その除油が固体した。
例工
N−[2−(ジフェニルメチルチオ)エチル]−N’−[3−(イミダゾール−
4−イル)ブOビルコグアニジンジヒドロジエンマレエート
エタノールで溶出。本化合物を、エタノール/エーテルから、過剰のマレイン酸
の存在において結晶化した。
収率:12%
融点:119〜123℃
’H−NMR(DMSO−66):1゜821)l)1クインテツト、J=7.
2Hz、2.0H;2.38〜2.82tlpIl、マルチブレット(+DMS
O−65)、6.0H:3.01〜3.50DplI、マルチブレット、4、O
H:5.42pp■、シングレット、1.0H:6.06DI)I、シングレッ
ト、4.0Hニア、08〜7.72pp簡、マルチブレット、15.51−1:
8.85ppm、ダブレット、J−0,8H2,0,9H。
例■
N−[2−(ジフェニルメチルチオ)エチル]−N’−[2−(イミダゾール−
4−イル)エチル]グアニジン。
ジヒドロジエンマレエート
酢酸エチルおよびエタノールの50%混合物で溶出。
化合物を、エタノール/エーテルから、過剰のマレイン酸の存在において結晶化
した。
収率:22%
融点=152〜155℃
1H−NMR(DMSO−d 6 ) : 2. 52pp謙 、 トリプシン
h、J−5,9Hz、(+DMSO−65)、3、OH: 3.86pp+*
、’t−リブレット、J−5,9H2,2,OH: 3.10〜3.64111
)l 、マルチブレット、4.0H:5.41ppm、シングレット、1.0H
: 6.0Qpp園、シングレット、4.0Hニア、16〜7.72DDl、マ
ルチブレット、15.4H;8.74+111■、シングレット、1.0H。
例■
N−[2−(ジフェニルメトキシ)エチル]−N’−[3−(イミダゾール−4
−イル)プロピル]グアニジン、3/2ジヒドOジエンマレエート
プロパノ−ルー2から溶出、そしてメタノール/エーテルから、過剰のマレイン
酸の存在において結晶化した。
収率:8%
融点;132〜135℃
’H−NMR(DMSO−d6):1.74ppm 、フィンチット、J−7,
2Hz、2.OH: 2.60ppm、トリプレット(+DMSOds ) 、
J−7,2Hz。
2、1 H: 3.00〜3.60ppm 、マ)L/チ’7L”/ト(+82
0)6.0H:5.46DI1m 、シングレット、1、OH: 6.02DD
l 、シングレット、3.0Hニア、06〜7.629Dl、マルチブレット、
14.OH:8.76DDl、シングレット、0.9H。
例■
N−[3−(イミダゾール−4−イル)−プロピル]−N’−2−[α−フェニ
ル−4−メチルベンジルチオ]エチルグアニジンジピクレート
酢酸エチルおよびエタノールの50%混合物で溶出。
生成物を、メタノール/H2oから、過剰のピクリン酸の存在において結晶化し
た。
収率:18%
融点=76〜78℃
1H−NMR(DMSO−d6):1.78pp1クインテツト、2.OH:2
.22ppm、シングレット、3.0H:2.31〜2.74ppm、マルチブ
レット、11、OH(+DMSO−d5 );3.oo〜3.73ppm、マル
チブレット、12.0H(H20): 5.28ppm 、シ>フレット、1.
0H:6.90〜7.53110■、マルチブレット、11.4H:8.52p
pm、シングレット、4.Of(;8.92DD鵬、シングレット、1.2H:
14.00pE)m 、シングレット、2.0H。
例V
酢酸エチルおよびプロパノ−ルー2の50%混合物で溶出。生成物を、プロパノ
−ルー27酢酸エチルから、過剰のマレイン酸の存在において結晶化した。
収率:32%
融点=119〜121℃
’H−NMR(DMSOd6 ) : 2. 2 4Dp−、シングレット、2
.8H:2.32〜2.6511tl園、マルチフレット、9.1H(+DMS
O−d5):2、 aoppi 、 トリプレット、J=6.3NZ、2.0H
:3.14〜3.a2ppg+、マルチブレット、3.8H; 5.33+)D
a 、シングレット、1.OH:6.05DDl 、 シ’、tグレット、4.
0Hニア、00〜7.62pO閣、マルチブレットト、14.8H:8.63p
pm、シングレット、10H。
例■
N−[2−(α−フェニル−4−フルオロベンジルチオ)エチル] −N’ −
[3−(イミダゾール−4−イル)プロピル]グアニジン、ジヒドロジエンオキ
サレート酢酸エチルおよびプロパノ−ルー2の50%混合物で溶出。本化合物を
、メタノール/酢酸エチルから、過剰のシュウ酸の存在において結晶化した。
収率:15%
融点:83〜85℃
’H−NMR: (ジピクレート:DMSO−66)1.70〜1.96Elp
■、フィンチット、J−6,9H2,1,9H: 2.34〜2.90DDl
、’?マルチフレット(+DMSO−65 ) 、5.1)1 :3.00〜3
.53pH■、マルチブレット、4.0H:5.43ppm 、シングレット、
1.0Hニア、00〜7.87EIEII 、マルチブレット、15.4H:8
.601)I)−、シングレット、3.9H: 9.o3pp■、ダブレット、
J−0,8Hz、0.8)1 : 14.O5ppm 、シングレット、(b)
2.1H。
例■
N−[3−(イミダゾール−4−イル)プロピル]−N’ −(2−[2−メチ
ル−α−(2−ピリジル)ベンジルチオ〕エチル)グアニジン、トリブレット収
率:5%
融点:98〜102℃
1H−NMR(DMSO−d6) : 1.82pp■、フィンチット、J=7
.0Hz、2.OH: 2.38ppm、シングレット、3.OH:2.45〜
2.831)l)11マルチブレツト、(+DMSO−65) 、7.8H:3
.02〜3.60011m、マルチブレット、4.0)(:5.68E11)l
、シングレット、1.0Hニア、08〜8.8311El園、マルチブレットト
、19.0H:9.03El11−、シングレット、1.0H:14.02EI
pI 、シングレット(b)、2.0H。
例■
N−(3,3−ジフェニルプロピル)−N’ −[2−(イミダゾール−4−イ
ル)エチル]グアニジン、ジ水酢酸エチルおよびエタノールの50%混合物で溶
出。
生成物を、ブOパノールー2/酢酸エチルから、過剰のマレイン酸の存在におい
て結晶化した。
収率:32%
融点:115〜118℃
’l−l−1−N (D20): 2.33ppm 、クアルテット、J= 7
.3Hz、2.OH: 2.94Dpi 、 トリブレット、J−7,1Hz、
2.0H:3.16ppm 、トリブレット、J−7,1Hz、2.OH;
3.41t+pm、トリプレット、J−7,11(Z、2.0)l : 4.0
3pp−、トリブレット、J−7,3Hz、1.0H;6.34ppm、シング
レット、4.3Hz17.15〜7.44DD■、マルチプレット、10.5H
:8.56ppm、ダブレット、J=1.2Hz、0.3H。
例■
酢酸エチルおよびエタノールの50%混合物で溶出。
生成物を、プロパノ−ルー2/エーテルから、過剰のピクリン酸の存在において
結晶化した。
収率:12%
融点ニア3〜77℃
’H−NMR(DMSO−66):1.78pp1クインテツト、J−7,5H
z、2.0H: (2,32ppm 、トリブレット、J−7,5Hz: 2.
eapDI、トリブレット、J=7.5Hz)−緒で(+DMSO−65)8.
3H;2.87〜3.301)Elm、マルチプレットト、4.OH: 4.O
Oppm 、トリブレット、J−7,5Hz、 1. OH: (7,2811
DI 、シングレット:7.43ptv、シングレット)−緒で16.2H:8
.6opp■、シングレット、4.0H;9.00EIDI 、ダブレット、J
−0,8Hz、1.OH:14.13E11)I、シングレット(b)2.0H
。
例X
N−(3,3−ジフェニルプロブ−2−エニル)−N′−[3−イミダゾール−
4−イル)プロピル]グアニジン、Hl
エタノール/ジエチルエーテルから結晶化した。
収率:10%
融点=73〜76℃
’H−NMR(DMSO−65) : 1.80ppm 、フィンチット、J−
7,0Hz、2.0H; 2.39〜2.80pp■、マルチブレット、(+D
MSO−65)4.11−1;2.94〜3.37DDl、マルチプレット、2
、OH: 2.84DDl 、 ト!J7レツト、J−7,0Hz、2.0H:
6.13ppm 、トリブレット、J=7、0Hz、 1.0H: 7.00〜
8.20Dps 、771/チブレツト、16.5H: 8.35DI)l 、
シングレット、1.0H。
例XI
収率:6%
1H−NMR(DMSO−d6):1.80pp1’yインテツド、J−7,0
Hz、2.OH: 2.42〜(+H20)6.6H:4.62DDl 、シン
グレット、2、OH:6.41〜7.74+)Elm、マルチプレット、17.
0H: 8.64ppm 、シン’ルット、6.OH:9.0311D閣、シン
グレット、1.0H:14.20補正書の翻訳文提出書 (曲1第1844iz
(M Q)明 細 書
され、該化合物はモルモットの胃酸分泌に対する比較的低い活性をもって^いヒ
スタミンH2−7ゴニスト活性、ならびにモルモットの回腸およびモルモットの
気管の両方で試験して強力なヒスタミンH1−拮抗を有する。1つの化合物にお
けるヒスタミンH1−拮抗およびR2−7ゴニズムのこの組合せの故に、それら
化合物は、たとえばうつ内性心不全および若干のアレルギー状態の治療のために
、臨床的意義を有するものである。
それら新規化合物は、式1のN−(ω−置換アルキル)−N’−[イミダゾール
−4−イル)アルキル]グアニジン、およびそれらの酸付加塩であり、そのmは
、1.2または3であり:
nは、2または3であり:
Xは、a)S、OまたはCH2であり、そして、Yは、RNNレジフェニルメチ
ル基たは(10,11−ジヒドロ)5H−ジベンゾ−[a−dl−シフOへブテ
ン−5−イル基であり、または、
Ylは、R−置換フェニル基であり、そして、Yはまた、R−1F換フエニル基
であり、または、Yは、R−置換ベンジル基であり、または、c)−CH−であ
り、そして、
Yは、R−1!換ジフエニルメチリデン基または(10゜11−ジヒドo)−5
8−ジベンゾ−[a、dl −シクロへブテン−5−イリデン基であり、
Rは、H1アルキル、アルコキシ、ハロゲンおよび/またはトリハロゲンメチル
であり、そして点線は随意の結合を示し、すべてのR−置換フェニル環から1つ
もしくはそれ以上がR−置換複素環芳香族環により取り換えうるという解釈を有
する。
多分、本日−置換複素環芳香族環は、たとえば:2−13−および4−ピリジニ
ル、4−イミダゾリル、4−チアゾリル、2−グアニジノ−4−チアゾリル、2
−および3−フラニル、2−ジメチルアミノメチル−5−フラニル等である。
該新規化合物での薬理試験の結果を、表A (Hl−活性)および表B (R2
−活性)に要約する。与えられているHl−活性についての値は、4反復におけ
る少くとも2回の実験の平均であり、他方R2−活性についての値は、2反復に
おける少くとも2回の実験の結果である。
表Aにおいて、試験化合物は式により限定され、そして式中のR1およびnの意
味は表中に記述しである。加えて、化合物は、表B中で使用されている連続番号
に対応する連続番号を有する。2つの表中の最後の3つの化合物は本発明の範囲
内に包含されないが、比較のためにモルモット回腸におけるヒスタミンH1−活
性を、エメット(Egueett )等により記載[ジエ・メト・ケム(J。
Hed、Cheg+、) 、25.1 168〜1 174 (1982)]さ
れた如くに決定した。
モルモット右心房H2
モルモットの右心房におけるヒスタミンH2−活性を、スターク(Sterk
)等により記載[ヨー口・ジエ・メドーキム・セル(Eur、J、 Hed、−
Chin、 Ther、 ) 、1旦、545〜550 (1984)]された
如くに決定した。
モルモット胃酸分泌(R2)
モルモットの摘出した前底の酸分泌におけるヒスタミ> 82−活性を、イムピ
シアトーレ(1lpicciatore)等により記載[ヨー口・ジエ・ファー
マコル(Euro。
J、 Pharmacol、 ) 、生8,249〜254 (1975)]さ
れた如(に決定した。
番羞
本化合物は、反応式AまたはBに従いIf造される。それら反応式において、R
xは式1の基
Y−X−(CH2)、−に相当する。
工程1および工程5において使用した第1級アミンは、文献中に記載された方法
に従い製造し、あるいは商業的に入手した(3.3−ジフェニルプロピルアミン
)。
ベンゾイルチオ尿素誘導体を形成させるための、第1級アミンのベンゾイルイソ
チオシアネートとの反応(工程1)は、高収率(66〜68%)で進行した。そ
れらベンゾイルチオ尿素誘導体の加水分解(工程2)は、また高収率(80〜9
3%)で進行した。チオ尿素とメチルヨウダイトとの反応(工程3)から生成す
るイソチオ尿素は単離しないが、過剰のメチルヨウダイトを蒸発した後、4−
<3−アミツブOピル)イミダゾールまたは4−(2−アミノエチル)イミダゾ
ールと反応させた(工程4)。最後の反応は、反応時間がいかに長くても(1−
ブOパノール中、140時間遠流まで)、低い収率(8〜30%)しか与えなか
った。
/RxRx部分塩基性基を有する化合物(化合物VlおよびXI)は、対応のシ
アノ−グアニジンを紅白して合成した。第1級アミンを、先ずジメチル−シアノ
イミノ−ジチオカルボネートと反応させた(工程5)。この反応は非常によく進
行し、そしてイソチオ尿素の高収率(約70%)を生じた。それらN−シアノイ
ソチオ尿素を、4−(3−7ミノプロビル)イミダゾールと反応してシアノグア
ニジンを形成させた(工程6)。この反応は、非常に低い収率(10〜20%)
しか与えなかった。
また、この場合、反応時間を70時間を超えて増加させたとき、収率における増
加は、何も観察できなかった。
最終生成物(化合物■および℃)へのそれらシアノグアニジンの加水分解は、は
ぼ定量的収率を与えた。それら生成物は、この加水分解中に形成した塩化アンモ
ニウムを除去するために、それらのトリピクレートとして精製した。
アミンの合成
2−(ジフェニルメチルチオ)エチルアミン、HCI(A1)
この化合物は、ヒスケイ(R,G、 Hiskey)およびハーポルード(H,
A、 Harpold ) [テトラヘドル(Tetrahedr、) 、 2
3 、3923 〜3929 (1967)]に従い、製造される。
2−(ジフェニルメトキシ)エチルアミン、マレイン酸(A2)
この化合物は、ファン・デル・ステルト(Van derStelt )等[ア
ルツナイトミツト・フォルシュ(Arzneimitt、 Forsch、 )
、エフ、1446〜1449(1967)]に従い製造される。
2−[α−フェニル−4−メチルベンジルチオ]エチルのための一般的方払
化合物A およびA は、化合物A1の製造について記載した方法と同様にして
製造される。
酢M2O0d、中の所望の置換ベンズヒドロール0.2モル、システアミン0.
2モルおよび三フッ化ホウ素エーテレート28dの溶液を、1時間還流した。冷
却した後、溶液を蒸発し、そして残渣を2−プロパツール/1酸の溶液を加えた
。沈澱した油をメタノールで充分に洗浄し、そして真空中で乾燥し、その除油が
固体した。
例工
N−[2−(ジフェニルメチルチオ)エチル]−N’−[3−(イミダゾール−
4−イル)プロピル〕グアニジンレヒ脣ロジエ、44↓↓ヨト −
エタノールで溶出。本化合物を、エタノール/エーテルから、過剰のマレイン酸
の存在において結晶化した。
収率:12%
融点:119〜123℃
’H=NMR(DMSOds ) : 1 、8 2pp1 フィンチット、J
=7.2Hz、2.OH:2.38〜2.82ppg+ 、 マ)Iif−7L
、tット(+DMSO−65)、6.0H:3.01〜3.50EIDI、マル
チブレット、4、OH:5.42Dpl、シングレット、1.OH:6.061
)D11シングレット、4.OH: 7.08〜7.72ppm、マルチブレッ
ト、15.5)−1:8.85ppm、ダブレット、J−0,8H2,0,9H
。
例■
N−[2−(ジフェニルメチルチオ)エチル]−N’−[2−(イミダゾール−
4−イル)エチル]グアニジン。
、″シェド。′;〒I7ウエートー −−゛−−酢酸エチルおよびエタノールの
50%混合物で溶出。
化合物を、エタノール/エーテルから、過剰のマレイン酸の存在において結晶化
した。
収率:22%
融点=152〜155℃
1HNMR(DMSOda ) : 2.52DD1トリブレツh、J=5.9
Hz、(+DMSOd5 )、3、OH:3.86pp■、トリブレット、J=
5.9H2,2,OH; 3.10〜3.64111)l 、−?Aチアレット
、4.OH:5.41pp園、シングレット、1.0H: 6.09ppm 、
シングレット、4.0Hニア、16〜7.72ppm、マルチブレット、15.
4H:8.741111■、シングレット、1.0H。
例■
N−[2−(ジフェニルメトキシ)エチル]−N’−13−(イミダゾール−4
−イル)ブOピル]グアニジプロパノールー2から溶出、そしてメタノール/エ
ーテルから、過剰のマレイン酸の存在において結晶化した。
収率:8%
融点=132〜135℃
’H−NMR(DMSOd6):1.74pD1クインテツト、J=7.2H2
,2,OH; 2.eopp■、トリブレット(+DMSO−65 )、J=7
.2Hz、2.1H:3.00〜3.6011p■、マルチブレット(十H20
) 6 、 OH: 5 、46 ppm 、シングレット、1.0H: 6.
O2ppm 、シングレット、3.0)(ニア、06〜7.62ppm、マルチ
ブレット、14.0f−1: 8.76ppm 、シングレット、0.91−1
゜例■
N−[3−(イミダゾール−4−イル)−プロピル]−N’−2−[α−フェニ
ル−4−メチルベンジルチオ]エチルグアニジンジピクレート
酢酸エチルおよびエタノールの50%混合物で溶出。
生成物を、メタノール/H20から、過剰のピクリン酸の存在において結晶化し
た。
収率:18%
融点ニア6〜78℃
’l−l−1−N ([)MSO−d6) : 1 、78ppm 、フィンチ
ット、2.OH: 2.22pcn 、シングレット、3.01−1:2.31
〜2.74pp園、マルチブレット、11、OH(+DMSO−65):3.0
0〜3.73ppm、マルチブレット、12.0H(H,、O): 5.28p
pm 、シンブレラI−,1,OH:6.90〜7.5311p1、マルチブレ
ット、11.4H:8.52DDl、シングレット、4.01−1:8.92D
Dl、シングレット、1.2H:14.001)I)I 、シングレット、2.
0H。
例V
4− [2−(イミダゾール−4−イル)エチル]−N′=2−[α−フェニル
−4−メチルベンジルチオ]エチルグアニジン、ジ水素マレエート
酢酸エチルおよびプロパノ−ルー2の50%混合物で溶出。生成物を、ブOパノ
ールー2/酢酸エチルから、過剰のマレイン酸の存在において結晶化した。
収率:32%
融点=119〜121℃
1H−NMR(DMSO−66):2.24ppm 、シングレット、2.81
−1:2.32〜2.65+)D膿、マにチ7レツh、9.IH(+DMSO−
65):2、801)l)l 、トリブレット、J=6.3Hz、2.0H:3
.14〜3.62DD■、マルチブレット、3.8H: 5.33ppm 、シ
ングレット、1.OH:6.051)I)l、シングレット、4.OHニア、0
0〜7.62ppm、マルチブレット、14.8H:8.63pI)l、シング
レット、10H。
例■
N−[2−(α−フェニル−4−フルオロベンジルチオ)エチル] −N’ −
[3−(イミダゾール−4−イル)プロピル]グアニジン、ジヒドロジエンオキ
サレート酢酸エチルおよびプロパノ−ルー2の50%混合物で溶出。本化合物を
、メタノール/酢酸エチルから、過剰のシュウ酸の存在において結晶化した。
収率:15%
融点二83〜85℃
1H−NMR: (ジビクレート:DMSO−d6’)1.70〜1.960D
I、フィンチット、J−6,9H2,1,9H: 2.34〜2.90DI)−
1?ルチブレツt−、(+DMSO−d5>、5.11−1:3.00〜3.5
3111)l、マルチブレット、4.OH:5.43pDI 、シングレット、
1.0Hニア、00〜7.870pI 、マルチブレットト、15.4H:8.
6Opp園、シングレット、3.9H: 9.O3ppm 、ダブレット、J−
0,8Hz、0.8H: 14.O5ppm 、シングレット、(b)2.1H
。
例■
N−[3−(イミダゾール−4−イル)プロピル]−N’ −(2−[2−メチ
ル−α−(2−ピリジル)ベンジルチオ]エチル)グアニジン、トリブレット収
率:5%
融点:98〜102℃
’H−NMR(DMSO−d 6 ) : 1. 82pp1 フィンチット、
J=7.0Hz、2.OH: 2.33ppg+ 。
シングレット、3.OH:2.45〜2.83ppm。
マルチブレット、(+DMSO−65) 、7.8H:3.02〜3.60pp
園、マルチブレットト、4.OH:5.68pp■、シングレット、1.0Hニ
ア、08〜8.83ppm、マルチブレットト、19.OH:9.03ppgi
、シングレット、1.0H:14.O2ppm 、シングレット(b)、2.O
H。
例■
N−(3,3−ジフェニルプロピル)−N’−[2−(イミダゾール−4−イル
)エチル]グアニジン、ジ水生成物を、プロパノ−ルー27酢酸エチルから、過
剰のマレイン酸の存在において結晶化した。
収率:32%
融点:115〜118℃
1H−NMR(D20): 2.33pD1クアルテツト、J=7.3112.
2.0H: 2.94ppm 、トリブレット、J−7,Hlz、 2. OH
; 3. 16ppm 、トリブレット、J=7.1Hz、2.OH:3.41
pp−、トリブレット、J=7.1Hz、2.0H;4.03ppl、トリブレ
ット、J=7.3Hz、1.OH:5.34t11)l、シングレット、4,3
tlZ、7.15〜7.4411DI、マルチブレットト、10.5H:8.5
6c+pm、ダブレット、J=1.2H2,0,3H。
例■
N−(3,3−ジフェニルプロピル)−N’ −(3−(イミダゾール−4−イ
ル)プロピル]グアニジン、ジ酢酸エチルおよびエタノールの50%混合物で溶
出。
生成物を、プロパノ−ルー2/エーテルから、過剰のピクリン酸の存在において
結晶化した。
収率:12%
融点ニア3〜77℃
’H−NMR(DMSO−66):1バ8Dl11クインテツト、J=7.5H
z、2.0H: (2,32ppm 、 t−リブレット、J−7,5Hz:
2.68p111 。
トリブレット、J=7.5Hz)−緒で(+DMSO−d5 )8.3H:2.
87〜3.301)11m、マルチブレット、4.OH:4.oopp■、トリ
ブレット、J=7゜5H2,1,OH: (7,28ppm 、シングレット:
7.43pI)l、シングレット)−緒で16.2H:8.60+111■、シ
ングレット、4.OH:9.001)I)l 、ダブレット、J=0.8Hz、
1.OH:14.131)I)l、シングレット(b)2.0H。
例X
N−(3,3−ジフェニルプロブ−2−エニル)−N′−[3−イミダゾール−
4−イル)プロピル]グアニジエタノール/ジエチルエーテルから結晶化した。
収率:10%
融点=73〜76℃
’H−NMR(DMSO−d 5 ) : 1. 80pp1 フィンチット、
J=7.0Hz、2.OH: 2.39〜2.80pl)如、マルチブレット、
(+DMSO−65 )4.1H:2.94〜3.37ppm、マルチブレット
、2、 OH: 2.84DDl 、t−リブレット、J=7.0H7,2,0
1−(: 6. 1 aap鴇、トリブレット、J=7.0f(Z、1.0H:
7.00〜8.201)DI 、’?マルチブレット16.5H: 8.35
+)pll、シングレット、1.OH。
例XI
N−[2−(N’ −ベンジル−N′−フェニルアミノ)0ピル]グアニジン、
トリビクレート
収率:6%
’H−NMR(DMSO−d6 ) : 1.80ppm 、フィンチット、J
−7,0Hz、2.OH: 2.42〜4.4H+2.97〜3.77Elll
園、マルチブレット(+H20)6.6H: 4.62DI)鵬、シングレット
、2、OH:6.41〜7,74p1)l、マルチブレット、17、0H: 8
.64DI)l 、シングレット、6.0H:9.03EIEll、シングレッ
ト、1.OH:14.20ppm 、シングレット(b)、2.0H。
請 求 の 範 囲
\(〆
を有し、
mは、1.2または3であり;
nは、2または3であり
Xは、a)S、OまたはCH2であり、そして、Yは、RM換ジフェニルメチル
塁または(10,11−ジヒドロ>58−ジベンゾ[a−dl−シクロヘプテン
−5−イル基であり、または、
Ylは、R−置換ベンジル基であり、そして、Yはまた、R−1f換フエニル基
であり、または、Yは、R−11換ベンジル基であり、または、c) =CH−
であり、そして、
Yは、R−11換ジフエニルメチリデン基または(10゜11−ジヒドロ)−5
日−ジベンゾ−[a、dl−シクロヘプテン−5−イリデン基であり、Rは、H
1アルキル、アルコキシ、ハロゲンおよび/またはトリハロゲンメチルであり、
そして点線は随意の結合を示し、R−1換フエニル環から1つもしくはそれ以上
がR−置換複素環芳香族環により取り換えうるという解釈を有する
ことを特徴とするN−(ω−置換アルキル)−N’−[(イミダゾール−4−イ
ル)アルキル)]グアニジンおよびそれらの酸付加塩。
2、n=3を特徴とする請求の範囲1に従う化合物。
3、Xが硫黄原子である、請求の範囲1に従う化合物。
4、mが2であることを特徴とする請求の範囲1に従う化合物。
5、Xが−C1−1−であることを特徴とする請求の範囲3に従う化合物。
6、XがYlである、請求の範囲1に従う化合物。
7、Rが水素である、請求の範囲1に従う化合物。
8、 そのRXが請求の範囲1〜7に限定した如き式の適当な基Y−X−(CH
2)、に相当する式RxNH2の第1級アミンをベンゾイルイソチオシアネート
と反応させてベンゾイルチオ尿素誘導体を形成し、引続いてこの誘導体を加水分
解して対応のチオ尿素を形成し、このチオ尿素をメチルヨウダイトでイソチオ尿
素に変換し、そしてイソチオ尿素とアミノプロピルイミダゾールまたはアミンエ
チルイミダゾールとの反応により所望の化合物を生成させ、そして場合により該
化合物を酸付加塩に変換し、またはそのような得られた塩から遊離化合物を生成
させることを特徴とする請求の範囲1に従う化合物の製造法。
9、 そのRxが塩基性基を含有し、そして請求の範囲1〜7に限定した如き式
の適当な基Y−X−(CH,、)lに相当する式RNH2の第1級アミンをジメ
チルシアノイミノジチオカルバメートと反応させてN−シアツインチオ尿素を形
成し、引続いてこのN−シアノイソチオ尿素とアミノプロピルイミダゾールとの
反応によりシアノグアニジンを形成させ、そして加水分解により所望の化合物を
生成させ、そして場合により該化合物を酸付加塩に変換し、またはそのような得
られた塩から1111化合物を生成させることを特徴とする請求の範囲1に従う
化合物の製造法。
10、組成物が、活性物質として、請求の範囲1〜7に限定した如き式
の少くとも1化合物またはその酸付加塩を包含することを特徴とする、うつ血性
心不全および若干のアレルギー状態の治療のための医薬組成物。
国際調査報告
ANNEX To T)ff: INTERNATIONAL 5EARCHR
Ez’ORT 0NThe European Patent 0ffice
is in no way 1iable for theseparticu
lars which are m@rely given for the
purpose ofinformation。
Claims (11)
- 1.それが式1を有し、その mは、1.2または3であり; nは、2または3であり Xは、a)S、0またはCH2であり、そして、Yは、R置換ジフェニルメチル 基または(10,11−ジヒドロ)5H−ジベンソー[a−d]−シクロヘプテ ン−5−イル基であり、または、 b)▲数式、化学式、表等があります▼であり、そのY1は、R−置換フェニル 基であり、そして、Yはまた、YおよびY1が同時に置換されることを必要とし ないことにおいて、R−置換フェニル基であり、または、 Yは、R−置換ベンジル基であり、または、c)=CH−であり、そして、 Yは、R−置換ジフエニルメチリデニル基または(10.11−ジヒドロ)−5 H−ジベンソー[a,d]−シクロヘプテン−5−イリデン基であり、Rは、す べての適当なフェニル環から1つもしくはそれ以上がR−置換複素環芳香族環に より置換されうるという解釈で、H、アルキル、アルコキシ、ハロゲンおよび/ またはトリハロゲンメチルであることを特徴とする、N−(2−置換アルキル) −N′−[(イミダソールー4−イル)アルキル)]グアニジン、およびそれら の酸付加塩。
- 2.n=3を特徴とする、請求の範囲1に従う化合物。
- 3.Xが硫黄原子であることを特徴とする、請求の範囲1に従う化合物。
- 4.mが2であることを特徴とする、請求の範囲1に従う化合物。
- 5.Xが=CH−であることを特徴とする、請求の範囲3に従う化合物。
- 6.▲数式、化学式、表等があります▼がNであることを特徴とする、請求の範 囲1に従う化合物。
- 7.Rが水素であることを特徴とする、請求の範囲1に従う化合物。
- 8.そのRxが式Iの適当な基 Y−X−(CH2)mに相当する式RxNH2の第1級アミンをベンゾイルイソ チオシアネートと、ペンゾイルチオ尿素に反応させ、引続いてこの誘導体を対応 のチオ尿素に加水分解し、このチオ尿素をメチルヨウダイドでイソチオ尿素に変 換し、そしてアミノプロピルイミダゾールまたはアミノエチルイミダソールとの 反応により所望の化合物を生成させ、そして場合により該化合物を酸加塩に変換 し、またはそのように得られた塩から遊離化合物を生成させることを特徴とする 、請求の範囲1に従う化合物の製造法。
- 9.そのRxが式Iの適当な基 Y−X−(CH2)mに相当する式RxNH2の第1級アミンをジメチルシアノ イミノジチオカルバメートと、N−シアノイソチオ尿素に反応させ、引続いてこ のN−シアノイソチオ尿素をアミノプロピルイミダゾールと、シアノグアニジン に反応させ、そして加水分解により所望の化合物を生成させ、そして場合により 該化合物を酸付加塩に変換し、またはそのように得られた塩から遊離化合物を生 成させることにより、N′−アルキル基への置換基中に塩基性基を有する化合物 を製造することを特徴とする、請求の範囲1に従う化合物の製造法。
- 10.組成物が、活性物質として、請求の範囲1〜7中に限定した如き式Iの少 くとも1化合物またはそれらの酸付加塩を包含することを特徴とする、うつ血性 心不全および若干のアレルギー状態の治療のための医薬組成物。
- 11.そのために請求項1〜7の1つに従う化合物を使用することを特徴とする 、請求項10に従う医薬組成物の製造法。
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US6225332B1 (en) * | 1997-10-21 | 2001-05-01 | Alcon Laboratories, Inc. | Compositions containing histamine H2 agonists and methods of use in treating allergy and inflammation |
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US4013659A (en) * | 1973-07-13 | 1977-03-22 | Smith Kline & French Laboratories Limited | Certain n,n'-disubstituted guanidine compounds and their use |
US4192879A (en) * | 1975-05-21 | 1980-03-11 | Smith Kline & French Laboratories Limited | Imidazolyl alkylamino nitroethylene compounds |
IL49528A (en) * | 1975-05-21 | 1980-11-30 | Smith Kline French Lab | Imidazolyl(or thiazolyl)methylthio(or butyl)guanidine or thiourea derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions comprising them |
US4166860A (en) * | 1977-10-11 | 1979-09-04 | William H. Rorer, Inc. | Imidazole amidinoureas for stimulating H2 -receptors |
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