NL9000132A - Nieuwe thiazoolderivaten. - Google Patents

Nieuwe thiazoolderivaten. Download PDF

Info

Publication number
NL9000132A
NL9000132A NL9000132A NL9000132A NL9000132A NL 9000132 A NL9000132 A NL 9000132A NL 9000132 A NL9000132 A NL 9000132A NL 9000132 A NL9000132 A NL 9000132A NL 9000132 A NL9000132 A NL 9000132A
Authority
NL
Netherlands
Prior art keywords
substituted
ppm
group
atom
amino
Prior art date
Application number
NL9000132A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Cedona Pharm Bv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Cedona Pharm Bv filed Critical Cedona Pharm Bv
Priority to NL9000132A priority Critical patent/NL9000132A/nl
Priority to PCT/NL1991/000007 priority patent/WO1991010656A1/en
Priority to JP3502574A priority patent/JPH05503096A/ja
Priority to EP91902805A priority patent/EP0511271A1/en
Priority to PCT/NL1991/000008 priority patent/WO1991010657A1/en
Priority to CA002074180A priority patent/CA2074180A1/en
Priority to IE017191A priority patent/IE910171A1/en
Priority to CA002074175A priority patent/CA2074175A1/en
Priority to AU70644/91A priority patent/AU7064491A/en
Priority to IE017291A priority patent/IE910172A1/en
Priority to EP91902804A priority patent/EP0511270A1/en
Priority to JP3502573A priority patent/JPH05503694A/ja
Priority to AU70581/91A priority patent/AU7058191A/en
Priority to ZA91419A priority patent/ZA91419B/xx
Priority to ZA91418A priority patent/ZA91418B/xx
Priority to IL96997A priority patent/IL96997A0/xx
Priority to IL96998A priority patent/IL96998A0/xx
Publication of NL9000132A publication Critical patent/NL9000132A/nl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/40—Unsubstituted amino or imino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Description

Nieuwe thiazoolderivaten
De uitvinding heeft betrekking op nieuwe thia¬zoolderivaten en wel op
a. een gesubstitueerd 4- of 5-( tt>-aminoalkyl)thi-azool met de formule 1, waarin X een zwavelatoom en Y
een stikstofatpom, respectievelijk X een stikstofatoom enY een zwavelatoom is, n 1-6 is, R1 een waterstofatoom,een rechte of vertakte alkylgroep met 1-4 koolstofatomenvoorstelt en R2 een waterstofatoom, een rechte of vertaktealkylgroep met 1-4 koolstofatomen of aminogroep voorstelt, b. een N-[ -(thiazol-4 of 5-yl)alkyl]isoureum,isothioureum of guanidinederivaat met de formule 2,waarinX een zwavelatoom en Y een stikstofatoom, respectievelijkX een stikstofatoom en Y een zwavelatoom is, n 1-6 is, R.,een waterstofatoom,of een rechte of vertakte alkylgroep met1-4 koolstofatomen voorstelt en R2 een waterstofatoom, eenrechte of vertakte alkylgroep met 1-4 koolstofatomen ofeen aminogroep voorstelt, Z een zwavel- of zuurstofatoomvoorstelt, respectievelijk een NH-groep voorstelt, R3 eenwaterstofatoom, een fenyl- of een alkylgroep met 1-4koolstofatomen voorstelt en R4 een waterstofatoom, eencyaan- of een benzoylgroep voorstelt, c. een N-( ίύ-gesubstitueerdalkyl)-N'-gesubstitu- eerd-N"-[ ui -(thiazol-4 of 5-yl)alkyl]guanidine met de formule 3, waarin X een zwavelatoom en Y een stikstofa¬toom , respectievelijk X een stikstofatoom en Y een zwavelatoom is, waarin n 1-6 is, R1 een waterstofatoom ofeen rechte of vertakte alkylgroep met 1-4 koolstofatomenvoorstelt en R2 een waterstofatoom, een rechte of vertaktealkylgroep met 1-4 koolstofatomen of een aminogroep voor¬stelt, R4 een cyaan- of benzoylgroep voorstelt, m 1,2 of 3is; A een zwavel- of zuurstofatoom,een -CH2- of een -CH=groep is en Q een R-gesubstitueerde difenyl-methylgroep of een R-gesubstitueerde (10,11-dihydro) al danniet aza 5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5-ylgroep is of Qeen met Q1 en Q2-gesubstitueerd stikstofatoom, waarbij Q1 enQ2 al dan niet symmetrisch R-gesubstitueerde ( (0-)fenyl(al-kyl)groepen zijn,is of Q een met R-gesubstitueerde ü>-fenylalkylgroep is of Q een met R' al dan niet symmetrischmono- of digesubstitueerd methylideenfragment is, waarin R'een R-gesubstitueerde (10,11-dihydro) al dan niet aza 5H-dibenzo-[a,d]-<?yclohepten-5-ylgroep is of R' twee al danniet symmetrisch met R gesubstitueerde fenylgroepen voor¬stelt, waarbij R is waterstof, alkyl, alkoxy, amino, monoof dialkylamino, guanidino, nitro, carboxy, carbalkoxy,halogeen, trihalogeenmethyl etc. is, terwijl bovendien demet R-gesubstitueerde fenylringen vervangen kunnen wordendoor een al dan niet met R-gesubstitueerde (heterocy¬clische) (aromatische) ring of door een combinatie van eenmet R-gesubstitueerde (gecondenseerde) (aromatische)(hete¬rocyclische) met één of meer al dan niet symmetrisch met R-gesubstitueerde (gecondenseerde) (aromatische) (heterocy¬clische) ringen.
Mogelijk aanwezige R-gesubstitueerde (gecon¬denseerde) (heterocyclische) (aromatische) ringen zijnbijvoorbeeld ; 2-, 3-, 4-pyridyl, 2-, 4- of 5-pyrimidinyl,2-, 3-, 4-[dihydro]pyridyl, 4 of 5-imidazolyl, 2,4 of 5-thiazolyl, 2- of 3-furyl, 2- of 3-thienyl, dihydropyridazi-non-2 of 6-yl, 2-benzoimidazolyl, etc.
d. een N-( (o-gesubstitueerdalkyl)-N'-[ £»)-(thia-zol-4 of 5-yl)alkyl]guanidine met de formule 4, waarin Xeen zwavelatoom en Y een stikstofatoom, respectievelijk Xeen stikstofatoom en Y een zwavelatoom is, n 1-6 is, R1 eenwaterstofatoom of een rechte of vertakte alkylgroep met 1-4koolstofatomen voorstelt en R2 een waterstofatoom of eenrechte of vertakte alkylgroep met 1-4 koolstofatomen ofaminogroep voorstelt, waarin m 1,2 of 3 is A een zwavel-,zuurstofatoom, een -CH2- of -CH=groep is en Q een R-gesub¬stitueerde difenylmethylgroep of een R-gesubstitueerde (10,11-dihydro) al dan niet aza 5H-dibenzo-[a,d]-cyclohep-ten-5-ylgroep is of Q een met Q1 en Q2-gesubstitueerdstikstofatoom is, waarbij Q1 en Q2 al dan niet symmetrischR-gesubstitueerde ( hi-)fenyl(alkyl)groepen zijn of Q eenmet R-gesubstitueerde ω-fenylalkylgroep is of Q een met R'al dan niet symmetrisch mono- of digesubstitueerd methyli-deenfragment is, waarin R' is een R-gesubstitueerde (10,11-dihydro) al dan niet aza 5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5-ylgroep is of R' twee al dan niet symmetrisch met R gesub¬stitueerde fenylgroepen voorstelt, waarbij R is waterstof,alkyl, alkoxy, amino, mono- of dialkylamino, guanidino,nitro, carboxy, carbalkoxy, halogeen, trihalogeenmethyletc.is, terwijl bovendien de met R-gesubstitueerde fenyl-ringen vervangen kunnen worden door een al dan niet met R-gesubstitueerde (heterocyclische)(aromatische) ring of dooreen combinatie van een met R-gesubstitueerde (gecondenseer¬de) (aromatische) (heterocyclische) met één of meer al danniet symmetrisch met R-gesubstitueerde (gecondenseerde)(aromatische) (heterocyclische) ringen .
Mogelijk aanwezige R-gesubstitueerde (gecon¬denseerde ) (heterocyclische) (aromatische) ringen zijnbijvoorbeeld ; 2-, 3-, 4-pyridyl, 2-, 4- of 5-pyrimidinyl,2-, 3-, 4-[dihydro]pyridyl, 4 of 5-imidazolyl, 2,4 of 5-thiazolyl, 2- of 3-furyl, 2- of 3-thienyl, dihydropyridazi-non-2 of 6-yl, 2-benzoimidazolyl, etc.
De uitvinding heeft tevens betrekking op dezuuradditiezouten van de verbindingen met de formules 1-4.
Histaminereceptoren worden naar de huidige standvan kennis onderverdeeld in een drietal klassen, die opvoornamelijk historische gronden aangeduid worden met derespectievelijke kwalificaties van H.,-, H2- en H3-receptor.
Elk van deze klassen van receptoren heeft voorzover zij voorkomen en afhankelijk van de locatie van eendergelijk receptortype in het betrokken organisme, vermoe¬delijk een eigen en specifieke biologische functie.
In die gevallen waar een ontregeling van hetnormale fysiologische systeem heeft plaatsgehad kan een behandeling met endogene of exogene verbindingen nood¬zakelijk zijn, waarbij het receptorsysteem zowel gestimu¬leerd (agonistische activiteit) of geremd (antagonistischeactiviteit) kan worden.
Uit het bovenstaande volgt het grote belang vanverbindingen, die in staat zijn, om op selectieve wijze, dediverse histaminereceptorklassen te agoneren dan wel teantagoneren.
Niet alleen uit wetenschappelijk (farmacologisch)oogpunt is het belangrijk om te kunnen beschikken overselectieve histaminereceptoractieve verbindingen teneindeonder andere tussen de diverse receptortypen te kunnendiscrimineren, ook in therapeutisch opzicht biedt met namede stimulatie van de histamine H2-receptor verregaandeperspectieven voor het behandelen van congestieve hartaan¬doeningen die met hartfalen gepaard gaan en bepaaldeallergische aandoeningen, zodat vanuit de farmaceutischeindustrie grote belangstelling bestaat voor het ontwikkelenen toepassen van selectieve histamine H2rreceptoractieveverbindingen.
Impromidine (5), beschreven door G.J. Durant etal. in Nature 276, blz. 403-405 (1978) en Dimaprit (6),beschreven door C.R. Ganellin in Pharmacology of HistamineReceptors, blz. 40-44 (1982), uitgevers Wright. PSG.,verto¬nen een matige tot redelijk hoge affiniteit voor dehistamine H2-receptor.
N-( (0 -gesubstitueerdalkyl)-N'-[(imidazol-4-yl)alkyl]guanidines met de formule 7, zoals beschreven inde Nederlandse octrooiaanvrage 86.01585 en Arpromidine (8)en analoga zoals beschreven door A. Buschauer in J. Med. Chem. 32, blz. 1963-1970 (1989) vertonen daarentegen een hogetot zeer hoge affiniteit tot de H2-receptor.
Zowel Impromidine (5), de actiefste guanidinederivaten metde formule 7 en Arpromidine (8) bevatten alle onder fysio¬logische omstandigheden een geprotoneerd N-[3-(imidazol-4-yl)propyl]guanidinefragment. Dit fragment dat door M.E.Parsons et al. beschreven is onder de code SK&F 91486 (9), in Agents and Actions 5, blz. 464 (1975), wordt in deliteratuur als essentieel element voor de activiteit vandit type verbindingen op de H2-receptor beschouwd zoalsbeschreven door A. Buschauer in J. Med. Chem. 32, blz.1963-1970 (1989). Verdere substitutie aan één van de vrijestikstofatomen van de guanidinefunctie van dit basiselementkan aangewend worden ter verhoging van de affiniteit voorde H2-receptor en/of voor introductie van een eventueelgewenste extra biologische activiteit zoals: antagonismevan de ^-receptor, zoals beschreven door G.J. Sterk et al.in Eur. J. Med. Chem. 22, blz. 427-432 (1987) en de Neder¬landse octrooiaanvrage 86.01585, calciumantagonisme zoalsgeïllustreerd door het guanidinederivaat (10), beschrevendoor V. Pfahlert et al. in Arch. Pharm. 338, R49 (1988), offosfordiesteraseremming zoals beschreven in de Europeseoctrooiaanvrage 0310737 en geïllustreerd door het guanidi¬nederivaat (11) .
Aldus heeft de uitvinding ook betrekking op eenwerkwijze voor het bereiden van een (0 -aminoalkyl-thiazoolderivaat,waarbij men een histamine H2-receptorac-tieve verbinding al dan niet in combinatie met extragewenste biologische activiteit bereidt, door uit eenverbinding met de formule 1, of een zuuradditiezout daar¬van, een verbinding te bereiden met een gesubstitueerd 4-of 5-( (O-thiazolylalkyl)guanidinefragment. Voorbeelden vandergelijke verbindingen zijn de verbindingen met de formule2-4 en hun zuuradditiezouten .
Additionele substitutie aan het andere stikstof¬atoom kan aangewend worden om de activiteit voor de H2-receptor te veranderen in een antagonistische.
Alhoewel tot nog toe in de literatuur een grootaantal (gesubstitueerde) analoga van histamine is be¬schreven, waarin de imidazoolterm is vervangen door eenander heterocyclisch ringsysteem, waarbij voor een over¬zicht verwezen kan worden naar C.R. Ganellin in Pharmaco-logy of Histamine Receptors, blz. 21-31 (1982), uitgeversWrigt. PSG, vertoont geen der vermelde analoga een activi¬ teit op de H2-receptor welke vergelijkbaar is met die vanhistamine. Alleen M. Impicciatore et al. maken in Agentsand Actions, 20, blz. 3-4 (1987) melding van het 2-amino-5-(2-aminoethyl)thiazool, dat volgens deze auteurs via eenindirekte wijze in staat is om de histamine H2-receptor testimuleren (zoals bepaald op de fundus van de Cavia). In IIFarmaco Ed. Sci., 40 (6), blz. 483-498 (1986) beschrijvenT. Vitali et al. ditzelfde 2-amino-5-(2-aminoethyl)thiazoolwaarin gemeld wordt dat deze verbinding op het rechteratrium van de sCavia een relatieve activiteit van 0,3% vandie van histamine vertoont, waarbij deze activiteit betrok¬ken wordt op het inotrope effect.
Een nieuwe serie van gesubstitueerde ft)-(thiazol-4 of 5-ylj alkylderivaten werd nu ontdekt welke een zeerselectieve en hoge histamine H2-receptoractiviteit vertonenop het rechter atrium van de Cavia en wel de bovengenoemdeverbindingen met de formules 1-4 en hun zuuradditiezouten.Een en ander wordt duidelijk geïllustreerd door een karak¬teristieke representant van de onder formule 1 vermelde 4-of 5-( fa -aminoalkyl)thiazolen namelijk het 2-amino-5-(2-aminoethyl)-4-methylthiazool (12) dat in wezen een gesub¬stitueerd zwavelanalogon is van het endogene histamine(13), dan wel als een ringgesloten analogon van dimaprit(6) beschouwd kan worden.
Is het endogene histamine (13) in staat alle drieeerder vermelde typen van histaminereceptoren te stimule¬ren, het 2-amino-5-(2-aminoethyl)-4-methylthiazool (12) kancompetatief verdrongen worden door cimetidine, waarbij deintrinsieke activiteit gelijk is aan die van histamine(betrokken op het chronotrope effect) en is dus derhalveeen volle agonist voor de H2-receptor met een activiteitdie tweemaal zo hoog ligt als die van histamine. Het 2-amino-5-(3-aminopropyl)-4-methylthiazool (26b) is een volleH2-receptoragonist met een activiteit die 30 maal zo hoogligt als die van het corresponderende 4(5)-(3-aminopropyl)-imidazool .
Op H.|- en H3-receptoren vertoont het 2-amino- 5-(2-aminoethyl)-4-methylthiazool (12) evenwel in tegen¬stelling tot histamine (13) in de gehanteerde testsystemengeen enkele activiteit. De essentie van de uitvinding heeftnu betrekking op de vervanging van het N-[3-(imidazol-4-yl)propyl]guanidinefragment (9) uit eerder vermelde diverseklassen van H2-receptoractieve verbindingen met onderandere gecombineerde H,-receptor antagonistische, cal-ciumantagonistische, fosfordiesterase remming etc. door demeer H2-receptor specifieke en actievere N-[3-(gesubstitu¬eerde thiazol-4 of 5-yl)propyl]guanidinefragmenten.
De aldus verkregen thiazoolderivaten met deformules 2-4 vertonen een hoge tot zeer hoge activiteit opde H2-receptor.
De in de aanhef vermelde 4- of 5-( &)-aminoalkyl) -thiazoolderivaten met de formule 1 kunnen op een nog nieteerder in de literatuur beschreven wijze in goede op¬brengsten verkregen worden door ringsluiting van een 2-broom- ui-ftaalimidoalkanal (18) , een 3-broom- (O-ftaalimi-doalkan-2-on (24) of een 1-broom- Cü-ftaalimidoalkan-2-on(27) met thioformamide, een alkylthioamide of thioureum indimethylformamide onder milde condities, gevolgd doorhydrazinolyse of hydrolyse met verdund zoutzuur van deverkregen ftaalimidoderivaten (19,25 of 28) zoals weer¬gegeven in de reactieschema's A en B.
Als uitgangsstoffen voor de bereiding van de 2-broom- W-ftaalimidoalkanalen (18) gebruikt men zoals uitreactieschema A blijkt de CO-ftaalimidoalkanolen (16) welkeop de in de literatuur bekende werkwijze kunnen wordenverkregen. Omzetting van deze u> -ftaalimidoalkanolen (16)in de corresponderende aldehyden (17) wordt uitgevoerdvolgens een algemene methode met behulp van oxalylchloride-/dimethylsulfoxyde , gevolgd door protonabstractie met eenmilde base zoals triethylamine gevolgd door hydrolyse metwater zoals beschreven door K. Omura et al. in Tetrahedron34, blz. 1651-1660 (1978).
Vervolgens worden door selectieve α-bromering vande verkregen Oi-ftaalimidoalkanalen (17) met broom in tetrachloorkoolstof de gewenste 2-broom- ω-ftaalimidoalka-nalen (18) in nagenoeg kwantitatieve opbrengst verkregen.
De bereiding der 3-broom- ω -ftaalimidoalkan-2-onen (24) zoals vermeld in reactieschema B vindt plaatsdoor selectieve bromering met broom in tetrachloorkoolstofvan de corresponderende ti> -ftaalimidoalkan-2-onen (23)welke verkregen kunnen worden volgens een werkwijze be¬schreven in de Nederlandse octrooiaanvrage 8800998 waarintevens de benodigde 1-broom- tt-ftaalimidoalkan-2-onen (27)beschreven zijp.
De benodigde it)-ha loket onen (22) welke voor debereiding van de 1- en 3-broom- 0)-ftaalimidoalkan-2-onen(24 en 27) benodigd zijn, zijn of commercieel verkrijgbaar,of kunnen op een in de literatuur beschreven wijze, zoalsbijvoorbeeld in de Nederlandse octrooiaanvrage 6511581, ingoede opbrengst verkregen worden.
De N- [ Ol - (thiazol-4 of 5-yl) alkyl] isoureum ofisothioureumderivaten met de formule 2 worden verkregendoor reactie van een 4 of 5-( to-aminoalkyl)thiazool met deformule 1, met respectievelijk een dialkyl-N-cyanoiminodi-thiocarbonaat, een difenyl-N-cyanocarbonimidaat of eendifenyl-N-benzoylcarbonimidaat in een geschikt oplosmiddelvolgens de in de literatuur bekende methoden en zoalsaangegeven in reactieschema C. De corresponderende N-[ W-(thiazol-4 of 5-yl)alkyl]guanidinederivaten worden verkre¬gen door reactie van een 4 of 5-(ω-aminoalkyl)thiazool metde formule 1 met een S-alkylisothiouroniumderivaat.
De verkregen N-[ 0)-(thiazol-4 of 5-yl)alkyl]iso¬ureum of isothioureumderivaten (32) worden gecondenseerdmet een geschikt amine (33). De aldus verkregen N-( (J -gesubstitueerdalkyl)-N'-gesubstitueerd-N"-[W-(thiazol-4 of5-yl)alkyl]guanidines met de formule 3 (34) worden nazuivering onderworpen aan een milde hydrolyse in verdundzoutzuur, waarna de verkregen N-( ft)-gesubstitueerdalkyl)-N'-[ (*)-(thiazol-4 of 5-yl)alkyl]guanidines met de formule 4(35) na eventuele omzetting in een geschikt zuuradditiezoutin goede opbrengst verkregen kunnen worden.
Eventueel kunnen de gewenste N- ( (o -gesubstitu-eerdalkyl)-N'-gesubstitueerd-N"-[ ft>-(thiazol-4 of 5-yl)al-kyl]guanidines met de formule 3 verkregen worden doorreactie van een 4- of 5-( ω -aminoalkyl)thiazool met deformule 1 met de corresponderende N-( fc) -gesubstitu-eerdalkyl)isoureum of isothioureumderivaten (36) volgens dein de literatuur bekende methoden en zoals vermeld inreactieschema D of door condensatie van een 4- of 5-(0)-aminoalkyl) thiazool met de formule 1 met een N- ( ft) -gesub-stitueerdalkyl)-S-alkylthiouroniumderivaat (41) zoalsvermeld in schema E.
De uitvinding heeft tevens betrekking op eengeneesmiddel of wetenschappelijk (farmacologisch) hulpmid¬del, dat als actieve stof een verbinding met één derformules 1-4 of een zuuradditiezout daarvan bevat. Men kande verbindingen en geneesmiddelen van de uitvinding gebrui¬ken voor het behandelen van congestieve hartaandoeningen,welke al dan niet met hartfalen gepaard gaan of voor hetbehandelen van allergische aandoeningen.
De volgende voorbeelden lichten de uitvinding toe.
Alle hierin gebruikte chemicaliën en oplosmid¬delen zijn in de handel verkrijgbaar tenzij anders vermeld.
Smeltpunten werden bepaald door een Mettler FP 5inrichting voor het bepalen der smeltpunten.
1H-N.M.R.-spectra werden bepaald met een BrukerWH-90 spectrofotometer en de chemische verschuivingen $ (inp.p.m.) worden gegeven ten opzichte van tetramethylsilaan.
Massaspectra zijn bepaald op een Varian Mat CH5spectrometer of op een Mat 90 (Finnigan Mat, San José,U.S.A.)
Histamine H2-activiteit werd bepaald op hetrechter atrium van de cavia zoals beschreven door G.J.Sterk et al. in Eur. J. Med. Chem., 19, blz. 545-550 (1984) .
Voorbeeld I
fa)-Ftaalimido-l-alkanolen (16)
Algemene werkwijze:
Een mengsel van 148 g ( 1 mol) fijngepoederd ftaalzuuranhydride (15) en 1 mol van een gewenst (0-amino- 1-alkanol wordt onder stikstof langzaam onder roerenopgewarmd tot ca. 80°C. Na het starten van de exothermereactie, waarbij de temperatuur tot ca. 140°C stijgt, wordtnog ca. 3 uur pp 140°C verwarmd. Na afkoelen van het reac-tiemengsel tot ca. 80°C wordt onder krachtig roeren devisceuze massa uitgestort in ijswater. Vervolgens wordtgeëxtraheerd met chloroform en de verzamelde chloroformfa-sen worden geextraheerd met een 5%-ige waterige natriumbi-carbonaatoplossing , waarna nog driemaal met gedeminerali-seerd water wordt gewassen. Na drogen op watervrij natrium-sulfaat en filtratie wordt de chloroformfase in hoogvacuumgeconcentreerd.
Aldus werd verkregen: a. 4-Ftaalimido-l-butanol f!6a) in 91% opbrengst, uit ftaalzuuranhydride en 4-aminobutanol.
1H-N.M.R. (CDClj) : 1,38-1,90 p.p.m., multiplet, 4H; 2,53 p.p.m., singlet, 1H; 3,51-3,83 p.p.m., multiplet, 4H; 7,58-7,94 p.p.m., multiplet, 4H.
b. 5-Ftaalimido-l-pentanol fl6b) in 85% opbrengst, uit ftaalzuuranhydride en 5-aminopentanol.
1H-N.M.R. (CDC13) : 1,23-1,90 p.p.m., multiplet, 6H; 2,36 p.p.m., singlet, 1H; 3,59 p.p.m., triplet (J=5,4 Hz), 2H;3,67 p.p.m., triplet (J=7,2 Hz), 2H; 7,58-7,92 p.p.m., multiplet, 4H.
Voorbeeld II
a. 4-Ftaalimido-l-butanol (16b)
Het 4-ftaalimido-l-butanol (16b) kan eventueelook op de volgende wijze verkregen worden:
Een mengsel van 100 g (0,92 mol) 4-chloor-l-butanol, 135,5 g (0,92 mol) ftaalimide en 127 g (0,92 mol) fijngepoederdwatervrij kaliumcarbonaat in ca. 500 ml droge dimethylfor-mamide wordt onder stikstof gedurende 12 uur onder terug-vloeikoeling verwarmd. Na afkoelen van het reactiemengselworden de anorganische zouten afgefiltreerd en het neerslagnagewassen met een weinig koude methanol, waarna hetfiltraat onder vacuüm wordt geconcentreerd. Aan het aldusverkregen residu wordt ca. 250 ml ethylacetaat toegevoegden na een nacht overstaan bij 5°C wordt het ontstaneneerslag doorN filtratie verwijderd. Het filtraat wordtonder vacuum geconcentreerd en het residu wordt opgenomenin ca. 200 ml chloroform. Na extractie met een 5%-igewaterige natriumbicarbonaatoplossing wordt nog enige malengeëxtraheerd met gedemineraliseerd water. De chloroformfasewordt gedroogd op watervrij kaliumcarbonaat, gefiltreerd engeconcentreerd in vacuüm. Opbrengst 95%. Het aldus verkre¬gen 4-ftaalimido-l-butanol is identiek aan het produkt datverkregen werd volgens de algemene werkwijze voor deftaalimido-l-alkanolen zoals beschreven onder voorbeeld I.Na langdurig staan kristalliseerde de visceuze olie uit.Smeltpunt 47-49°C.
Voorbeeld III
(0-Ftaalimido-l-alkanalen (17)
De bereiding van de ώ-ftaalimido-l-alkanalen(17) vindt plaats analoog aan de methode zoals beschrevendoor K. Omura et al. in Tetrahedron, 34, blz. 1651-1660(1978) voor de bereiding van aldehyden uit alifatische ofbenzylische alkoholen.
Algemene werkwijze:
Aan een oplossing van 63,5 g (0,5 mol) oxalyl-chloride in ca. 1000 ml droge dichloormethaan wordt in eenstikstofatmosfeer bij -50°C onder krachtig roeren eenoplossing van 83 g (1,06 mol) droge dimethylsulfoxide inca. 200 ml droge dichloormethaan met een zodanige snelheidtoegedruppeld dat de temperatuur op -50°C gehandhaafdblijft. Na toeveogen wordt nog 15 min nageroerd waarna een oplossing van 0,40 mol van een gewenst iO-ftaalimido-l-alkanol (16) in ca. 400 ml droge dichloormethaan met eenzodanige snelheid wordt toegedruppeld dat de temperatuur op-50°C gehandhaafd blijft. Na toevoegen wordt nog 30 min op-50°C geroerd, waarna 222 g (2,20 mol) triethylamine wordttoegevoegd. Vervolgens wordt de koeling weggenomen en laatmen het reactiemengsel onder roeren langzaam op kamer¬temperatuur komen, waarna ca. 1250 ml gedemineraliseerdwater wordt toegevoegd. Na 30 min roeren bij kamer¬temperatuur wprdt de organische fase afgescheiden* engeëxtraheerd met gedemineraliseerd water tot neutralereactie. De organische fase wordt vervolgens gedroogd opwatervrij natriumsulfaat, gefiltreerd en in vacuüm gecon¬centreerd. De aldus verkregen visceuze olie wordt in eenstikstofatmosfeer bewaard en wordt zonder verdere zuiveringaangewend voor de bereiding van de corresponderende 2-broom- ftaalimidoalkanalen (18).
* Nota bene: Alle handelingen worden zoveel mogelijk in eenstikstofatmosfeer uitgevoerd teneinde oxydatie van deverkregen aldehyden door luchtzuurstof te vermijden.
Aldus werd verkregen: a. 4-Ftaalimido-l-butanal (17a) in 80% opbrengst, uit 4-ftaalimidobutanol.
1H-N.M.R. (CDC13) : 1,80-2,19 p.p.m., multiplet, 2H; 2,56 p.p.m., triplet (J=7,4 Hz), 2H; 3,74 p.p.m., triplet (J=6,8Hz), 2H; 7,52-7,93 p.p.m., multiplet , 4H; 9,74 p.p.m.,singiet, 1H.
b. 5-Ftaalimido-l-pentanal (17b) in 85% opbrengst, uit 5-ftaalimidopentanol.
1H-N.M.R. (CDC13) : 1,50-1,92 p.p.m., multiplet, 4H; 2,41- 2,66 p,p,m., multiplet, 2H; 3,73 p.p.m., triplet (J= 6,8Hz), 2H; 7,62-7,94 p.p.m., multiplet, 4H; 9,75 p.p.m. ,triplet (J=0,6 Hz), 1H.
Voorbeeld IV
2-Broom- to-ftaalimido-l-alkanalen (18).
Algememe werkwijze:
Aan een oplossing van 0,5 mol van een gewenst Ui -ftaalimido-l-alkanal (17) in ca. 500 ml tetrachloorkoolstofwordt in een stikstofatmosfeer onder krachtig roeren 80 g(0,5 mol) broom bij kamertemperatuur voorzichtig toege¬voegd. Na ontkleuring van het reactiemengsel wordt nog ca.2 uur bij kamertemperatuur nageroerd. Vervolgens wordt ca.100 ml chloroform en 500 ml gedemineraliseerd water toege¬voegd, waarna nog 30 min in een stikstofatmosfeer geroerdwordt. De waterfase wordt afgescheiden en de organischefase wordt in een stikstofatmosfeer gewassen met gedemine¬raliseerd water tot neutrale reactie. Na drogen op water-vrij natriumsulfaat en filtratie wordt de organische fasein vacuüm geconcentreerd. De aldus verkregen visceuze oliewordt zonder verdere zuivering aangewend voor de bereidingvan de corresponderende 5- W-ftaalimidoalkylthiazolen (19).Aldus werd verkregen: a. 2-Broom-4-ftaalimido-l-butanal (18a) in 78,5 % op¬ brengst, uit 4-ftaalimido-l-butanal (17a).
1H-N.M.R. (CDC13) : 2,00-2,75 p.p.m., multiplet, 2H; 3,87 p.p.m., triplet (J=6,8 Hz), 2H; 4,40 p.p.m., dubbel triplet(J,| = 7,2 Hz, J2= 1,8 Hz), 1H; 7,59-7,96 p.p.m., multiplet,4H; 9,45 p.p.m., doublet (J= 1,8 Hz), 1H.
b. 2--Broom-5-ftaalimido-l-pentanal (18b) in 68% opbrengst,uit 5-ftaalimido-l-pentanal (17b) 1H-N.M.R. (CDCI3) : 1,76-2,10 p.p.m., multiplet, 4H; 3,73 p.p.m., triplet (J=6,3 Hz), 2H; 4,36 p.p.m., breed triplet,1H; 7,60-7,92 p.p.m., multiplet, 4H; 9,40 p.p.m., doublet(J=1,8 Hz), 1H.
Voorbeeld V
5-( Cü-Ftaalimidoalkyl^thiazolen (19)
Algemene werkwijze:
Aan een oplossing van 0,1 mol van een gewenst ruw 2-broom- (ύ-ftaalimido-l-alkanal (18) in ca 100 ml drogedimethylformamide wordt in een stikstofatmosfeer onderroeren een oplossing van 0,1 mol thioureum, respectievelijkthioformamide, respectievelijk een alkylthioamide in ca. 50ml droge dimethylformamide toegevoegd. Na afloop van delicht exotherme reactie wordt nog ca. 3 uur op 100 °Cverwarmd. Na afkoelen wordt het reactiemengsel onder hoogvacuüm geconcentreerd. Aan het residu wordt vervolgens eenweinig ethanol toegevoegd, gedurende 30 min. geroerd,waarna het kristallijne materiaal wordt afgefiltreerd,gewassen met achtereenvolgens ethanol en diethylether,waarna het neerslag in vacuum wordt gedroogd. Zonodig wordtuit een geschikt oplosmiddel omgekristalliseerd.
Aldus werd verkregen: a. 2-Amino-5-(2-ftaalimidoethvHthiazool hvdrobromide (19a)in 63% opbrengst, uit 2-broom-4-ftaalimido-l-butanal (18a)en thioureum.
Het produkt werd omgekristalliseerd uit eenethanol/methanolmengsel.
Srnpt. 221-225°C.
1H-N.M.R. (D6-D.M.S.O.): 2,98 p.p.m., triplet (J=6,8 Hz),2H;3,78 p.p.m., triplet (J=6,8 Hz),2H; 7,10 p.p.m., singlet,1H; 7,86 p.p.m., singlet, 4H; 9,08 p.p.m.,breed singlet,2H.
b. 2-Amino-5-(3-ftaalimidopropvl)thiazool hvdrobromide(I9bï in 78,5% opbrengst, uit 2-broom-5-ftaalimido-l-pentanal (18b) en thioureum.
1H-N.M.R. (D6-D.M.S.O.): 1,69-2,13 p.p.m., multiplet, 2H; 2,72 p.p.m., triplet (J=7,2 Hz), 2H; 3,66 p.p.m., triplet(J=6,3 Hz), 2H; 7,15 p.p.m., singlet, 1H; 7,90 p.p.m., singlet, 4H; 9,28 p.p.m., breed singlet, 2H.
Voorbeeld VI6-broom-2-hexanon (22a)
Men bereidt 6-broom-2-hexanon (22a) volgens eengemodificeerde werkwijze zoals beschreven in de Nederlandseoctrooiaanvrage 6511581, d.d. 7 maart 1966, c.f. Chem.
Abstr. 65, P20151d.
Een mengsel van 552 g ( 4 mol) fijngepoederd watervrij kaliumcarbonaat, 404 g ( 2 mol) vers gedestil¬leerd 1,3-dibroompropaan, 260 g ( 2 mol) vers gedestil¬leerde acetylazijnzure ethylester en 700 ml absoluteethanol wordt onder krachtig roeren opgewarmd tot ca. 60°C.Na afloop van de mild exotherme reactie welke bij ca. 50°Caanvangt, wordt het reactiemengsel nog ca. 5 uur onderterugvloeikoeling verwarmd. Na afkoelen van het reac¬tiemengsel worgden de anorganische zouten afgefiltreerd enhet neerslag nagewassen met absolute ethanol. De gecom¬bineerde filtraten worden vervolgens in vacuüm gecon¬centreerd, waarna aan het residu ca. 250 ml gedeminerali-seerd water wordt toegevoegd. Vervolgens wordt geëxtraheerdmet tolueen. De verzamelde tolueenfasen worden bijeen¬gevoegd, gedroogd op watervrij natriumsulfaat, gefiltreerden vervolgens geconcentreerd in vacuüm. Opbrengst 73% opbasis van G.C./M.S. Vervolgens wordt 170,0 g (1,00 mol) vanhet ruwe 2-methyl-3-carbethoxy-5,6-dihydropyraan tezamenmet 140 ml geconcentreerde waterige HBr-oplossing (48%)onder krachtig roeren gedurende 3 uur onder terugvloeikoe¬ling verwarmd, waarbij een heftige koolzuurgasontwikkelingoptreedt. Na afkoelen van het reactiemengsel wordt hetgevormde 6-broom-2-hexanon (22a) met behulp van chloroformgeëxtraheerd, de verzamelde chloroformfasen met gedeminera-liseerd water gewassen tot neutrale reactie , waarnagedroogd wordt op watervrij natriumsulfaat, gefiltreerd engeconcentreerd wordt in vacuüm. Het residu wordt vervolgensonderworpen aan een gefractioneerde destillatie. Opbrengst104 g (0,58 mol) hetgeen overeenkomt met 79,4%.
Kpt. 102-106°C/18 mm Hg. Lit: (Chem. Abstr., 65, P20151d).
94-98°C/12 mm Hg
Massaspectrum M/z (intensiteit in %) . 180(0,14); 178(0,11);137(6,3); 99 (100).
1H-N.M.R. (CDC13): 1,50-2,06 p.p.m., breed multiplet,4H; 2,14 p.p.m., singlet, 3H; 2,48 p.p.m., triplet (J=6,3 Hz),2H; 3,40 p.p.m., triplet (J=6,8 Hz), 2H.
Voorbeeld VII
a. 4-Ftaalimido-2-butanon (23a.)
Het 4-ftaalimido-2-butanon (23a) werd bereidvolgens een gemodificeerde werkwijze naar H. Irai et al.,Kogyo Kagaku Zasschi, 62, blz. 82-85 (1959) c.f. Chem.
Abstr., 58, 5659 b (1963) en zoals beschreven in de Neder¬landse octrooiaanvrage 8800998, 18 april 1988.
Smpt. 108,5-110°C (Lit: H. Irai et al. lll-ll3°C).
1H-N.M.R. (CDCi3): 2,22 p.p.m., singlet, 3H; 2,96 p.p.m.,triplet (J=7,0 Hz), 2H; 3,96 p.p.m., triplet (J=7,0 Hz),2H; 7,62-7,96 p.p.m.,muitiplet, 4H.
b. 5-Ftaalimido-2-pentanon f23b^
Het 5-ftaalimido-2-pentanon (23a) wordt bereidvolgens de Nederlandse octrooiaanvrage 8800998, 18 april 1988.
Opbrengst 53%
Smpt. 72—74°C.
1H-N.M.R. (CDC13) : 1,89-2,12 p.p.m., multiplet,2H; 2,15 p.p.m., singlet, 3H; 2,51 p.p.m., triplet (J=7,2 Hz), 2H;3,72 p.p.m., triplet (J=6,6 Hz), 2H; 7,67-7,92 p.p.m., multiplet, 4H.
c. 6-Ftaalimido-2-hexanon (23c^
Men bereidt het 6-ftaalimido-2-hexanon (23b)zoals beschreven voor het 5-ftaalimido-2-pentanon (23a) inde Nederlandse octrooiaanvrage 8800998, 18 april 1988.Opbrengst 80%, visceuze olie.
1H-N.M.R. (CDC13) : 1,48-1,80 p.p.m., multiplet, 4H; 2,14 p.p.m., singlet, 3H; 2,52 p.p.m., triplet (J=6,8 Hz), 2H;3,70 p.p.m., triplet (J=6,3 Hz), 2H; 7,66-7,90 p.p.m., multiplet, 4H.
Voorbeeld VIII
3-Broom-ω-ftaalimido-2-alkanonen (24)
Algemene werkwijze:
Aan een oplossing van 0,5 mol van een gewenst(ö-ftaalimido-2-alkanon (23) in ca. 500 ml tetrachloorkoolstofwordt onder krachtig roeren bij kamertemperatuur voorzich-ting 80 g (0,5 mol) broom toegevoegd. Na ontkleuring vanhet reactiemengsel wordt nog ca. 2 uur bij kamer¬temperatuur geroerd. Vervolgens wordt ca. 100 ml chloroformen 500 ml gedemineraliseerd water toegevoegd, waarna nog 30min geroerd wordt. De waterfase wordt vervolgens afge¬scheiden en de organische fase wordt gewassen met gedemine¬raliseerd water tot neutrale reactie. De organische fasewordt vervolgens gedroogd op watervrij natriumsulfaat,gefiltreerd en in vacuum geconcentreerd. Het residu (vis-ceuze olie) wordt zonder verdere zuivering aangewend voorde bereiding van de 2-amino-4-methyl-5-( (ύ-ftaalimidoal-kyl)thiazolen (25).
Aldus werd verkregen: a. 3-Broom-5-ftaalimido-2-pentanon (24a) in 95%opbrengst, uit 5-ftaalimido-2-pentanon (23b).
1H-N.M.R. (CDC13) : 2,10-2,59 p.p.m., multiplet, 2H; 2,40 p.p.m., singlet, 3H; 3,82 p.p.m., triplet (J=6,3 Hz), 2H;4,34 p.p.m., triplet (J=7,5 Hz), 1H; 7,69 p.p.m., multi¬plet , 4H.
b. 3-Broom-6-ftaalimido-2-hexanon (24b) in 93%opbrengst, uit 6-ftaalimido-2-hexanon (23c) 1H-N.M.R. (CDClj) : 1,74-2,22 p.p.m., multiplet, 4H; 2,36 p.p.m., singlet, 3H; 3,46-3,90 p.p.m., multiplet, 2H; 4,36p.p.m., triplet (J=7,2 Hz), 1H; 7,60-7,95 p.p.m., multi¬plet , 4H.
Voorbeeld IX
5-( ίύ-ftaalimidoalkvl)-4-methvlthiazolen (25)
Algemene werkwijze:
Aan een oplossing van 0,2 mol van een ruw 3-broom- tó-ftaalimido-2-alkanon (24) in ca. 100 ml watervrijedimethylformamide wordt onder roeren een oplossing van 0,2 mol thioureum, respectievelijk thioformamide, respec¬tievelijk een alkylthioamide in ca. 100 ml droge dimethyl-formamide toegevoegd. Na afloop van de exotherme reactie,waarbij de temperatuur to ca. 100°C kan stijgen, wordt nogca. 3 uur onder roeren op ca 100°C verwarmd. Na afkoelen,wordt het reactiemengsel onder hoog vacuüm geconcentreerd,waarna aan het residu een ethylacetaat/methanolmengsel(1:1 v/v) wordt toegevoegd. Na ca 30 min roeren wordt hetontstane neerslag afgefiltreerd, gewassen met achtereenvol¬gens ethylacetaat en diethylether, waarna het neerslag invacuüm wordt gedroogd.
Aldus werden verkregen: a. 2-Amino-5-(2-ftaalimidoethvl)-4-methvlthiazool-hvdrobromide (25a) in 50% opbrengst, uit 3-broom-5-ftaal-imido-2-pentanon (24a) en thioureum.
1H-N.M.R. (DÓ-D.M.S.O): 1,98 p.p.m., singlet,3H; 2,98p.p.m., triplet (J=6,5 Hz), 2H; 3,78 p.p.m., triplet (J=6,5Hz),2H; 7,91 p.p.m., singlet, 4H; 9,06 p.p.m., breedsinglet,2H.
b. 2-amino-5-(3-ftaalimidopropyl)-4-methvlthiazoolhvdrobromide (25b) in 51% opbrengst, uit 3-broom-6-ftaal-imido-2-hexanon (24b) en thioureum.
1H-N.M.R. (D6-D.M.S.O): 1,61-2,04 p.p.m., multiplet, 2H; 2,15 p.p.m. , singlet, 3H; 2,70 p.p.m., triplet (J=8,l Hz),2H; 3,64 p.p.m., triplet (J=6,6 Hz), 2H; 7,88 p.p.m.,singlet, 4H; 9,23 p.p.m., breed singlet,2H.
c. 5-(2-Ftaalimidoethylï-4-methylthiazool hydrobromidef25c)in 40% opbrengst, uit 3-broom-5-ftaalimido-2-pentanon (24a)en thioformamide.
Smpt. 207,4-210,6°C.
1H-N.M.R. (D6-D.M.S.O.) : 1,99 p.p.m., singlet, 3H; 2,96p.p.m., triplet (J=6,3 Hz),2H; 3,76 p.p.m., triplet (J=6,3Hz), 2H; 7,92 p.p.m., singlet,4H; 9,23 p.p.m., breedsinglet, 2H.
d. 5-(2-Ftaalimidoethvl)-2.4-dimethvlthiazool hvdrobromi-de(25d) in 50% opbrengst, uit 3-broom-5-ftaalimido-2-pentanon (24a) en thioacetamide.
1H-N.M.R. (D6-D.M.S.O.): 2,13 p.p.m., singlet,3H; 2,70 p.p.m., singlet, 3H; 3,15 p.p.m., triplet (J=6,3 Hz), 2H;3,78 p.p.m., triplet (J=6,3 Hz), 2H; 7,84 p.p.m., singlet,4H; 8,78 p.p.m., breed singlet, 1H.
Voorbeeld X
1-Broom- ft)-ftaalimido-2-alkanonen (27)
De 1-broom- -ftaalimido-2-alkanonen (27) wordenbereid volgens de Nederlandse octrooiaanvrage 8800998, 18april 1988.
Aldus werd verkregen: a. l-Broom-4-ftaalimido-2-butanon (27a) in 60% opbrengst.
Smpt. 120-122°C (Lit: R.G: Jones et al. J. Amer. Chem.
Soc., 72, blz. 4526-4529 (1950) 119-120°C).
1H-N.M.R. (CDC13) : 3,13 p.p.m., triplet (J=7,2 Hz), 2H; 3,92p.p.m., singlet, 2H; 4,04 p.p.m., triplet (J=7,2 Hz), 2H;7,60-7,96 p.p.m., multiplet,4H.
b. l-Broom-5-ftaalimido-2-pentanon (27b) in 52% opbrengst.Smpt. 131-133,4°C (Lit: S.Elz en W. Schunack, Z. Natur.Forsch., 42b, blz. 238-242 (1987) 122-125°C, J. Michalkskyet al, Chem. Listy, 49, blz. 1379-1384 (1955) c.f. Chem.Abstr., 50, 5681 d (1956) 139°C).
1H-N.M.R. (CDCI3) : 1,82-2,24 p.p.m., multiplet, 2H; 2,74 p.p.m., triplet (J=7,2 Hz), 2H; 3,74 p.p.m., triplet(J=7,2 Hz), 2H; 3,94 p.p.m., singlet, 2H; 7,64-7,88 p.p.m.,multiplet, 4H.
Voorbeeld XI
4-( (0-ftaalimidoalkvl) thiazolen f28)
De 4-( (ύ-Ftaalimidoalkyl) thiazolen (28) wordenbereid zoals beschreven voor de 5-(to-ftaalimidoalkyl)thia¬zolen (25) in voorbeeld IX.
Aldus werden verkregen: a. 2-Amino-4-f2-ftaalimidoethvl)thiazool hvdrobromide i28a^in 95% opbrengst, uit l-broom-4-ftaalimido-2-butanon (27a)en thioureum.
1H-N.M.R. (D6-D.M.S.O.): 2,95 p.p.m., triplet (J=5,9 Hz), 2H; 3,87 p.p.m., triplet (J= 5,9 Hz), 2H; 6,57 p.p.m.,singlet, 1H; 7,86 p.p.m., singlet, 4H; 8,98 p.p.m., breedsingiet, 2H.
b. 2-amino-4-f3-ftaalimidopropvl)thiazool hvdrobromidef28b) in 80% opbrengst,uit l-broom-5-ftaalimido-2-pentanon(27b) en thioureum.
’H-N.M.R. (D6-D.M.S.O.): 1,72-2,13 p.p.m., multiplet, 2H; 2,60 p.p.m., triplet (J=7,2 Hz), 2H; 3,62 p.p.m., triplet(J=6,3 Hz), 2H; 6,56 p.p.m., singlet, 4H; 9,12 p.p.m.,breed singlet, 2H.
Voorbeeld XII
4- of 5-( CO-aminoalkvl^thiazolen f20.26.29)
Algemene werkwijze:
Een oplossing van 0,1 mol van een gewenst φ -ftaalimidoalkylthiazoolhydrobromide (25) in ca. 400 mlwatervrije methanol wordt met 0,2 mol van een 80%-igewaterige hydrazinehydraatoplossing gedurende 5 uur onderterugvloeikoeling verwarmd. Na afkoelen in ijs wordt hetuitgekristalliseerde ftaalhydrazine afgefiltreerd en hetheldere filtraat in vacuüm geconcentreerd. Vervolgens wordt105 ml van een 1 molair waterige natriumhydroxydeoplossingaan het residu toegevoegd, waarna bij kamertemperatuuronder hoog vacuüm wordt geconcentreerd. Het aldus verkregenresidu wordt opgeroerd met warme absolute ethanol, welke nafiltratie in hoogvacuüm wordt geconcentreerd. Na opnemingvan het residu in absolute ethanol wordt met een geconcen¬treerde 37%-ige zoutzuuroplossing in water aangezuurd totca. pH=2, waarna het mengsel bij kamertemperatuur in hoog-vacuüra wordt geconcentreerd en resten water met behulp vantolueen azeotropisch worden verwijderd. Aan het verkregen residu wordt vervolgens aceton toegevoegd, waarna hetkristallijne materiaal wordt afgefiltreerd , nagewassenwordt met aceton en diethylether, waarna onder vacuüm wordtgedroogd. Zonodig wordt uit een geschikt oplosmiddelherkristalliseerd.
Aldus werden verkregen: a. 2-Amino-5-f2-aminoethvl)thiazool dihvdrochloride i20alin 70% opbrengst, uit 2-amino-5-(2-ftaalimidoethyl)thiazoolhydrobromide (29a).
Gekristalliseerd uit methanol. Smpt. 226-230°C.
’h-N.M.R. (D6-D.M.S.O.): 2,88-3,14 p.p.m., breed singlet,4H; 7.20 p.p.m., singlet, 1H; 8,29 p.p.m. breed singlet, 3H;9,35 p.p.m. , singlet, 2H.
Massaspectrum M/Z (intensiteit in %): 143 (19,3); 127(3,4);114(100).
M+= 143,054 (Berekend voor C5H9N3S: 143,052) b. Z-Amino-S-n-aminoprobvHthiazool dihvdrochloride (20b)in 83% opbrengst, uit 2-amino-5-(3-ftaalimidopropyl)thi¬azool hydrobromide (19b).
Gekristalliseerd uit een ethanol/methanolmengsel.
1H-N.M.R. (D6-D.M.S.O): 1,68-2,10 p.p.m., multiplet, 2H; 2,79 p.p.m., breed triplet,4H; 7,20 p.p.m., singlet, 1H; 8.20 p.p.m., breed singlet, 3H; 9,46 p.p.m., breed singlet,2H.
Massaspectrum M/Z (intensiteit in %) : 157(13,3); 141(53,6);127(100); 113(9,5).
M+ = 157,0,63 (berekend voor C^H^NjS: 157,067) c. 2-Amino-5-(2-aminoethvl)-4-methylthiazool dihvdrochlori¬de (26a) in 82% opbrengst, uit 2-amino-5-(2-ftaalimido-ethyl)-4-methylthiazool hydrobromide (25a).
1H-N.M.R. (D6-D.M.S.O): 2,19 p.p.m., singlet, 3H; 2,82-3,07 p.p.m., breed singlet,4H; 8,34 p.p.m., breed singlet, 3H;9,32 p.p.m., breed singlet, 2H.
Massaspectrum M/Z (intensiteit in %): 157(5,0); 141(3,8);127(5,0); 114(8,3).
M+ = 157,065 (berekend voor C^NjS: 157,067) d. 2-Amino-5-(3-aminopropvl)-4-methvlthiazool dihvdrochlo-ride (26b) in 90% opbrengst, uit 2-amino-5-(3-ftaalimido-propyl)-4-methylthiazool hydrobromide (25b).
1H-N.M.R. (D6-D.M.S.O): 1,66-2,02 p.p.m., multiplet, 2H; 2,16 p.p.m., singlet, 3H; 2,57-3,03 p.p.m., multiplet 4H;8,15 p.p.m., breed singlet, 3H; 9,32 p.p.m., breed singlet,2H.
Massaspectrum M/Z (intensiteit in %): 171(28,9); 154(75,1);127(100); 115(9,7).
M+ = 171,080 (berekend voor C7H13N3S: 171,083) e. 2-Amino-4-(2-aminoethvl)thiazool dihvdrochloride (29a)in 64% opbrengst, uit 2-amino-4-(2-ftaalimidoethyl)thiazoolhydrobromide (28a).
1H-N.M.R. (D6-D.M.S.O.): 2,96 p.p.m., triplet (J=6,3 Hz), 2H; 3,12 p.p.m., triplet (J=6,3 Hz), 2H; 6,72 p.p.m., singlet, 1H; 8,04 p.p.m., breed singlet, 3H; 9,28 p.p.m.,breed singlet,2H.
Massaspectrum M/Z (intensiteit in %) : 143(4,4); 127(9,9);114 (100).
M+ = 143,052 (berekend voor C5H9N3S: 143,052) f. 2-Amino-4-(3-aminopropyl)thiazool dihvdrochloride (29b)in 70% opbrengst, uit 2-amino-4-(3-ftaalimidopropyl)thia-zoolhydrobromide (28b).
1H-N.M.R. (D6-D.M.S.O.): 1,70-2,10 p.p.m., multiplet, 2H; 2,43-2,96 p.p.m., multiplet, 4H; 6,58 p.p.m., singlet, 1H;8,31 p.p.m., breed singlet, 3H; 9,40 p.p.m., breed singlet,2H.
Massaspectrum M/Z (intensiteit in %): 157(24,2); 140(42,5);127(8,6);113(30,0).
M+ = 157,067 (berekend voor C^^NjS: 157,067) g. 5-(2-Aminoethvl)-4-methvlthiazool dihvdrochloride f26c)in 65% opbrengst, uit 5-(2-ftaalimidoethyl)-4-methyl- thiazool (25c) door milde hydrolyse met zoutzuur zoalsbeschreven door J.W. Black et al., in het Amerikaanseoctrooischrift U.S. 3.736.331 d.d. 29 mei 1973.
1H-N.M.R. (D6-D.M.S.O.): 2,42 p.p.m., singlet, 3H; 2,84-3,40p.p.m., multiplet, 4H; 8,01-8,51 p.p.m., breed singlet, 3H;8,93 p.p.m., singlet, 1H; 9,55 p.p.m., singlet, 1H.Massaspectrum M/Z (intensiteit in %): 143(12,4); 126(6,8);113(32,9).
M+= 142,054 (berekend voor C6H10N2S: 142,056) \ h. 5-(2-Aminoethyl)-2,4-dimethylthiazool dihvdrochloride(26d) in 98% opbrengst, uit 5-(2-ftaalimidoethyl)-2,4-dimethylthiazool (25d).
Srnpt. 159,5-163,3°C.
1H-N.M.R. (D6-D.M. S.O.) : 2,41 p.p.m., singlet, 3H; 2,86 p.p.m., singlet, 3H; 2,94-3,33 p.p.m., multiplet, 4H; 8,47p.p.m., breed singlet, 3H.
Massaspectrum M/Z (intensiteit in %) ; 156(2,1); 127(100);85(3,8).
Voorbeeld XIII
5-f2-Aminoethvl)-4-methvlthiazool dihvdrochloride f 26c)
Het 5-(2-(aminoethyl)-4-methylthiazooldihydro-chloride (26c) kan eventueel ook op de volgende wijzeverkregen worden:
Een oplossing van 25,0 g (0,175 mol) 5-(2-hy-droxyethyl)-4-methylthiazool (Fluka A.G., Chem. Fabrik CH-9470 Buchs) in 150 ml waterige 48%-ige broomwaterstofoplos-sing wordt gedurende 48 uur onder terugvloeikoeling ver¬warmd. Na afkoelen wordt het reactiemengsel in vacuumgeconcentreerd en het aanwezige water met tolueen azeotro-pisch verwijderd.Vervolgens wordt aan het residu ca. 50 mlethylacetaat en 25 ml absolute ethanol toegevoegd engedurende 30 min bij kamertemperatuur geroerd. Het ontstaneneerslag wordt vervolgens afgefiltreerd en in vacuumgedroogd. Opbrengst 64% 5-(2-broomethyl)-4-methylthiazool- hydrobromide.
1H-N.M.R. (D6-D.M.S.O.) : 2,46 p.p.m., singlet, 3H; 3,00 p.p.m., triplet (J=5,4 Hz), 2H; 3,65 p.p.m., triplet (J=5,4Hz), 2H; 9,95 p.p.m., singlet, 1H.
Een oplossing van 17,0 g (0,06 mol) 5-(2-broom-ethyl)-4-methylthiazool hydrobromide in ca. 150 ml absoluteethanol wordt bij 0°C verzadigd met ammoniakgas, waarna hetmengsel gedurende 16 uur in een autoclaaf op ca. 100°cwordt verwarmd. Na afkoelen wordt het reactiemengsel invacuüm geconcentreerd en het residu opgenomen in gedemine-raliseerd water, waarna 11,76 g (0,14 mol) natriumwater-stofcarbonaat wordt toegevoegd, waarna ca. 1 uur bijkamertemperatuur wordt geroerd. Na filtreren wordt hetfiltraat in vacuum geconcentreerd en het aanwezige watermet behulp van absolute ethanol azeotropisch verwijderd.Het residu wordt vervolgens behandeld met warme methanol,de anorganische zouten afgefiltreerd en het filtraat wordtmet behulp van een geconcentreerde zoutzuuroplossing oppH=l gebracht. Na concentratie in vacuüm wordt vervolgenshet residu omgekristalliseerd uit een ethanol/methanol-mengsel.
Opbrengst 20%, Smpt. 208-210°C.
Het 1H-N.M.R.-spectrum is identiek aan het spectrum zoalsverkregen bij de bereiding van het 5-(2-aminoethyl)-4-methylthiazooldihydrochloride (26c) als beschreven invoorbeeld Xllg.
voorbeeld XIV
a. N-r3-(2-Amino-4-methvlthiazol-5-vlÏpropvn-N1-cvano-O-fenvlisoureum f32a^
Aan een oplossing van 4,88 g (0,02 mol) 2-amino-5-(3-aminopropyl)-4-methylthiazool dihydrochloride (26b) inca. 50 ml absolute ethanol wordt onder roeren 0,04 mol vaneen vers bereide natriumethanolaatoplossing in ca. 25 mlabsolute ethanol toegevoegd. Na 15 min verwarmen op ca.50°C wordt het anorganische materiaal afgefiltreerd en hetfiltraat onder vacuüm geconcentreerd. Het residu wordt vervolgens opgenomen in 50 ml droge vers gedestilleerdepyridine, waarna 5,76 g (0,02 mol) difenylcyanocar-bonimidaat (31a) wordt toegevoegd. Na 2 uur verwarmen onderterugvloeikoeling wordt na afkoelen het reactiemengselgeconcentreerd onder vacuüm, waarna het residu enige malengewassen wordt met droge diethylether. Het kristallijnemateriaal wordt vervolgens in vacuüm gedroogd.
Opbrengst 100% 1H-N.M.R. (CDC13) : 1,65-2,04 p.p.m., multiplet, 2H; 2,63 p.p.m., triplet (J=7,2 Hz), 2H; 3,41 p.p.m., triplet (J=6,3Hz), 2H; 5,30 p.p.m., breed singlet, 2H; 7,00-7,19 p.p.m.,multiplet,2H; 7,19-7,53 p.p.m., multiplet, 3H.
b. Ν-Γ3-f2-Aminothiazol-5-vl)propvll-Nl-cvano-S-methyliso-thioureum (32b^
Aan een oplossing van 4,60 g ( 0,02 mol) 2-amino-5-(3-aminopropyl)thiazool dihydrochloride (20b) in ca. 50ml absolute ethanol wordt onder roeren 0,04 mol van eenvers bereide natriumethanolaatoplossing in ca. 25 mlabsolute ethanol toegevoegd. Na 15 min verwarmen op ca.50°C wordt het anorganische materiaal afgefiltreerd en 2,92g (0,02 mol) bis[methylthio]cyanocarbodiimide (31b) toege¬voegd waarna 12 uur onder terugvloeikoeling verwarmd wordt.Na afkoelen van het reactiemengsel wordt gefiltreerd en hetfiltraat in vacuum geconcentreerd.
Opbrengst 95% 1H-N.M.R. (CDCI3) : 1,54-2,04 p.p.m., multiplet, 2H; 2,58 p.p.m., singlet, 3H; 2,68 p.p.m., triplet (J=5,4 Hz), 2H;3,30 p.p.m., triplet (J=7,2 Hz), 2H; 6,63 p.p.m.,singlet,1H; 6,70 p.p.m., singlet, 2H; 8,36 p.p.m. breed singlet,1H.
c. Ν-Γ3-(2-Amino-4-methvlthiazol-5-vl)propyll-N1-cvano-S-methvlisothioureum (32c)
Aan een oplossing van 4,88 g (0,02 mol) 2-amino-5-(3-aminopropyl)-4-methylthiazool dihydrochloride (26b) inca. 50 ml absolute ethanol wordt onder roeren 0,04 mol vaneen vers bereide natriumethanolaatoplossing in ca. 25 ml absolute ethanol toegevoegd. Na 15 min verwarmen op ca.50°C wordt het anorganische materiaal afgefiltreerd en hetfiltraat onder vacuüm geconcentreerd. Vervolgens wordt hetresidu opgenomen in 100 ml droge vers gedestilleerdepyridine, waarna 2,92 g (0,02 mol) bis[methylthio]cyanocar-bodiimide (31b) wordt toegevoegd. Na 2 uur verwarmen onderterugvloeikoeling, wordt het reactiemengsel geconcentreerdin vacuüm en worden resten pyridine verwijderd door codes-tillatie met tolueen. Het residu wordt vervolgens omgekris¬talliseerd uit vethanol.
Opbrengst: 85%, Smpt. 172,0-172,4°C.
1H-N.M.R. (D6-D.M.S.O.): 1,50-1,94 p.p.m., multiplet, 2H; 2,36-2,75 p.p.m. (onder D.M.S.O-signaal), 2H; 2,60 p.p.m.,singlet, 3H; 3,33 p.p.m., triplet (J=7,2 Hz), 2H; 6,65 p.p.m., singlet, 2H; 8,40 p.p.m, singlet, 1H.
Voorbeeld XV
a. N-r3-f2-Amino-4-methylthiazol-5-vl)propvl1aua-nidine dihvdrobromide (32b)
Aan een oplossing van 4,88 g (0,02 mol) 2-amino-5-(3-aminopropyl)-4-methylthiazooldihydrochloride (26b) inca. 50 ml absolute ethanol wordt onder roeren 0,04 mol vaneen vers bereide natriumethanolaatoplossing in ca. 25 mlabsolute ethanol toegevoegd. Na 15 min verwarmen op ca.50°C wordt het anorganische materiaal afgefiltreerd en 3,70g (0,02 mol) S-ethylisothiouroniumbromide toegevoegd,waarna 6 uur onder terugvloeikoeling wordt verwarmd. Na af-koelen wordt het reactiemengsel gefiltreerd en aangezuurdmet geconcentreerde waterige broomwaterstofoplossing totca. pH=l, vervolgens in vacuüm geconcentreerd en het residuomgekristalliseerd uit een mengsel van isopropylalkohol enmethanol.
Opbrengst 85% 1H-N.M.R. (D6-D.M.S.O.): 1,43-1,88 p.p.m., multiplet, 2H; 2,08 p.p.m., singlet, 3H; 2,20-2,72 p.p.m. (gedeeltelijk onder D.M.S.O.), multiplet, 2H; 2,83-3,29 p.p.m., multi¬plet,2H; 7,32-7,88 p.p.m., breed singlet, 3H; 8,64 p.p.m., singlet, 4H; 9,10 p.p.m., singlet, 2H.
Voorbeeld XVI
a. N-Cvano-N1-(3,3-difenvlpropvl)-O-fenvlisoureum (36aï
Een oplossing van 10,55 g (0,05 mol) 3,3-difenyl-propylamine (33a) en 11,90 g (0,05 mol) difenylcyanocar-bonimidaat (31a) in 100 ml droge dichloormethaan wordtonder stikstof gedurende 30 min onder terugvloeikoelingverwarmd. Na ,afkoelen van het reactiemengsel wordt invacuüm geconcentreerd, waarna aan het residu 100 ml drogediethylether wordt toegevoegd. Vervolgens wordt 15 min bijkamertemperatuur onder stikstof geroerd, waarna het witkristallijne materiaal wordt afgefiltreerd, gewassen metdroge diethylether en gedroogd in vacuüm.
Opbrengst 87%, Smpt. 171-174°C
1H-N.M.R. (D6-D.M.S.O.). 2,14-2,60 p.p.m., multiplet, 2H; 3,00-3,48 p.p.m., multiplet,2H; 3,90-4,16 p.p.m., multi¬plet, 1H; 7,00-7,65 p.p.m., multiplet, 15H; 8,73 p.p.m.,
breed singlet,1H
b.N-Cvano-N1-(3.3-difenvlproovl)-S-methylisothioureum (36b)Aan een oplossing van 21,1 g (0,1 mol) 3,3-difenylpropylamine (33a) in ca 100 ml droge diethyletherwordt een heldere oplossing van 14,6 g (0,1 mol) bis-[methylthiojcyanocarbodiimide (31b) in ca. 100 ml drogediethylether toegevoegd, waarna ca. 30 min bij kamertempe¬ratuur geroerd wordt. Het ontstane neerslag wordt vervol¬gens afgefiltreerd en gewassen met droge diethylether,waarna het kristallijne materiaal in vacuüm gedroogd wordt.
Opbrengst 80% 1H-N.M.R. (CDC13) : 2,14-2,58 p.p.m., multiplet, 2H; 2,30 p.p.m., singlet, 3H; 3,16-3,50 p.p.m., multiplet, 2H; 3,95p.p.m., triplet (J=8,l Hz),lH; 7,26 p.p.m., multiplet,10H;7,58 p.p.m., breed singlet, 1H.
Voorbeeld XVII
a._N-Benzovl-N1 - (3,3-difenvlproovl) thioureum f 38a^
Aan een oplossing van 21,1 g (0,1 mol) 3,3-difenylpropylamine in 400 ml droge diethylether wordt ineen stikstofatmosfeer langzaam en onder krachtig roeren eenoplossing van 16,3 g (0,1 mol) vers gedestilleerde benzoyl-isothiocyanaat (37) in ca. 50 ml droge diethylether toege¬voegd, waarna gedurende 1 uur bij kamertemperatuur geroerdwordt. Het ontstane neerslag wordt afgefiltreerd, gewassenmet droge diethylether en gedroogd in vacuüm.
Opbrengst 74%, Smpt. 124-125°C
1H-N.M.R. (CDC13) : 3,26-3,54 p.p.m., multiplet, 2H; 4,40- 4,70 p.p.m., multiplet, 2H; 5,06 p.p.m., triplet (J=7,9
Hz), 1H; 8,06-8,68 p.p.m., multiplet, 13H; 8,94 p.p.m., dubbel doublet (J,,=8,6 Hz, J2= 2,0 Hz), 2H; 11,95 p.p.m.,breed singiet, 1H.
b. N-(3.3-difenylpropyl)thioureum (39a)
Aan een oplossing van 26,2 g (0,07 mol) N-ben-zoyl-N'-(3,3-difenylpropyl)thioureum (38) in 500 ml water-vrije methanol wordt een verzadigde oplossing van 10,0 g(0,072 mol) kaliumcarbonaat in gedemineraliseerd watertoegevoegd, waarna onder roeren ca. 6 uur onder terugvloei-koeling wordt verwarmd. Na afkoelen wordt het gevormdeneerslag afgefiltreerd, gewassen met achtereenvolgens gedemineraliseerd water en absolute methanol, waarna hetneerslag in vacuüm wordt gedroogd.
Opbrengst 95%, smpt. 198-199°C.
1H-N.M.R. (D6 -D.M.S.O.): 3,10-3,28 p.p.m., multiplet, 2H; 3,94-4,58 p.p.m., breed multiplet, 2H; 4,22 p.p.m., singlet, 2H; 5,03p.p.m., triplet (J=7,7 Hz), 1H; 8,02-8,60 p.p.m., multi¬plet, 10H; 8,83 p.p.m., singlet, 1H.
c. S-Ethvl-N-(3,3-difenvlpropvl)isothiouroniumbromide (40a)
Een oplossing van 13,5 g (0,05 mol) N-(3,3- difenylpropyl)thioureum (39a) in ca. 250 ml absoluteethanol en 25 ml broomethaan wordt gedurende 5 uur onderterugvloeikoeling verwarmd. Na afkoelen wordt de oplossinggefiltreerd en het filtraat in vacuüm gedeeltelijk gecon¬centreerd. Het kristallijne materiaal wordt afgefiltreerd,gewassen met droge diethylether en in vacuüm gedroogd.Opbrengst 63%, smpt. 176-180°C.
1H-N.M.R. (D6-D.M.S.O.): 1,27 p.p.m., triplet (J=7,2 Hz),3H;2,16-2,53 p.p.m., multiplet,2H; 3,08-3,40 p.p.m., multi- plet, 4H; 4,06 p.p.m., triplet (J=7,7 Hz),lH; 7,07-7,46 p.p.m., multiplet, 10H; 9,13 p.p.m., breed singlet,lH; 9,56p.p.m., triplet (J=4,5-Hz), 1H.
Voorbeeld XVIII
a. N-r2“f2-Amino-4-methvlthiazol-5-vl)ethvll-Nl-(3.3-difenvloropvl)quanidine dipikraat C35a)
Aan een oplossing van 2,3 g (0,01 mol) 2-amino-5-(2-aminoethyl)-4-methylthiazool dihydrochloride (26a) in50 ml absolute ethanol wordt een vers bereide oplossing van0,02 mol natriumethanolaat in ca. 25 ml absolute ethanoltoegevoegd. Na 15 min roeren bij ca. 50 °C wordt af gekoelden het anorganische materiaal afgefiltreerd, waarna 3,55 g(0,01 mol) N-cyano-N'-(3,3-difenylpropyl)-0-fenylisoureum(36a) wordt toegevoegd. Vervolgens wordt 16 uur onderterugvloeikoeling verwarmd. Na afkoelen en concentratie invacuüm wordt het verkregen residu enige malen geëxtraheerdmet droge diethylether. Vervolgens wordt ca. 50 ml warmeethylacetaat toegevoegd, gedurende 15 min geroerd, hetonoplosbare materiaal afgefiltreerd en het filtraat invacuüm geconcentreerd. De aldus verkregen visceuze olie,bestaande uit het ruwe N-[2-(2-amino-4-methylthiazol-5-yl)ethyl]-N'-cyano-N"-(3,3-difenylpropyl)guanidine (34a) wordt vervolgens zonder verdere zuivering opgenomen in 100ml 2N waterige zoutzuuroplossing, waarna 3 uur onderterugvloeikoeling wordt verwarmd. Na afkoelen wordt gecon¬centreerd in vacuüm en het residu opgelost in absolutemethanol. Na filtratie wordt een oplossing van 0,02 mol pikrinezuur in ca. 50 ml methanol toegevoegd. Na roerenwordt het ontstane neerslag afgefiltreerd en omgekristal¬liseerd uit een mengsel van methanol en water.
Opbrengst 10% 1H-N.M.R. (DÓ-D.M.S.O.): 2,12-2,46 p.p.m., breed multiplet,2H; 2,70-3,53 p.p.m., breed multiplet, 6H; 4,02 p.p.m., triplet (J=7,2 Hz), 1H; 7,07-7,60 p.p.m., multiplet, 13H;8,64 p.p.m., singlet, 4H; 8,97 p.p.m., breed singlet, 2H;9,06-9,64 p.p.m., breed singlet, 1H.
\ b. N-r3-f2-Amino-4-methvlthiazol-5-vl)propvll-Nl-(3,3-difenvloroovl^quanidine dipikraat (35b)
Het N-[3-(2-amino-4-methylthiazol-5-yl)propyl]-N'-(3,3-difenylpropyl)guanidine (35b) werd bereid op eenwijze analoog aan die van het N-[2-(2-amino-4-methyl-thiazol-S-ylJethylJ-N'-^S-difenylpropy^guanidine (35a),zoals beschreven in voorbeeld XVIIIa, uit N-cyano-N'-(3,3-difenylpropyl)-O-fenylisoureum (37a) en 2-amino-5-(3-aminopropyl)-4-methylthiazool dihydrochloride (26b) metdien verstande dat het reactiemengsel gedurende 48 uuronder terugvloeikoeling werd verwarmd.
Opbrengst 45% 1H-N.M.R. (D6-D.M.S.O.): 1,54-1,97 p.p.m., multiplet, 2H; 2.12 p.p.m., singlet, 3H; 2,22-2,50 p.p.m., multiplet, 2H;2,98-3,48 p.p.m., multiplet, 6H; 4,04 p.p.m., triplet, 1H;7,04-7,60 p.p.m., multiplet, 13H; 8,63 p.p.m., singlet, 4H; 9.12 p.p.m., breed singlet, 2H; 9,16-9,45 p.p.m., breedsinglet,1H.
Voorbeeld XIX
a. N-r3-(2-Aminothiazol-5-vl)propvlï1-N'-f3.3-difenvlpropvl)quanidine dipikraat (35cï
Aan een oplossing van 2,30 g (0,01 mol) 2-amino-5-(3-aminopropyl)thiazool dihydrochloride (26b) in ca. 50ml absolute ethanol, wordt een vers bereide oplossing van0,02 mol natriumethanolaat in ca. 25 ml absolute ethanoltoegevoegd. Na 15 min roeren bij 50°C wordt afgekoeld en het anorganische materiaal afgefiltreerd, waarna aan hetfiltraat 3,79 g (0,01 mol) S-ethyl-N-(3,3-difenylpropyl)-isothiouroniumbromide (40a) wordt toegevoegd. Na 48 uurverwarmen onder terugvloeikoeling wordt het reactiemengselontkleurd met actieve kool, gefiltreerd en het filtraat invacuüm geconcentreerd. Het residu wordt opgenomen in ca. 50ml methanol, waarna een oplossing van 0,02 mol pikrinezuurin 50 ml methanol wordt toegevoegd. Na 2 uur roeren wordthet ontstane neerslag afgefiltreerd en omgekristalliseerduit een mengsel van methanol en water.
Opbrengst 30% 1H-N.M.R. (D6-D.M.S.O.): 1,56-1,98 p.p.m., multiplet, 2H; 2,00-2,80 p.p.m.,multiplet,4H; 2,90-3,34 p.p.m., multi¬ plet,4H; 4,01 p.p.m., triplet (J=7,2 Hz), 1H; 7,13 p.p.m.,singlet, 1H; 7,31 p.p.m., breed singlet, 13 H; 8,64 p.p.m.,singlet, 4H; 9,12 p.p.m., breed singlet, 2H.
Voorbeeld XX
a._N-r3-r2-aminothiazol-4-vl)propvn-Nl-(3.3- difenvlpropvl)quanidinedipikraat (35d)
Aan een oplossing van 3,14 g (0,02 mol) 2-amino-4-(3-aminopropyl)thiazool (vrije base van het 2-amino-4-(3-aminopropyl)thiazool dihydrochloride (29b)) in ca. 100 mlabsolute ethanol wordt 6,18 g (0,02 mol) N-cyano-N'-(3,3-difenylpropyl)-S-methylisothioureum (36b) toegevoegd,waarna gedurende 96 uur onder terugvloeikoeling wordtverwarmd. Na afkoelen wordt het reactiemengsel ontkleurdmet actieve kool, gefiltreerd en in vacuüm geconcentreerd.Het residu wordt vervolgens opgenomen in 100 ml 2N waterigezoutzuuroplossing en gedurende 4 uur onder terugvloeikoe¬ling verwarmd. Na afkoelen wordt in vacuüm geconcentreerd,waarna het residu opgenomen wordt in ca. 100 ml absoluteethanol en het anorganische materiaal wordt afgefiltreerd.Aan het filtraat wordt vervolgens een oplossing van 0,04mol pikrinezuur in ca. 50 ml ethanol toegevoegd. Na 3 uurroeren bij kamertemperatuur wordt het ontstane neerslagafgefiltreerd en omgekristalliseerd uit een mengsel van methanol en water.
Opbrengst 30% D6-D.M.S.O.
1H-N.M.R. (DóD.M.S.O.): 1,54-1,95 p.p.m., multiplet,2H; 2,09-2,74 p.p.m., multiplet,4H; 2,87-3,30 p.p.m., multi¬ plet,4H; 3,98 p.p.m., triplet (J=7,2 Hz), 1H; 6,50 p.p.m.,singlet ,1H; 7,16 p.p.m., breed singlet, 13H; 8,60 p.p.m.,singlet,4H; 8,96 p.p.m., breed singlet, 2H.
Voorbeeld XXI
a. NTr3-f2-Amino-4-methvlthiazol-5-yl)propvl1-Nt-(3.3-difenvloronvl^guanidine dipikraat (35b)
Een oplossing van 3,05 g (0,01 mol) N-[3-(2-amino-4-methylthiazol-5-yl)propyl]-N1-cyano-O-fenylisoureum(32a) en 4,22 g (0,02 mol) 3,3-difenylpropylamine (33a) inca. 100 ml vers gedestilleerd watervrije pyridine wordtgedurende 16 uur onder terugvloeikoeling verwarmd. Naafkoelen wordt het reactiemengsel in vacuüm geconcentreerd.Het residu wordt vervolgens gewassen met achtereenvolgensgedemineraliseerd water en diethylether, waarna het residuopgenomen wordt in ca. 100 ml warme ethylacetaat. Naontkleuring met actieve kool en filtratie wordt hetfiltraat in vacuüm geconcentreerd. De aldus verkregenvisceuze olie die bestaat uit het N-[3-(2-amino-4-methyl-thiazol-5-yl) propyl ] -N' -cyano-N"- (3,3-dif enylpropyl) guani-dine (34b) wordt na kolomchromatografie (Kieselgel 60-80,eluens methanol/NH3) met behulp van 2N waterig zout-zuuroplossing gehydrolyseerd en omgezet in het dipikraatzoals beschreven voor het N-[3-(2-aminothiazol-4-yl)pro¬pyl] -Ν'- (3, 3-dif enylpropyl) guanidine dipikraat (35d) invoorbeeld XXa.
Opbrengst 65% 1H-N.M.R. (D6-D.M.S.O.): identiek aan het spectrum zoals beschreven voor het N-[3-(2-amino-4-methylthiazol-5-yl)pro¬pyl] -Ν'- (3, 3-dif enylpropyl) guanidine dipikraat (35b) ondervoorbeeld XVIIIb.
Voorbeeld XXII
a. N.Nl-Bisf3-f2-aiaino-4-methylthiazol-5-yl^pro-pvllauanidine dipikraat f35eï
Aan een oplossing van 2,44 g (0,01 mol) 2-amino-5-(3-aminopropyl)-4-methylthiazooldihydrochloride (26b) inca. 50 ml absolute ethanol wordt een oplossing van 0,02 molvers bereide natriumethanolaat in 25 ml absolute ethanoltoegevoegd. Na 15 min roeren bij 50°C wordt afgekoeld enhet anorganische materiaal afgefiltreerd, waarna het filtraat in vacuüm wordt geconcentreerd. Vervolgens wordthet residu opgenomen in ca 100 ml vers gedestilleerdewatervrije pyridine, waarna 2,69 g (0,01 mol) N-[3,2-amino-4-methylthiazol-5-yl)propyl]-N' -cyano-S-methylisothioureum(32c) wordt toegevoegd, waarna het mengsel 12 uur onderterugvloeikoeling wordt verwarmd. Na afkoelen wordt hetreactiemengsel opgewerkt zoals beschreven voor het N-[3-(2-amino-4-methylthiazol-5-yl) propyl] -N' - (3,3-dif enylpropyl) -guanidine dipikraat (35b) zoals beschreven in voorbeeldXXIa.
Opbrengst 50% 1H-N.M.R. (D6-D.M.S.O.): 1,43-1,88 p.p.m., multiplet, 4H; 2,08 p.p.m., singlet, 6H; 2,20-2,72 p.p.m. (gedeeltelijkonder D.M.S.O.), multiplet, 4H; 2,83-3,29 p.p.m., multi¬plet,4H; 7,32-7,88 p.p.m. , breed singlet, 3H; 8,64 p.p.m.,singlet, 6H; 9,10 p.p.m., singlet, 4H.

Claims (5)

1. (ύ-Aminoalkylthiazool,met het kenmerk, dat het a. een gesubstitueerd 4- of 5-( ftJ-aminoalkyl)thi-azool is met de formule 1, waarin X een zwavelatoom en Yeen stikstofatoom, respectievelijk X een stikstofatoom enY een zwavelatoom is, n 1-6 is, Rj een waterstofatoom,een rechte of vertakte alkylgroep met 1-4 koolstofatomenvoorstelt en R2 een waterstofatoom, een rechte of vertaktealkylgroep met 1-4 koolstofatomen of aminogroep voorstelt,of b. een N-[ 0)-(thiazol-4 of 5-yl)alkyl]isoureum,isothioureum of guanidinederivaat is met de formule 2,waar¬in X een zwavelatoom en Y een stikstofatoom, respec¬tievelijk X een stikstofatoom en Y een zwavelatoom is, n1-6 is, R, een waterstofatoom,of een rechte of vertaktealkylgroep met 1-4 koolstofatomen voorstelt en R2 eenwaterstofatoom, een rechte of vertakte alkylgroep met 1-4koolstofatomen of een aminogroep voorstelt, Z een zwavel-of zuurstofatoom voorstelt, respectievelijk een NH-groepvoorstelt, R3 een waterstofatoom, een fenyl- of een alkyl¬groep met 1-4 koolstofatomen voorstelt en R4 een water¬stofatoom, een cyaan- of een benzoylgroep voorstelt, of c. een N-( CO -gesubstitueerdalkyl)-N'-gesubstitu-eerd-Nn-[ CO-(thiazol-4 of 5-yl)alkyl]guanidine is met deformule 3, waarin X een zwavelatoom en Y een stikstofa¬toom , respectievelijk X een stikstofatoom en Y eenzwavelatoom is, waarin n 1-6 is, R, een waterstofatoom ofeen rechte of vertakte alkylgroep met 1-4 koolstofatomenvoorstelt en R2 een waterstofatoom, een rechte of vertaktealkylgroep met 1-4 koolstofatomen of een aminogroep voor¬stelt, R4 een cyaan- of benzoylgroep voorstelt, m 1,2 of 3is; A een zwavel- of zuurstofatoom,een -CH2- of een-CH=groep is en Q een R-gesubstitueerde difenyl- methylgroep of een R-gesubstitueerde (10,11-dihydro) al danniet aza 5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5-ylgroep is of Qeen met Q1 en Q2-gesubstitueerd stikstofatoom, waarbij Q1 enQ2 al dan niet symmetrisch R-gesubstitueerde ( (O-)fenyl(al-kyl)groepen zijn,is of Q een met R-gesubstitueerde (tf-fenylalkylgroep is of Q een met R' al dan niet symmetrischmono- of digesubstitueerd methylideenfragment is, waarin R'een R-gesubstitueerde (10,11-dihydro) al dan niet aza 5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5-ylgroep is of R' twee al danniet symmetrisch met R gesubstitueerde fenylgroepen voor¬stelt, waarbij R is waterstof, alkyl, alkoxy, amino, monoof dialkylamino, guanidino, nitro, carboxy, carbalkoxy,halogeen, trihalogeenmethyl etc. is, terwijl bovendien demet R-gesubstitueerde fenylringen vervangen kunnen wordendoor een al dan niet met R-gesubstitueerde (heterocy¬clische) (aromatische) ring of door een combinatie van eenmet R-gesubstitueerde (gecondenseerde) (aromatische)(hete¬rocyclische) met één of meer al dan niet symmetrisch met R-gesubstitueerde (gecondenseerde) (aromatische) (heterocy¬clische) ringen , of d. een N-( <0 -gesubstitueerdalkyl) -N'-[ (J-(thia-zol-4 of 5-yl)alkyl]guanidine is met de formule 4, waarin Xeen zwavelatoom en Y een stikstofatoom, respectievelijk Xeen stikstofatoom en Y een zwavelatoom is, n 1-6 is, R1 eenwaterstofatoom of een rechte of vertakte alkylgroep met 1-4koolstofatomen voorstelt en R2 een waterstofatoom of eenrechte of vertakte alkylgroep met 1-4 koolstofatomen ofaminogroep voorstelt, waarin m 1,2 of 3 is A een zwavel-,zuurstofatoom, een -CH2- of -CH=groep is en Q een R-gesub¬stitueerde difenylmethylgroep of een R-gesubstitueerde(10,11-dihydro) al dan niet aza 5H-dibenzo-[a,d]-cyclohep-ten-5-ylgroep is of Q een met Q1 en Q2-gesubstitueerdstikstofatoom is, waarbij Q1 en Q2 al dan niet symmetrischR-gesubstitueerde ( ω-) fenyl (alkyl) groepen zijn of Q eenmet R-gesubstitueerde tó-fenylalkylgroep is of Q een met R'al dan niet symmetrisch mono- of digesubstitueerd methyli-deenfragment is, waarin R' is een R-gesubstitueerde (10,11- dihydro) al dan niet aza 5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5-ylgroep is of R' twee al dan niet symmetrisch met Rgesubstitueerde fenylgroepen voorstelt, waarbij R iswaterstof, alkyl, alkoxy, amino, mono- of dialkylamino,guanidino, nitro, carboxy, carbalkoxy, halogeen, trihalo-geenmethyl etc.is, terwijl bovendien de met R-gesubstitu-eerde fenylringen vervangen kunnen worden door een al danniet met R-gesubstitueerde (heterocyclische)(aromatische)ring of door een combinatie van een met R-gesubstitueerde(gecondenseerde) (aromatische) (heterocyclische) met één ofmeer al dan niet symmetrisch met R-gesubstitueerde (gecon¬denseerde) (aromatische) (heterocyclische) ringen met inbegrip van de zuuradditiezouten van elk deromschreven verbindingen met de formules 1-4.
2. Werkwijze voor het bereiden van een (d-amino-alkylthiazool, met het kenmerk, dat men een 4 of 5-((0-aminoalkyl)thiazoolderivaat met de formule 1 als weer¬gegeven in conclusie 1 bereidt door ringsluiting van een 2-broom- W-ftaalimidoalkanal (18), een 3-broom- (d-ftaalimido-alkan-2-on (24) of een 1-broom- U)-ftaalimidoalkan-2-on (27)met thioformamide, een alkylthioamide of thioureum indimethylformamide onder milde condities, gevolgd doorhydrazinolyse of hydrolyse met verdund zoutzuur van deverkregen ftaalimidoderivaten (19,25 of 28).
3. Werkwijze voor het bereiden van een (d-amino-alkylthiazoolderivaat, met het kenmerk, dat men een his¬tamine H2-receptoractieve verbinding al dan niet in com¬binatie met extra gewenste biologische activiteit bereidt,door uit een verbinding met de formule 1, of een zuurad-ditiezout daarvan, een verbinding te bereiden met eengesubstitueerd 4- of 5—( ö) -thiazolylalkylguanidine-fragment.
4. Geneesmiddel, of wetenschappelijk (farmacolo¬gisch ) hulpmiddel ,met het kenmerk, dat het als actievestof een verbinding met één der formules 1-4 of een volgensconclusie 3 verkregen verbinding of een zuuradditiezoutdaarvan bevat.
5. Gebruik van een verbinding of geneesmiddelvolgens één der voorgaande conclusies voor het behandelenvan congestieve hartaandoeningen, welke al dan niet methartfalen gepaard gaan of voor het behandelen van aller¬gische aandoeningen.
NL9000132A 1990-01-19 1990-01-19 Nieuwe thiazoolderivaten. NL9000132A (nl)

Priority Applications (17)

Application Number Priority Date Filing Date Title
NL9000132A NL9000132A (nl) 1990-01-19 1990-01-19 Nieuwe thiazoolderivaten.
PCT/NL1991/000007 WO1991010656A1 (en) 1990-01-19 1991-01-18 Thiazole derivatives
JP3502574A JPH05503096A (ja) 1990-01-19 1991-01-18 新規のチアゾール誘導体
EP91902805A EP0511271A1 (en) 1990-01-19 1991-01-18 Thiazole derivatives
PCT/NL1991/000008 WO1991010657A1 (en) 1990-01-19 1991-01-18 New thiazole derivatives
CA002074180A CA2074180A1 (en) 1990-01-19 1991-01-18 Thiazole derivatives
IE017191A IE910171A1 (en) 1990-01-19 1991-01-18 New thiazole derivatives
CA002074175A CA2074175A1 (en) 1990-01-19 1991-01-18 Thiazole derivatives
AU70644/91A AU7064491A (en) 1990-01-19 1991-01-18 New thiazole derivatives
IE017291A IE910172A1 (en) 1990-01-19 1991-01-18 New thiazole derivatives
EP91902804A EP0511270A1 (en) 1990-01-19 1991-01-18 New thiazole derivatives
JP3502573A JPH05503694A (ja) 1990-01-19 1991-01-18 チアゾール誘導体
AU70581/91A AU7058191A (en) 1990-01-19 1991-01-18 Thiazole derivatives
ZA91419A ZA91419B (en) 1990-01-19 1991-01-21 Thiazole derivatives
ZA91418A ZA91418B (en) 1990-01-19 1991-01-21 Thiazole derivatives
IL96997A IL96997A0 (en) 1990-01-19 1991-01-22 Thiazole derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
IL96998A IL96998A0 (en) 1990-01-19 1991-01-22 Thiazole derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
NL9000132 1990-01-19
NL9000132A NL9000132A (nl) 1990-01-19 1990-01-19 Nieuwe thiazoolderivaten.

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NL9000132A true NL9000132A (nl) 1991-08-16

Family

ID=19856444

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL9000132A NL9000132A (nl) 1990-01-19 1990-01-19 Nieuwe thiazoolderivaten.

Country Status (9)

Country Link
EP (2) EP0511270A1 (nl)
JP (2) JPH05503694A (nl)
AU (2) AU7058191A (nl)
CA (2) CA2074180A1 (nl)
IE (2) IE910172A1 (nl)
IL (2) IL96998A0 (nl)
NL (1) NL9000132A (nl)
WO (2) WO1991010657A1 (nl)
ZA (2) ZA91419B (nl)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2554809C (en) * 2004-02-05 2014-04-29 Probiodrug Ag Novel n-alkyl thiourea- and thioamide-substituted imidazolyl inhibitors of glutaminyl cyclase

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2636037A (en) * 1947-10-10 1953-04-21 Sharp & Dohme Inc 2-amino-4-piperidinoethyl-thiazole
FR2073427A1 (en) * 1969-11-28 1971-10-01 Sogeras 4-methyl-5-ethyl-n-heterocyclic thiazoles - with antianoxic activity
FR2361111A1 (fr) * 1976-08-11 1978-03-10 Roussel Uclaf Nouveaux derives de 5-thiazole alkylamine, un procede pour leur preparation et leur application comme medicaments
US4166860A (en) * 1977-10-11 1979-09-04 William H. Rorer, Inc. Imidazole amidinoureas for stimulating H2 -receptors
US4474794A (en) * 1982-03-19 1984-10-02 Eli Lilly And Company N-Thiazolylmethylthioalkyl-N1 -alkenyl (or alkynyl)guanidines and related compounds
NL8601585A (nl) * 1986-06-19 1988-01-18 Vereniging Voor Christelijk Wetenschappelijk Onderwijs N-(2-gesubstitueerde alkyl)-n-imidazol-4-yl alkyl guanidine.
NL8800998A (nl) * 1988-04-18 1989-11-16 Cedona Pharm Bv Werkwijze voor het bereiden van een al of niet gesubstitueerd 4(5)-(omega-aminoalkyl) imidazool.

Also Published As

Publication number Publication date
JPH05503096A (ja) 1993-05-27
IL96998A0 (en) 1992-03-29
ZA91418B (en) 1991-10-30
AU7058191A (en) 1991-08-05
EP0511270A1 (en) 1992-11-04
EP0511271A1 (en) 1992-11-04
CA2074175A1 (en) 1991-07-20
IE910172A1 (en) 1991-07-31
CA2074180A1 (en) 1991-07-20
ZA91419B (en) 1991-10-30
JPH05503694A (ja) 1993-06-17
WO1991010657A1 (en) 1991-07-25
AU7064491A (en) 1991-08-05
WO1991010656A1 (en) 1991-07-25
IE910171A1 (en) 1991-07-31
IL96997A0 (en) 1992-03-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1095936B1 (en) Intermediates useful for the preparation of metallproteinase inhibitors
CH660731A5 (de) Aminderivate und deren salze.
US5985900A (en) Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses
JPH0251425B2 (nl)
JPH058183B2 (nl)
NO811462L (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av aminothiadiazoler
NZ338082A (en) Metalloproteinase and Tumor Necrosis Factor-alpha convertase inhibitors, pharmaceutical compositions and their use in treating disease mediated by metalloproteinase activity.
US5478853A (en) Thazolidinedione compounds
IE62229B1 (en) 3-(4(1-Substituted-4-piperazinyl)butyl)-4-thiazoli dinones, a process for their preparation and their use as medicaments
DE3523076C2 (de) Substituierte Benzamide, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Mittel
DE10100772A1 (de) Ether- und Amidverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Antidiabetika
HU184259B (en) Process for producing 2-imidazoline derivatives
KR20020003559A (ko) Ｌｆａ-1의 ｉｃａｍ에 대한 결합 저해제 및 그 용도
HU181960B (en) Process for producing substituted imidazolylmethylthio-compounds
NO158136B (no) Fremgangsmaate til fremstilling av tiadiazolderivater.
US4980356A (en) 2-imino-6-polyfluoroalkoxybenzothiazole derivatives, and pharamaceutical compositions containing them and their treatment of medical conditions associated with the effects of glutamate
US5506245A (en) Thiazolidinedione compounds
NL9000132A (nl) Nieuwe thiazoolderivaten.
US4935424A (en) 4 or 5-(substituted piperazinylalkyl)-2-aminothiazoles as antipsychotic agents
CA2022462A1 (en) Aminoketone derivatives and use thereof
US6500948B1 (en) Metalloproteinase inhibitors-compositions, uses preparation and intermediates thereof
DD295373A5 (de) Verfahren zur herstellung von alpha-cyan-beta-oxopropionamiden
Tomita et al. Studies on isoxazoles. VIII. Versatile syntheses and chemical properties of 3-chloroisoxazolium chlorides
EP0055917B1 (en) New benzothiazine derivatives, processes for preparation thereof and use thereof
EP0002938B1 (en) Novel heterocyclic carbothioamides, compositions containing them, their preparation and use

Legal Events

Date Code Title Description
A1B A search report has been drawn up
BV The patent application has lapsed