NO811462L - Fremgangsmaate ved fremstilling av aminothiadiazoler - Google Patents

Fremgangsmaate ved fremstilling av aminothiadiazoler

Info

Publication number
NO811462L
NO811462L NO811462A NO811462A NO811462L NO 811462 L NO811462 L NO 811462L NO 811462 A NO811462 A NO 811462A NO 811462 A NO811462 A NO 811462A NO 811462 L NO811462 L NO 811462L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
amino
thiadiazole
oxide
formula
methylthio
Prior art date
Application number
NO811462A
Other languages
English (en)
Inventor
John J Baldwin
William A Bolhofer
William C Lumma
Joseph S Amato
Sandor Karady
Leonard M Weinstock
Original Assignee
Merck & Co Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck & Co Inc filed Critical Merck & Co Inc
Publication of NO811462L publication Critical patent/NO811462L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/26—Radicals substituted by sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/10—1,2,5-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,5-thiadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/84—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D307/85—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 2

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

Inhibitorer for mavesyresekresjon som virker ved antagonisme av histamin H2-reseptoren er effektive antiulcusmidler. Strukturelt fremtrer slike forbindelser typisk som molekyler med 3 substituenter eller fragmenter; dvs. A-B-C, som hver uavhengig kan påvirke den antisekretoriske aktivitet. "A"-delen kan være en substituert eller usubstituert aromatisk eller heteroaromatisk gruppe som angittt i f.eks. US patent 3 950 333, US patent 4 128 658 og belgisk patent 867 106 (Derwent Abstract 85065A/47).
Den sentrale eller "B"-delen, kan være en forbindende kjede forbundet til A som A-CH^SCr^CI^-, A0CH2'CH2CH2- eller A-(m-fenylen)- som angitt i de ovennevnte patenter såvel som
i europapatent 3 640 (Derwent Abstract 61827 B/34).
Den gjenværende endesubstituent "C" er strukturelt for-skjellig fra både A- og B-delene, og kan f.eks. være et substituert guanidin, et substituert 1,1-diaminoéthylen eller et 3,5-diamino-l-alkyltriazol som angitt i ovennevnte US patenter 3 950 333 og 4 128 658 såvel som i belgisk patent 875 846 (Derwent Abstract 79110 B/44).
Foreliggende oppfinnelse er rettet på spesielle "C"-grupper som gir antisekretorisk aktivitet når de forenes med A-B-molekyldelene som utgjør disse antiulcusmidler. Disse
nye, strukturelle "C"-elemen-ter er 3,4-diamino-l,2,5-thiadiazol-l-oxyd- og 3,4-diamino-l,2,5-thiadiazol-l,1-dioxyd-gruppene. Inkorporering av disse grupper i A-B-molekyldelene gir forbindelser som oppviser betraktelig større aktivitet enn tidligere kjente forbindelser, innbefattende dem som er angitt i ovennevnte US, belgiske og europapatent.
Foreliggende oppfinnelse angår 3,4-diamino-l,2,5-thia-diazolforbindelser som har en av aminogruppene bunde til en substituert eller usubstituert fenyl- eller heterocyclisk gruppe over en lineær eller cyclisk forbindende gruppe. Oppfinnelsen angår således en fremgangsmåte ved fremstilling av slike forbindelser fra de passende substituerte amin- og thiadiazol-utgangsmaterialer. Fremgangsmåtetorbindelsene er mavesyresekresjonsinhibitorer for pattedyr.
Fremgangsmåteforbindelsene klargjøres best ved følgende strukturformler:
hvori begge ovenstående strukturformler:
R er hydrogen, lavere alkyl,
hvor
og R^ er uavhengig av hverandre hydrogen, laverealkyl, cyclolaverealkyl eller fenyllaverealkyl eller R^og R^kan sammen med det nitrogenatom til hvilket de er bundet, danne en 5- eller 6-leddet heterocyclisk gruppe, som også kan inneholde et oxygen-, svovel- eller et N-R^-heteroatom, valgt fra pyrrolidino, piperidino, thiomorfolino, morfolino eller N-laverealkylpiperazino hvor R^ er hydrogen eller laverealkyl med. 1-3 carbonatome.r;
Rj. og Rg er uavhengig av hverandre hydrogen eller laverealkyl;
n er 0 eller 1;
m er 2 til 4 ;
k er 1 til 4;
X er oxygen, svovel eller methylen;
perl eller 2;
R^og Rp er uavhengig av hverandre hydrogen, laverealkyl, laverealkeny1, laverealkyny1, cyclolaverealkyl, fenyl, pyridyl eller substituert laverealkyl hvor substituenten er fenyl, cyclolaverealkyl, pyridyl, imidazolyl, morfolino, hydroxy, laverealkoxy, laverealkylthio eller di-(laverealkyl ) -amino , eller R^og R^kan sammen med det nitrogenatom til hvilket de er bundet, danne en 5- eller 6-leddet heterocyclisk gruppe som også kan inneholde et oxygen-, svovel-eller et N-R^-heteroatom valgt fra pyrrolidino, piperidino, morfolino, thiomorfolino, piperazino eller N-laverealkylpiperazino, hvor R^er som ovenfor angitt. (a) er fenylen eller en 5- eller 6-leddet heterocyclisk gruppe inneholdende 1 til 3 heteroatomer valgt fra oxygen, svovel eller nitrogen, som eventuelt kan ha en benzoring kondensert derpå; med det forbehold at når (a) i formel I er en 5-leddet heterocyclisk gruppe eller en benzo-kondensert 5-leddet heterocyclisk gruppe, er n lik 1; og med det videre forbehold at når (a) i formel I eller II er en furangruppe med strukturen:
er Rg det samme som R definert ovenfor og Rg er laverealkyl, alkoxyalkyl, alkoxycarbonyl, halogen, fortrinnsvis klor eller brom, eller aryl, fortrinnsvis fenyl. (a) i ovenstående formler kan være furan, thiofen, pyrrol, oxazol, oxadiazol, thiadiazol, thiazol, triazol, pyrazol, imidazol, pyridin, pyrimidin, pyrazin og lignende og de kondenserte benzoderivater derav som benzofuran, benzoxa-zol, benzimidazol og lignende.
Fremgangsmåteforbindelsene innbefatter også derivater med formel I med strukturformlene:
hvor R, R^, (a) , X, m, n og p er som ovenfor angitt, og R-,~ er - (CH_) COR' hvor y er 1 eller 2 og R,, er laverealkyl, 10 2 y 11J^11
hydroxy, alkoxy, amino, laverealkylamino eller dilaverealkylamino.
Forbindelsene HIA og UIB fremstilles ved å omsette forbindelser med formel I eller tautomere derav med alkyler-ingsmidler som f.eks., a-halogenketoner, aldehyder, syrer, estere eller amider; eller a,3~umettede aldehyder, syrer, estere eller amider ved kjente alkyleringsmetoder.
Andre derivater hvor R^q i forbindelsene med
formlene HIA og UIB kan være laverealkanoyl, aroyl, substituert aroyl, hetaroyl, laverealkylsulfonyl, arylsulfony1, hetarylsulfonyl, cyano, amidino; dvs.
dialkylcarbamoyl; dvs. dialkylsulfamoyl ;
eller alkoxycarbonyl kan fåes ved å omsette forbindelser med formel I med acylhalogenider, acylanhydrider, sulfonyl-halogenider, cyanogenhalogenider, S-alkylisothioureaer, carbamoylhalogenider, sulfamoylhalogenider eller halogen-formiater og lignende. I disse reaksjoner fåes blandinger av forbindelser HIA og UIB som kan skilles ved konvensjonelle metoder som f.eks. kromatografi og fraksjonert krystallisasjon .
Også innbefattet innen rammen av foreliggende oppfinnelse er fremstillingen av forbindelser med strukturformlene:
hvor hvor R, R,., (a) , X, m, n og p er som ovenfor angitt, og R^2er aralkyliden eller diarylmethyliden.
Forbindelser IVA fremstilles ved å omsette mellomprod-uktforbindelsen VI (definert nedenfor) med
aryl-C=NH eller (aryl)?C=NH.
Forbindelser IVB fremstilles ved å omsette mellomprod-uktforbindelsen VI (definert nedenfor) med
I foreliggende beskrivelse, hvor annet ikke spesielt
er anført, er uttrykket "laverealkyl" ment å innbefatte de alkylgrupper som inneholder fra 1 til 5 carbonatomer i enten rettkjedet eller forgrenet konfigurasjon. Eksempler på slike alkylgrupper er methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sek-butyl, pentyl og lignende.
Uttrykket "cyclolaverealkyl" er ment å innbefatte de cycloalkylgrupper som har fra 3 til 7 carbonatomer. Eksempler på slike cycloalkylgrupper er cyclopropyl, cyclobutyl, cyclo-pentyl, cyclohexyl og cycloheptyl.
Uttrykket "laverealkenyl" er ment å innbefatte de alkenylgrupper som har fra 3 til 5 carbonatomer i enten rettkjedet eller forgrenet, konfigurasjon og med én umetning. Eksempler på slike alkenylgrupper er propenyl, butenyl, pentenyl og lignende.
Uttrykkene "hetaroyl" og "hetarylsulfonyl" er ment å innbefatte de forbindelser som er avledet fra seksleddede N-holdige ringer med 1 eller 2 heteroatomer.
Uttrykket "substituert aroyl" er ment å innbefatte fenyl substituert med 1 til 3 substituenter valgt fra halogen, alkyl og alkoxy.
Uttrykket "laverealkynyl" er ment å innbefatte de alkynylgrupper som har fra 3 til 5 carbonatomer i enten rettkjedet eller forgrenet konfigurasjon, og én trippelbinding. Eksempler på slike alkynylgrupper er propargyl, butynyl, pentynyl og lignende.
Uttrykkene "alkoxyalkyl", "hydroxyalkyl" og "alkoxycarbonyl" er ment å innbefatte de normale og forgrenede alkylgrupper som inneholder fra 1 til 5 carbonatomer.
Således eksemplifiseres uttrykket "alkoxyalkyl" av slike forbindelser som methoxymethyl, ethoxymethyl, methoxypropyl, methoxybutyl og lignende; uttrykket "hydroxyalkyl" eksemplifiseres av slike forbindelser som hyydroxymethyl, hydroxy-ethyl, hydroxypropyl, hydroxybutyl og lignende, og uttrykket "alkoxycarbonyl" eksemplifiseres av slike grupper som methoxy-carbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, butoxycarbonyl og lignende. De foretrukne forbindelser som fremstilles ifølge oppfinnelsen, vil ha definisjoner som varierer med naturen av
forbindelsene med formel I og II.
I formel I fremkommer foretrukne forbindelser når R^og R2uavhengig av hverandre er hydrogen, laverealkyl, laverealkynyl eller substituert laverealkyl hvor substituenten er fenyl, pyridyl eller imidazolyl; og R^og R^uavhengig av hverandre er hydrogen, laverealkyl eller R^ og R^kan være forenet under dannelse av en piperidin-, morfolin- eller N-laverealkyl-piperazin-heterocyclisk ring.
Andre foretrukne forbindelser fåes når R-^-og R^uavhengig av hverandre er hydrogen eller laverealkyl og p er 1 eller 2.
Videre er slike foretrukne forbindelser de hvor (a) er m-fenylen eller en 6-leddet heterocyclisk gruppe som definert ovenfor, n er 0, X er oxygen, m er 3 og R er:
I slike tilfeller er det videre foretrukket at k er 1, og R^og R^er laverealkyl, fortrinnsvis methyl, eller forenet til en morfolin-, piperidin- eller N-methylpiperazinring.
Ytterligere foretrukne variasjoner av. (a) er de hvor (a) er furan, imidazol, thiazol, oxazol, thiofen, triazol, thiadiazol, oxadiazol eller benzofuran.
Når (A) er heterocyclisk, foretrekkes det at n er 1,
X er svovel og m er 2.
De foretrukne verdier av R vil avhenge av og variere med definisjonen av (a).
Når (a) er furan eller benzofuran, foretrekkes det at R er:
hvor det videre foretrekkes at k = 1 og' R^ og R^er hydrogen eller laverealkyl, fortrinnsvis hydrogen eller methyl, eller
er forenet under dannelse av en morfolin-, piperidin- eller N-methylpiperazinring.
Når (a) er imidazol, er fortrinnsvis R laverealkyl, helst methyl.
Når (a) er thiazol, er R fortrinnsvis:
hvor Rj. og R^helst er hydrogen.
I formel II foretrekkes det at Ri, og R~uavhengig av hverandre er hydrogen eller laverealkyl, og p er 1 eller 2.
Det foretrekkes videre at fenylringen i formel II er forbundet med de tilstøtende grupper i sine meta-stillinger.
Som i forbindelsene med formel I vil de foretrukne betydninger av R i forbindelsene med formel II variere med naturen av (a). De foretrukne betydninger av (a) er imidazol og thiazol.
Når er imidazol, foretrekkes det at R er laverealkyl, helst methyl.
Når (a) er thiazol, foretrekkes det at R er:
og hvor helst R^og R^er hydrogen.
Spesifikke eksempler på de foretrukne forbindelser som fremstilles ifølge oppfinnelsen, er: 3-N-[2-[(5-dimethylaminomethyl-2-furanyl)-methylthio]- ethyl]-amino-4-methylamino-l,2,5-thiadiazol-l-oxyd 3-N-[2-[(5-dimethylaminomethyl-2-furanyl)-methylthio]- ethyl]-amino-4-methylamino-l,2,5-thiadiazol-l,1-dioxyd 3-N-[2-[(2-furanyl)-methylthio]-ethyl]-amino-4-amino-l,2,5- thiadiazol-l-oxyd
3-N-[2-[(2-guanidino-4-thiazolyl)-methylthio]-ethyl]-amino-4-methylamino-l,2,5-thiadiazol-l-oxyd
3-N-[2-[(5-dimethylaminomethyl-2-furanyl)-methylthio]-ethylamino]-4-dimethylamino-l,2,5-thiadiazol-l-oxyd 3-N-[3-(2-guanidino-4-thiazolyl)-fenyl]-amino-4-methylamino-1,2,5-thiadiazol-l-oxyd
3-N-[3-(2-guanidino-4-thiazolyl)-fenyl]-amino-4-methylamino-1,2,5-thiadiazol-l,1-dioxyd
3-N-[2-[5-dimethylaminomethyl-2-furanyl)-methylthio]-ethyl]-amino-4-(2-propynyl)-amino-1,2,5-thiadiazol-l-oxyd 3-N-[2-[(5-dimethylaminomethyl-2-furanyl)-methyithio]-ethyl]-amino^ 4-amino-1,2,5-thiadiazol-l-oxyd 3-N-[2-[(2-guanidino-4-thiazolyl)-methylthio]-ethyl]-amino-4-methylamino-l,2,5-thiadiazol-l,1-dioxyd 3-N-[3-[3-(dimethylaminomethy1)-fenoxy]-propyl]-amino-4-amino-1,2,5-thiadiazol-l-oxyd
3-N-[2-[[3-(dimethylaminomethyl)-fenyl]-methylthio]-ethyl]-amino-4-amino-1,2,5-thiadiazol-l-oxyd
3-N-[3-[3-(dimethylaminomethyl)-fenoxy]-propyl]-amino-4-methylamino-1,2,5-thiadiazol-l-oxyd
3-N-[3-[3-(1-piperidinyImethy1)-fenoxy]-propyl]-amino-4-methylamino-1,2,5-thiadiazol-l-oxyd
3-N-[3-[3-[(4-methyl-l-piperazinyl)-methyl]-fenoxy]-propyl]-amino-4-methylamino-l,2,5-thiadiazol-l-oxyd 3-N-[3-[3-(4-morfolinomethyl)-fenoxy]-propyl]-amino-4-methylamino-1,2,5-thiadiazol-l-oxyd
3-N-[3-[3-(4-morfolinomethyl)-fenoxy]-propyl]-amino-4-amino-1,2,5-thiadiazol-l-oxyd
3-N-[2-[(4-methyl-5-imidazolyl)-methylthio]-ethyl]-amino-4-methylamino-l,2,5-thiadiazol-l-oxyd
3-N-[2-[(4-methyl-5-imidazolyl)-methylthio]-ethyl]-amino-4-amino-l,2,5-thiadiazol-l-oxyd
3-N-[2-[[5-(1-piperidinylmethyl)-2-furanyl]-methylthio]-ethyl]-amino-4-amino-1,2,5-thiadiazol-l-oxyd 3-N-[2-[[5-(4-morfolinyImethyl)-2-furanyl]-methylthio]-ethyl]-amino-4-amino-l,2,5-thiadiazol-l-oxyd 3-N-[3-[3-(dimethylaminomethyl)-fenoxy]-propyl]-amino-4-amino-1,2,5-thiazol-l-oxyd -
3-N-[3-[3-(1-piperidinylmethyl)-fenoxy]-propyl]-amino-4-amino-1,2,5-thiadiazol-l-oxyd
3-N-[3-[3-(4-morfolinylmethyl)-fenoxy]-propyl]-amino-4-amino-1,2,5-thiadiazol-l-oxyd
3-N-[2-[[6-(4-morfolinylmethyl)-2-benzofuranyl]-methylthio] -ethyl]-amino-4-amino-l,2,5-thiadiazol-l-oxyd
3-N-[2-[(2-guanidino-4-thiazolyl)-methylthio]-ethyl]-amino-4-amino-l,2,5-thiadiazol-l-oxyd
3-N-[3-(2-guanidino-4-thiazolyl)-fenyl]-amino-4^amino-1,2,5-thiadiazol-l-oxyd
3-N-[2-[(5-dimethylaminomethyl-2-furanyl)-methylthio]-ethyl]-amino-4-amino-1,2,5-thiadiazol-l,1-dioxyd
3-N-[3-[3-(dimethylaminomethyl)-fenoxy]-propyl]-amino-4-amino-1,2,5-thiadiazol-l,1-dioxyd
3-N-[2-[[6-(4-morfolinyl-2-benzofuranyl]-methylthio]-ethyl] -amino-4-amino-l, 2 , 5-thiadiazol-l, 1-diox.yd
3-N-[3-(2-guanidino-4-thiazolyl)-fenyl]-amino-4-amino-1,2,5-thiadiazol-l,1-dioxyd
3-N-[2-[[6-(4-morfolinyl)-2-benzofuranyl]-methylthio]-ethyl]-amino-4-methylamino-l,2,5-thiadiazol-l-oxyd
3-N-[3-[3-(dimethylaminomethyl)-fenoxy]-propyl]-amino-4-methylamino-l,2,5-thiadiazol-l,1-dioxyd
3-N-[2-[(2-guanidino-4-thiazolyl)-methylthio]-ethyl]-amino-4-cyclohexylamino-l,2,5-thiadiazol-l-oxyd
3-N-[2-[(5-dimethylaminomethyl-2-furanyl)-methylthio]-ethyl]-amino-4-fenylamino-1,2,5-thiadiazol-l,1-dioxyd
3-N-[2-[[6-(4-morfolinyl)-2-benzofuranyl]-methylthio]-ethyl]-amino-4-(2-pyridylamino)-1,2,5-thiadiazol-l-oxyd
3-N- [2- [ (4-methyl-,5-imidazolyl) -methylthio] -ethyl] -amino-4-fenethylamino-1,2,5-thiadiazol-l-oxyd
3-N-[3-[3-(4-morfolinylmethyl)-fenoxy]-propyl]-amino-4-cyclohexylmethylamino-1,2,5-thiadiazol-l,1-dioxyd
3-N-[2-[(5-dimethylaminomethyl-2-furanyl)-methylthio]-ethyl]-amino-4-[(2-pyridylmethyl)-amino]-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxyd
3-N-[3-[3-(dimethylaminomethyl)-fenoxy]-propyl]-amino-4-[ 2-(3-pyridyl)-ethyl]-amino-1,2,5-thiadiazol-l-oxyd
3-N-[3-(2-guanidino-4-thiazolyl)-fenyl]-amino-4-[2-(1-imidazolyl)-ethyl]-amino-1,2,5-thiadiazol-l,1-dioxyd 3-N-[2-[(5-dimethylaminomethyl-2-furanyl)-methylthio]-ethyl]-amino-4-(2-methoxyethyl)-amino-1,2,5-thiadiazol-l-oxyd
3-N-[2-[(2-guanidino-4-thiazolyl)-methylthio]-ethyl]-amino-4-dimethylaminoethyl-l,2,5-thiadiazol-l,1-dioxyd 3-N-[2-[(5-dimethylaminomethyl-2-furanyl]-methylthio]-ethyl]-amino-4-(1-piperidino)-1,2,5-thiadiazel-l-oxyd 3-N-[2-[(5-dimethylaminomethyl-2-furanyl)-methylthio]-ethyl]-amino-4-ethoxy-l,2,5-thiadiazol-l-oxyd 3-N-[2-[(5-dimethylaminomethyl-2-furanyl)-methylthio]-ethyl]-amino-4-ethoxy-l,2,5-thiadiazol-l,1-dioxyd 3-N-[3-[(5-dimethylaminoethyl-2-furanyl)-methylthio]-propyl]-amino-4-amino-l,2,5-thiadiazol-l-oxyd 3-N-[4-[(5-dimethylaminoethyl-2-furanyl)-methylthio] -butyl]-amino-4-methylamino-l,2,5-thiadiazol-l,1-dioxyd 3-N-[3-[3-(dimethylaminomethyl)-fenylthio]-propyl]-amino-4-amino-l,2,5-thiadiazol-l-oxyd
3-N-[2-[3-(4-morfolinylmethylfenyl)-methylthio]-ethyl]-amino-4-methylamino-l,2,5-thiadiazol-l-oxyd 3-N-[4-(3-dimethylaminofenyl)-butyl]-amino-4-methylamino-1,2,5-thiadiazol-l-oxyd
3-N-[2-[[5-(2-N-methylaminoethyl)-2-thienyl]-methylthio]-ethyl]-amino-4-amino-1,2,5-thiadiazol-l-oxyd 3-N-[3-(6-morfolinylmethyl-2-pyridinyloxy)-propyl]-amino-4-amino~l,2,5-thiadiazol-l-oxyd
3-N-[2-[[5-(2-methylguanidino)-1,2,4-thiadiazol-3-yl]-methylthio]-ethyl]-amino-4-amino-l,2,5-thiadiazol-l,1-dioxyd
3-N-[2-[(5-guanidino-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-methylthio]-ethyl]-amino-4-amino-l,2,5-thiadiazol-l-oxyd 3-N-[2-t[6-(dimethylaminomethyl)-2-pyrazinyl]-methylthio]-ethyl]-amino-4-amino-1,2,5-thiadiazol-l,1-dioxyd 3-N-12-[(5-methyl-4-oxazolyl)-methylthio]-ethyl]-amino-4-amino-l,2,5-thiadiazol-l-oxyd
3-N-[2-[6-(dimethylaminomethyl)-2-benzo-[b]-thienylmethyl-thio]-ethyl]-amino-4-amino-1,2,5-thiadiazol-l,1-dioxyd 3-N-[3-[5-(N-ethylamino)-methyl-3-pyridyloxy]-propyl]-amino-4-amino-l,2,5-thiadiazol-l-oxyd
Fremgangsmåtetorbindelsene danner lett fysiologisk godtagbare salter. Slike salter innbefatter salter av uorganiske syrer som hydroklorider, hydrobromider, sulfater, nitrater og fosfater. Særlig nyttige salter av organiske, syrer dannes med alifatiske mono- eller dicarbo-Hyl- eller sulfonsyrer. Eksempler på slike salter er acetater, maleater, fumarater, tartrater, citrater, benzoater, succinater, methansulfonater og isethionater. Forbindelsene og deres salter kan også danne hydrater og solvater. Dessuten kan nitrogenatomet i gruppene R, R^og R^også danne kvar-tære salter og N-oxyder.
Det vil innsees av fagfolk at fremgangsmåteforbindelsene vil ha en tautomer isomerisme omkring nitrogenatomene inntil thiadiazolringen. Hvor ett eller begge av de inntil-stående nitrogenatomer har et hydrogenatom på seg, kan exo-imino-strukturen dannes på ett eller begge av slike nitrogenatomer som vist i følgende struktur:
Alle de forskjellige tautomere strukturer av foreliggende fremgangsmåteforbindelser er ment å være innbefattet i oppfinnelsen. Dessuten er, når R er guanidino, tre tautomere strukturvariasjoner mulige, og alle slike tautomerer er innbefattet i oppfinnelsen.
Dessuten foreligger der, når p er 1, muligheten for stereoisomerisme i foreliggende forbindelser, svarende til en R eller S absolutt konfigurasjon ved svovelatomet av thia diazolringen. Alle slike stereoisomerer er innbefattet i oppfinnelsen.
Som anført ovenfor, har forbindelsene representert ved formlene I, II, III og IV. vist seg å ha farmakologisk aktivitet i dyrelegemet som antagonister for visse virkninger av histamin som ikke er blokkert av "antihistaminer" som mepyramin. Eksempelvis har de vist seg å inhibere selektivt den histaminstimulerte sekresjon av mavesyre i maven av hunder med kronisk fistel ved doser fra 0,001 til 5 mg pr. kg intravenøst eller oralt fra 0,01 til 10 mg pr. kg. På lignende måte demonstreres virkningen av disse forbindelser ved deres antagonisme til virkningene av histamin på andre vev som ikke er påvirket av histamin Hl-antagonister. Et eksempel på slikt vev er det isolerte marsvin-høyreatrium.
Disse forbindelser har vist seg å være opptil 200 ganger mere aktive i dyremodeller enn vanlig solgte gastriske anti-sekresjons-H2-antihistaminer.
Den anvendte farmasøytiske bærer kan være f.eks. enten et fast stoff eller væske. Eksempler på faste bærere er lactose, terra alba, sucrose, talkum, gelatin, agar, pectin, acacia, magnesiumstearat, stearinsyre og lignende. Eksempler på flytende bærere er sirup, jordnøttolje, olivenolje, vann og lignende.
En lang rekke forskjellige farmasøytiske former kan anvendes. Hvis således en fast bærer anvendes, kan preparatet tabletteres, anbringes i en hård gelatinkapsel i pulver-eller pelletform, eller i form av en sylindrisk pastill eller tablett. Mengden av fast bærer vil variere sterkt, men vil fortrinnsvis være fra ca. 15 mg til ca. 0,4 g. Hvis en flytende bærer anvendes, kan prepratet være i form av en sirup, emulsjon, myk gelatinka<p>sel, steril injiserbar væske som en ampulle, eller en vandig eller ikke-vandig væskesuspensjon.
De farmasøytiske preparater fremstilles ved konvensjonelle metoder og innbefatter metoder som blanding, granulering og pressing eller oppløsning av bestanddelene som det passer til det ønskede preparat.
Den aktive bestanddel vil være tilstede i preparatet i en effektiv mengde til å inhibere histamin-mavesyresekresjons- aktivitet. Administrasjonsveien kan være oral eller paren-teral.
Fortrinnsvis vil hver dagsdose inneholde den aktive bestanddel i en mengde på fra ca. 1 mg til ca. 500 mg, helst fra ca. 20 mg til ca. 200 mg gitt i en enkelt dose eller flere oppdelte doser.
For terapeutisk anvendelse vil de farmakologisk aktive forbindelser som fremstilles ifølge oppfinnelsen, vanligvis bli administrert som et farmasøytisk preparat omfattende som den eller en vesentlig aktiv bestanddel, minst én slik forbindelse i basisk form eller i form av et addisjonssalt med en farmasøytisk godtagbar syre og sammen med en farmasøytisk bærer derfor. Slike addisjonssalter innbefatter de ovennevnte.
Andre farmakologisk aktive forbindelser kan i visse tilfelle inkluderes i preparatet. Det kan være passende å kombinere fremgangsmåteforbindelsen eller forbindelsene med anticholinerge midler som propanthelin; Hl-antihistaminer som mepyramin, pyribenzamin-chlorpheniramin og lignende; eller prostanoider.
Preparatene vil med fordel være fremstilt i en enhets-doseform passende for den ønskede administrasjonsmåte,
f.eks. som en tablett, kapsel eller injiserbar oppløsning.
Fremgangsmåteforbindelsene fremstilles ved å omsette et 1,2,5-thiadiazol-l-oxyd eller -1,1-dioxyd substituert med den passende aminogruppe og en uttredende gruppe, med passende substituert amin. Reaksjonen er skissert i de følgende reak-s jonsskjemaer hvor R, R.^, R2 , R^, R^ , R<-, Rg , R7, Rg , Rg , (a) , X, k, m, n og p er som ovenfor angitt, hvor annet ikke er anført, og og L2 betegner uttredende grupper:
De passende uttredende grupper for disse reaksjoner er eksemplifisert ved laverealkoxy, laverealkylthio, fenoxy, fenylthio og halogen. Slike laverealkoxy- og laverealkylthio-uttredende grupper er slike grupper inneholdende fra 1 til 5 carbonatomer i enten rettkjedet eller forgrenet konfigurasjon. Eksempler på slike grupper er methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, buthoxy, sek-butoxy, pentoxy, methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, fenoxy, fenylthio og lignende. Uttrykket "halogen" . innbefatter halogenatomene klor, fluor og brom.
Foretrukne uttredende grupper er methoxy, ethoxy, methylthio, fluor, klor og brom.
Som det vil sees' i reaksjonsskjemaene I og II, fremstilles diaminothiadiazolforbindelsene ved først å erstatte en av de uttredende grupper av forbindelse III med et amin, . enten et enkelt eller et komplekst amin, fulgt av erstatning av den annen uttredende gruppe med det annet amin for å danne de ønskede forbindelser. Denne reaksjon utføres på thiadiazol-sulfoxydet eller -sulfonet.
I det første trinn av både reaksjonsskjerna I og II forenes reagensene i fortrinnsvis et aprotisk oppløsningsmiddel, som tetrahydrofuran, acetonitril, ethylacetat, ether eller lignende, ved fra -78° til +50°C, fortrinnsvis fra -78° til 0°C. Prosessen er en hurtig reaksjon og er hurtig fullstendig. I alminnelighet bobles et gassformig amin inn i reaksjonsblandingen i tilstrekkelig tid til å få fullstendig reaksjon, fortrinnsvis tilsettes 1 ekvivalent av aminet i løpet av fra
5 minutter til 2 timer. Et fast eller flytende amin tilsettes i porsjoner i løpet av samme tidsrom. Reaksjonens
gang kan følges ved å ta prøver av reaksjonsblandingen og analysere dem på tynnskiktskromatografiske plater. Når reaksjonen er fullstendig, får reaksjonsblandingen lov til å oppvarmes og produktet utvinnes ved anvendelse av i og for seg kjente metoder.
Reaksjonen med det annet amin er i alminnelighet lang-sommere enn med det første. Reaktiviteten bestemmes imidler-tid i hvert tilfelle av det spesielle thiadiazolsubstrat og
naturen av aminet som omsettes med dette.
Reaksjonen med det annet amin utføres i protisk eller ikke-protisk oppløsningsmiddel som methanol, ethanol, ether, ethylacetat, tetrahydrofuran eller lignende. Reaksjonen ut-føres i alminnelighet ved fra 0° til 100°C og er fullstendig i løpet av fra 5 minutter til 6 dager. Hvis den ønskede reaksjonstemperatur er høyere enn kokepunktet for reaksjonsblandingen, kan reaksjonen utføres i et trykkar. Reaksjoner med thiadiazolsulfonene er i alminnelighet hurtigere enn de med det tilsvarende sulfoxyd, og som følge derav er reaksjonen med sulfonene i alminnelighet fullstendig i løpet av kortere tider og ved lavere temperaturer enn med sulfoxydene. Produktene isoleres under anvendelse av i og for seg kjente metoder.
En alternativ fremgangsmåte for omsetningen av det første amin med utgangsmaterialet (V) består i å omsette trialkylsilylderivatet eller bis-(trialkylsilyl)-derivatet av aminet med forbindelse V. Reaksjonen kan anvendes enten med det komplekse eller det enklere amin, men det anvendes fortrinnsvis med de enklere, og således mest reaktive aminer, og ammoniakk. I tilfelle av ammoniakk som en reaktant for å danne forbindelsene hvor R^og R^er hydrogen, er den foretrukne reaktant hexamethylsilazan, et kommersielt tilgjengelig reagens. Dette reagens omsettes med forbindelse V i et aprotisk oppløsningsmiddel ved ca. værelsetemperatur i fra 1 til 24 timer. Silylgruppene som er tilstede på mellomproduktet, fjernes ved å behandle et slikt mellomprodukt med vann eller en alkohol, ved ca. værelsetemperatur. Når forbindelse V skal omsettes med et annet amin enn ammoniakk, fremstilles det passende reagens ved å behandle aminhydrohalogenidet, fortrinnsvis hydrokloridet, med et overskudd av reagenset som hexamethylsilazan. Reaksjonen utføres uten noe oppløsnings-middel fra værelsetemperatur til 100°C i fra 0,5 til 24 timer. Det således dannede trialkylsilyl- eller bis-(trialkylsilyl)-amin omsettes så med forbindelse V som beskrevet ovenfor. Silylgruppen fjernes også som beskrevet ovenfor, og produktet (VI, VI-A eller VII) isoleres under anvendelse av i og for seg kjente metoder.
Som vist i reaksjonssk.jerna III, fremstilles de foretrukne fremgangsmåteforbindelser hvor (a) er furan og k er 1 i formel I, alternativt ved en Mannich-type reaksjon på det passende furan-mellomprodukt VIII (I, R=H) .
Forbindelsé VIII får lov til å reagere i en vandig oppløsning med et aminsalt som hydrohalogenidet eller formaldehydet under konvensjonelle betingelser anvendt for Mannich-reaksjonen. Alternativt kan VIII omsettes med det ekvivalente methylen-ammoniumreagens ,
(hvor "Hal" er klor, brom eller jod), i.vandige medier som THF eller acetonitril under oppvarmning ved tilbakeløp i
5-60 minutter for å få produktet I.
En alternativ fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel I hvor X=S, m=2, er vist i reaksjonsskjema IV. Nøkkel-mellomproduktalkoholene IX syntetiseres ved å fortrenge den uttredende gruppe fra mellomproduktet VII med ethanolamin. Alkoholfunksjonen av forbindelse IX kan overføres til en uttredende gruppe (som L^) som så kan erstattes med mercaptaner X i nærvær av en base for å forbindelser I.
En annen fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel I er vist i reaksjonsskjema VI hvor X=S, m=2 . Nøkkel-mellomproduktalkoholer XII syntetiseres fra alkohol XI og mercaptoethanol i nærvær av en syre. Alkoholer XII aktiveres så overfor nucleofiler med fosfonium- eller lignende reagenser i nærvær av diaminothiadiazol-mellomprodukter XIII under dannelse av forbindelser I.
En ytterligere fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel I er vist i reaksjonsskjema VI hvor X=S, m=2. Nøkkel-me.llomprodukt-mercaptaner XIV syntetiseres fra cysteamin og thiadiazol-mellomprodukter VII. Mer-captanene XIV kondenseres så med alkoholer XV i nærvær av en syre for å få forbindelser I.
I reaksjonsskjema VII er det vist nok en fremgangsmåte for å få forbindelser med formel I hvor X=0, k=l, m=2 og n=0. Alkalimetall- (M) salter av 3-hydroxybenzaldehyd XVIII kan omsettes med aktive estere XVII av alkoholer XVI for å få nøkkelmellomproduktene XIX. Mellomprodukter XIX kan så reduseres i nærvær av amin, R^NHR^, for å få forbindelser I.
Forskjellige mellomproduktforbindelser som f.eks. VI
og VI-A, fremstilt fra thiadiazol-utgangsmaterialet i hvilket en av de uttredende grupper er blitt erstattet med det komplekse amin som f.eks. 3-N-[2-[(5-dimethylaminomethyl-2-furanyl)-methylthio]-ethyl]-amino-4-ethoxy-l,2,5-thiadiazol-l-oxyd og 3-N-[(5-dimethylaminomethyl-2-furanyl)-methylthio]-ethyl ]-amino-4-ethoxy-'l, 2 , 5-thiadiazol-l, 1-dioxyd har betraktelig mavesyresekresjonsinhiberende aktivitet. Slike mellomproduktforbindelser ansees derfor å utgjøre endel av foreliggende oppfinnelse.
Thiadiazol-utgangsmaterialene hvor p=2 med to uttredende grupper derpå, er kjente forbindelser. Se f.eks. Carmack et al J. Org. Chem. 30, 2743 (1975).
De komplekse aminer som omsettes med thiadiazol-utgangsmaterialet, er også kjente forbindelser. Se f.eks. de tre patenter omtalt i begynnelsen av beskrivelsen.
Det vil selvsagt innsees at andre amin-utgangsmaterialer, i likhet med dem som er omtalt i de ovennevnte patenter, kan fremstilles under anvendelse av metoder beskrevet i disse patenter.
Thiadiazol-utgangsmaterialene hvor p er 1, med to uttredende grupper derpå, er ikke tidligere kjent. Slike forbindelser fremstilles ved å omsette et passende disubstituert oxalimidat eller oxalthioimidat med thionylklorid for å danne thiadiazolforbindelsene med to uttredende grupper.
hvor og L er som ovenfor angitt.
Det passende disubstituerte oxalimidat eller oxalthioimidat omsettes med thionylklorid i nærvær av en base for å nøytralisere hydrogenkloridet frigjort under reaksjonen. Basen kan være en hvilken som helst organisk eller uorganisk base som ikke reagerer med noen av utgangsmaterialene eller . produktene. I alminnelighet anvendes tertiære aminer som triethylamin og pyridin, eller uorganiske baser som alkali-metallcarbonater eller -bicarbonater. Reaktantene oppløses i alminnelighet i et passende oppløsningsmiddel som methylenklorid, kloroform, toluen, ether, tetrahydrofuran, acetonitril eller lignende, eller et hvilket som helst annet opp-løsningsmiddel som er 'ureaktivt overfor utgangsmaterialene og produktene. Reaksjonen utføres ved fra -78°C (tørrisbad) til 100°C eller tilbakeløpstemperaturen for reaksjonsblandingen. Reaksjonen utføres fortrinnsvis ved fra 0°C til værelsetemperatur og er i alminnelighet fullstendig i løpet av 0,5 til 10 timer. Thionylkloridet anvendes i alminnelighet i litt overskudd skjønt større mengder av reagens er ikke skadelig.
Mellomproduktforbindelsene erholdt fra disse nye thiadiazol-utgangsmaterialer er således også nye når p er 1, og kan illustreres med følgende formel:
hvor a) R^og er like og er laverealkoxy, laverealkylthio, fenoxy eller fenylthio; eller b) R-^og R2er forskjellige, og en av R^ og R2er amino eller laverealkylamino og den annen er halogen eller laverealkylthio; eller c) R^og R2er forskjellige og en av R-^ og R2er som angitt under a) og den annen er:
hvor R., og R^uavhengig av hverandre er hydrogen, laverealkyl, laverealkenyl, layerealkynyl, cyclolaverealkyl, fenyl, pyridyl eller substituert laverealkyl hvor substituenten er fenyl, cyclolaverealkyl, pyridyl, imidazolyl, morfolino, hydroxy, laverealkoxy, laverealkylthio, di-(laverealkyl)-amino, eller R^og R^kan være forbundet og sammen med det nitrogenatom til hvilket de er bundet danne en 5- eller 6-leddet heterocyclisk ring som også kan inneholde et oxygen-, svovel- eller et N-R^-heteroatom valgt fra morfolin, thio-morfolin, piperidin, piperazin, N-laverealkylpiperazin og pyrrolidin, hvor R,, er hydrogen eller laverealkyl med 1 -
3 carbonatomer; og
hvor R^, R^ i R3°9^4hver uavhengig av hverandre kan være hydrogen, alkyl, laverealkenyl, laverealkynyl, cyclolaverealkyl, aryl, fenyl, pyridyl, eller substituert laverealkyl hvor substituenten er amino, fenyl, substituert fenyl, cyclolaverealkyl, pyridyl, laverealkoxy, imidazolyl, morfolino, hydroxy, di-(laverealkyl)-amino, eller R^ og R^kan være forbundet og sammen med nitrogenet til hvilket de er bundet-, danne en 5- eller 6-leddet heterocyclisk ring som også kan inneholde et oxygen-, svovel- eller et N-R^-heteroatom, idet den nevnte heterocycliske ring er valgt fra morfolin, thio-morfolin, piperidin, piperazin, N-laverealkylpiperazin og pyrrolidin, og hvor R^ er hydrogen eller laverealkyl med 1-3 carbonatomer.
De følgende eksempler er gitt for å belyse oppfinnelsen ytterligere, men må ikke utlegges som begrensende for oppfinnelsen.
Eksempel 1
3-N-[2-[(5-dimethylaminomethyl-2-furanyl)-methylthio]-• ethyl]- amino- 4- methylamino- l, 2, 5- thiadiazol- l- oxyd- hydroklorid A. 3- ethoxy- 4- me- th. ylamino- l, 2 / 5- thiadiazol- l- oxyd
7,7 g (0,25 mol) vannfritt methylamin oppløses i 100 ml tetrahydrofuran under tørris-acetonavkjøling. Denne kolde oppløsning tilsettes dråpevis under omrøring til 3,4-diethoxy-1,2,5-thiadiazol-l-oxyd i 250 ml tetrahydrofuran ved -15°C i. løpet av 1,5 timer. Omrøringen fortsettes i ytterligere 1 time ved -15°C, og oppløsningsmidlet fjernes under vakuum.
Det beigefarvede faste residuum renses ved kromatografi på 100 g silicagel under anvendelse av kloroform. Det nesten hvite faste stoff (39,6 g) smelter ved 91-92°C.
IR strekningsvibrasjon=1095 cm ^ for S-0.
<13>C NMR for thiadiazol-l-oxyd-carboner': 6 = 163,34, 157,36
B. 3-N-[2-[(5-dimethylaminomethyl-2-furanyl)-methylthio]-ethyl]-amino-4-methylamino-l,2,5-thiadiazol-l-oxyd-hydroklorid
Til en omrørt oppløsning av 1,75 g (10,0 mmol) 3-ethoxy-4-methylamino-l,2,5-thiadiazol-l-oxyd i 25 ml CH2C12tilsettes 2,14 g (10,0 mmol) 2-[(5-dimethylaminomethyl-2-furanyl)-methylthio]-ethylamin. Blandingen omrøres i 3 dager ved værelsetemperatur under nitrogen og inndampes under vakuum. Residuet gjenoppløses i den minimale mengde methylenklorid, og oppløsningen kromatograferes på en tørr kolonne av aktivitet III aluminiumoxyd. Eluering med 1-2% methanol-CH2C12 gir den frie base av tittelproduktet som oppløses i
1 ekvivalent IN vandig saltsyre, og oppløsningen filtreres
gjennom filterhjelpemiddel og filtratet lyofiliseres. Residuet oppløses i en blanding av 4 deler tetrahydrofuran og 1 del'absolutt ethanol og avkjøles, hvorved man får et hygro-skopisk hvitt, fast stoff som filtreres og tørres i vakuum
ved 60°C, hvorved man får 3-N-[2-t(5-dimethylaminomethyl-2-furanyl)-methylthio]-ethyl]-amino-4-methylamino-l,2,5-thiadiazol-l-oxyd-hydroklorid som tetrahydrofuransolvatet (amorft). Prøven oppviser det korrekte kjernemagnetiske resonans-
spektrum (E^O) og har en infrarød strekningsvibrasjon av
(KBr) på 1050 cm"<1>for S=0.
Eksempel 2
3- N-[2-[(5-dimethylaminomethyl-2-furanyl)-methylthio]-ethyl]-amino-4-methylamino-l,2,5-thiadiazol-l,1-dioxyd-hydroklorid
A. 3- ethbxy- 4- methylamino- l, 2, 5- thiadiazol- l, 1- dioxyd
Til en oppløsning av 2,06 g (10,0 mmol) 3-7 4-diethoxy-1,2,5-thiadiazol-l,1-dioxyd i 25 ml acetonitril tilsettes 0,8 g av en 40%-ig oppløsning av methylamin i vann. Den dannede klare, farveløse oppløsning eldes ved værelsetemperatur i 16 timer og inndampes under vakuum. Residuet ora-røres med 25 ml methylenklorid, og blandingen filtreres hvorved man får 0,35 g av en blanding av tittelforbindelsen og 3,4-bis-methylamino-l,2,5-thiadiazol-l,1-dioxyd. Filtratet kromatograferes på aktivitet III aluminiumoxyd, og tittelforbindelsen elueres med 29% methanol/methylenklorid hvorved man får 0,65 g (34%) rent 3-ethoxy-4-methylamino-l,2,5-thiadiazol-1,1-dioxyd, smp. 160-161°C.
B. 3-N-[ 2-[(5-dimethylaminomethyl-2-furanyl)-methylthio]-ethyl]-amino-4-methylamino-l,2,5-thiadiazol-l,1-dioxyd-hydroklorid- hydrat
Til en omrørt suspensjon av 0,65 g (3,4 mmol) 3-ethoxy-4- methylamino-l,2,5-thiadiazol-l,1-dioxyd i 10 ml methylenklorid tilsettes 0,73 g (-3,4 mmol) 2- [ (5-dimethylaminomethyl-2-furanyl)-methylthio]-ethylamin. Suspensjonen omrøres under nitrogen ved værelsetemperatur og blir klar efter 2,5 timer. Efter 1,5 dager inndampes blandingen under vakuum, og residuet kromatograferes på aktivitet Ill-aluminiumoxyd som i eksempel 2A. Den frie base av tittelforbindélsen oppløses i 1 ekvivalent IN saltsyre, og oppløsningen filtreres gjennom filterhjelpemiddel og lyofiliseres hvorved man får 3-N-[2-[(5-dimethylaminomethyl-2-furanyl)-methylthio]-ethyl]-amino-4-methylamino-l,2,5-thiadiazol-l,1-dioxyd-hydroklorid som hydratet som tørres i vakuum ved 60°C (amorft). Det hygro- skopiske faste stoff oppviser det korrekte kjernemagnetiske resonansspektrum (D^O) og har en infrarød strekningsvibrasjon (KBr) på 1155 og 1305 cm"1 for S07.
Eksempel 3
3- N-[2-[(2-guanidino-4-thiazolyl)-methylthio]-ethyl]-amino-4-' methylamino- l, 2 , 5- thiadiazol- l- oxyd
Til en omrørt oppløsning av 3,3 g (14 mmol) 2—[(2— guanidino-4-thiazolyl)-methylthio]-ethylamin i -25 ml ethylacetat og 5 ml absolutt ethanol tilsettes 2,5 g (14 mmol) 3-ethoxy-4-methylamino-l,2,5-thiadiazol-l-oxyd. Den dannede suspensjon omrøres i 16 timer ved værelsetemperatur under nitrogen, hvorunder gummien gradvis størkner til et hvitt, fast stoff som oppsamles ved filtrering og gir 5,1 g (100%) av den rå tittelforbindelse. Omkrystallisasjon fra vann inneholdende litt methanol gir et hvitt, fast stoff med smp. 169-171°C (spaltning) identifisert som 3-N-[2-[(2-guanidino-4- thiazolyl)-methylthio]-ethyl]-amino-4-methylamino-l,2,5-thiadiazol-l-oxyd som oppviser det korrekte kjernemagnetiske resonansspektrum (I^^7DCl) og en infrarød strekningsvibrasjon (KBr) på 1030 cm"<1>for S->0.
Eksempel 4
3-N-[2-[(5-dimethylaminomethyl-2-furanyl)-methylthio]-ethyl]-' amino- 4- dimethylamino- l, 2, 5- thiadiazol- l- oxyd A. 3-N-[2-[(5-dimethylaminomethyl-2-furanyl)-methylthio]-ethyl ] - amino- 4- ethoxy- l, 2 , 5- thiadi' azol- 1- oxyd 1,9 g (10 mmol) 3,4-diethoxy-l,2,5-thiadiazol-l-oxyd oppløses i 10 ml tetrahydrofuran, og en oppløsning av 2,14 g (10 mmol) 2-[(5-dimethylaminomethyl-2-furanyl)-methylthio]-ethylamin i 10 ml tetrahydrofuran tilsettes dråpevis under omrøring ved isbadtemperatur. Oppløsningen omrøres ved værelsetemperatur over natten. Fjernelse av oppløsningsmidlet i vakuum gir en viskøs ravfarvet olje. Kromatografi på 50 g silicagel under anvendelse av 5% ethanol i kloroform gir 3,6 g 3-N-[2-[(5-dimethylaminomethyl-2-furanyl)-methylthio]-ethyl]-amino-4-ethoxy-l,2,5-thiadiazol-l-oxyd som en viskøs olje. Analyse og "^H kjernemagnetisk resonans bekrefter nær-
været av 0,5 mol kloroform.
B..3-N-[2-[(5-dimethylaminomethyl-2-furanyl)-methylthio]-ethyl]- amino- 4- dimethylamino- l, 2, 5- thiadiazol- l- oxyd
3,05 g (8,5 mmol) 3-N-[2-[(5-dimethylaminomethyl-2-furan-yl )-methylthio]-ethyl]-amino-4-ethoxy-l,2,5-thiadiazol-l-oxyd oppløses i 10 ml tetrahydrofuran og 0,38 g (8,5 mmol) dimethylamin bobles inn i oppløsningen ved isbadtemperatur. Reaksjonsblandingen omrøres i en forseglet kolbe ved værelsetemperatur over natten. Et overskudd av dimethylamin tilsettes så for å tvinge reaksjonen til fullstendighet. Fjernelse av oppløsningsmidlet i vakuum gir 2,7 g av en viskøs ravfarvet olje som renses ved kromatografi på silicagel.
Den kromatograferte olje størkner til et blekt, beigefarvet, fast stoff ved lengre henstand og tritureres med petrolether med smp. 55-58°C. Det omkrystalliseres fra n-butyl-klorid hvilket gir 3-N-[2-[(5-dimethylaminomethyl-2-furanyl)-methylthio]-ethyl]-amino-4-dimethylamino-l,2,5-thiadiazol-l-oxyd .
Eksempel 5
3-N-[3-(2-guanidino-4-thiazolyl)-fenyl]-amino-4-methylamino-1, 2, 5- thiadiazol- l- oxyd
A.'3-N-[3-(2-guanidino-4-thiazolyl)-fenyl]-amino-4-methoxy- 1, 2 , 5- thiadiazol- l- oxyd
En oppløsning av 2,33 g (0,010 mol) 3-(2-guanidino-4-thiazolyl)-benzenamin i 50 ml methanol tilsettes til en suspensjon av 1,94 g (0,010 mol) 3,4-bis-(methylthio)-1,2,5-thiadiazol-l-oxyd i 20 ml methanol under omrøring. Alle faste stoffer oppløses, og oppløsningen omrøres i 120 timer. Ingen forandring i reaksjonsblandingen iakttaes ved tynnskiktskromatografi i løpet av de siste 24 timer. Reaksjonsblandingen filtreres hvorved man får 0,71 g orangefarvede faststoffer som gir bare en opprinnelsesflekk ved tynnskiktskromatografi. Filtratet inndampes til tørrhet under vakuum, hvilket gir 3,30 g gult, fast stoff. Kjernemagnetisk resonans av materialet viser nærværet av produktet. Materialet renses på en kolonne av aktivitet III nøytralt aluminium oxyd. Eluering med kloroform, fulgt av 1% methanol/kloroform og 5% methanol/kloroform gir thiadiazol-utgangsmaterialet. Eluering med 10%, 20% og 50% methanol/kloroform gir 2,32 g (14%).gult, fast stoff inneholdende produkt. Omkrystallisasjon fra acetonitril gir 1,20 g; smp. 217-221°C (spaltning) av 3-N-[3-(2-guanidino-4-thiazolyl)-fenyl]-amino-4-methoxy-1,2,5-thiadiazol-l-oxyd; proton-kjernemagnetisk resonans stemmer med denne struktur.
Det vil sees at under forløpet av denne r-eaksjon byttet oppløsningsmidlet (methanol) med den gjenværende methylthio-gruppe under dannelse av 4-methoxyforbindelsen. Dette på-virker ikke reaksjonen da det annet amin kan reagere både med 4-methoxyforbindelsen og med 4-methylthioforbindelsen.
B. 3-N-[3-(2-guanidino-4-thiazolyl)-fenyl]-amino-4-methylamino- 1, 2, 5- thiadiazol- l- oxyd
0,37 g av en 33%-ig methylamin/methanoloppløsning
(0,12 g, 0,0040 mol) tilsettes til en suspensjon av 1,27 g (0,0035 mol) 3-N-[3-(2-guanidino-4-thiazolyl)-fenyl]-amino-4-methoxy-l,2,5-thiadiazol-l-oxyd i 30 ml methanol under om-røring. De faste stoffer oppløstes, og efter 30 minutter begynte en feining å dannes. Reaksjonen er fullstendig i løpet av 2 timer ved tynnskiktskromatografi, og bunnfallet frafiltreres og tørres hvorved man får 0,76 g (70%) råprodukt. Produktet oppløses i 5 ml dimethylsulfoxyd og'filtreres. Methanol tilsettes til oppløsningen for å gi en felning som frafiltreres og tørres hvorved man får 0,97 g med smp. 160-161°C (spaltning) av produkt; proton-kjernemagnetisk resonans stemmer med strukturen for 3-N-[3-(2-guanidino-4-thiazolyl)-fenyl]-amino-4-methylamino-l,2,5-thiadiazol-l-oxyd .
Eksempel 6
3- N- [3-.(2-guanidino-4-thiazolyl) -fenyl] -amino-4-methylamino-1, 2, 5- thiadiazol- l, 1- dioxyd
A. 3-N-[3-(2-guanidino-4-thiazply1)-fenyl]-amino-4-ethoxy- 1, 2, 5- thiadiazol- l, 1- dioxyd
En oppløsning av 1,17 g (0,005 mol) 3-(2-guanidino-4-thiazolyl)-benzenamin i 30 ml ethanol tilsettes til en oppslemning av 1,03 g (0,005 mol) 3,4-diethoxy-l,2,5-thiadiazol-1,1-dioxyd i 30 ml ethanol under omrøring. Altr fast stoff oppløstes i løpet av 1 minutt, og en feining begynte å dannes innen 2 minutter. Reaksjonsblandingen omrøres i 5 timer,
og reaksjonen er da fullstendig ifølge tynnskiktskromatografi. Bunnfallet frafiltreres, tørres og omkrystalliseres fra ethanol hvilket gir 1,35 g 3-N-[3-(2-guanidino-4-thiazolyl)-fenyl]-amino-4-ethoxy-l,2,5-thiadiazol-l,1-dioxyd, smp. 237-239°C.
B. 3-N-[3-(2-guanidino-4-thiazolyl)-fenyl]-amino-4-methylamino- 1, 2 , 5- thiadiazol- l, 1- dioxyd
u
0,70 g av en 33%-ig methylamin/methanoloppløsning
(0,23 g, 0,0075 mol) tilsettes til en suspensjon av 2,91 g (0,0075 mol) 3-N-[3-(2-guanidino-5-thiazolyl)-fenyl]-amino-4- ethoxy-l,2,5-thiadiazol-l,1-dioxyd fra del A av dette eksempel i 75 ml methanol. Blandingen omrøres ved værelsetemperatur i 3 timer på hvilket tidspunkt reaksjonen er fullstendig ifølge tynnskiktskromatografi. Reaksjonsblandingen filtreres hvorved man får 1,30 g gult, fast stoff som gir bare en opprinnelsesflekk ved tynnskiktskromatografi. Filtratet inndampes til tørrhet under vakuum, hvorved man får 2,00 g (70%) av et gult, fast stoff. Omkrystallisasjon fra vann gir 0,72 g produkt med smp. 263-265°C; proton-kjernemagnetisk resonans stemmer overens med strukturen for 3-N-[3-(2-guanidino-4-thiazolyl)-fenyl]-amino-4-methylamino-1,2,5-thiadiazol-l,1-dioxyd.
Eksempel 7
3-N-[2-[(5-dimethylaminomethyl-2-furanyl)-methylthio]-ethyl]- amino- 4-( 2- propyny1)- amino- 1, 2, 5- thiadiazol- l- oxyd
3-N-[2-[(5-dimethylaminomethyl-2-furanyl)-methylthio]-ethyl]-amino-4-ethoxy-l,2,5-thiadiazol-l-oxyd (5,37 g,
0,015 mol) oppløses i 30 ml tetrahydrofuran, og en oppløsning av 2-propynylamin (0,91 g, 0,0165 mol) i 5 ml tetrahydrofuran tilsettes dråpevis i løpet av flere minutter. Reaksjonsblandingen omrøres ved værelsetemperatur i^. 72 timer. Fjernelse av oppløsningsmidlet i vakuum gir en mørk, ravfarvet olje. Kromatografi på silicage! under anvendelse av 5% methanol/kloroform gir 3,2 g av en lys, ravfarvet olje. Proton-kjernemagnetisk resonans stemmer med den ventede struktur.
Eksempel 8
3-N-[2-t(5-dimethylaminomethy1-2-furanyl)-methylthio]-ethyl]- amino- 4- amino- 1, 2, 5- thiadiazol- l- oxyd
3-N-[2-[(5-dimethylaminomethyl-2-furanyl)-methylthio]-ethyl]-amino-4-ethoxy-l,2,5-thiadiazol-l-oxyd (5,37 g,
0,015 mol) oppløses i 10 ml tetrahydrofuran, og en oppløsning av vannfri ammoniakk (1,7 g, 0,10 mol) oppløst i 10 ml kold tetrahydrofuran tilsettes ved isbadtempeatur. Reaksjonsblandingen omrøres ved isbadtemperatur i flere timer og derpå ved værelsetemperatur over natten. Fjernelse av oppløsnings-midlet i vakuum gir en viskøs olje som størkner ved triturer-ing i petrolether og gir 4,8 g av et blekt, beigefarvet, fast stoff. Omkrystallisasjon fra nitromethan gir 2,7 g av et blekt, lærfarvet, fast stoff med smp. under spaltning 132-136°C.
Eksempel 9
3-N-[ 2-[(2-guanidino-4-thiazoly1)-methylthio]-ethyl]-amino-4-methylamino- 1, 2, 5- thiadiazol- l, 1- dioxyd
Ved en fremgangsmåte i likhet med den i eksempel 3 under anvendelse av 1,16 g (5,0 mmol) av aminet og 0,96 g (5,0 mmol) 3-ethoxy-4-methylamino-l,2,5-thiadiazol-l,1-dioxyd, fåes 0,65 g 3-N-[2-[(2-guanidino-4-thiazoly1)-methylthio]-
ethyl]-amino-4-methylamino-l,2,5-thiadiazol-l,1-dioxyd,
smp. 182-184<Q>C, (spaltning) efter omkrystallisasjon fra vann; IR-S02~strekningsvibrasjoner 1350, 1150 cm 1 (KBr); proton-magnetisk resonans stemmer med strukturen.
Eksempel 10
3-N-[3-[3-(dimethylaminomethyl)-fenoxy]-propyl]-amino-4-amino-1, 2, 5- thiadiazol- l- oxyd
Til en oppløsning av 3-[3-(dimethylaminomethyl)-fenoxy]-propylamin (.2,9 g, 0,0139 mol) i 9 ml acetonitril tilsettes 3-ethoxy-4-amino-l,2,5-thiadiazol-l-oxyd (2,25 g, 0,014 mol). Fullstendig oppløsning inntrer nesten momentant, og produkt begynner å felles efter 15 minutter. Reaksjonsblandingen om-røres ved værelsetemperatur i ca. 16 timer, og rent produkt oppsamles ved filtrering. Det hvite, faste stoff vaskes med acetonitril, ether og lufttørres, hvorved man får 4,35 g 3-N-[3-[3-dimethylaminomethyl)-fenoxy]-propyl]-amino-4-amino-1,2,5-thiadiazol-l-oxyd, smp. 159-162°C.
Eksempel 11
3-N-[2-[[3-dimethylaminomethyl)-fenyl]-methylthio]-ethyl]-amino- 4- amino- l, 2, 5- thiadiazol- l- oxyd
Til en oppløsning av 2-[[3-(dimethylaminomethyl)-fenyl]-methylthio]-ethylamin (3,36 g, 0,015 mol) i 10 ml acetonitril ved værelsetemperatur tilsettes 3-ethoxy-4-amino-1,2,5-thiadiazol-l-oxyd (2,42 g, 0,015 mol). Fullstendig oppløsning skjer i løpet av 15 minutter, og produktet begynner å felles efter 0,5 timer. Reaksjonsblandingen om-røres ved værelsetempeatur i ca. 16 timer, og produktet oppsamles ved filtrering, vaskes med acetonitril, ether og lufttørres, hvilket gir 3,7 g råprodukt.
Krystallisasjon fra acetonitril gir rent 3-N-[2-f[3-(dimethylaminomethyl)-fenyl]-methylthio]-ethyl]-amino-4-amino-1,2,5-thiadiazol-l-oxyd som lærfarvede rosetter,
smp. 120-123°C.
Eksempel 12
3-N-[3-[3-(dimethylaminomethyl)-fenoxy]-propyl]-amino-4-methylamino- 1, 2 , 5- thiadiazol- l- oxyd- hydroklorid
3-[3-(dimethylaminomethyl)-fenoxy]-propylamin (1,716 g, 0,00823 mol) oppløst i 7 ml THF tilsettes til 3-ethoxy-4-methylamino-1,2,5-thiadiazol-l-oxyd (1,443 g, 0,00823 mol) suspendert i 7 ml THR. Den dannede oppløsning omrøres ved værelsetemperatur i 18 timer og inndampes under vakuum. Residuet kromatograferes på siliciumdioxyd og elueres med 10% methanol-kloroform for å få det gummiaktige produkt (2,5 g). Produktet oppløses i 10 ml ethanol, surgjøres med 6N ethanolisk HC1, felles med diethylether, filtreres og tørres under vakuum ved 55°C hvorved man får 3-N-[3-[3-(dimethylaminomethyl) -fenoxy]-propyl]-amino-4-methylamino-l,2,5-thiadiazol-l-oxyd-hydroklorid, smp. 95°C (spaltn.). solvatisert med diethylether.
Eksempel 13
3-N-[3-[3-(1-piperidinylmethyl)-fenoxy]-propyl]-amino-4-methylamino- 1, 2, 5- thiadiazol- l- oxyd- hydroklorid
3-[3-(1-piperidinylmethyl)-fenoxy]-propanamin (2,48 g, 0,01 mol) i 4 ml THF omsettes med 3-ethoxy-4-methylamino-1,2,5-thiadiazol-l-oxyd (1,87 g, 0,0107 mol) i 35 ml THF ved fremgangsmåten i eksempel 12 og gir 3-N-[3-[3-(1-piperidinyl-methyl )-fenoxy]-propyl]-amino-4-methylamino-l,2,5-thiadiazol-1-oxyd-hydroklorid som et ikke-krystallinsk, fast stoff solvatisert med ethylalkohol.
Eksempel 14
3-N-[3-[3-[(4-methy1-1-piperazinyl)-methyl]-fenoxy]-propyl]-amino- 4- methylamino- l, 2, 5- thiadiazol- l- oxyd- hydroklorid
A- 3-[ 3-[( 4- methyl- l- piperazinyl)- methyl]- fenoxy]- propanamin
Til 2-[3-[3-formylfenoxy]-propyl]-lH-isoindol-l,3,dion (20 g, 0,0647 mol) suspendert i 50 ml ethylacetat tilsettes 1-methylpiperazin (19,53 g, 0,195 mol), og blandingen omrøres ved værelsetemperatur i 45 minutter lengre enn den tid som kreves for å bevirke oppløsning. Eddiksyre (23,1 g, 0,385 mol) i en blanding av 40 ml ethylacetat og 80 ml ethanol tilsettes sammen med 3 g 10%-ig palladium-på-carbon. Blandingen hydro-generes ved 3,5 kg/cm 2, filtreres, og filtratet inndampes under vakuum. Residuet oppløses i fortynnet saltsyre og ekstraheres med methylenklorid. Vannfasen gjøres alkalisk med fast natriumcarbonat og ekstraheres med methylenklorid.
De organiske ekstrakter tørres over natriumsulfat og inndampes under vakuum. Restoljen (21 g) omrøres i en blanding av 250 ml ethanol og 100 ml 64%-ig hydrazin i 9D timer ved værelsetemperatur. Blandingen fortynnes med diethylether, filtreres og filtratet inndampes under vakuum og residuet destilleres. Produktet fåes ved å oppsamle fraksjonen som destillerer ved 215-22'3°C/1,5 mm og veier 9,7 g.
B. 3-N-[3-[3-[(methyl-1-piperazinyl)-methyl]-fenoxy]-propyl]-amino- 4- methylamino- l, 2, 5- thiadiazol- l- oxyd- hydroklorid Ved å omsette .3-[3-[(4-methyl-l-piperazinyl)-methyl]-propanamin (3,1 g, 0,0118 mol) i 3 ml THF med 3-ethoxy-4-methylamino-1,2,5-thiadiazol-l-oxyd som beskrevet i eks-
empel 12, fåes 3-N-[3-[3-[(4-methyl-l-piperazinyl)-methyl]-fenoxy]-propyl]-amino-4-methylamino-l,2,5-thiadiazol-l-oxyd-hydroklorid; smp. 78°C (spaltn.).
Eksempel 15
3-N-[3-[3-(4-morfolinomethyl)-fenoxy]-propyl]-amino-4-methylamino- 1, 2, 5- thiadiazol- l- oxyd- hydroklorid A. 3-[ 3-( 4- morfolinomethyl)- fenoxy]- propanamin
Ved å omsette 2-[3-[3-formylfenoxy]-propyl]-lH-isoindol-1,3-dion (20 g, 0,0647 mol) med morfolin (16,9 g, 0,194 mol) under betingelsene beskrevet i eksempel 14A, og isolering av produktet på lignende måte, fåes 11,6 g 3-[3-(4-morfolino-methyl)-fenoxy]-propanamin, kp. 188-198°C ved 1,5 mm.
B. 3-N-[3-(4-morfolinomethyl)-fenoxy]-propyl]-amino-4-methylamino- 1, 2, 5- thiadiazol- l- oxyd- hydroklorid
Ved'å omsette 3-[3-(4-morfolinomethyl)-fenoxy]-propanamin (3,0 g, 0,012 mol) i THF (4 ml) med 3-ethoxy-4-methylamino-1,2,5-thiadiazol-l-oxyd (2,27 g, 0,0129 mol) i THF (4 ml) som beskrevet i eksempel 12, fåes 3-N-[3-(4-morfolinomethyl)-fenoxy]-propyl]-amino-4-methylamino-1,2,5-thiadiazol-l-oxyd-hydroklorid; smp. 90-95°C (spaltn.).
Eksempel 16
3-N-[3-[3-(4-morfolinomethyl)-fenoxy]-propyl]-amino-4-amino-1,, 2 , 5- thiadiazol- l- oxyd
3-[3-(4-morfolinomethyl)-fenoxy]-propanamin (2,858 g, 0,01142 mol) i acetonitril (4 ml) omsettes med 3-ethoxy-4-amino-1,2,5-thiadiazol-l-oxyd (1,933 g, 0,012 mol) suspendert i acetonitril (5 ml). Efter omrøring i 20 timer ved værelsetemperatur frafiltreres det krystallinske produkt, vaskes med acetonitril og tørres under vakuum ved 65°C hvilket gir 3-N—
[3-[3-(4-morfolinomethyl)-fenoxy]-propyl]-amino-4-amino-1,2,5-thiadiazol-l-oxyd; smp. 185-186,5°C (spaltn.).
Eksempel 17
3-N-[2-[(4-methyl-5-imidazolyl)-methylthio]-ethyl]-amino-4-methylamino- 1, 2, 5- thiadiazol- l- oxyd- hydroklorid 2-[(4-methyl-5-imidazolyl)-methylthio]-ethylamin
(1,838 g, 0,01073 mol) oppløst i en blanding av tetrahydrofuran og methylenklorid (3 ml) tilsettes til 3-ethoxy-4-methylamino-1,2,5-thiadiazol-l-oxyd (1,8804 g, 0,01073 mol) og omrøres ved værelsetemperatur i 20 timer. Reaksjonsblandingen inndampes
under vakuum, residuet oppløses i 10 ml isopropanol og sur-gjøres med ethanolisk saltsyre og fortynnes med diethylether. Råproduktet frafiltreres, gjenoppløses i 15 ml isopropanol, og denne oppløsning fortynnes til 500 ml med acetonitril. Blandingen filtreres, det.faste stoff kastes, filtratet inndampes i vakuum. Residuet (2,6 g) oppløses i 12 ml isopropanol, og produktet felles med diethylether hvilket gir 3-N-t2-[(4-methyl-5-imidazolyl)-methylthio]-ethyl]-amino-4-methylamino-1, 2., 5-thiadiazol-l-oxyd-hydrbklorid, smp. 118°C (spaltn.).
Eksempel 18
3-N-[ 2-[(5-dimethylaminomethyl-2-furanyl)-methylthio]-ethyl]-amino- 4- amino- 1, 2, 5- thiadiazol- l, 1- dioxyd
Til en filtrert oppløsning av 2-[(5-dimethylaminomethyl-2- furanyl)-methylthio]-ethylamin (8,35 g, 39,0 mmol) i 70 ml methanol tilsettes 6,9 g (38,9 mmol) 3-ethoxy-4-amino-l,2,5-thiadiazol-1,1-dioxyd. Den klare oppløsning omrøres i 2 timer ved værelsetemperatur hvorunder et hvitt bunnfall ut-skilles. Bunnfallet oppsamles, kokes med 125 mr ethylacetat og refiltreres, hvorved man får 10,4 g av den rene tittelforbindelse; smp. 159-160°C (spaltn.).
Eksempel 19
3- N-[3-[3-(1-piperidinylmethyl)-fenoxy]-propyl]-amino-4-amino-1, 2, 5- thiadiazol- l- oxyd
En oppløsning av 13,66 g (0,055 mol) 3-[3-(1-piperidinyl-methyl) -fenoxy] -propanamin i 5 ml CH^N tilsettes til 8,87 g (0,055 mol) 3-ethoxy-4-amino-l,2,5-thiadiazol-l-oxyd i 200 ml CH^CN. Oppløsningen omrøres ved værelsetemperatur under nitrogen, og farveløst produkt begynner å felles efter ca. 15 minutter. Efter 24 timer filtreres reaksjonsblandingen, og produktet vaskes med CH^CN. Produktet suspenderes i 75 ml CH^CN og omrøres i 24 timer i et lukket kar. Det faste stoff oppsamles og omrøres igjen med CH^CN i 48 timer. Det faste stoff oppsamles og tørres i 4 timer ved 78°C under vakuum hvorved man får 16,0 g (80%) av det rene produkt med smp. 152,5-154,5°G.
Eksempel 20
3-N-[2-[[6-(4-morfolinylmethyl)-2-benzofuranyl]-methylthio]-ethyl ] - amino- 4- amino- 1, 2 , 5- thiadiazol- l- oxyd
A. Ethy1- 6- methylbenzofuran- 2- carboxylat
En oppløsning av 6-methylbenzofuran-2-carboxylsyre (111,0 g, 0,636 mol) og konsentrert svovelsyre (4 ml) i eth anol (1 liter) kokes under tilbakeløp i 16 timer. Ca. 2/3 av oppløsningsmidlet fjernes ved destillasjon under nedsatt trykk. Residuet helles i 1 liter isvann. Den oljeaktige ester taes opp i ether, vaskes med mettet natriumbicarbonat- oppløsning og vann og tørres over natriumsulfat. Destillasjon under nedsatt trykk gir 90,5 g (70%) ethyl-6-methylbenzofuran-2-carboxylat, kp. 174-176°C (17 mm). Produktet krystalliserer i forlaget, smp. 35-42°C.
B. Ethyl- 6-( brommethyl)- benzofuran- 2- carboxylat
N-bromsuccinimid (37,4 g, 0,21 mol) tilsettes til en oppløsning av ethyl-6-methylbenzofuran-2-carboxylat (40,8 g, 0,2 mol) og cx, a '-azobis-isobutyronitril (500 mg-)- i carbontetraklorid (300 ml) . Suspensjonen kokes under tilbakeløp i 3 timer. Den avkjøles så, og succinimidet fjernes ved filtrering. Carbontetrakloridoppløsningen vaskes med vann og tørres over natriumsulfat. Oppløsningen inndampes så under nedsatt trykk. Det faste residuum krystalliseres frå hexan hvorved man får 47,4 g (69%) krystallinsk ethyl-6-(brom-methyl ) -benzof uran-2-carboxylat , smp. 95-102°C. NMR (CDC13): $1,40 (3H, t, CH3), 4,40 (2H, q, CH20), 4,58 (2H, s, CH2Br).
C. Ethyl- 6-( 4- morfolihyImethy1)- benzofuran- 2- carboxylat
Til en oppløsning av 10,0 g (0,035 mol) ethyl-6-(brom-methyl ) -benzof uran-2-carboxylat i 100 ml ether ved 0-4°C tilsettes dråpeyis en oppløsning av 7,7 g (0,088 mol) morfolin i 100 ml ether. Blandingen omrøres i 18 timer, vann tilsettes, og skiktene skilles. Det organiske skikt ekstraheres med 3N saltsyre. Syreekstraktet gjøres alkalisk med ION natriumhydroxyd og ekstraheres med ethylacetat. Ekstraktet tørres og inndampes hvorved man:får 8,4 g (86%,) ethyl-6-(4-mor-folinylmethyl)-benzof uran-2-carboxy lat.
D. 2- hydroxymethyl- 6-( 4- morfolinylmethyl)- benzofuran
Til en suspensjon av 2,1 g (0,03 mol) lithiumaluminium-hydrid i 50 ml ether tilsettes dråpevis ved værelsetemperatur en oppløsning av 8,4 g (0,03 mol) ethyl-6-(4-morfolinyl-methyl)-benzofuran-2-carboxylat i 25 ml ether. Blandingen omrøres i 18 timer, mettet Na2S04tilsettes inntil en hvit suspensjon opptrer, og det faste stoff frafiltreres. Det faste stoff vaskes med kloroform, og filtratet ekstraheres med vann. Kloroform-etheroppløsningen inndampes hvorved man får 4,7 g (63%) 2-hydroxymethyl-6-(4-morfolinylmethyl)-benzofuran, smp. 105-107°C.
E. 2-[[6-(4-morfolinylmethyl)-2-benzofuranyl]-methylthio]-ethanamin
2-hydroxymethy1-6-(4-morfolinylmethyl)-benzofuran
(4,7 g, 0,02 mol) tilsettes i porsjoner til en isavkjølt opp-løsning av 2,4 g (0,02 mol) cysteamin-hydroklorid i 10 ml 12N HC1 under nitrogen. Isbadet fjernes, og oppløsningen om-røres i 17 timer ved værelsetemperatur. Den avkjøles så,
pH innstilles på 10 med 40%-ig NaOH og ekstraheres med methylenklorid. Ekstraktet ble inndampet, hvorved man fikk 6 g 2-[[6-(4-morfolinylmethyl)-2-benzofuranyl]-methylthio]-ethanamin.
F. 3-N-[2-t[6-(4-morfolinylmethyl)-2-benzofuranyl]-methy1-thio]- ethyl]- amino- 4- amino- 1, 2, 5- thiadiazol- l- oxyd
Ved fremgangsmåten i eksempel 11 fremstilles under anvendelse av 2-[[6-(4-morfolinylmethyl)-2-benzofuranyl]-methylthio]-ethanamin, tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff med smp. 143-146°C.
Eksempel 21
3-N-[2-[[6-(4-morfolinylmethyl)-2-benzofuranyl]-methylthio]-ethyl]- amino- 4- amino- 1, 2, 5- thiadiazol- l, 1- dioxyd
Under anvendelse av fremgangsmåten i eksempel 18 med 2- [[6-(4-morfolinylmethyl)-2-benzofuranyl]-methylthio]-ethanamin som aminreagens og acetonitril som oppløsningsmiddel, fåes tittelproduktet som et lyst gult, fast stoff med smp. '164-167°C.
Eksempel 22
3- N-[2-[[6-(4-morfolinylmethyl)-2-benzofuranyl]-methylthio]-ethyl]- amino- 4- methylamino- l, 2, 5- thiadiazol- l- oxyd
Ved fremgangsmåten i eksempel IB under anvendelse av 2-[[6-(4-morfolinylmethyl)-2-benzofuranyl]-methylthio]-ethanamin som aminreagens og acetonitril som oppløsningsmiddel, fåes ved 6 dagers reaksjonstid et råprodukt. Kromatografi på silicagel gir den rene tittelforbindelse med smp. 139-143°C.
Eksempel 2 3.
3-N-[2-[[5-(4-morfolinylmethyl)-2-furanyl]-methylthio]-e thy 1 ] - ami no- 4 - ami no- 1, 2, 5- thi adla zb 1- 1 - b xy d
Ved fremgangsmåten i eksempel 11 under anvendelse av 2- [[5-(4-morfolinylmethyl)-2-furanyl]-methylthio]-ethanamin som aminreagens, fåes tittelforbindelsen som et~krystallinsk fast stoff med smp. 142-144°C.
Eksempel 24
3- N-[2-[[5-(1-piperidinylmethyl)-2-furanyl]-methylthio]-ethyl] - amino- 4- amino- 1, 2 , 5- thiadiazol- l- oxyd
Ved fremgangsmåten i eksempel 11, under anvendelse av 2- t[5-(1-piperidinylmethyl)-2-furanyl]-methylthio]-ethan-
amin som aminreagens, fåes tittelforbindelsen som et fast stoff med smp. 150°C.
Eksempel 25
3- N-[2-[(4-methyl-5-imidazolyl)-methylthio]-ethyl]-amino-4-amino- 1, 2, 5- thiadiazol- l- oxyd
Ved fremgangsmåten i eksempel 11 under anvendelse av 2- [(4-methyl-5-imidazolyl)-methylthio]-ethanamin som aminreagens, fåes tittelproduktet i uren tilstand. Kromatografi på silicagel fulgt av felning fra en isopropylalkohol-etherblanding gir den rene tittelforbindelse inneholdende 0,31 molar-ekvivalent isopropylalkohol smp. 98-126°C.
Eksempel 26
3- N-[2-[(4-methyl-5-imidazolyl)-methylthio]-ethyl]-amino-4-amino- 1, 2, 5- thiadiazol- l, 1- dioxyd
Ved i det vesentlige samme fremgangsmåte som i eks-
empel 18 under anvendelse av 2-[(4-methyl-5-imidazolyl)-methylthio ] -ethanamin som aminreaktant og acetonitril som oppløs-ningsmiddel, fåes tittelproduktet. Det renses ved kromatografi på silicagel og felning fra en ethanol-etherblanding
for å få den rene tittelforbindelse inneholdende 0,5 molar-ekvivalent ethanol; smp. 78-92°C.
Eksempel 27
3- N-[2-[(2-guanidino-4-thiazolyl)-methylthio]-ethyl]-amino-4- amino- l, 2, 5- thiadiazol- l- oxyd
Ved å erstatte 3-ethoxy-4-methylamino-l,2,5-thiadiazol-1-oxydet i eksempel 3 med 3-ethoxy-4-amino-l,2,5-thiadiazol-l-oxyd og rense produktet ved kromatografi på silicagel og krystallisasjon, fåes tittelforbindelsen med smp. 186-188°C.
Eksempel 2 8
3-N-[3-(2-guanidino-4-thiazolyl)-fenyl]-amino-4-amino-1,2,5-thiadiåzol- l- oxyd
Under anvendelse av fremgangsmåten i eksempel 5 og erstatning av methylaminoppløsningen i del 5B med en oppløs-ning av ammoniakk i alkohol fåes et krystallinsk produkt som omkrystalliseres fra dimethylsulfoxyd-acetonitril-blanding, hvorved man får den rene tittelforbindelse inneholdende et molekyl av krystallisasjons-dimethylsulfoxyd; smp. 219-220°C.
Eksempel 29
3-N-[2-[(6-dimethylaminomethyl-2-pyridyl)-methylthio]-ethyl]-amino- 4- amino- l, 2, 5- thiadiazol- l- oxyd- hydroklorid- hemihydrat
Ved å erstatte 2-[[3-(dimethylaminomethyl)-fenyl]-methylthio]-ethylaminet i eksempel 11 med 2-[(6-dimethyl-aminoethyl-2-pyridyl)-methylthio]-ethanamin [angitt i britisk patent 2 038 804] og utføre reaksjonen og opparbeidelsen på lignende måte, fåes 3-N-[2-[(6-dimethylaminomethyl-2-pyridyl)-methylthio]-ethyl]-amino-4-amino-l,2,5-thiadiazol-l-oxyd. Denne base oppløses i. en ekvivalent mengde vandig saltsyre, og oppløsningen lyofiliseres hvorved man får hydrokloridsaltet av den rene tittelforbindelse som et hemihydrat i glassaktig, fast form.
Eksempel 30
3-N-[3-[3-(dimethylaminomethyl)-fenoxy]-propyl]-amino-4-amino- 1, 2, 5- thiadiazol- l, 1- dioxyd
Ved å erstatte 3-ethoxy-4-amino-l,2,5-thiadiazol-l-oxydet i eksempel 10 med 3-ethoxy-4-amino-l,2,5-thiadiazol-l,1-dioxyd og utføre reaksjonen på lignende måte i acetonitril, fåes et krystallinsk produkt. Omkrystallisasjon fra nitromethan gir tittelforbindelsen med smp.. 173-175°C.
Eksempel 31
3-N-[2-[(5-dimethylaminomethyl-2-thienyl)-methylthio]-ethyl]-amino- 4- amino- l, 2, 5- thiadiazol- l- oxyd
2-t(5-dimethylaminomethyl-2-thienyl)-methylthio]-ethanamin og 3-ethoxy-4-amino-l,2,5-thiadiazol-l-oxyd får lov til å reagere i acetonitriloppløsning i henhold til fremgangsmåten i eksempel 11. Reaksjonsproduktet renses ved kromatografi og derpå krystallisasjon fra en acetonitril-methanolblanding hvorved man får den rene tittelforbindelse med smp. 143-147°C.
Eksempel 32
3-N-[2-[(5-methylaminomethyl-2-furanyl)—methylthio]-ethyl]-amino- 4- amino- l, 2 , 5- thiadiazol- l- oxyd
Omsetningen av 2-[(5-methylaminomethyl-2-furanyl)-methylthio]-ethanamin med 3-ethoxy-4-amino-l,2,5-thiadiazol-l-oxyd i acetonitril utføres ved fremgangsmåten beskrevet i eksempel 11. Råproduktet kromatograferes på silicagel og krystalliseres så fra ethylalkohol for å få den rene tittelforbindelse med smp. 153-156°C.
Eksempel 3 3
3-N-[3-[3-[(4-methyl-l-piperazinyl)-methyl]-fenoxy]-propyl]-amino- 4- amino- l, 2, 5- thiadiazol- l- oxyd
Ved fremgangsmåten i eksempel 10 under anvendelse av 3-[3-[(4-methyl-l-piperazinyl)-methyl]-fenoxy]-propanamin (fremstilt som i eksempel 14) som propanaminreagenset, fåes et produkt som krystalliseres fra en kloroform-etherblanding hvorved man får den rene tittelforbindelse med smp. 133°C under spaltning.
Eksempel 34
3-N-[ 2-[(4-methyl-5-oxazolyl)-methylthio]-ethyl]-amino-4-amino- 1, 2 , 5- thiadiazol- l- oxyd
Omsetning av 2-[(4-methyl-5-oxazolyl)-methylthio]-ethanamin med 3-ethoxy-4-amino-l,2,5-thiadiazol-l-oxyd i acetonitriloppløsningsmiddel ved fremgangsmåten-i eksempel 11 gir tittelforbindelsen med smp. 148-150°C.
Eksempel 35
3- N-[3-(6-dimethylaminomethyl-2-pyridylthio)-propyl]-amino-4- amino- l, 2, 5- thiadiazol- l- oxyd
A. 3-( 6- dimethylamiriomethyl- 2- pyridylthio)- propanamin
En blanding av 3-mercaptopropylamin (4,8 g, 0,053 mol) og 60% natriumhydrid i mineralolje (2,18 g, 0,054 mol) i 50 ml tørt dimethylformamid oppvarmes til 80°C, og en oppløsning av 6-dimethylaminomethyl-2-klorpyridin (8,7 g, 0,051 mol) i 50 ml tørt DMF tilsettes dråpevis. Blandingen oppvarmes ved 125°C i 3 timer, avkjøles så, fortynnes med 70 ml ethanol, og, efter filtrering for å fjerne utfelte salter, inndampes til tørrhet. Dette residuum oppløses i vann, og produktet ekstraheres i kloroform, derpå i fortynnet HC1, og det sure ekstrakt nøytraliseres med Na^CO^, og produktet ekstraheres i kloroform, tørres og inndampes, hvorved man får 9,5 g. Denne restolje destilleres, hvorved man får 5,64 g av det rene tittelprodukt med kp. 129-133°C/0,5 mm.
B. 3-N-13-(6-dimethylaminomethyl-2-pyridylthio)-propyl]-amino-4- amino- l, 2, 5- thiadiazol- l- oxyd- hydroklorid
Aminproduktet fra del A omsettes med 3-ethoxy-4-amino-1,2,5-thiadiazol-l-oxyd i det vesentlige som ved fremgangsmåten i eksempel 10. Reaksjonsproduktet kromatograferes, oppløses i methanol, og en ekvivalent mengde alkoholisk HC1 tilsettes. Acetonitril tilsettes, og den rene tittelforbindelse med smp. 174-176°C fåes.
Eksempel 36
3-N-[2-(6-dimethylaminomethyl-2-pyridylthio)-ethyl]-amino-4-amino- 1, 2, 5- thiadiazol- l- oxyd ■
A. 2-( 6- dimethylaminomethyl- 2- pyridylthio)- ethanamin
Cysteamin-hydroklorid (3,43 g, 0,030 mol) tilsettes til en suspensjon av 60% natriumhydrid i mineralolje (2,5 g, 0,0625 mol) i 30 ml tørt dimethylformamid og oppvarmes til 80°C. En oppløsning av 6-dimethylaminomethyl-2-klorpyridin (5,0 g, 0,0284 mol) i 30 ml tørt DMF tilsettes dråpevis, og derpå heves reaksjonstemperaturen til 125°C i 2 timer. Derpå avkjøles reaksjonsblandingen, fortynnes med 60 ml ethanol, og saltene fjernes ved filtrering før inndampning til tørrhet. Dette residuum oppløses i kloroform, vaskes med vann og ekstraheres i fortynnet HC1. Dette sure ekstrakt nøytraliseres med Na2C03, og produktet ekstraheres i kloroform, tørres og inndampes hvorved man får 4,4 g. Denne restolje destilleres hvorved man får 2,74 g av det rene tittelprodukt med kp. l09-114°C/0,25 mm.
B. 3-N-[2-(6-dimethylaminomethyl-2-pyridylthio)-ethyl]-amino-4- amino- l, 2, 5- thiadiazol- l- oxyd
Aminproduktet fra del A omsettes med 3-ethoxy-4-amino-1,2,5-thiadiazol-l-oxyd i det vesentlige ved fremgangsmåten i eksempel 10. Den rene tittelforbindelse med smp. 172-175°C krystalliserer fra reaksjonsblandingen.
Eksempel 37
3-N-[3-(6-dimethylaminomethyl-2-pyridyloxy)-propyl]-amino-4-amino- 1, 2, 5- thiadiazol- l- oxyd
A. N-[ 3-( 6- dimethylaminomethyl- 2- pyridyloxy)- propyl]- formamid
3-aminopropanol (2,55 g, 0,034 mol) tilsettes til en suspensjon av 60% natriumhydrid i mineralolje (1,29 g,
0,033 mol) i 30 ml tørt dimethylformamid, og blandingen oppvarmes til 80°C før dråpevis tilsetning av en oppløsning av 6-dimethylaminomethyl-2-klorpyridin (5,45 g, 0,032 mol) i 30 ml tørt DMF. Reaksjonstemperaturen økes til 125°C i
3 timer, derpå avkjøles reaksjonsblandingen, fortynnes med ethanol, og utfelte salter frafiltreres. Oppløsningsmidlene fjernes under vakuum. Residuet oppløses i kloroform, vaskes med vann, ekstraheres i fortynnet HC1, og det sure ekstrakt nøytraliseres med Na2CC>3. Råproduktet ekstraheres i kloroform, tørres og inndampes (7,6 g). Dette residuum kromato-graféres på silicagel (200 g) under eluering med 3-8% methanol/kloroform hvorved man får 3,2 g av det rene tittelprodukt som en olje.
B. 3-( 6- dimethylaminomethyl- 2- pyridyloxy)- propylamin
N-[3-(6-dimethylaminomethyl-2-pyridyloxy)-propyl]-formamid (2,7 g, 0,013 mol) tilsettes til en oppløsning av 85%-ige kaliumhydroxydpellets (3,0 g) oppløst i 30 ml methanol og oppvarmes under forsiktig tilbakeløp i 21 timer. Reaksjonsblandingen avkjøles, fortynnes med 30 ml diethylether, utfelte salter frafiltreres, og oppløsningsmidlet fjernes under vakuum. Residuet oppløses i vann og produktet ekstraheres uttømmende i ethanol/kloroform, tørres og inndampes hvorved man får 2,1 g av det rene tittelprodukt.
C. 3-N-[3-(6-dimethylaminomethyl-2-pyridyloxy)-propyl]-amino- 4- amino- l, 2 , 5- thiadiazol- l- oxyd
Aminproduktet fra del B omsettes med 3-ethoxy-4-amino-1,2,5-thiadiazol-l-oxyd i det vesentlige ved fremgangsmåten i eksempel 10. Reaksjonsproduktet renses ved kromatografi og krystallisasjon fra methanol-acetonitrilblanding hvorved man får tittelforbindelsen med smp. 139-142°C.
Eksempel 38
3-N-[3-(2-pyridylthio)-propyl]-amino-4-amino-1,2,5-thiadiazol-1- oxyd
3-(2-pyridylthio)-propylamin omsettes med 3-ethoxy-4-amino-1,2,5-thiadiazol-l-oxyd ved fremgangsmåten i eksempel 10. Reaksjonsproduktet omkrystalliseres fra en blanding av kloroform og methanol, hvorved man får den rene tittelforbindelse med smp. 177-179°C.
Eksempel 39.
3-N-[2-t(2-pyridyl)-methylthio]-ethyl]-amino-4-amino-1,2,5-thiadiazol- l- oxyd
Omsetningen av 2-[(2-pyridyl)-methylthio]-ethanamin med 3-ethoxy-4-amino-l,2,5-thiadiazol-l-oxyd utføres i det vesentlige som beskrevet i eksempel 11. Reaksjonsproduktet renses ved kromatografi og krystallisasjon fra en methanol-acetonitrilblanding hvorved man får tittelforbindelsen med smp. 102-104°C.
Eksempel 40
3-N-[2-[(2-pyrazinyl)-methylthio]-ethyl]-amino-4-amino-1,2,5-thiadiazol- l- oxyd
Ved å omsette 2-[(2-pyrazinyl)-methylthio]-ethanamin med 3-ethoxy-4-amino-l,2,5-thiadiazol-l-oxyd under betingelser beskrevet i eksempel 11 og rense produktet ved kromatografi og krystallisasjon fra en acetonitril-methanolblanding, fåes den rene tittelforbindelse med smp. 148-150°C.
Eksempel 41
3-N-[2-[(4-methyl-5-thiazolyl)-methylthio]-ethyl]-amino-4-amino- 1, 2, 5- thiadiazol- l- oxyd
A. 2-[( 4- methyl- 5- thiazolyl)- methylthio]- ethanamin
Til 95 ml 48%-ig HBr avkjølt i et isbad tilsettes 7,96 g (0,07 mol) cysteamin-hydroklorid, og blandingen omrøres inntil en oppløsning dannes. Til denne oppløsning tilsettes langsomt 9,05 g (0,07 mol) 4-methyl-5-thiazolylmethanol. Efter omrøring ved 25°C i 1/2 time kokes blandingen under til-bakeløp i 5 timer og derpå under avkjøling i et isbad gjøres den alkalisk med 10N natriumhydroxyd. Oppløsningen ekstraheres flere ganger med methylenklorid. Methylenklorideks-traktene fortynnes med et like stort volum ether, vaskes en gang med saltlake og tørres over natriumsulfat. Oppløsningen filtreres og inndampes under vakuum, og residuet destilleres hvorved man får den farveløse tittelproduktolje (10,05 g, 76%); kp. 121,5-125°C/0,7 mm.
B. 3-N-[2-[(4-methyl-5-thiazolyl)-methylthio]-ethyl]-amino-4- amino- l, 2 , 5- thiadiazol- l- oxyd
Aminet fra del A omsettes med 3-ethoxy-4-amino-l,2,5-thiadiazol-l-oxyd ved fremgangsmåten i eksempel 11 under anvendelse av tetrahydrofuran som reaksjonsoppløsningsmiddel. Omkrystallisasjon av produktet fra methanol gir den rene tittelforbindelse med smp. 157-159°C.
Eksempel 4 2 - 3-N-[2-[(5-dimethylaminomethyl-2-furanyl)-methylthio]-ethyl]-amino- 4- N-( 2- fenylethyl)- amino- 1, 2, 5- thiadiazol- l- oxyd A. 3- ethoxy- 4- N-( 2- fenylethyl)- amino- 1, 2, 5- thiadiazol- l- oxyd
Til en oppløsning av 9,51 g (0,05 ml) 3,4-diethoxy-1,2,5-thiadiazol-l-oxyd i 20 ml tetrahydrofuran (THF) ved -10°C tilsettes en oppløsning av 6,6 g (0,05 mol) 2-fenylethan-amin i 50 ml THF i løpet av 2 timer. Blandingen omrøres i 18 timer i et isbad og inndampes så under vakuum. Residuet vaskes med ether og omkrystalliseres så fra acetonitril hvorved man får 10,8 g 3-ethoxy-4-N-(2-fenylethyl)-amino-1,2,5-thiadiazol-l-oxyd; smp. 116-118°C.
B. 3-N-[2-[(5-dimethylaminomethyl-2-furanyl)-methylthio]-ethyl]- amino- 4- N-( 2- fenylethyl)- amino- 1, 2, 5- thiadiazol- l- oxyd
Produktet fra del A og en ekvimolar mengde 2-[(5-dimethylaminomethyl-2-furanyl)-methylthio]-ethylamin omrøres i THF i det vesentlige ved fremgangsmåten i eksempel 12. Det krystallinske reaksjonsprodukt omkrystalliseres fra acetonitril-etherblanding hvorved man får tittelforbindelsen med smp. 92,5-94,5°C.
Eksempel 4 3
3-N-[2-[(5-dimethylaminomethy1-2-furanyl)-methylthio]-ethyl]-amino- 4- N-[ 2-( 4- pyridyl)- ethyl]- amino- 1, 2, 5- thiadiazol- l- oxyd A. 3-ethoxy-4-N-[2-(4-pyridyl)-ethyl]-amino-1,2,5-thiadiazol- l- oxyd
Ved å erstatte 2-fenylethanaminet erholdt i del A av eksempel 42 med en ekvimolar mengde 2-(4-pyridyl)-ethanamin og gå frem på lignende måte, fåes 3-ethoxy-4-N-[2-(4-pyri dyl)-ethyl]-amino-1,2,5-thiadiazol-l-oxyd krystallisert fra acetonitril-etherblanding med smp. 101-103°C.
B. 3-N-[2-[(5-dimethylaminomethyl-2-furanyl)-methylthio]-ethyl]-amino-4-N-[2-(4-pyridyl)-ethyl]-amino-1,2,5-thiadiazol- l- oxyd
Produktet fra del A av dette eksempel 4 3 og en ekvimolar mengde 2-[(5-dimethylaminomethyl-2-furanyl)-methylthio]-ethylamin omrøres i acetonitril i 48 timer ved værelsetemperatur. Reaksjonsproduktet krystalliseres fra ethylacetat hvorved man får tittelforbindelsen med smp. 88-91°C.
Eksempel 44
3-N-[2-[(2-furanyl)-methylthio]-ethyl]-amino-4-amino-1,2,5-thiadiazol- l- oxyd
Ved å omsette 2-[(2-furanyl)-methylthio]-ethanamin med 3-ethoxy-4-amino-l,2,5-thiadiazol-l-oxyd i acetonitril under betingelsene beskrevet i eksempel 11, og omkrystallisasjon av det faste produkt fra acetonitril, fåes den rene tittelforbindelse med smp. 164°C (spaltning).
Eksempel 4 5
3-N-[2-[(5-dimethylaminomethyl-2-furanyl)-methylthio]-ethyl]-amino- 4- amino- l, 2, 5- thiadiazol- l- oxyd
3-N-[2-[(2-furanyl)-methylthio]-ethyl]-amino-4-amino-1,2,5-thiadiazol-l-oxyd (fra eksempel 44) og dimethyl-(methylen)-ammoniumjodid omsettes i acetonitril-oppløsnings-middel og oppvarmes under tilbakeløp i 10 minutter. Oppløs-nirigsmidlet fjernes ved inndampning under vakuum', og vandig kaliumcarbonat tilsettes til residuet. Efter omhyggelig blanding oppsamles det uoppløselige tittelprodukt og tørres.
Eksempel 46
3-N-[2-[(5-dimethylaminomethyl-2-furanyl)-methylthio]-ethyl]-amino- 4- amino- l, 2, 5- thiadiazol- l- oxyd
A. 3- N-( 2- hydroxyethyl)- amino- 4- amino- i, 2, 5- thiadiazol- l- oxyd
Til en oppløsning av 0,31 g (0,005 mol) 2-aminoethanol
i 8 ml acetonitril og 2 ml ethanol tilsettes 0,8 g (0,005 mol) 3-ethoxy-4-amino-l,2,5-thiadiazol-l-oxyd. Blandingen omrøres så ved værelsetemperatur i 2 timer, og tittelproduktet oppsamles ved filtrering.
B. 5-( dimethylaminomethyl)- furfuryl- mercaptan
1,52 g (0,02 mol) thiourea tilsettes til en blanding av 1,8 ml konsentrert HCT og 1,0 ml vann og avkjøles til 0°C. 3,83 g (0,02 mol) 5-(dimethylaminomethyl)-furfurylalkohol-hydroklorid tilsettes, og temperaturen økes langsomt til 60°C, og denne temperatur opprettholdes i 1 time. Reaksjonsblandingen avkjøles så, og 1,6 g (0,04 mol) fast natriumhydroxyd tilsettes. Blandingen oppvarmes under tilbakeløp i 1 time under nitrogen. Reaksjonsblandingen avkjøles, ekstraheres med methylenklorid, og ekstraktene inndampes. Residuet ekstraheres med ether, og etheren fordampes hvorved man får en olje som destilleres ved 9 mm for å få tittelproduktet som koker ved 109-113°C.
C. 3-N-[2-[(5-dimethylaminomethyl-2-furanyl)-methylthio]-ethyl]- amino- 4- amino- 1, 2, 5- thiadiazol- l- oxyd
Til en oppløsning av 0,483 ml (0,005 mol) carbontetraklorid og 1,31 g (0,005 mol) trifenylfosfin i 10 ml tørt dimethylformamid, avkjølt i et isbad, tilsettes 0,005 mol 3-N-(2-hydroxyethyl)-amino-4-amino-l,2,5-thiadiazol-l-oxyd. Blandingen omrøres så ved værelsetemperatur i 1 time, og
0,81 g (0,005 mol) 5-(dimethylaminomethyl)-furfurylmercaptan (fra del B ovenfor) tilsettes. Efter omrøring i 16 timer fordampes oppløsningsmidlet og residuet oppsluttes i acetonitril. Tittelproduktet oppsamles så ved filtrering.
Eksempel 4 7
3-N- [2-[(5-dimethylaminomethyl-2-f uranyl) -methylthio] -ethyl] - amino- 4- amino- l, 2, 5- thiadiazol- l- oxyd A. 2 "[( 5- dimethylaminomethyl- 2- furanyl)- methylthio]- ethanol
En oppløsning av 32,4 g (0,17 mol) 5-(dimethylaminomethyl) -2-f uranmethanol-hydroklorid og 17,6 ml 2-mercaptoethanol i 160 ml 2N saltsyre oppvarmes under omrøring under nitrogen i 1,5 timer og avkjøles så til værelsetemperatur over natten. Blandingen oppvarmes så til 70°C -i 2 timer, avkjøles, gjøres alkalisk med 50 ml konsentrert vandig ammoniakk og ekstraheres med 3 x 100 ml methylenklorid. De forenede ekstrakter tørres over natriumsulfat, filtreres og inndampes i vakuum hvorved man får en tykk olje som destilleres hvorved man får 24,6 g 2-[(5-dimethylaminomethyl-2-furanyl)-methylthio]-ethanol, kp. 135°C (0,5 mm).
B. 3-N-[2-[(5-dimethylaminomethyl-2-furanyl)-methylthio]-ethyl]- amino- 4- amino- l, 2, 5- thiadiazol- l- oxyd
En oppløsning av 2,62 g (10 mmol) trifenylfosfin i 25 ml tørt acetonitril behandles med 1,8 g (10 mmol) diethylazo-dicarboxylat under avkjøling under tørt nitrogen. 2,15 g (10,0 mmol) av alkoholen fra trinn A tilsettes, straks etterfulgt av 1,32 g (10 mmol) 3,4-diamino-l,2,5-thiadiazol-l-oxyd. Blandingen omrøres så i 36 timer ved værelsetemperatur, filtreres, og filtratet inndampes i vakuum. Residuet fordeles mellom 0,1N saltsyre og methylenklorid, og de vand-ige ekstrakter mettes med natriumcarbonat og ekstraheres med 5% ethanol i ethylacetat. Ethylacetatekstraktene forenes, tørres over natriumsulfat, filtreres og inndampes i vakuum. Tittelforbindelsen skilles fra utgangsalkoholen ved pre-parativ høytrykksvæskekromatografi.
Eksempel 48
3-N-[2-[(5-dimethylaminomethyl-2-furanyl)-methylthio]-ethyl]-amino- 4- amino- l, 2 , 5- thiadiazol- l- oxyd
A. 3-N-(2-mercaptoethyl)-amino-4-amino-l,2,5-thiadiazol-l-oxyd
0,80 g (0,005 mol) 3-ethoxy-4-amino-l,2,5-thiadiazol-l-oxyd tilsettes til en oppløsning av 0,385 g (0,005 mol) 2-mercaptoethanamin i 10 ml ethanol (fra 2-mercaptoethanamin-hydroklorid og natriumethoxyd), og blandingen omrøres i
16 timer. Det utfelte tittelprodukt oppsamles ved filtrering. B. 3-N-[2-[(5-dimethylaminoethyl-2-furanyl)-methylthio]-ethyl]- amino- 4- amino- l, 2, 5- thiadiazol- l- oxyd 0,775 g (0,005 mol) 5-dimethylaminomethylfurfuryl-alkohol tilsettes til en blanding av 0,483 ml (0,005 mol) carbontetraklorid og 1,31 g (0,005 mol) trifenylfosfin i 10 ml tørt DMF ved 5°C. Reaksjonsblandingen omrøres så i 1 time ved værelsetemperatur, og 0,005 mol 3-N-(2-mercapto-ethyl )-amino-4-amino-l,2,5-thiadiazol-l-oxyd tilsettes. Om-røringen fortsettes i 16 timer, og oppløsningsmidlet fordampes under nedsatt trykk. Residuet oppsluttes i acetonitril, og tittelproduktet oppsamles ved filtrering.
Eksempel 4 9
Sammenligning av forbindelser som oppviser gastrisk antisekretorisk aktivitet
Studier ble utført på beagle hunhunder med en kronisk gastrisk fistel. Forsøksforbindelsene administreres intra-venøst ved 0 minutter. Gastrisk sekresjon stimuleres ved administrering av en maksimal sekretorisk dose av histamin-dihydroklorid (64^ug/kg, base, s.c.) ved 0 minutter. Gastrisk produksjon oppsamles ved tyngdedrenering i tre 30-minutters perioder (0-30, 30-60 og 60-90 minutter). Produksjonsvolumet (ml) måles, og en prøve titreres til pH 7 for å bestemme syrekonsentrasjonen (titrerbar syre m.ekv./l); total syreproduksjon (m.ekv.) beregnes som produktet av volum og syre-konsentras jon . Prosent inhibering av volum, syrekonsentra-sjon og total syreproduksjon beregnes i forhold til et placebo- forsøk i de samme dyr; ED^-verdier bestemmes ved lineær regresjonsanalyse.
Resultatene erholdt med forsøksforbindelsene, er angitt i tabell I nedenfor hvor A og B er representative thiadiazol-1-oxyd- og thiadiazol-1,1-dioxyd-forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen, og C og D er representative tidligere kjente forbindelser.
A. 3-N-[2-[(5-dimethylaminomethyl-2-furanyl)-methylthio]-ethyl]-amino-4-amino-l,2,5-thiadiazol-l-oxyd. (Eksempel 8). B. 3-N-[2-[(5-dimethylaminomethyl-2-furanyl)-methylthio]-ethyl]-amino-4-amino-1,2,5-thiadiazol-l,1-dioxyd. (Eksempel 18) . C. 3-N-[2-[(5-dimethylaminomethyl-2-furanyl)-methylthio]-ethyl]-amino-5-amino-l,2,4-triazol, kjent fra belgisk patent 875 846 (eksempel 5) (Derwent Abstract 79110 B/44). D. N-cyano-N<1->methyl-N"-[2-((4-methyl-5-imidazolyl)-methylthio )-ethyl]-guanidin, kjent fra U.S. patent 3 950 333 (eksempler 24 og 36; krav 8); i klinisk bruk under det generiske navn "Cimetidine".
Som det vil sees av resultatene vist i ovenstående tabell, har forbindelser A og B fremstilt ifølge oppfinnelsen, styrker som varierer fra ca. 1.50 til ca. 350 ganger større enn de tidligere kjente forbindelser C og D,
De følgende preparater beskrives for å illustrere fremgangsmåter for fremstilling av preparater med fremgangsmåteforbindelsene.
Preparat 1 3, 4- diethoxy- l, 2, 5- thiadiazol- l- oxyd
Til en oppløsning av 441 g (3,06 mol) diethyl-oximidat i 300 ml methylenklorid og 780 ml (9,63 mol) pyridin tilsettes dråpevis under avkjøling 195 ml (3,2 mol) thionylklorid ved 10°i5°C. Reaksjonsblandingen omrøres i 2 timer ved værelsetemperatur. Blandingen fordeles mellom fortynnet' saltsyre og methylenklorid. Methylenkloridet vaskes med fortynnet saltsyre, og to ganger med mettet natriumbicarbonat-oppløsning og en gang med mettet natriumkloridoppløsning.
Det organiske skikt tørres med magnesiumsulfat, inndampes til lite volum og fortynnes med hexan. Krystallene fjernes ved filtrering, vaskes med vann og tørres i vakuum, hvorved man får 410 g 3,4-diethoxy-l,2,5-thiadiazol-l-oxyd med smp. 74-78°C.
En prøve omkrystalliseres fra cyclohexan, hvorved man får hvite krystaller med smp. 75-78°C.
Massespektrum 190 (M<+>C^H^N^OS), 161 (M<+->C0HC)
IR (CHC13) 1625 (C=N), 1060 cm (SO)
Proton NMR (CDC13),£4,5 (q, J=7Hz, 4H) , £l,5 (t, J=7Hz , 6H)
Preparat 2
3, 4- bis- methylthio- l, 2, 5- thiadiazol- l- oxyd
Til en oppløsning av 353 g (2,39 mol) bis-methylthio-oximidat i 1500 ml methylenklorid og 580 ml pyridin (7,2 mol) tilsettes dråpevis 188 ml (2,59 mol) thionylklorid ved 0 - 5°C. Temperaturen på blandingen heves til værelsetemperatur og omrøres i 2 timer. Blandingen fordeles mellom methylenklorid og fortynnet saltsyre. Det organiske skikt vaskes en gang med fortynnet saltsyre, to ganger med mettet natriumbicarbonat- og en gang med mettet natriumklorid-oppløsning. Det organiske skikt tørres over magnesiumsulfat og inndampes til lite volum og fortynnes med ether. Krystallene frafiltreres, vaskes med ether og tørres, hvorved man får 401 g 3,4-bis-methylthio-1,2,5-thiadiazol-l-oxyd med smp. 109-112°C.
Massespektrum 194 (M<+>C4HgOS3)
IR (CHC13) 1625 (ON) , 1050 cm"<1>(SO)
Proton NMR (CDC13) 2,7 ppm s
Preparat 3 3- ethoxy- 4- methylamino- l, 2, 5- thiadiazol- l- oxyd
7,7 g (0,25 mol) vannfritt methylamin oppløses i 100 ml tetrahydrofuran under tørris-acetonavkjøling. Denne kolde oppløsning tilsettes dråpevis under omrøring til 4 7,5 g (0,25 mol) 3,4-diethoxy-l,2,5-thiadiazol-l-oxyd i 250 ml tetrahydrofuran ved -15°C i løpet av 1,5 timer. Omrøringen fortsettes ytterligere 1 time ved -15°C, og oppløsningsmidlet fjernes under vakuum. Det beigefarvede, faste residuum renses ved kromatografi på silicagel (100 g) under anvendelse av kloroform. Det nesten hvite, faste stoff (39,6 g) smelter ved 91-92°C.
IR S=0 strekningsvibrasjon 1095 cm 1
13
C NMR for thiadiazol-l-oxyd-carboner: 163,34, 157,36
Preparat 4
3- ethoxy- 4-( 1- pyrrolidinyl)- 1, 2, 5- thiadiazol- l- oxyd
Til 50,0 g (263 mmol) 3,4-diethoxy-l,2,5-thiadiazol-l-oxyd i 250 ml ethanol tilsettes 18,7 g (263 mmol) pyrrolidin. Blandingen omrøres i 30 minutter ved værelsetemperatur, inndampes så til 1/4 volum og fortynnes med et like stort volum ether. Reaksjonsblandingen filtreres, og filtratet inndampes i vakuum, residuet oppløses i methylenklorid og vaskes 3 ganger med fortynnet saltsyre og to ganger med en mettet saltoppløsning. Det organiske skikt tørres over vannfritt magnesiumsulfat og inndampes i vakuum. Oljen krystalliserer ved skrapning i ethylacetat. Det faste materiale frafiltreres, hvilket gir 23,5 g hvite krystaller med smp. 59-62°C som ble identifisert som 3-ethoxy-4-(1-pyrrolidinyl)-1,2,5-thiadiazol-l-oxyd.
Massespek.trum 215 (M+) , 186 (M<+>- C2H5) , 170
(M+ - C4<HgN>).
119 (M<+>- C5HgN9), 70 (C4HgN)
IR (CHC13):1625 (C=N) , 1125 cm"<1>(SO)
Proton NMR (CDC13) 4,5 (t, J=7Hz, 2H) 3,7
(m, 4H), 2,0 (M, 4H) 1,5 (t, J=7Hz, 3H).
Preparat 5
3- methylthio- 4-( 4- morfolino)- 1, 2, 5- thiadiazol- l- oxyd
1,9 g (10 mmol) 3,4-dithiomethyl-l,2,5-thiadiazol-l-oxyd og 0,9 ml (10 mmol) morfolin oppløses i 25 ml acetonitril og omrøres i 30 minutter ved værelsetemperatur. Reaksjonsblandingen filtreres, og 500 mg krystaller erholdes hvis proton-kjernemagnetiske resonans viser det må være 3-morfolinoadduktet. 200 mg av dette materiale oppløses i 5 ml acetonitril og oppvarmes under tilbakeløp i 1 time. Reaksjonsblandingen inndampes til tørrhet og residuet behandles med ether og filtreres. Det faste materiale har et smelte-punkt på 142-148°C og den kjernemagnetiske resonans bekrefter strukturen å være 3-thiomethyl-4-(4-morfolino)-1,2,5-thiadiazol-l-oxyd.
Preparat 6
3- ethoxy- 4- amino- l, 2, 5- thiadiazol- l, 1- dioxyd
Til en suspensjon av 5,15 g (25 mmol) 3,4-diethoxy-1,2,5-thiadiazol-l,1-dioxyd i 25 ml tørt methylenklorid tilsettes 4,05 g 25 mmol hexamethyldisilazan. Blandingen om-røres i 18 timer ved værelsetemperatur under nitrogen, og den dannede klare oppløsning filtreres gjennom en kort kolonne av silicagel. Eluering av kolonnen med 1-4% ethanol-methylenklorid gir fraksjoner inneholdende 3,8 g rent 3-ethoxy-4-amino-1,2,5-thiadiazol-l,1-dioxyd med smp. 176-177°C.
Preparat 7
3- ethoxy- 4- amino- l, 2, 5- thiadiazol- l- oxyd
Til en partiell suspensjon av 28,5 g (0,15 mol) 3,4-diethoxy-1,2,5-thiadiazol-l-oxyd i 75 ml ethanol ved værelse-
temperatur tilsettes dråpevis en oppløsning av 114 ml ca.
1,4 M ammoniakk i ethanol i løpet av 1 time. Reaksjons-forløpet overvåkes ved tynnskiktskromatografi. Når reaksjonen er omtrent halvfullstendig, begynner produktet å krystallisere ut. Det utfelte produkt frafiltreres og vaskes med ethanol hvorved man får et hvitt, krystallinsk produkt (12,4 g) med smp. 130-134°C. Ethanol-morluten inndampes hvorved man får nok et utbytte.
Preparat 8
3, 4- diamino- l, 2, 5- thiadiazol- l- oxyd
Til et reaksjonskar inneholdende 300 ml ethanol ned-dykket i et avkjølende' isbad, tilsettes under omrøring inntil en oppslemning dannes, 40,0 g (210 mmol) 3,4-diethoxy-l,2,5-thiadiazol-l-oxyd av preparat 1 ovenfor. Overskudd av ammoniakkgass bobles langsomt gjennom oppslemningen i ca. 5 minutter inntil en klar oppløsning fåes. Isbadet fjernes så, og overskudd av ammoniakkgass blir fortsatt boblet gjennom den klare oppløsning i ytterligere 20 minutter, idet boblings-hastigheten er moderat i de første 5 minutter og så økes til en hurtig hastighet i de resterende 15 minutter inntil tunge krystaller dannes. Ytterligere 200 ml ethanol tilsettes, og hurtig bobling av ammoniakkgass gjennom oppløsningsmidlet fortsettes i ytterligere 5 minutter. De tunge krystaller frafiltreres så, vaskes med ethanol og tørres (ca. 1 mm) over natten, hvorved man får 98,0% 3,4-amino-l,2,5-thiadiazol-l-oxyd med smp. 300°C.
NMR finnes å stemme overens med' strukturen.
Fremgangsmåter angitt i de følgende fremstillinger, anvendes for å få de følgende mellomproduktforbindelser med formel XX:
På lignende måte anvendes de foregående fremstillinger til å få de følgende mellomproduktforbindelser med formel XXI: 3-amino-4-methylamino-l,2,5-thiadiazol-l-oxyd; 3-amino-4-(2-dimethylaminoethyl)-amino-1,2,5-thiadiazol-l- oxyd ;
3-amino-4-dodecylamino-l,2,5-thiadiazol-l-oxyd; 3-amino-4-(4-fluoranilino)- 1, 2,5-thiadiazol-l-oxyd; 3-amino-4-morfolino-1,2,5-thiadiazol-l-oxyd; 3-morfolino-4-(2-pyridinomethyl)-amino-1,2,5-thiadiazol-l-oxyd;
3,4-diamino-l,2,5-thiadiazol-l-oxyd.

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med formelen:
    hvor R er hydrogen, laverealkyl,
    hvor R^ og R^ uavhengig av hverandre er hydrogen, laverealkyl, cyclolaverealkyl eller fenyllaverealkyl, eller R^ og R^ kan sammen med nitrogenatomet til hvilket de er bundet, danne en 5- eller 6-leddet heterocyclisk gruppe som.også kan inneholde l et oxygen- eller svovelatom eller en -NR^ heterogruppe hvor R^ er hydrogen, alkyl med 1-3 carbonatomer, eller benzyl; R,, og Rg er uavhengig av hverandre hydrogen eller laverealkyl; n er 0 eller 1; m er 2 - 4; k er 1 - 4; X er oxygen, svovel eller methylen; p er 1 eller 2; R^ og R^ er uavhengig av hverandre hydrogen, laverealkyl, laverealkenyl, laverealkynyl, cycloalkyl, fenyl, pyridyl eller substituert laverealkyl hvor substituenten er fenyl, cyclolaverealkyl, pyridyl, imidazolyl, morfolino, hydroxy, laverealkoxy, laverealkylthio eller di-(laverealkyl)-amino, eller og R^ kan sammen med nitrogenatomet til hvilket de er bundet, danne en 5- eller 6-leddet heterocyclisk gruppe som også kan inneholde et oxygen- eller svovelatom eller en -NR^ heterogruppe hvor R-, er som ovenfor angitt; (A)er fenylen eller en 5- eller 6-leddet heterocyclisk gruppe inneholdende 1-3 heteroatomer valgt blant oxygen, svovel eller nitrogen, som eventuelt kan ha en påkondensert benzoring, med det forbehold at når (A) er en 5-leddet heterocyclisk ring eller en benzokondensert 5-leddet heterocyclisk gruppe, er n 1; Ar er aryl; R^ q er laverealkanoyl,1 aroyl, substituert aroyl, heteroaroyl, laverealkylsulfonyl, arylsulfonyl, heteroarylsulfonyl, cyano, amidino, dialkylcarbamoyl, dialkylsulfamoyl, alkoxycarbonyl, eller -( CU2) COR^ hvor y er 1 eller 2; R^^ er laverealkyl, hydroxy, alkoxy, amino, laverealkylamino, dilaverealkylamino; og R-^2 er aralkyliden eller diarylmethyliden; og fysiologisk godtagbare salter derav, k arakterise r_t y e d ata) en forbindelse med formelen:
    hvor p er 1 eller 2, og L_1 L og L z- er uttredende grupper, omsettes først med et av aminene:
    hvor R, (a)/ og R, er som ovenfor angitt,, og deretter med det annet av disse aminer, eller når (a) er furan, behandles den erholdte forbindelse med enten
    hvor Hal er halogen, og R^ og R^ er som ovenfor angitt, ellerb) en forbindelse med formel V omsettes først med et av aminene:
    hvor R, R^ , R^ , (A), n, X og m er som ovenfor angitt, og derpå med det annet av disse aminer, eller når (A) er furan, behandles den erholdte forbindelse med enten
    hvor Hal er halogen, og R^ og R^ er som ovenfor angitt, eller c) en forbindelse med formelen:
    hvor R, (a), x, m, n, p og 1^ er som ovenfor angitt; omsettes med et imin som
    hvor R5 er som ovenfor angitt, for å få en forbindelse med formel (IVA) hvor R, ®, X, m, n og p er som ovenfor angitt, og R12 er aralkyliden eller diarylmethyliden; ellerd) eh forbindelse med formel VI omsettes med en forbindelse med formelen:
    hvor R5 er som ovenfor angitt, under dannelse av en forbindelse med formel (IVB) hvor R^ , R^ , (a), X, m, n og p er som ovenfor angitt, og fysiologisk godtagbare salter av disse forbindelser, ellere) en forbindelse med formelen:
    hvor R^ , R2 og p er som ovenfor angitt, og m er 3 eller 4, omsettes med et aeyleringsmiddel for å få et aktivert ester- mellomprodukt som omsettes med et alkalimetallsalt av 3-' hydroxy^-benzaldehyd, til en forbindelse med formelen:
    hvor R^ , R2 og p er som ovenfor angitt, og m er 3 eller 4, hvilken forbindelse reduseres i-nærvær av et amin, R^ NHR^ , hvor R^ og R^ er som ovenfor angitt, eller f) en forbindelse med formel XIX, hvor R^ , R2 og p er som ovenfor angitt, og m er 2, omsettes med et mercaptan med formelen R- (a)-(CH2)n~SH, hvor R, (A) og n er som ovenfor angitt, eller g) en alkohol med formelen:
    hvor R, (a), X og n er som ovenfor angitt, efter aktivering overfor nukleofiler, omsettes med en aminoforbindelse med formelen:
    hvor R.^, R2 og p er som ovenfor angitt, eller h) et mercaptan med formelen:
    hvor P^ , R2 og p er som ovenfor angitt, omsette^ med en alkohol med formelen:
    hvor R, (a) og n er som ovenfor angitt, i nærvær av en mineral-syre, eller i) en forbindelse med formel (HIA) eller (UIB) samt salter og tautomerer derav, fremstilles ved.at en forbindelse med formel (I), (II), (HIA), (UIB), (IVA) , (IVB) , (XVII), eller (XIX) omsettes med et alkylaterings-, acylaterings-eller sulfonateringsmiddel, og at en ved alternativ a) - i) erholdt forbindelse eventuelt overføres til et fysiologisk godtagbart salt derav.
NO811462A 1980-04-30 1981-04-29 Fremgangsmaate ved fremstilling av aminothiadiazoler NO811462L (no)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US14516180A 1980-04-30 1980-04-30
US14516280A 1980-04-30 1980-04-30
US23977581A 1981-02-25 1981-02-25
US23818781A 1981-02-25 1981-02-25

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO811462L true NO811462L (no) 1981-11-02

Family

ID=27495660

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO811462A NO811462L (no) 1980-04-30 1981-04-29 Fremgangsmaate ved fremstilling av aminothiadiazoler

Country Status (16)

Country Link
EP (1) EP0040696B1 (no)
AU (1) AU551039B2 (no)
CA (1) CA1187492A (no)
DD (1) DD201589A5 (no)
DE (1) DE3175201D1 (no)
DK (1) DK190281A (no)
ES (2) ES8303382A1 (no)
FI (1) FI811328L (no)
GR (1) GR75226B (no)
IL (1) IL62694A0 (no)
MA (1) MA19134A1 (no)
NO (1) NO811462L (no)
NZ (1) NZ196900A (no)
PT (1) PT72926B (no)
RO (1) RO82162A (no)
YU (1) YU111181A (no)

Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR228941A1 (es) * 1978-04-26 1983-05-13 Glaxo Group Ltd Procedimiento para preparar nuevos derivados de 3,5-diamino-1,2,4-triazol que son activos contra receptores histaminicos
NL189197C (nl) * 1979-09-04 1993-02-01 Bristol Myers Squibb Co 3,4-digesubstitueerde-1,2,5-thiadiazool-1-oxiden en 1,1-dioxiden, bereiding daarvan alsmede farmaceutische preparaten.
ZA805250B (en) * 1979-09-04 1981-09-30 Bristol Myers Co Chemical compounds
EP0065823A1 (en) * 1981-05-13 1982-12-01 Imperial Chemical Industries Plc Heterocyclic guanidines as histamine H-2 antagonists
EP0073971B1 (en) * 1981-08-24 1986-05-21 Merck & Co. Inc. Thiadiazole oxides as gastric antisecretory agents
US4517366A (en) * 1982-03-29 1985-05-14 Bristol-Myers Company Intermediates for preparing 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazoles
US4578471A (en) * 1982-03-29 1986-03-25 Bristol-Myers Company Substituted amino alkyl pyridyl ethanediimidamides
NL8301063A (nl) * 1982-03-29 1983-10-17 Bristol Myers Co Gesubstitueerde 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazolen met histamine h2-receptor antagonistische werkzaamheid; gesubstitueerde ethaandiimidamiden.
US4600779A (en) * 1982-03-29 1986-07-15 Bristol-Myers Company Substituted 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazoles having histamine H2 -receptor antagonist activity
ZA835009B (en) * 1982-07-08 1985-02-27 Glaxo Group Ltd Heterocyclic derivatives
US4520025A (en) * 1982-07-21 1985-05-28 William H. Rorer, Inc. Bicyclic nitrogen heterocyclic ethers and thioethers, and their pharmaceutical uses
JPS5978171A (ja) * 1982-10-26 1984-05-04 Ikeda Mohandou:Kk 複素環式化合物
PT77855B (en) * 1982-12-23 1986-04-16 Smith Kline French Lab Pyridine derivatives
US4461900A (en) * 1983-03-14 1984-07-24 American Home Products Corporation 4,5-Dihydrothiadiazole 1,1-dioxide derivatives
AT387384B (de) * 1983-03-16 1989-01-10 Bristol Myers Co Verfahren zur herstellung von thiadiazolderivaten
US4440933A (en) * 1983-03-16 1984-04-03 Bristol-Myers Company Process for preparing 1,2,5-thiadiazoles
US4529731A (en) * 1983-09-22 1985-07-16 American Home Products Corporation Thiadiazolediamine derivative with histamine H-2 receptor inhibiting properties
US4663347A (en) 1983-10-31 1987-05-05 Merck Frosst Canada, Inc. Benzofuran 2-carboxylic acid esters useful as inhibitors of leukotriene biosynthesis
JPS60255756A (ja) * 1984-06-01 1985-12-17 Ikeda Mohandou:Kk アミノアルキルフエノキシ誘導体
US4644006A (en) * 1984-06-22 1987-02-17 Bristol-Myers Company Substituted 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazoles having histamine H2 -receptor antagonist activity
US4692531A (en) * 1984-06-22 1987-09-08 Bristol-Myers Company Substituted 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazoles having histamine H2 -receptor antagonist activity
GB8510680D0 (en) * 1985-04-26 1985-06-05 Smith Kline French Lab Pyridine derivatives
CA1286297C (en) * 1985-06-13 1991-07-16 George S. Sach Pyridine derivatives
CA1309557C (en) 1985-06-18 1992-10-27 Robert N. Young Leukotriene antagonists
ATE90076T1 (de) 1986-03-27 1993-06-15 Merck Frosst Canada Inc Tetrahydrocarbazole ester.
GB8610867D0 (en) * 1986-05-02 1986-06-11 Smith Kline French Lab 3-hydroxypyridines
US4829073A (en) * 1988-05-12 1989-05-09 Bristol-Myers Company Thiadiazole oxides for treating gastrointestinal motility disorders
US5460825A (en) * 1990-05-23 1995-10-24 Mcneil-Ppc, Inc. Taste mask coatings for preparing chewable pharmaceutical tablets
US5260072A (en) * 1990-08-30 1993-11-09 Mcneil-Ppc, Inc. Rotogranulations and taste masking coatings for preparation of chewable pharmaceutical tablets
US5428033A (en) 1990-10-12 1995-06-27 Merck Frosst Canada, Inc. Saturated hydroxyalkylquinoline acids as leukotriene antagonists
US5410054A (en) * 1993-07-20 1995-04-25 Merck Frosst Canada, Inc. Heteroaryl quinolines as inhibitors of leukotriene biosynthesis
ATE422203T1 (de) 2002-10-09 2009-02-15 Schering Corp Thiadiazoldioxide und thiadiazoloxide als cxc- und cc-chemokinrezeptor liganden
MXPA06007076A (es) 2003-12-19 2006-08-31 Pharmacopeia Drug Discovery Tiadiazoles como ligandos del receptor cxc y cc-quimiocina.
JP4851943B2 (ja) 2003-12-22 2012-01-11 シェーリング コーポレイション Ｃｘｃ−ケモカインレセプターリガンドおよびｃｃ−ケモカインレセプターリガンドとしてのイソチアゾールジオキシド
EP1912971A2 (en) 2005-06-29 2008-04-23 Shering Corporation Di-substituted oxadiazoles as cxc-chemokine receptor ligands
JP2009500328A (ja) 2005-06-29 2009-01-08 シェーリング コーポレイション Ｃｘｃ−ケモカインレセプターリガンドとしての５，６−ジ−置換オキサジアゾロピラジンおよびチアジアゾロピラジン
EP4196793A1 (en) 2020-08-11 2023-06-21 Université de Strasbourg H2 blockers targeting liver macrophages for the prevention and treatment of liver disease and cancer

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1961864A1 (de) * 1969-12-10 1971-06-16 Bayer Ag Derivate des 1-Thia-2,5-diazol-1,1-dioxids
NL189197C (nl) * 1979-09-04 1993-02-01 Bristol Myers Squibb Co 3,4-digesubstitueerde-1,2,5-thiadiazool-1-oxiden en 1,1-dioxiden, bereiding daarvan alsmede farmaceutische preparaten.
ZA805250B (en) * 1979-09-04 1981-09-30 Bristol Myers Co Chemical compounds

Also Published As

Publication number Publication date
RO82162B (ro) 1983-06-30
AU551039B2 (en) 1986-04-17
DD201589A5 (de) 1983-07-27
FI811328L (fi) 1981-10-31
NZ196900A (en) 1985-01-31
RO82162A (ro) 1983-07-07
DE3175201D1 (en) 1986-10-02
ES8303383A1 (es) 1983-02-01
EP0040696B1 (en) 1986-08-27
CA1187492A (en) 1985-05-21
EP0040696A3 (en) 1983-01-26
AU6982281A (en) 1981-11-05
ES501766A0 (es) 1983-02-01
IL62694A0 (en) 1981-06-29
DK190281A (da) 1981-10-31
MA19134A1 (fr) 1981-12-31
GR75226B (no) 1984-07-13
PT72926A (en) 1981-05-01
ES511498A0 (es) 1983-02-01
YU111181A (en) 1983-10-31
ES8303382A1 (es) 1983-02-01
EP0040696A2 (en) 1981-12-02
PT72926B (en) 1983-01-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO811462L (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av aminothiadiazoler
DK167759B1 (da) Thiazol-derivater til anvendelse som mellemprodukter
FI96857C (fi) Menetelmä valmistaa farmakologisesti käyttökelpoista tiatsoliyhdistettä
NO160003B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive 3,4-disubstituerte 1,2,5-tiadiazol-1-oksyder og -1,1-dioksyder.
RU2382766C2 (ru) Производные арилсульфонилстильбена для лечения бессонницы и связанных с ней расстройств
AU2006224336A1 (en) Arylsulfonyl benzyl ethers as 5-HT2A antagonists
EP0067436B1 (en) Diamino isothiazole -1-oxides and -1,1-dioxides as gastric secretion inhibitors
NO148926B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive, nye merkaptoimidazolderivater
US4497810A (en) Thiatriazine dioxides as gastric anti-secretory agents
US3825547A (en) N-alkenyl and n-alkynyl thioamides
US4935424A (en) 4 or 5-(substituted piperazinylalkyl)-2-aminothiazoles as antipsychotic agents
EP0117345B1 (en) Aminopyrimidinones as histamine h2-antagonists
US3923809A (en) 5-Alkoxy-5-heterocyclic-1,2,3,6-tetrahydro-4(5H)-pyrimidinethiones
US5587389A (en) Substituted heteroarylaklylthiopyridines for controlling helicobacter bacteria
CA1206151A (en) Pyrimidone anti-ulcer agents
EP0081955B1 (en) Benzo-fused heterocyclic compounds
US5171860A (en) Diamino isothiazole-1-oxides and 1,1 dioxides as gastric secretion inhibitors
EP0073971A1 (en) Thiadiazole oxides as gastric antisecretory agents
US4567191A (en) Amino-phenyl-thiadiazoledioxides as gastric secretion inhibitors
KR850000910B1 (ko) 아미노티아디아졸의 제법
JPH0578339A (ja) 中間体化合物
CS244411B2 (cs) Způsob pHpravy 3.4-diamino-1,2,5-thiadiazolových derivátů
US4407797A (en) 1,2-Dithiol-3-ylideneammonium derivatives, compositions and use
US3915965A (en) 2-Alkoxy(and 2-amino)-3-amino-2-heterocyclic-thiopropanamides
CA1201436A (en) Diamino isothiazole-1-oxides and -1,1- dioxides as gastric secretion inhibitors