CS244411B2 - Způsob pHpravy 3.4-diamino-1,2,5-thiadiazolových derivátů - Google Patents

Description

(54) Způsob pHpravy 3.4-diamino-1,2,5-thiadiazolových derivátů

Způsob přípravy 3,4-diamino-l,2,5-thiadiazolových derivátů obecného vzorce I

R-A-W-N

(IV) (I) nebo v libovoném pořadí a v případném převedení získaných sloučenin na fyziologicky vhodnou sůl.

Sloučeniny vzorce I projevují antisekréční účinek.

kde W je -(CH₂)-X-(CH₂)_ffl - nebo a fyziologicky vhodných solí těchto sloučenin, spočívající v reakci sloučeniny obecného vzorce II (ol„

s aminem obecného vzorce III R-AW-NH₂ (II) (III) a v reakci výsledné sloučeniny s aminem obecného V2orce IV

24441,

Vynález se týká způsobu přípravy 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazolových derivátů.

Inhibitory kyselá žaludeční sekrece fungující pomocí antagonismu histaminováho H2-receptoru jsou účinným protivředovýra přípravkem. Strukturně jsou tyto sloučeniny považovány za molekuly mající 3 substituenty nebo skupiny, tj. A-B-C, přičemž každá z nich může ' nezávisle ovlivňovet entisekreční účinnoet. Část A může být substituovaná nebo nesubstituovaná aromatická nebo heteroarometická skupina, jak uveřejněno např. v USA Patentu 3 950 333, Durant et al, USA Patentu 4 128 658, Price et al a Belgickém patentu 867, 106 (Derwent Abstract 84065A/47).

Centrální, nebo B částí, může být spojovací řetězec připojený ke skupině A jako A-CHjSCl^CH^-, AOCHgCl^CHg nebo A-(m-fenylen), jak uvedeno ve výše zmíněných patentech a v Evropském patentu 3,640, Jones et al (Derwent Abstract 61827 B(34).

Zbylý koncový substituent C je strukturně odlišný od A a B částí a může být např. substituovaný guanidin, substituovaný 1,1-diaminoethylen, nebo 3,5-diamino-1-alkyltriazol, jak uvedeno ve výše zmíněných US patentech, Durant et ala Price et al a v Belgickém patentu 87 5 846 (Derwent. Abstract 79110 B(44).

Vynález je zaměřen na část C, která vyvolává antisekreční účinnost, když se spojí s A-3 molekulárními částmi. Těmito novými strukturními V prvky je 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazol-1-oxidová a 3,4-diamino-l,2,5-thiadiazol-l,1-dioxidová skupina, včleněním těchto skupin do A-B molekulární částí se získají sloučeniny, které projeví podstatně větší účinnost. než známé sloučeniny podle stavu techniky, jaké jsou popsány v USA, belgickém a evropském patentu, jak uvedeno výše.

Vynález se týká způsobu přípravy 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazolových sloučenin, které mají jednu z aminoskupin připojenou k substituované nebo nesubstituované fenylové nebo heterocyklické části lineární nebo cyklickou spojovací skupinou.

Předmětem vynálezu je způsob přípravy 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazolových derivátů obecného vzorce I

N N _n.

R-A-W-N -¹-L N< ¹

R₂ (I) kde W je -(CH₂)_n-X-(CH₂)- nebo a P znamená vodík, alkyl s 1 až 5 atomy uhlíku,

kde Rj a R^ je nezávisle vodík, alkyl s 1 až 5 atomy uhlíku, cykloalkyl se 3 až 7 atomy uhlí ku nebo fenylalkyl s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylové části nebo Rj a R^ tvoří společně s dusí kem, ke kterému jsou připojeny, pětičlenný nebo šestičlenný heterocyklus, který popřípadě obsahuje další atom kyslíku, síry nebo skupinu Ν-Ηγ, kde R? je vodík, alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku nebo benzyl,

R^ a Rg znamená nezávisle vodík nebo alkyl s 1 až 5 atomy uhlíku, n znamená 0 nebo 1,

24441) na znamená 2 až 4, k znamená 1 až 4,

X znamená kyslík, síru nebo methylen, p znamená 1 nebo 2,

E₁ a R₂ navzájem nezávisle značí vodík, alkyl s 1 až 5 atomy uhlíku, alkenyl se 3 až 5 atomy uhlíku, alkinyl se 3 až 5 atomy uhlíku, oykloalkyl se 3 až 7 atomy uhlíku, fenyl, pyridyl \ nebo substituovaný alkyl s 1 až 5 atomy uhlíku, kde substituentem je fenyl, oykloalkyl se 3 až 7 atomy uhlíku, pyridyl, imidazolyl, morfolino-, hydroxy-, alkoxyskupina s 1 až 5 atomy uhlíku, alkylthioskupina s 1 až 5 atomy uhlíku nebo dialkylaminoskupina s 1 až 5 atomy uhlíku v každé álkylové části, nebo R, a R₂ tvoří společné s dusíkem, ke kterému jsou připojeny, pětičlenný nebo Šestičlenný heterocyklus, který popřípadě také obsahuje atom kyslíku, síry nebo skupinu N-R?, kde Ry má výSe definovaný význam, A znamená benzofuranyl, fenylen nebo pětičlenný nebo Šestičlenný heterocyklus obsahující 1 až 3 atomy kyslíku, síry nebo dusíku, který je popřípadě kondenzován s benzenovým kruhem, s podmínkou, že když A značí pětičlenný heterocyklus nebo benzofuranyl, n znamená 1, a fyziologicky vhodných solí těchto sloučenin, který se vyznačuje tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II (ol

P

(ii) kde p je 1 nebo 2 a L, a Lg jsou koncové skupiny jako alkoxyskupina s 1 až 5 atomy uhlíku, alkylthioskupina s 1 až 5 atomy uhlíku, fenoxyskupina nebo fenylthioskupina, v aprotickém rozpouštědle při teplotě v rozmezí -78 až 50 °C, s aminem obecného vaorce III kde W znamená

R-A W-NH₂

-θ(III) nebo

-(CH₂)_n - X - (CH₂)_m aR, A, n, Xammé výSe uvedený význam, a výsledné sloučenina se nechá reagovat při teplotě 0 až 100 °C s aminem obecného vzorce IV

H-N

(IV) kde R, a R,, má výSe uvedený význam, nebo v libovolném pořadí n získané sloučenina se případně převede na fyziologicky vhodnou sál.

Termín alkyl s 1 až 5 atomy uhlíku zahrnuje přímou nebo rozvětvenou konfiguraci. Příkladem těchto alkyloVých skupin je methyl, ethyl, propyl, iso-propyl, butyl, sek. butyl, pentyl nebo podobně.

Příkladem oykloalkyl u se 3 až 7 atomy uhlíku je cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, a cykloheptyl.

Alkenyl se 3 až 5 atomy uhlíku má v přímé nebo rozvětvené konfiguraci jednu nenasycenou vazbu. Příkladem těchto alkenyiových skupin je propenyl, butenyl, pentenyl, apod.

Termín alkinyl se 3 až 5 atomy uhlíku zahrnuje přímé nebo rozvětvené konfigurace »íss s jednou trojnou vazbou. Příkladem těchto alkinylových skupin je propargyl, butinyl, pentinyl apod.

Výhodné sloučeniny podle vzorce I jsou takové, kde R, a Rg je nezávisle vodík, alkyl s 1 až 5 atomy uhlíku, alkinyl se 3 až 5 atomy uhlíku nebo substituovaný alkyl s 1 až 5 atomy uhlíku, kde substituentem je fenyl, pyridyl, nebo imidazolyl, a Rj a R^ je nezávisle vodík, alkyl s 1 až 5 atomy uhlíku nebo Pj a R^ jsou spojeny za vytvoření piperidinu, morfolinu nebo K-C,-^ alkyl-piperazinového heterocyklického kruhu.

Další výhodné sloučeniny jsou takové, kde R, 5 atomy uhlíku a p je 1 nebo 2.

a Rj je nezávisle vodík nebo alkyl s 1 až

Dalšími výhodnými sloučeninami jsou takové, kde A cyklus jak uvedeno výše, n je 0, X je kyslík, m je 3 a je m-fenylen nebo šestičlenný hetero R je

-CCH₂)_k-N

kde k je 1 a R^ a R^ je alkyl s 1 až 5 atomy uhlíku, s výhodou methyl, nebo jsou spojeny za vytvoření morfolinového, piperidinového nebo N-methyl-piperazinového kruhu.

Dalším výhodným významem substiuentu A je furan, imidazol, thiazol, oxazol, thiofen, triazol, thiadiazol, oxadiazol nebo benzofuran.

Když A znamená heterocyklus, je výhodné, když n=l , X je síra a ra~2.

Výhodné hodnoty R závisí a mění ae podle definice A.

Když je A benzofuran, R je výhodně

-(CH

2'k

'4 kde k=1 a R^ a R^ je vodík, nebo alkyl ε 1 až 5 atomy uhlíku, s výhod·· i vodík, nebo methyl, nebo jsou spojeny za vytvoření morfolinového, piperadinového nebo N-methylpipr-razinového kruhu.

Když je A imidazol,. R je s výhodou alkyl s 1 aí 5 atomy uhlíku, rtejvýhodnéji methyl.

Když je A thiazol, R je s výhodou:

^NHR5

-N=C nhr₆ kde Rej a Rg je nejvýhodněji vodík.

Dále je výhodné, když fenylový kruh ve vzorci I, kde 't! je k sousední skupině v metha-poloze.

je připojený

Specifické příklady výhodných sloučenin podle vynálezu jsou:

3-N-(2-(/5-diraethylaminoinethyl-2-furanyl/ii]e thyl thio)-e thyl )amino-4-niethylair!Íno-1,2,5-thiadiazol- 1-oxid

3-N-( 2-(/5-diaethylaainofflethyl-2-furanyl/methylthio) -methyl )amino-4-me thylami.no-1,2,5-thiadiazol-l ,1-dioxid

3-N-(2-(/2-furany1/methylthio)e thyl> aaino-4-amino-1,2,5-thiadiazol-1-oxid

3-N- (2-(/2-guanidino-4-thiazolyl/methylthio) ethyl )-amino-4-methylamino-1,2,5-thiadiazol-l-oxid

3-N-(2-(/5-dimethylaminomethyl-2-furanyl/aethylthio)-ethylaaino)-4-dimethylaaino-1,2,5-thia diazol-1-oxid

3-N(3-/2-guanidino-4-thiazolyl/fenyl)aaino-4-methyl-aaino-l,2,5-thiadiazol-1-oxid

3-N-(3-/2-guanidino-4-thiazolyl/fenyl)amino-4-methyl-amino-1,2,5-thiadiazol-l,1-dioxid

3-N-(2-(5-diaethylaainomethyl-2-furanyl/methylthiolethyl)aaino-4-/2-propinyl/aaino-1,2,5-thiadiazol-1-oxid

3-N-(2-(/5-dimethylaainomethyl-2-furanyl/methylthio)ethyl)amino-4-amino-1 ,2,5-thiadiazol-1-oxid

3-N-(2-(/2-guanidlno-4-thiazolyl/-methylthio)ethyl)-amino-4-aethylamino-1,2,5-thiadiazol—1,1-dioxid

3-N-( 3-( 3-/dimethylaminomethyl/fenoxy) propyl) amino-4-amino-1,2,5-thiadiazol-l -oxid

3-N-(2-((3-/diaethylaainomethyl/fenyl)methylthio)-ethyl)amino-4-aoino-1,2,5-thiadiazol-l-oxid

3—N— 13—(3-/dimethylaminomethyl/fenoxy)propyl)amino-4-methylamino-1,2,5-thiadiazol-1-oxid

3-N-(3-(3-/1-piperldinylmethyl/fenoxy)propyl)amino-4-methylamino-1,2,5-thiadiazol-1-oxid

3-N-(3-(3-(/4-methyl-1-piperazinyl/methyl)fenoxy)-propyl)amino-4-methylaraino-1,2, 5-thiadia zol-1-oxid

3-N-(3-(3-/4-raorfolinomethyl/fenoxy)propyl)amino-4-methylamino-1,2,5-thiadiazol-1-oxid

3-N-(3-(3-/4-morfolinomethyl/fenoxy)propyl)amino-4-amino-1,2,5-thiadiazol-1-oxid

3_N_(2-(/4-methyl-5-ifflidazolyl/raelhylthio)ethyl)araino-4-methylamino-1,2,5-thiadiazol-l-oxid

3_N-(2-(/4-methyl-5-imidazolyl/methylthio)ethyl)amino-4-amino-1,2,5-thiadiazol-l-oxid

3—N—C 2—((5-/1-piperidinylmethyl/-2-furanyl)methylthio)-ethyl)aaino-4-amino-1,2,5-thiadiazol -1-oxid

3-K-(2-((5-/4-morfolinylmethyl/-2-fuEanyl)methylthio)-ethyl)an1no-4-amino-1,2,5-thiadiazol-1-oxid

3-N-(3-(3-/dimethylaminame thyl/fenoxy)propyl)amino-4-amino-1,2,5-thiazol-1-oxid

3-N-(3-(3-/1-piperidinylraethyl/fenoxy)propyl)amino-4-amino-1,2,5-thiadiazol-1-oxid

2444,1

3-11-( 3-( 3-/4-morfolinylaethyl/fenoxy)propyl)aniino-4-amino-, ,2,5-thiadiazol-l-oxid

3-N-(2-((6-/4-morfolinylmethyl/-2-benzofuranyl)methylthio)etyl)amino-4-amino-1,2,5-thiadiazol-1-oxid

3-N-(2-(/2-guanidino-4-thiazolyl/methylthio) ethyl )-amino-4-1,2,5-thiadiazol-l-oxid

3-14-(3-/2-guanidino-4-thiazolyl/f enyl) amino-4-amino-1 ,2,5-thladiazol-l-oxid

3-N-(2-(/5-dimethylaminomethyl-2-furanyl/methylthio)-ethyl) araino-4-amino-,, 2,5-thiadiazol-1,1-dioxid

3—H—(3-(3-/dimethylaminomethyl/fenoxy)propyl)amino-4-amino-, ,2,5-thiadiazol-l,1-dioxid

3-N-( 2-( (6-/4-mor:folinyl/-2-benzof^,uranyl)methylthio)-ethyl)an!Íno-4-awino-, ,3,5-thiadiazol-1,1-dioxid

3-íí-(3-/2-guanidino-4-thiazolyl/fenyl)amino-4-amino-l ,2,5-thiadiazol-l, 1-dioxid

3—N—(2—( (6-/4-raorfolinyl/-2-benzofuranyl)methylthio)-ethyl)amlno-4-raethylamino-1 ,2,5-thiadiazol-1-oxid

3-N-í3-(3-/dimethylaminomethyl/fenoxy)propyl)-amino-4-raethylamino-1,2,5-thiadiazol-l,1-dioxid

3-N-(2-(/2-guanidino-4-thiazolyl/methylthio)ethyl)-araino-4-cyklohexylamino-1,2,5-thiad.iazol -1-oxid

3-N-(2-(/5-dimethylaminomethyl-2-furany1/emthylthio)-ethyl)amino-4-fenylamino-1*:2,5-thiadiazol-1,,-dioxid

3-N-(2- ((6-/4-morfolinyl/-2-benzofuranyl)methylthio)-ethyl)amino-4-/2-pyridylamino/-1,2,5-thiadi azol-1-oxid

3-N-( 2-(/4-methyl-5-imidazolyl/methylthio)ethyl) araino-4-:fene thyl amino-1,2,5-thiadiazol-1-oxid

3-N-(3-(3-/4-morfolinylraethyl/fenoxy)propyl)amino-4-cyklohexylmethylamino-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid

3-N-( 2-(/5-dimethylaminomethyl-2-furanyl/methylthio)-ethyl)amino-4-(/2-pyridyImethyl/amiho) -1,2,5-thiadiazol-l,1-dioxid

3-N-(3-(3~/diraethylaminomethyl/fenoxy)propyl)amino-4-(2-/3-pyridyl/ethyl)amino-1,2,5-thiadiazol-l-oxid

3-N- (3-/2~guanidino-4-thiazolyl/f enyl) amino-4-.( 2/1 -imidazolyl/ethyl) amino-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid

3-N-(2-(/5-dimethylaminomethyl-2-furanyl/methylthio)-ethyl)amino-4-/2-methoxyethyl/amino-1,2,5-thiadiazol-l-oxid

3_M_(2(/2-gusnidino-4-thiazolyl/methylthio)ethyl)amino-4-dimethylaminoethyl-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid

3-M-( 2-(/5-dime thylaminome thyl-2-fur anyl/methylthi o)-ethyl )amino-4-( 1-piperi.dino/-1,2,57

-thiadiazol-1-oxid

3-N-(2-(/5-dime thylaminomethyl^-2-furanyl/methylthio)-ethyl)amino-4-ethoxy-1 ,2,5-thiadiazol-1-oxid

3-N- (2-(/5-diraethylaminomethyl-2-furanyl/methylthio)-ethyl)amino-4-ethoxy-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid

3-N-(3-(/5-dimethylaminomethyl-2-furahyl/raethylthio)-propyl)amino-4-amino-1,2,5-thiadiazol-1-oxid ’

3-N-(4-(/5-dirae thylaminoe thyl-2-furanyl/-raethylthiobutyl) amino-4-methylamino-1,2,5-thiadÍazol-1,1-dioxid

3-N-( 3-( 3-/dierathylarainowethyl/fenylthio) propyl) -amino-4-aniino-1,2,5-thiadiazol-1 -oxid

3-N-(2-(3-/4-raorfolinylHiethylfenyl/methylthio)-ethyl)araino-4-methylamino-1,2,5-thiadiazol-1-oxid

3-N-(4-/3-dimethylaminofenyl/butyl)amino-4-methylamino-1,2,5-thiadiazol-1-oxid

3-N-(2-( ( 5-/2-N-methylaminoethyl/-2-thienyl)methyl-thio)ethyl)amino-4-amino-1,2,5-thiadiazol-1-oxid

3-N-(3-/6-aorfolinylmethyl-2-pyridinyloxy/propyl)amino-4-amino-1,2,5-thiadiazol-1-oxid

3-N-(2-((5-/2-methylguanidino(-1,2,4-thiadiazol-3-yl)methylthio)ethyl)amino-4-araino-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid

3-N-(2-(/5-guanidino-1,2,4-oxadiazol-3-yl/methylthio)-ethyl)amino-4-amino-1,2,5-thiadiazol-1-oxid

3-N-(2-( (6-/dimethylaminomethyl/-2-pyrazinyl)methyl-thio)ethyl)amino-4-amino-1,2,5-thiadiazol- 1 ,1-dioxid

3-N~(2-(/5-methyl~4-oxazolyl/raethylthio)ethyl)amino-4-amino~1 ,2,5-thiadiazol-1-oxid

3~N-(2-( 6-/čimethylaminoniethyl/-2-benzo(b)thienyl-methyl-thio)ethyl)amino-4-amino-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid

3-N-(3-(5-/N-ethylamino/methyl-3-pyridyloxy)propyl)-amino-4-amino-1,2,5-thiadiazol-1-oxid

Sloučenina obecného vzorce II se nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III s výhodou v aprotickém rozpouštědle jako tetrahydrofuranu, acetonitrilu, ethylacetátu, éteru apod. v rozmezí -78 až 50 °C, s výhodou -78 až 0 °C. Reakce probíhá rychle a je rychle skončené. Obecně se nechá plynný amin probublévat dostatečnou dobu do reakční směsi k dovršení reakce, s výhodou 1 ekvivalent amino se přidá během 5 minut až dvou hodin. Pevný nebo kapalný amin se přidá v částech během stejné doby. Postup reakce se může sledovat odebíráním alikvotních částí reakční směsi a jejich analyzováním chromatografií v tenké vrstvě. Po skončení reakce se reakční směs nechá ohřát a produtk se získá za použití techniky známé z literatury.

Reakce s druhým aminem je obecně pomalejší než s prvním aminem. V každém případě se stanoví reaktivita, avšak závisí na jednotlivém thiadiazolovém substrátu a povaze reagujícího aminu.

Reakce s druhým aminem se provádí v protickém nebo neprotickém rozpouštědle jako methanolu, ethanolu, etheru, ethylacetátu, tetrahydrofuranu.apod. Reakce se obecně provádí v rozmezí 0-100 °C a je skončena v 5 minutách až 6 dnech. Jestliže je požadovaná reakční teplota vyšší než teplota varu reakční smšsi, může se provádět reakce v tlakové nádobě. Reakce s thiadiazolsulfony jsou obecně rychlejší než reakce s příslušným sulfoxidem a reakce se sulfony je obecně skončené v kratším čase a nižší teplotě než sulfoxidy, Produkt se izoluje za použiti techniky známé z literatury.

Thiadiazolové výchozí látky, kde p je 2, se dvěma koncovými skupinami jsou sloučeniny obecně známé podle stavu techniky. Např. viz. Carmack et al J. Org. Chem. 30 2743 (1975).

Komplexní aminy, které reagují s thiadiazolem jako výchozí látkou, jsou také známé ze stavu techniky. Viz např. Durant et al, Price et al and Jones et al, kteréžto reference byly uvedeny v úvodu vynálezu.

Je ovšem jasné, že jiné aminy jako výchozí látky podobné uvedeným ve výše uvedených odkazech se mohou připravit za použití postupů popsaných v těchto odkazech.

Thiadiazolové výchozí látky, kde p je 1, se dvěma koncovými skupinami jsou neznámé sloučeniny podle stavu techniky. Tyto sloučeniny se připraví reakcí vhodně substituovaného oxalimidátu nebo oxalthioimidátu ε thionylchloridem.

kde L, a X>₂ mají dříve definovaný význam.

Vhodně disubstituovaný oxalimidát nebo oxalthicimidát reaguje s thionylchloridem za přítomnosti báze k neutralizaci chlorovodíku uvolněného během reakce. Báze může být jakákoliv organická nebo anorganické báze, která nereaguje s žádnou výchozí látkou nebo produktem, Obecně se použijí terciární aminy jako triethylamin a pyridin nebo anorganické báze jako uhličitan nebo hydrogenuhličitan alkalického kovu. Reakění složky se obecně rozpustí ve vhodném rozpouštědle jako methylenchloridu, chloroformu, toluenu, éteru, tetrahydrofuranu, aceton!trilu apod. nebo jakémkoliv dalším rozpouštědle, které není reaktivní. Reakce se provádí při teplotě v rozmezí -78 ⁰ /lázeň suchého ledu/ až 100 °C nebo při teplotě zpětného toku reakční směsi. Reakce se s výhodou provádí při teplotě v rozmezí 0 °C až teploty místnosti a je obecně skončené během 1/2 až 10 hodin. Thionylchlorid se obecně použije ve slabém přebytku, ačkoliv větší množství reakční složky nejsou na újmu.

Meziprodukty získané z těchto hlavních thiadiazolových výchozích látek, kde p je 1, jsou také nové a mohou se vyjádřit následujícím vzorcem V

kde a/ R, a Rg jsou 3tejné a znamenají alkoxyskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, fenoxyskupinu nebo fenylthioskupinu, nebo b/ R^ a Rg jsou rozdílné a jeden z Rj nebo Rg je aminoskupina nebo alkylaminoskupina s 1 až 5 atomy uhlíku a druhý je halogen nebo alkylthioskupina s 1 až 5 atomy uhlíku, nebo c/ R, a Rg jsou rozdílné a jeden z R, a Rg má význam uvedený v a/ a druhý je

R.

kde R3 a R^ je nezávisle vodík, alkyl s 1 až 5 atomy uhlíku, alkenyl se 3 až 5 atomy uhlíku, alkinyl se 3 až 5 atomy uhlíku, cykloalkyl se 3 až 7 atomy uhlíku, fenyl, pyridyl, substituovaný alkyl s 1 až 5 atomy uhlíku, kde substituentem je fenyl, cykloalkyl se 3. až 7 atomy uhlíku, pyridyl, imidazolyi, morfolino-, hydroxy-, alkoxy-skupina s 1 až 5 atomy uhlíku, alkylthioskupina s 1 až 5 atomy uhlíku nebo dialkylaminoskupina s 1 až 5 atomy uhlíku v každé alkylové Části, nebo a R^ tvoří spoleCnš s dusíkem, ke kterému jsou připojeny, pětičlenný nebo

SestiClenný heterocyklue, který může také obsahovat jako heteroatom kyslík, síru nebo N-Rg, jako morfolin, thiomorfolin, piperidin, piperazin, N-alkyl piperazin s 1 až 5 atomy uhlíku

O (VI) kde Rj, Rg, Rj a R^ mohou být nezávisle vodík, alkyl s 1 až 5 atomy uhlíku, alkenyl se 3 až 5 atomy uhlíku, alkinyl se 3 až 5 atomy uhlíku, cykloalkyl se 3 až 7 atomy uhlíku, fenyl, pyridyl, nebo substituovaný alkyl s 1 až 5 atomy uhlíku, kde substituentem je amino, fenyl, substituovaný fenyl, cykloalkyl se 3 až 7 atomy uhlíku, pyridyl, alkoxyskupina s 1 až 5 atomy uhlíku, imidazolyi, morfolino-, hydroxy-, dialkylaminoskupina s 1 až 5 aotmy uhlíku v každé alkylové Části nebo R^ a R^ tvoří spoleCné s dusíkem, ke kterému jsou připojeny, pětiClenný nebo šestičlenný heterocyklus, který může také obsahovat jako heteroatom kyslík, síru nebo N-Rj, jako morfolin, thiomorfolin, piperidin, piperazin, N-alkylpiperazin s 1 až 5 atomy uhlíku a pyrrolidiň, kde Rg je vodík nebo alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku.

SlouCeniriy podle vynálezu tvoří snadno fyziologicky vhodné soli. Tyto soli zahrnují soli s anorganickými kyselinami jako hydrochloridy, hydrobromidy, sírany, dusiCnany a fosforeCnany. Zejména použitelné soli organických kyselin se vytvoří s alifatickými mono-nebo dikarboxylovými nebo sulfonovými kyselinami. Příklady těchto soli jsou acetáty, maleinany, fumarany, vinany, citrany, benzoáty, sukcináty, metansulfonany, a lsothionáty. SlouCeniny a jejich soli mohou také tvořit hydráty a solváty. Kromě toho může také tvořit atom dusíku ve skupinách R, k, R, a Rg kvarterní soli a N-oxidy.

SlouCeniny podle vynálezu mohou vytvářet tautomerní isomerll u atomů dusíku přilehlých k thladlazolovému kruhu. Když jeden nebo oba přilehlé atomy dusíku mají atom vodíku, může se vytvořit na jednom nebo obou těchto atomech dusíku exo-imino struktura, jak ukazuje následující struktura:

Kromě toho, když p je 1, existuje u těchto sloučenin možnost stereoisomerie odpovídající absolutní konfiguraci R nebo S na atomu síry thiadiazolového kruhu.

Jak uvedeno výše, bylo zjištšno, že SlouCeniny vzorce I projevují farmakologiekou aktivitu u živoCichů jako antagonisty určité Činnosti histaminu, která není blokována antihistaminy jako mepyraminem. Např. bylo zjištěno, že inhibujl selektivně sekreci žaludeCní kyseliny stimulovanou histaminem v žaludku psů 3 chronickým píštělem při dávce 0,001 až 5 mg na kg intravenozně nebo orálně při dávce 0,01 až 10 mg na kg. Podobně Je účinek těchto sloučenin demonstrován jejich antagonismem na účinek histaminu na jiná tkáně, které nejsou ovlivněny antagonisty histaminu H1. Příkladem takové tkáně je isolovaná pravé předsíň morčete.

3ylo zjiStěno, že tyto sloučeniny jsou až 200 x účinnější u pokusných zvířat než běžně používané žaludeční antisekreční H2 antihistaminy.

Použitý farmaceutický nosič může být např. pevný nebo kapalný. Příkladem pevného nosiče je laktoza, kaolin, sacharoza, telek, želatina, agar, pektin, arabská guma, stearan hořečnatý, kyselina stearová apod. Příkladem kapalného nosiče je sirup, podzemnicový olej, olivový olej, voda, apod.

Mohou se použit různé farmaceutické formy. Jestliže se použije pevný nosič, mohou se přípravky tabletovat, umístit do tvrdé želatinové kapsle jako prážek nebo ve formě pilulek, nebo ve formě pastilek. Množství pevného nosiče se může měnit v Širokém rozmezí, avSak výhodné rozmezí je 15 mg až 0,4 g. Jestliže se použije kapalný nosič, přípravky mohou být ve formě sirupu, emulze, měkké želatinové kapsle, sterilního injekčního roztoku jako ampulí nebo vodné nebo nevodné kapalné suspenze.

Farmaceutické přípravky se připraví běžným způsobem, jako smísením, granulací a lisováním nebo rozpuštěním složek, podle požadovaného přípravku.

Účinná složka je v přípravku v účinném množství k inhiblci sekrece žaludeční kyseliny vyvolané histaminem. Způsob podávání může být orální nebo parenterální.

S výhodou obsahuje každá denní dávka účinnou složku v množství 1 mg až 500 mg, nejvýhodněji v rozmezí 20 mg až 200 mg, podáváme v jednotlivé dávce nebo několike rozdělených dávkách.

Pro terapeutické použití se farmakologicky účinné sloučeniny podle vynálezu normálně podávají jako farmaceutické přípravky obsahující jako účinnou složku alespoň jednu tuto sloučeninu v bezické formě nebo ve formě adiční soli s farmaceutickým nosičem.

Dal čí farmakologicky účinné sloučeniny mohou být. zahrnuty do přípravku v určitých případech. Může být vhodné kombinovat sloučeninu nebo sloučeniny podle vynálezu s anticholinergíckými přípravky jako propanthelinera, H, antihistaminy jako mepyraminem, pyribenzaminchlorfeniraminem a podobně, nebo prostanoidy.

Výhodně se sněs zpracuje do dávkové jednotkové formy vhodné pro žádaný způsob podávání např. jako tablety, kapsle nebo injekční roztok.

Způsob podle vynálezu objasňují bez omezení následující příklady.

Příklad 1

3-N-(2-(/5-dimethyl9minoroethyl-2-furanyl/methylthio)-ethyl)amino-4-methylaraino-1,2,5-thiadia zol-1-oxid hydrochlorid

A 3-ethoxy-4-methylamino-1,2,5-thiadiaz©l-1-oxid

Bezvodý methylamin (7,7 g, 0,25 molu) se rozpustí ve 100 ml tetrehydrofuranu za chlazení směsí suchý ledaceton. Studený roztok se přidá za míchání při -15 °C během 1 1/2 hodiny po kapkách k 3,4-diethoxy-t,2,5- thiadiazol-1-oxidu ve 250 ml tetrahydrofuranu. Míchá se dalěí hodinu při -15 °C a rozpouštědlo se odstraní ve vaku»,· Béžový pevný zbytek se čistí ehromatografif na silikagelu (100 g).:za použití chloroformu* Téměř bílá látka (39,6 g) taje při 91 - 92 °C.

Infračervené valenční vibrace - 1 095 ca“' pro S»O n-ukleémí magnetické rasonanční spektrum pro thiadiazol-1-oxidové uhlíky: delta = 163,34,

157,36

B 3-N-( 2-(/5-dinethylaminomethyl-2-furanyl/methylthio )-ethyl)amino-4-aethylamino-1,2,5-thiadiaaol-1-oxid hydrochlorid

K míchanému roztoku 1,76 g (10,0 mmolu) 3-ethoxy-4-methylamino-1,2,5- thiadiazol-1 -oxidu vo 25 ml methylenchloridu ao přidá 2,14 g (10,0 amolu) 2-(/5-dinethylamino-aethyl-2-furanyl/methylthio)ethylsminu. Smis aa míchá 3 dny při teplotě místnosti pod dusíkem a koncentruje se ve vakuu. Zbytek sa znovu rozpustí v minimálním množství methylenchloridu a rostok sa ehromatografuja v suché koloné tysličníku hlinitého aktivity III. Slučí 1-2* směsí methan - CH₂C1₂ se získá volné báze žádané sloučeniny, které se rozpustí v 1 ekvivalentu 1N vodné chlorovodíkové kyseliny a roztok so filtruje přes filtrační přísadu a filtrát aa lyofillzuje. Zbytek so rospustí vo směsi 4 dílů tetrahydrofuranu s jednoho dílu absolutního ethanolu a ochladí sa sa vzniku hygroskoplcké bílé látky, která ao filtruje a suli vo vakuu při 60 °C a získá sa 3-M-(2-(/5-dlmethyl-aalnomethyl-2-furanyl/Bsthylthio)sthyl)amlno-4-methyl”;: amino-1,2,5-thiadiazol-1-oxid hydrochlorid jako tatrahydrofUrsnový solvát. (amořfní). Vzorek projevuje korekční nukleární magnetické rasonanční spektrum (DgO) a mé Infračervenou valenční vibraci (KB_f) 1 050 cm“’ pro S«O.

Přiklad 2

3-N-( 2-( /5-dimethylamlnomethyl-2-furanyl/methylthlo )a thyl) aaino-4-methylaaino-l, 2,5-thiadlazol 1,1-dioxid hydrochlorid

1. 3-othoxy-4-mothylamino-1,2,5-thiadlasol-t,1-dloxld

X roztoku 2j06 g (10,0 amolu) 3,4-dlothoxy-l,2,5-thiadlasol-1,t-dioxldu vo 25 al sečteni trllu ao přidá 0,8 g 40 * roztoku aothylaalnu vo vodě. Výsledný čirý bezbarvý roztok ao nechá stát 16 hodin při teplotě místnosti a koncentruje sa va vakuu. Zbytek sa míchá va 25 al methylenchloridu a saés ao filtruje a získá so 0,35 g směsi žádané sloučeniny a 3,4-bia-aethylamino-1,2-5-thiadlazol-1,1dioxidu. Filtrát sa ehroaatografuje na kysličníku hlinitém aktivity III a žádané sloučenina aa eluujs směsí 29 * asthanol-aethylaa-chlorld a získá so 0,65 g (34 ·) čistého 3-ethoxy-4-aothyl-aminu-1,2,5-thiadiazol-l ,1-rdioxidu, t.t.

160 až 161 °C.

B 3-N-(2-(/5-dlmethylamlnomethyl-2-furanyl/asthylthio)ethyl)aaino-4-methylaalno-1,2,5-thiadiasol-1,1-dloxid hydrochlorid hydrát

X míchání susponsi 3-ethoxy-4-asthylaaino-1,2,5-thiadiazol-l ,Ί-dloxidu (0,65 g,

3,4 amolu) v 10 al methylenchloridu se přidá 0,73 g (3,4 amolu), 2-(/5-diaothylaainoasthyl-2-furanyl/methylthio)athylaainu. Suspenze so míchá pod dusíkem při teplotě místnosti a po 2,5 hodinách so vyjasní. Za 1,5 dno so sně* koncentruje vo vakuu a sbytak sa chromatografuja na kysličníku hlinitém aktivity III jako v přikladu 2A. Volné béso žádané sloučeniny se rospustí v 1 ekvivalentu IN kyseliny chlorovodíkové a rostok se filtruje filtrační přísadou a lyofilisuje sa a zláká sa 3-N-(2-(/5-diaethylamÍnomethyl-2-furanyl/aethylthlo)ethyl) aaino-4-msthylaaino-l,2,5-thiadiazol-l, 1-dioxid hydrochlorid jako hydrát, který se suší ve vakuu při 60 °C (amorfní). Hydroskopická látka projevuje korekční nukleární magnetické roaonančni spektrum (O₂O) a mé infračervenou valenční vibraci (XBr) 1 155 a 1 305 cm^-1 pro S0₂·

Příklad 3

3-N-(2-guanldino-4-thiazolyl/mothylthio)ethyl)-aaino-4-methylemÍno-1,2,5-thiadiazol-1-oxid

X míchanému roztoku 3,3 g (14 maolu) 2-(/2-guanidinc-4-íhiazolyl/msthylthio)ethylaminu v· 25 al ethylacetátu a 5 al absolutního ethanolu se přidá 2,5 g (14 mmold) 3-ethoxy-4-methylamino-1,2,5-thiadiazol-l-oxidu. Výsledná suspenze se míchá 16 hodin pod dusíkea při teplote místnosti, kdy guma postupné ztuhne na pevnou látku, která se odfiltruje a získá ss 5,1 g (100%) surová žádaná látky. Rekrystalizací z vody obsahující malá množství ethanolu se získá bílá látka t.t. 169 až 171 °C (rozkl.) identifikovaná jako 3-N-(2-(/2-guanidino-4-thiazolyl/methylthio)ethyl)amino-4-methylamino-l,2,5-thiadlazol-t-oxid, který projevuje korekční nukleární magnetická reaonanční spektrum (D₂°> DC1) a infračervenou valenční vibraci (KBr) I 030 ca”¹ pro S—>0.

Příklad 4

3-N-(2-(/-dimethylaminomethyl-2-fUranyl/methylthio)-ethyl)aulno-4-dimethylamino-1,2,5-thiadiazol- 1 -oxid

A. 3-N-(2-(/5-dlmethylaninomethyl-2-furenyl/iaethyl thio)-ethyl)amino-4-e thoxy-1,2,5-thiadiazol- I -oxid

3,4-diethoxy-l,2,5-thiadiazol-l-oxid (1,9 g, ,0 aaolu) se rozpustí v 10 ml tetrahydrofuranu a po kapkách za míchání na ledová lázni ss přidá roztok 2-(/5-dimethylaminomethyl-2furanyl/methylthio)ethylemin (2,14 g, 10 aaolu) v 10 al tetrahydrofuranu. Roztok se aíchá přes noc, při teplote aístnosti. Odstraněním rozpouštědla ve vakuu ss získá viskozní jantarový olej. Chroaatografií na silikagelu (50 g) za použití 5 % ethanolu v chloroformu se získá 3)6 g.

3-H-(2-(/5-dimethylaminomethyl-2-furanyl/methylthio)ethyl)aaino-4-e thoxy-1,2,5-thiadiazol-1-oxidu jako viskozního oleje. Analýza a ’h nukleární magnetická resonance potvrzuje přítomnost 1/2 aolu chloroformu.

B. 3-N-(2-(/5-dimethylaainoaethyl-2-furanyl/methylthio)-e thyl)amino-4-dimethylamino-1,2,5-thiadiazol-1-oxid

3-H-(2-(/5-dimethylaainomethyl-2-furamyl/methylthio)ethyl)amino-4-ethoxy-1,2,5-thiadiazol-t-oxid (3,05 g, 8,5 aaolu) se rozpustí v 10 al tetrahydrofuranu a do roztoku při teplote ledové lázn6 se nechá probublávat dimethylamin (0,38 g, 8,5 mmolu). Reakce se provádí v uzavřená baňce při teplote aístnosti za aíchání přes noc. K dovršení reakce se potom přidá přebytek dimethylaminu. Odstraněním rozpouštědla ve vakuu se získá 2,7 g viskozního jantarového oleje, který se čistí chroaatografií na silikagelu. Chromatografováný olej ztuhne při dalším stáni a vykrývání v petroéteru na svštlobážovou látku, která taje při 55 až 58 °C. Přakřystaluje se z n-butylchloridu a získá ss 3-N-(2(-/5-dimethylaminomethyl-2-furanyl/methylthio)ethyl)emino-4-dimethylamino-1,2,5-thiadiazol-l-oxid.

Příklad 5

3-N-(3-/2-guanidino-4-thiazolyl/fenyl)amino-4-methyl-amino-1,2,5-thiadiazol-1-oxid

A. 3-N-(3-/2-guanidino-4-thiazolyl/fenyl)a>ino-4imethoxy-1,2,5-thiadiazol-1-oxid

Roztok 2,33 g (0,010 molu) 3-(2-guanidino-4-thiazolyl)benzenaminu v 50 ml methanolu se přidá k suspenzi 1,94 g (0,010 molu) 3,4-bia(methylthio)-1,2,5-thiadiazol-l-oxidu ve 20 ml methanolu za aíchání. Všechna pevná látka se rozpustí a roztok se míchá 120 hodin. Behea posledních 24 hodin se nepozoruje při chroaatografií v tenká vrstvě žádná změna reakční βαδβί. Reakční saěs ee filtruje a získá se 0,71 g oranžové látky, která dává pouze počáteční skvrnu při chroaatografií v tenká vrstvě, filtrát se odpaří do sucha ve vakuu a zláká se 3,30 g žlutá látky. Nukleární magnetické resonance materiálu ukazpje přítomnost produktu. Látka se čistí na sloupci neutrálního kysličníku hlinitého aktivity III. Elucí chloroformem a směsí 1 % methanol (chloroform a směsí 5 % methanol) chloroform se získá thia diazolová výchozí látka.

Kluci směsí 10 *, 20 % a 50 * aethanol (chloroform se získá 2,32 g (14 %) žluté látky obsahující produkt. Překrystalovánla z aeetonitrilu so získá 1,20 g; t.t. 217 až 221 °C (r.) 3-N-(3-Í'2-guanidino-4-thiazolyl-fenyl)aaino-4-methoxy-l,2,5-thiadiazol-l-oxidu, protonová nukleární nagnetická resonance souhlasí se strukturou.

Pozoruje so, to běhea průběhu této reakce so rozpouštědlo (aethanol) vymění zbytkovou ethylthloskupinuu aa tvorby 4-methoxysloučeniny. Toto neovlivňuje reakci, protože druhý aain adie reagovat buá a 4-methoxy-slOučenlnpu nebo 4-methylthio- sloučeninou.

B. 3-N-(3-/2-guanldino-4-thiazolyl/fenyl)aalno-4-aathylamino-1,2,5-thiadiazol-1-oxid

0,37 g 33* roatoku aethylamin/aethanol (0, 12. 0,0040 molu) se přidá k suspenzi.

1,27 g (0,0039 aolu) 3-N-(3-Z2-guanidino-4-thiazolyl/fenyl)-aaino-4-aethoxy-1,2,5-thiadiazol-l -oxidu va 30 al aathanolu za nícháni. Pevná látka se rozpustí a po 30 ainutáeh ee začne tvořit sraženina. Podlé ehroaatografio v tenké vrstva jo reakce úplná ve dvou hodinách a sraženina ·· odfiltruj· a auěí a síeká aa 0,76 g (70 * surového produktu).. Produkt so rozpustí v 5 al dlaathylsulfoxidu a filtruj· sa. K roztoku so přidá aethanol a získá se sraženina, která aa filtruje a suti a získá es 0,97 g$ t.t. 160 až 161 °C (r.)produktu; protonová nukleární magnetická resonance ss strukturou 3-N-(3-/2-guanidlno-4-thiazolyl/fenyl)aaino-4-aethylsalno-1,2,5-thiadiazol-1-oxidu.

P ř.í k 1 a d 6

3-N-(3-/2-guanidino-4-thiazolyl/fenyl)aalno-4-nethyl-aaino-1,2,5-thiadiazol-l,t-dioxid

4. 3-M-(3-/2-guanidino-4-thiazolyl/fenyl)amino-4-ethoxy-1,2,5-thiadiazol-l,1-dioxid

Roztok 1,17 g (0,005 mol) 3>(2-guanidino-4-thiazolyl)benzenaainu ve 30 ml ethanolu as přidá ke káži 1,03 g (0,005 aolu) 3,4-diethoxy-t,2,5-thiadiazol-1,t-dioxidu ve 30 al ethanolu sa aícháni. Viechna pevná látka ao rozpustí během 1 minuty a vs dvou minutách so sečně tvořit sraženina. Reakční aaěs se míchá 5 hodin, kdy jo podle ehroaatografio v tenké vrstvě reakce skončena. Sraženina sa filtruje, sukl a překrystaluje sa z ethanolu a získá sa 1,35 g 3-N-(3-/2-guanidino-4-thlazolyl/fenyl)aaino-4-ethoxy-t,2,5-thiadiazol-l,1-dioxidu t.t. 237 ak 239 °C.

B. 3-M-(3-/2-guanidino-4-thiazolyl/fenyl)amino-4-methylamino-1,2,5-thiadiazol-l,t-dioxid .

0,70 g 33* roztoku aethylaain/aathanoi (0,23 g, 0,0075 molu) ae přidá k suspenzi 2,91 g (0,0075 aolu) 3-M-(3-/2-guanidino-5-thiazolyl/fenyl)aaino-4-éthoxy-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxidu z části A tohoto příkladu v 75 al aethanolu. Saěs se míchá 3 hodiny při teplotě alatnoati, kdy je reakce podle ehroaatografio v tenké vrstvě úplná. Reakční směs se filtruje a získá aa 1,30 g žluté látky, která dává pouze počáteční skvrnu při chroaatografii v tenké vrstvě. Filtrát sa odpaří do sucha ve vakuu a získají sa 2,00 g (70 *) žluté látky. Překryatalovánía s vody sa získá 0,72 g látky o teplotě tání 263 až 265 °Cj protonová nukleární aagnotická resonance potvrzuje strukturu 3-N-(3-/2-guanidino-4-thiazolyl/fenyl)aaino-4-mathylamino-l,2,5-thiadiazol-l,1-dioxidu.

Přiklad 7

3-N-(2-(/5-dlaethylaminomethyl-2-furanyl/methylthio)-ethyl) aaino-4-/2-propinyl/amino-1,2,5-thiadiaxol-1-oxid

3-H-(2-(/5-diaethylaninonethyl-2-furanyl/aothylthio)-ethyl)aaino-4-ethoxy-’,2,5-thia

2444 U diazol-1-oxid (5,37 g, 0,015 molu) se rozpustí ve 30 ml ietrahydrofuranu a přidá se po kapkách během několika minut roztok 2-propinylaminu (0,91 g, 0 0165 molu) v 5 ml tetrahydrofura nu. Reakční směs se míchá 72 hodin při teplote místnosti. Odstraněním rozpouštědla ve vakuu ss získá tmavá jantarový olej. Chromatografií na silikagelu za použití směsi 53> methanol /chloroform se získá 3,2 g světle jantarového oleje. Protonové nukleární magnetická resonance souhlasí s předpokládanou strukturou.

Příklad 8

3-N-(2-(/5-dimsthylaminomethyl-2-furanyl/oethylthio)-ethyl)emino-4-amino-1,2,5-thiadiazol-1-oxid

3-N-(2-(/5-dimethylaminomethyl-2-fur.anyl/methylthio)ethyl)amino-4-e.thoxy-1,2,5-thiadiazol-l-oxid (5,37 g, 0,015 molu) se rozpustí v 10 ml tetrahydrofuranu a přidá se při teplote ledové lázně roztok bezvodého amoniaku (1,7 g, 0,10 molu) v 10 ml studeného tetrahydrofuranu. Reakční saěs ss míchá na ledové lázni několik hodin a potom přes noc při teplote místnosti. Odstraněním rozpouštědla ve vakuu se získá viskozní olej, který při vykrývání v petroléteru ztuhne, a získá se 4,8 g světle béžové látky. Překrystalováním z nítromethanu se získá 2,7 g světležlutohnědé látky, t.t. 132 až 136 °C (rozkl.).

Příklad 9

3-N-(2-(/2-guanidino-4-thiazolyl/methylthio)ethyl)amino-4-methylamino-l,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid

Stejným postupem jako v příkladu 3 za použití 1,16 g (5,0 mmolu) of aminu a 0,96 g (5,0 mmolu) 3-ethoxy-4-methylamino-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxidu, se získá 0,65 g 3-N-Í2-(/2-guanidino-4-thiazolyl/methylthio)ethyl)aaino-4-methylamino-1,2,5-thladiazol-1,1-dioxidu, t.t. 182 až 184 °C, rozkl. po překrystalování z vody; infračervené valenční vibrace pro S0₂, 1 350, 1 150 cm”'(KBr); protonová magnetická resonance je shodná se strukturou. Přikladlo

3-N- (3-(3-/dlmethylaminomethyl/fenoxy)propyl)amino-4-amino-1,2,5-thiadiazol-1-oxid

K roztoku 3-(3-/dimethylaminomethyl/fenoxy)propylaminu(2,9 g, 0,0139 mmolu) v acetonitrilu (9 ml) se přidá 3-ethoxy-4-amino-1,2,5-thiadiazol-l-oxid (2,25 g, 0,014 molu). Téměř okamžitě nastane úplné rozpuštění a po 1/4 hodině začíná srážení. Reakční směs se míchá při teplotě okolí 16 hodin a surový produkt se odfiltruje. Bílé látka se promyje acetonitrilem, éterem,a suěí se na vzduchu a získá se 4,35 g 3-N-(3-(3-dimethylaminomsthyl/fenoxy)propyl)amino-4-amino-1,2,5-thiadiazol-1-oxidu, t.t. 158 až 162 °C.

Příklad 11

3-N-(2-((3-/dime thylaminomsthyl/fsnyl)methylthio)-ethyl)amino-4-amino-1,2,5-thiaďiazol-1-oxid

K roztoku 2-((3-/dimethylaminomethyl/-fenyl)methylthio)ethylaminu/3,36 g, 0,015 molu/ v acetonitrilu /10 ml/ při místnosti se přidá 3-ethoxy-4-amlno-1,2,5-thiadiazol-l-oxid /2,42 g, 0,015 molu/. V 15 minutách nastane úplné rozpuštění a produkt se začne srážet po 1/2 hodině. Reakční směs se míchá při teplotě okolí 16 hodin a produkt se odfiltruje, promyje acetonitrilem, éterem, a suší se na vzduchu a získá se 3,7 g surového produktu. Krystalizací z acetonitrilu se získá čistý 3-N-(2-((3-/dimethylaminomethyl/fenyl)methylthio) ethyl)amino-4-amino-1,2,5-thiadiazol-l-oxid jako žlutohnědé růžice, t.t. 120 až 123 °C.

244*11

Příklad 12

3-N- (3-(3-/dimethylaminomethy1/fenoxy )propyl)aaino-4-methylamino-1,2,5-thiadiazol-1-oxid hydrochlorid

3-(3-/dimethylaminomethyl/fenoxy)propyl-amin /1,716 g, 0,00823 M/ rozpuštěný v tetrahydrofuranu /7 al/ ae přidá k 3-ethoxy-4-methylamino-1,2,5-thiadiazol-1-oxidu /1,443 g, 0,00823 M/ suspendovanému v tetrahydrofuranu /7 al/. Výsledný roztok se míchá 18 hodin při teplotě okolí a koncentruje se ve vakuu. Zbytek se chromatografuje na silikagelu a eluuje se směsí 10 % methanol - chloroform a získá se gumovitý produkt /2,5 g/· Produkt se rozpostí vethanolu /10 ml/, okyselí se 6 N ethanolickou kyselinou chlorovodíkovou, sráží se diethyléterem, filtruje ee a suěí ve vakuu při 55 °C a získá sa 3-N-(3-(3-/dimethylaminomethyl/fenoxy)propyl)amino-4-methylamino-1,2,5-thiadiazol-l-oxid hydrochlorid, t.t. 95 °C /roz./ jako diethyléterový solvát.

Přikladl^

3-N-(3-(3-/1-piperadinylmethyl/fenoxy)propyl)amino-4-methylamino-1,2,5-thiadiazol-1-oxid hydrochlorid

3-(3-/l-piperidinylmethyl/fenoxy) propan-amin /2,48 g, 0,01 M/ v tetrahydrofuranu /4 ml/ se nechá reagovat s 3-ethoxy-4-methylamino-1,2,5-thiadiazol-1-oxidem /1,87 g_t 0,0107 M/ v tetrahydrofuranu /35 ml/ metodou podle příkladu 12 a získá se 3-N-(3-(3-/1-piperidinyl-mathyl/fenoxy)propyl)amino-4-methylamino-1,2,5-thiadiazol-1-oxid hydrochlorid jako nekrystalická látka solvatovaná ethylalkoholem.

Přikladl*

3-N-(3-(3-(/4 -methyl-1-piperazinyl/methyl)fenoxy)-propyl)amino-4-methylamino-1,2,5-thiadiazol- 1 -oxid hydrochlorid

A. 3-(3-(/4-methyl-1-piperazinyl/methyl)fenoxy)-propanamin

K 2-(3-(3-formylfenoxy)propyl)-1H-ieoindol-1,3-dionu /20 g, 0,064 UJ/ suspendovanému v 50 ml ethylacetátu se přidá 1-methylpiperazin /19,53 g, 0,195 M/ a směs se míchá 45 minut při teplotě okolí, déle než se požaduje pro vytvořeni roztoku. Přidá se kyselina octová /23,1 g, 0,385 M/ ve směsi e ethylacetátem /40 ml/ a ethanolem /80 ml/ zároveň s 10% palladiem na uhlí /3 g/. Směs se hydrogenuje /0,35 MPa/, filtruje se a filtrát se koncentruje ve vakuu. Zbytek se rozpustí ve zředěné kyselině chlorovodíkové a extrahuje ae.jaethylenchloridem. Vodná fáze se zalkalizuje pevným uhličitanem sodným a extrahuje se methylenchloridem. Organické extrakty se suěí síranem sodným a koncentrují se ve vakuu. Zbylý olej /21 g/ se míchá ve směsi ethanolu /250 ml/ a 64 % hydrazinu /100 ml/ 90 hodin při teplotě okolí. Směs se zředí diethyléterem, filtruje se a filtrát se~koncentruje ve vakuu a zbytek se destiluje. Produkt se získá shromážděním frakce destilující při 215 až 223 °C/199,98 Pa, hmotnost 9,7 g.

B. 3-N-(3-(3-(/4-methyl-1-piperazi«yl/methyl/fenoxy)-propyl)«mino-4-methylamino-1,2,5-thiadiazol- 1 -oxid hydrochlorid

Reakcí 3-(3-(/4-methyl-l-piperazinyl/-methyl/íenoxy)propanaminu /3,1 g, 0,0118 M/ v tetrahydrofuranu /3 ml/ s 3-ethoxy-4-methylamino-1,2,5-thiadiazol-1-oxidem jak popsáno v příkladu 12 se získá 3-N-(3-(3-(/4-methyl-1-piperazinyl/methyl)fenoxy)propyl)amino-4-methyl amino-1,2,5-thiadiazol-l-oxid hydrochlorid; t.t. 78 °C za rozkladu.

Příklad 15

3-N-(3-( 3-/4-morfolinomethyl/fenoxy)propyl)amino-4-methylamino-1,2,5-thiadiezol-1-oxid hydrochlorid

A. 3-(3-/4-morfollnoaethyl/fenoxy)propanamin

Reakcí 2-(3-(3-foraylfenoxy)propyl)-1H-isoindol-1,3-dionu /20 g, 0,0647 M/ s morfolinem /16,9 g, 0,194 M/ sa podaínek popsaných v příkladu 14A, a isolací produktu stejným zpdaobea se získá 11,6 g 3-(3-/4-aorfolinoaethyl/fenoxy)propanaminu, t. v. 188 až 196 °C při 199,98 Pa.

B. 3-K-(3-/4-morfolittoaethyl/fenoxy)propyl)amiho-4-aethylamino-1,2,5-thiadiazol-l-oxid hydrochlorid

Reakcí 3-(3-/4-BorfOlino«ethyl/fenoxy)propanaainu /3,0 g, 0,012.8/ v tetrahydrofuranu /4 m/ s 3-ethoxy-4-methylamino-1,2,5-thiadiezol-1-oxidem /2,27 g, 0,0129 8/ v tetrahydrofuranu /4 ml/ jak popsáno v příkladu 12, se získá 3-M-(3-/4-aorfolinomethyl/fenoxy)propyl)aaino-4-aethylamino-1,2,5-thiadiazol-1-oxid hydrochlorid, t.t. 90 až 95 °C za rozkladu.

P ř i k 1 a d 16

3-8-(3-(3-/4-norfolinoaethyl/fenoxy)propyl)aaino-4-aaino-1,2,5-thiadiasol-1-oxid

3-(3-/4-aorfolinoaethyl/fenoxy)propenaaln /2,856 g, 0,01142 8/ v acetonitrilu /4 al/ se nechá reagovat β 3-ethoxy-4-amino-1,2,5-thiadiezol-1-oxidem /1,933 g, 0,012 8/ suspendovaným v 5 ml acetonitrilu. Po 20 hodinovém míchání při teplotě okolí ee krystalický produkt filtruje, promyje aeetonitrilea a suší se ve vakuu při 65 °C a získá se 3-8-(3-(3-/4-morfolinoaethyl/fenoxy)propyl)amino-4-aaino-1,2,5-thiadiazol-l-oxid; t.t. 185 až 186,5 °C za rozkladu.

Příklad 17

3-8-(2-(/4-methyl-5-imidazolyl/methylthio)ethyl)amino-4-aethylamino-1,2,5-thiadiazol-1-oxid hydrochlorid

2-(/4-mathyl-5-iaidazolyl/methylthio)ethylamin /1,836 g, 0,01073 8/ rozpuštěný ve směsi tetrahydrofuranu a methylenchloridu /3 ml/ ae přidá k 3-ethoxy-4-methylamino-1,2,5-thiadiazol-1-oxidu /1,8604 g, 0,10738/ a míchá ee 20 hodin při teplote okolí. Reakční směs se koncentruje ve vakuu, zbytek ee rozpustí v 10 ml išopropanolu, okyselí se ethanolickou kyselinou chlorovodíkovou a zředí se diethyléterem. Surový produkt se filtruje, znova rozpustí v 15 ml išopropanolu e tento roztok se zředí acetonitrilem na 500 ml. Směs se filtruje, pevná látka se odstraní, filtrát se koncentruje ve vakuu. Zbytek /2,6 g/ se rozpustí v isopropanolu /12 ml/ a produkt se vysrážl diethyléterem a zláká se 3-N-(2-(/4-methyl-5-lmidazolyl/aethilthio)ethyl)emino-4-methylamino-1,2,5-thiadiazol-l-oxid hydrochlorid, t.t. 118 °C /rozkl./

Příklad 16

3-N-(2-(/5-dinethylaminomethyl-2-řuranyl/methylthio)ethyl)amino-4-amlno-1,2,5-thiadiezol-1,1-dioxid

K filtrovanému roztoku 2-(/5-dimethyl-aeinomethyl-2-furanyl/methylthio)ethyl-aminu /8,35 g, 39,0 smolu/ v 70 ml methanolu ee přidá 6,9 g /38,9 smolu/ 3-ethoxy-4-amino-1,2,5-thiadiezol-1, 1-dioxidu. Čirý roztok se míchá 2 hodiny při teplote místnosti, během doby táto se oddělí bílá sraženina. Sraženina ee shromáždí, vaří a 125 ml ethylacetátu a znovu se filtruje a fleká ae 10,4 g čistá žádáná sloučeniny; t.t. 159 až 160 °C za rozkladu.

,7

Příklad 19

3-N(3-(3-/1-piperidinylmethyl/fenoxy)propyl) amino-4-amino-1,2,5-thiadiazol-1-oxid

Roztok 13,66 g /0,055 mol/ 3-(3~/l-piperidinylmethyl/fenoxy propan aminu v 5 ml CH^CN sa přidá k 8,87 g /0,055 molu/ 3-ethoxy-4-amino-1,2,5-thiadiazol-1-oxidu ve 200 ml CH^CN. Rqatok sa míchá pod dusíkem při teplotě místnosti a během 15 minut se začne srážet bezbarvý produkt. Za 24 hodin se reakční směs filtruje a produkt se promyje CH^CN. Produkt se suspenzuje v 75 ml CH^CN a míchá se 24 hodiny v uzavřená nádobě. Pevná látka se odfiltruje a opět se míchá 48 hodin s CH^CN. Pevná látka se potom odfiltruje a suší se 4 hodiny při 78 °C ve vakuu a získá se 16,0 g /80%/ čistého produktu, t.t. 152,5 až 154,5 °C.

P ř í k lad 20

3-N-(2-(/6-/4-aoťfolinylmethyl/-2-benzofuranyl/methyl-thio)ethyl)amino-4-amino-1,2,5-thiadiazol- 1 -oxid

A. Ethyl 6-methylbsnzofuran-2-karboxylát

Roztok 6-methylbenzofuran-2-karboxylová kyseliny (111,0 g/ 0,636 mol/ a koncentrované kyseliny sírová /4 ml/ v 1 1 ethanolu se vaří 16 hodin pod zpětným chladičem. Asi 2/3 rozpouštědla se odpaří destilací za sníženého tlaku. Zbytek se nalije do 1 litru ledové vody. Olejovitý ester ae dá do éteru, promyje ae nasyceným roztokem hydrouhličitanu sodného a vodou a suěí se síranem sodným. Destilací za sníženého tlaku se získá 90,5 g /70 %/ ethyl 6-methylbenzofuran-2-karboxylátu, t. v. 174 až 176 °C /2 255,47 Pa/. Produkt krystaluje v jímací baňce, t.t. 35 až 42 °C.

B. Ethyl 6-/bromoethyl/benzofuran-2-karboxylát

N-bromsukeinimid (37,4 g, 0,21 molu) se přidá k roztoku ethyl-6-methylbenzofuran-2-karboxylétu (40,8 g, 0,2 molu) a a, α'-azobis-isobutyronitrilu (500 mg) v chloridu uhličitém (300 ml). Suspenze ee vaří 3 hodiny pod zpětným chladičem. Potom se ochladí a sukcinimid se odstraní filtrací. Roztok chloridu uhličitého se promyje vodou a suěí se síranem sodným. Roztok se potom odpaří za sníženého tlaku. Pevný zbytek se překrystaluje z hexanu a získá se 47,4 g (60 %) krystalického ethyl 6-(brommethyl)benzofuran-2-karboxylátu t.t. 95 až 102 °C. Magnetické resonanční spektrum (CDCl^): delta 1,40 (3Η,ΐ,0Η₃) 4,40 (2H,q, CH₂O), 4,58 (2H,s,CH₂Hr).

C. Ethyl 6-(4-morfolinylmethyl)benzofuran-2-k&rboxylát

K roztoku 10,0 g (0,035 mol) ethyl 6-(brommethyl) benzofuran-2-karboxylátu ve 100 ml éteru se přidá po kapkách při teplotě 0 až 4 °C roztok 7,7 g (0,088 molu) morfolinu ve 100 ml éteru. Směs se míchá 18 hodin, přidá se voda a oddělí se vnstvy. Organická vrstva se extrahuje 3N chlorovodíkovou kyselinou. Kyselý extrakt se alkalizuje ION hydroxidem sodným a extrahuje se ethylacetátem. Extrakt se suěí a koncentruje a získá se 8,4 g (86 %) ethyl 6-(4-morfolinylmethyl) benkofiiran-2-karboxylátu.

D. 2-hydroxymethyl-6-(4-morfolinylmethyl)benzofuran

K suspenzi 2,1 g (0,03 molu)hydridu lithno-hlinitáho v 50 ml éteru se přidá po kapkách při teplotě místnosti roztok 8,4 g (0,03 molu) ethyl 6-(4-morfolinylmethyl) benzofuran-2-karboxylátu ve 25 ml éteru. Směs se míchá 18 hodin, přidá se nasycený síran sodný dokud se nevytvoří bílá suspenze a pevná látka se filtruje. Látka se promyje chloroformem a filtrát se extrahuje vodou. Roztok chloroform-éter se koncentruje a získá se 4,7 g (63 %) j-hydroxymethyl-6-(4-morfolinmethyl)benzofuranu, t.t. 103 až 107 °C.

2444 Π

Β. 2-((5-/4-morfolinylmethyl/2-benzofuranyl)methyl-thio)etan amin

2-hydroxymethyl-6-/4-iaorfolinylinethyl/benzoí‘uran, 4,7 β /0,02 molu/ ae přidá po částech k roztoku chlazenému ladem 2,4 g /0,02 molu/ cyateamln hydrochloridu v 10 ml 12K HC1 pod dusíkem. Ledová lázeň se odstraní a roztok se míchá 17 hodin při teplotě místnosti. Ochladí ee, pH se upraví 40 % hydroxidem sodným na 10 a extrahuje se-methylenchloridem. Extrakt se koncentruje a získá se 6 g 2-((6-/4-morfolinylmethyl/-2-benzofuraný^)methylthio)etan aminu.

F. 3-N-(2-((6-/4-morfolinylmethyl/2-benzofuranyl)methylthlo)ethyl)amino-4-amino-1,2,5-thiadiazol-,-oxid

Způsobem podle příkladu 11, za použití 2-((6-/4-morfolinylmethyl/-2-benzofuranyl)methylthlo )etanaminu, se získá žádaná sloučenina jako bílá látka, t.t. 143 až 146 °C.

Přiklad 21

3-N-(2-((6-/4-morfolinylmethyl/-2-benzof uranyl)methyl-thio)etbyl)amino-4-amino-1,2,5-thiadiazol-1,l-dioxid

Za použití způsobu podle příkladu 18 a 2-((6-/4-morfolinylmethyl/-2-benzofuranyl)methylthio)etanaminem jako aminovou reakční složkou a acetonitrilem jako rozpouštědlem se získá žádaný produkt jako světležlutá látka, t.t. 164 až 167 °C.

Příklad 22

3-N-( 2-( (6-/4-morf olinylme thyl/- ..-benzofuranyl )mathyl-thio) ethyl) amino»4methylamino-1,2,5-thiadiazol-1-oxid

Způsobem podle příkladu 1B za použití 2-((6-/4-morfolinylmethyl/-2-benzofuranyl)methylthlo )ethan aminu jako aminové reakční složky a acetonitrilu jako rozpouštědla při čdenní reakční době se získá surový produkt. Chromatografií na silikagelu se získá čistá žádaná sloučenina; t.t. 139 143 ^ÓC.

Příklad 23

3-N-(2-((5-/4-morfolinylmethyl/-2-furanyl)methylthlo)ethyl)amino-4-amino-1,2,5-thiadiazol-1-oxid ,

Způsobem podle příkladu 11 za použití 2-((5-/4-morfolinylmathyl/-2-furanyl)mathylthio)ethan aminu jako aminové reakční složky ee získá žádaná sloučenina jako krystalická látka, t.t. «42 až ,44 °C.

Příklad 24

3-N-(2-((5-/,-piperdinylmethyl/-2-furanyl)methylthio)ethyl)amino-4-amÍno-1,2,5-thiadiazol-,«oxid

Způsobem podle příkladu ,1 za použití 2-((5-/1-piperidinylmethyl/-2-furanyl)methylthio)etanaminu jako aminové reakční složky se získá žádaná sloučenina jako pevná látka, t.t.

,50 °C.

Příklad 25

3-N-(2-(/4-me thy1-5-imidazolyl/methylthlo)ethyl)amlno-4-amino-1,2,5-thiadiazol-1-oxid

Způsobem podle příkladu 11, za použiti 2r(/4-methyl-5-imidazolyl/methylthio)etanamÍnu, jako aminové reakční složky se získá žádaný produkt v nečistém stavu. Chromatografií na silikagelu a vysrážením ze směsi isopropyl-alkohol-éter se získá čistá žádaná sloučenina obsahující 0,31 molárního ekvivalentu laopropylalkoholu; t.t. 98 až 126 °C.

Příklad 26

3-M-(2-(/4-methyl-5-imidazolyl/methylthio)ethyl)amino-4-amino-1,2,5-thiadiazol-l, 1-dioxid

V podstatě způsobem podle příkladu 18 za použití 2-(/4-methyl-5-imidazolyl/methylthio)etanaminu jako aminové reakční složky a acetonitrilu jako rozpouštědla se získé žádaný produkt. Sletí se chromatografií na .silikagelu a vysrážením ze směsi ethanol-eter se získá čistá žádaná sloučenina obsahující 0,5 molárního ekvivalentu ethanolu; t.t. 78 až 92 °C.

Příklad 27

3—N—(2-(/2-guanidino-4-thiazolyl/methylthio)ethyl)amino-4-amino-1,2,5-thiadiazol-1-oxid

Použitím 3-ethoxy-4-amino-1,2,5-thiadiazol-l-oxidu místo 3-ethoxy-4-methylamino-1,2,5-thiadiazol-1-oxidu podle příkladu 3 a čistěním produktu chromatografií na silikagelu a krystáližací se získá žádaná sloučenina; t.t. 186 až 188 °C.

Příklad 28

3-N-(3-/2-guanidino-4-thi azolyl/fenyl)amino-4-amino-1,2,5-thiadiaeol-1-oxid

Použitím postupu z příkladu 5 a použitím roztoku amoniaku v alkoholu místo methylaminového roztoku v části 5B se získá krystalický produkt, který se překryataluje ze směsi dimethylsufloxid-acetonitrii a získá se čistá žádaná sloučenina obsahující kryst. molekulu dimethylsulfoxidu; t.t. 219 až 220 °C.

Příklad 29

3—N—(2-(/6-dimethylaminomethyl-2-pyridyl/methylthio)ethyl)amino-4-amino-1,2,5-thiadiazol-1-oxid-hydrochlorid hemihydrát

Použitím 2-(/6-dimethylaminoethyl-2-pyrldyl/methylthio)etanamlnu /uveřejněno v British Pat. 2,038,804/ místo 2-((3-/dimethylaminomethyl/fenyl)methylthio)ethylaminu podle příkladu 11 a provedením reakce a zpracováním podobným způsobem se získá 3-N-(2-(/6-dimethylaminomethyl-2-pyridyl/methylthio)ethyl)amino-4-amino-1,2,5-thiadiazol-l-oxid. Tato báze se rozpustí v ekvivalsntím množství vodné kyseliny chlorovodíkové a roztok se lyofilizuje a získá se hydrochloridová sůl čisté žádané sloučeniny jako hemihydrát ve sklovité pevné formě.

Příklad 30

3-N-(3-(3-/dimethylaminomethyl/fenoxy)propyl)amino-4-amino-1,2,5-thiadiazol-1-1-dioxid

Při použití 3-ethoxy-4-amino-1,2,5-thiadiazol-l,1-dioxidu místo 3-ethoxy-4-amino-1,2,5-thiadiazol-1-oxidu podle příkladu 10 a provedeni reakce stejným způsobem v acetonitrilu se získá krystalický produkt. Překrystalovánim z nitrometanu se získá žádaná sloučenina; t.t. 173 až 175 °C.

P ř í*k 1 a d 31

3—Ji— (2-(/5-dimethylaminomethyl-2-ihienyl/methylthio)ethyl)amino-4-amino-1,2,5-thiadiazol-1-oxid

2-(/5-dimethylaminomethyl-2-thienyl/methyl-thio)etanamin a 3-ethoxy-4-amino-1,2,5-thiadiazol-l -oxid se nechá reagovat v acetonitrilovém roztoku podle způsobu uvedeného v přikladu 1 1 . Reakční produkt se čistí chromatografií a potom krýstalizací ze směsi acetonitrilmethanol se získá čistá žádaná sloučenina, t.t. 143 až 147 °C.

Příklad 32

3-N-(2-(/5-methylaminomethyl-2-furanyl/methylthio)ethyl)aniino-4-amino-,,2,5-thladiazol-l-oxid

Reakce 2-(/5-methylaminoaethyl-2-furanyl/methylthio)etanaainu s 3-ethoxy-4-amino-1,2,5-thiadiazol-1-oxidem v acetonitrilu se provádí postupem popsaným v příkladu 11. Surový produkt se chroma$ografuje na silikagelu a potom krystaluje z ethylalkoholu a získá ae čistá žádáná sloučenina;.t.t. 153 až ,56 °C.

Příklad 33

3-H-(3-(3-(/4-methyl-1-piperazinyl/methyl)fenoxy)propyl)amino-4-amino-1,2,5-thiadiazol-1-oxid

Způsobem podle příkladu ,0 za použití 3-(3-(/4-methyl-,-t-piperazinyl/methyl)fenoxy)propanaminu /připravený jako v příkladu 14/ jako propanarainové reakční složky se získá produkt, který krystaluje se směsi chloroform-éter a získá se čistá žádaná sloučenina; t.t.

,33 °C za rozkladu.

Příklad 34

3-K-(2-(/4-methyl-5-oxazolyl/methylthio)ethyl)emino-4-amíno-1,2,5-thladiazol-oxíd

Reakcí 2-(/4-methyl-5-oxazolyl/methylthio)etanaminu s 3-ethoxy-4-amino-1,2,5-thiadiozol-1-oxidem v acetonitrilovám rozpouštědle postupem podle příkladu 11 se získá žádaná sloučenina; t.t. ,48 až 150 °C.

Příklad 35

3-N-(3-/6-dimethylemÍnoraethyl-2-pyridylthio/propyl)amino-4-amino-1,2,5-thiadiazol-1-oxid

A. 3-/6-dimethylaminomethyl-2-pyridylthio/propanamin

Směs 3-merkaptopropylaminu (4,8.g, 0,053 molu) a 60 % hydridu sodného v minerálním oleji (2,18 g, 0,054 molu) v suchém dimethylformamidu (50 ml) se zahřívá na 80 °C a po kapkách se přidá roztok 6-dimethylaminomethyl-2-chlorpyridinu (8,7 g, 0,051 molu) v 50 ml suchého dimethylformemidu. Směs se zahřívá 3 hodiny při 125 °C, potom se ochladí, zředí se 70 ml ethanolu a po filtraci k odstranění vysrážená látky se odpaří do sucha. Tento zbytek se rozpustí ve vodě a produkt sa extrahuje chloroformem, potom zředěnou kyselinou solnou a kyselý extrakt se..neutralizuje uhličitanem sodným a produkt se extrahuje chloroformem, suSÍ se a odpaří a získá se 9,5 g. Tento zbylý olej se destiluje a získá se 5,64 g čistého produktu; t. v. 129 až ,33 °C 66,6610 Pa.

B. 3-N-(3-/6-dimethylaminomsthyl-2-pyridylthio/propyl)amino-4-amino-1,2,5-thiadiazol-l-oxid hydrochlorid

Aminový produkt z části A se nechá reagovat s 3-ethoxy-4-amino-1,2,5-thiadiazol-l-oxidem v podstatě způsobem podle příkladu ,0. Reakční produkt se chromatografuje, rozpustí v methanolu a přidá se ekvivalentní množství alkoholické kyseliny chlorovodíková. Přidá se acetonitril a získá se čistá žádaná sloučenina, t.t. 174 až 176 °C.

Příklad 36

3-N-(2-/6-dimethylamlnomethyl-2-pyridylthio/ethyl)amino-4-amino-1,2,5-thiadiazol-1-oxid

A. 2-/6-dimethylaalnomethyl-2-pyridylthio/ethanamin

2,

Cysteamin hydrochlorid (3,43 g, 0,030 molu) se přidá k suspenzí 60% hydridu sodného v minerálním oleji (2,5 g, 0,0625 molu) v suchém dimethylformamidu (30 ml) a zahřívá se na 80 °C. Po kapkách se přidá roztok 6-dimethylaminomethyl-2-chlorpyridinu (5,0 g,

0,284 molu) ve 30 ml suchého dimethylformamidu a potom se reakční teplota zvýší na 2 hodiny na 125 °C. Potom se reakční směs ochladí, zředí se ethanolem (60 ml) a před odpařením do sucha se soli odstraní filtrací. Tento zbytek se rozpustí v chloroformu, promyje vodou a extrahuje zředěnou ky^selⁱⁿ°u chlorovodíkovou. Tento kyselý extrakt se neutralizuje uhličitanem sodným a produkt extrahovaný chloroformem se suší a odpaří a získá se 4,4 g. Tento zbylý olej se destiluje a získá se 2,74 g čistého produktu; t.v. 109 až 114 °C/33,330 Pa.

B. 3-N-(2-/6-dimethyleminomethyl-2-pyridylthio/ethyl)amino-4-amino-1,2,5-thiadiazol-1-oxid

Aminový produkt z části A se nechá reagovat s 3-ethoxy-4-amino-1,2,5-thiadiazol-1-oxidens v podstatě způsobem podle příkladu 10. Čistá žádáná sloučenina, t.t. 172 až 175 °C, krystaluje z reakční směsi.

Příklad 37

3-N-(3-/6-dimethylaminomethyl-2-pyridyloxy/propyl)amino-4-amino-1,2,5-thiadiazol-I-oxid

A. N-(3~/6-dimethylaminomethyl-2-pyridyloxy/propyl)řormamld

3-aminopropanol (2,55 g, 0,034 molu) se přidá k suspenzi 60 % hydridu sodného v minerálním oleji (1,29 g, 0,033 molu) v suchém dimethylformamidu (30 ml) a směs se zahřívá na 80 °C a potom se přidá po kapkách roztok 6-dimethylaminomethyl~2-ohlorpyridinu (5,45 Si 0,032 molu) v 30 ml suchého dimethylfonaamidu. Heakční teplota se zvýši po dobu 3 hodin na 125 °C, potom se reakčnl směs ochladí, zředí se ethanolem a vysrážené soli se odfiltrují. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se rozpustí v chloroformu, promyje se vodou, extrahuje se zředěnou kysejtinou chlorovodíkovou a kyselý extrakt se neutralizuje uhličitanem sodným. Surový produkt se extrahuje chloroformem, suší se a odpaří (7,6 g). Tento zbytek se chromatografuje na silikagelu (200 g), eluuje se směsi 3 až 8 % methanol/chloroform a získá se 3,2 g čistého žádaného produktu jako olej.

B. 3-/6-dimethyleminomethyl-2-pyridyloxy/propylamin

N-(3-/6-dimethylaminomethyl-2-pyridyloxy/propyl)formamid (2,7 g 0,013 molu) se přidá k roztoku 85% hydroxidu draselného jako peletek (3,0 g) rozpuětěného v methanolu (30 ml) a zahřívá se při mírném refluxu 21 hodin. Reakční směs se ochladí, zředí se diethyléterem (30 ml), vysrážené soli se filtrují a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se rozpustí ve vodě a produkt se extrahuje při exhaustaci směsí etanol/chloroform, suěí se a odpaří a získá se 2,1 g čistého produktu.

C. 3-N-(3-/6-dimethylaminomethyl-2-pyridyloxy/propyl)araino-4-amino-1,2,5-thiadiazol-l-oxid

Aminový produkt z části B, se nechá reagovat s 3-ethoxy-4-amino-1,2,5-thíadiazol-l-oxidem v podstatě způsobem podle příkladu 10. Reakčnl produkt se čistí chromatografii a krystalizací ze směsi methylalkoholacetonitril a získá se žádaná sloučenina; t.t. 139 až 142 °C

Příklad 38 e 3-N-(3-/2-pyridylthio/propyl)amino-4-amino-1,2,5-thiadiazol-1-oxid

3-/2-pyridylthio/propyl-amin se nechá reagovat s 3-ethoxy»4-amino-1,2,5-thiadiazol-1oxidem způsobem podle příkladu 10. Reakčnl produkt se překrystaluje ze směsi chloroformu a methylalkoholu a získá se čistá žádaná sloučenina; t.t. 177 až 179 °C.

Příklad 39

3-N- (2-(/2-pyridyl/me thyl thio) ethyl) amino-4-amino-1,2,5 thiadiazol-1 -oxid

Reakcí 2-(/2-pyridyl/methylthio)ethan-aminu s 3-ethoxy-4-amino-1,2,5-thiadiazol-l-oxidem se provádí v podstatě jak popsáno v příkladu 11. Reakění produkt se čistí chromatografií a krystalizací ze směsi methylalkoholacetonitril a získá se žádáné sloučenina; t.t. 102 až 104 °C.

Příklad 40

3-N-(2-(/2-pyrazinyl/methylthio(ethyl)amino-4-amino-1,2,5-thiadiazol-1-oxid

Reakci 2-(/2-pyrazinyl/methylthio)etanaainu s 3-ethoxy-4-amino-1,2,5-thiadiazol-1-oxidem za podmínek popsaných v příkladu 11 a čistěním produktu chroma.tografií a krystalizací ze směsi acetonitril-methylalkohol se získá čistá žádanou sloučenina; t.t. 148 až 150 °C.

Příklad 41

3-N-(2-(/4-methyl-5-thiezolyl/methylthio)ethyl)amino-4-amino~,,2,5-thiadiazol-1-oxid

A. 2-(/4-methyl-5-thiazolyl/methylthlo)ethanamin

K 95 ml 49 % HBr chlazené na ledové lázni se přidá cysteamin hydrochlorid (7,96 g,

0,07 M) a směs se míchá dokud se nevytvoří roztok. K tomuto roztoku se přidá pomalu 4-methyl-5-thiazolylmethanol (9,05 g, 0,07 M). Po 1/2 hod. míchání při 25 °C se směs zahřívá 5 hodin pod zpětným chladičem a potom se za chlazení v ledové lázni zalkalizuje 10 N hydroxidem sodným Roztok se několikrát extrahuje methylenchloridem. Methylenchloridové extrakty se zředí stejným objemem éteru, jednou se promyje solným roztokem a suěí se síranem sodným. Roztok se filtruje a koncentruje ve vakuu a zbytek se destiluje a získá se bezbarvý olej žádaného produktu (10,05 g, 76 %); b.v. 121,5 až 125 °C/ 92,22 Pa.

B. 3-N-(2-(/4-methyl-5-thiazolyl/methylthio)ethyl)amino-4-amino-1,2,5-thiadiazol-1-oxid

Amin z části A reaguje s 3-ethoxy-4-amino-1,2,5-thiadiazol-l-oxidem způsobem podle příkladu 11 za použití tetrahydrofuranu, jako neakčního rozpouštědla. Překryštelováním produtku z methylalkoholu se získá čistá žádaná sloučenina; t.t. 157 až 159 °C.

Příklad 42 .3—N—(2-(/5-dimethylaminomethyl-2-furanyl/methylthio)ethyl)amino-4-N-/2-fenylethyl/amino-1,

2,5-thiadiazol-1-oxidu

A. 3-ethoxy-4-N-/2-fenylethyl/amino-1,2,5-thiadiazol-,-oxid

K roztoku 9,51 g (0,05 ml) 3,4-diethoxy-l,2,5-thiadiazol-1-oxidu ve 20 ml tetrahydrofuranu se přidá při -10 °C roztok 6,6 g (0,05 molu) 2-fenylethanaminu v 50 ml tetrahydrofuranu během 2 hodin. Směs se míchá 18 hodin na ledové lázni a potom se koncentruje ve vakuu. Zbytek se promyje éterem a potom se překrystaluje z acetonitrilu a získá se 10,8 g 3-ethoxy-4-N-/2-fenylethyl/amino-1,2,5-thiadiazol-1-oxid; t.t. 1,6 až 1,8 °C.

B. 3-N-(2-(/5-dime thylaminomethyl-2-furany1/aethylthio)ethyl)amino-4~N-/2-fenylethyl/araino-1,2,5-thiadiazol-,-oxid

Produkt z části A a ekvimolární množství 2-(/5-diaethylaminomethyl-2-furanyl/methyl“ thio)ethylaminw se míchá v tetrahydrofuranu v.podstatě způsobem podle příkladu ,2. Krystalický reakční produkt se překrystaluje ze směsi acetonitril-éter za vniku žádané sloučeniny; t.t. 92,5 až 94,5 °C.

Příklad 43

3-N-(3-(/5-dimethylaminomethyl-2-furanyl/methylthio)ethyl)amino-4-N-(2-/4-pyridyl/ethyl)amlno-1,2,5-· thiadiazol-1 -oxid

A. 3-ethoxy-4-N-(2-/4-pyridyl/ethyl)amlno-1,2,5-thiadiazol-1-oxid

Za použití ekvimolérního množství 2-/4-pyridyl/ etanamiňu místo 2-fenyletan-aminu získá ného v části A příkladu 42 a při stejném způsobu provedeni se získá 3-ethoxy-4-N-(2~/4-pyridyl/ethyl)amino-1,2,5-thiadiazol-1-oxld překrystalováním ze směsi acetonitril-éter o teplotě tání 101 až 103 °C.

B. 3-N-(2-(/5-dimethylaminomethyl-2-furany1/methyl-thio)ethyl)amino-4-N-(2-/4-pyridyl/ethyl) amino-1,2,5-thiadiazol-1-oxid

Produkt z části A tohoto přikladu 43 a ekvimolární množství 2-(/5-dimethylaminomethyl-2-furanyl/methylthio)ethylaminu se míchá v acetonitrilu 48 hodin při teplotě místnosti. Reakční produkt krystaluje z etylacetátu a získá se žádaná sloučenina; t.t. 88 až 91 °C.

Přiklad 44

3-N-(2-(/2-furany1/methylthio)ethyl)amino-4-amino-1,2,5-thiadiazol-1-oxid

Reakcí 2-(/2-furanyl/methylthio)etanaminu s 3-ethoxy-4-amino-1,2,5-thiadiazol-1-oxidem v acetonitrilu za podmínek popsaných v příkladu 11 a překrystalováním pevného produktu z acetonitrilu se získá čistá žádaná sloučenina, t.t. 164 °C za rozkladu.

Příklad 45

Srovnání sloučenin projevujících žaludeční antisekrečnl aktivitu

Studium se provádí u samic malých honících psů s chronickým žaludečním píštělem. Zkoušené sloučeniny se podávájí i.v. v 0 minut. Žaludeční sekrece se stimuluje podáním maximální sekrečnl dávky histamin-dihydrochloridu (64 /ug/kg, báze, s.c.) v 0 minut, žaludeční sekret se shromažďuje gravitační drenáží po 3 třicetiminutové intervaly (0-30, 30-60 a 60 až 90 minut). Změří se objem v ml a alikvotní část se titruje na pH 7, aby se stanovila koncentrace kyseliny (titrovatelná kyselina mEq/1/j celková acidita (m Eq) se vypočítává jako produkt objemu a koncentrace kyseliny. Procento inhibice objemu, koncentrace kyseliny a celkové acidity se vypočítá se zřetelem ke slepé zkoušce u stejných zvířat; ED^q hodnoty se stanoví lineární regresní analýzou.

Výsledky získané se zkoušenými sloučeninami jsou uvedeny v tabulce 1, kde A a B je thiadiazol-1-oxid a thiadiazol-1,1-dioxid podle vynálezu a C a D jsou sloučeniny podle stavu techniky.

Tabulka 1

Inhibice žaludeční sekrece vyvolané histaminem u psů s chronickým žaludečním píštělem (1)

Zkoušené sloučeniny Počet dávek Počet zvírat/dávka(3) IV ED^/mg/kg

Celková acidita

A

B

C

D

4 0,007

3 0,005

3 1,1

4 1,8 (1) itistamin dihydrochlorid (64 g/kg/ báze s.c.), maximálně účinné sekreční stimulans.

(.2) ED^q vypočítané v období maximální sekrece u slepých zkoušek (0-30 min. po histaminu).

(3) (N) minimální počet psů na hladinu dávky.

A. 3-N-(2-(/5-dimethylaminomethyl-2-furanyl/methyl-thio)ethyl)amino-4-amino-1,2,5-thiadiazol-1-oxld. (Příklad 8).

B. 3-N-(2-(/5-dimethylaminomethyl-2-furanyl/methyl-thio)ethyl)amino-4-aaino-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid. (Příklad 18)

C. 3-N-(2-(/5-dimethylaminomethyl-2-furanyl/methyl-thio)ethyl)amino-5-amino-1,2,4-trlazol, uveřejněno v belgickém patentu 875,846 (Příklad 5) (Derwent Abstract 79110 B(44).

D. N-kyano-N-methyl-N-(2-//4-methyl-5-imidazolyl/methylthio/ethyl)guanidin, uveřejněno v U.S. patentu 3,950,333 (Příklad 24 a 36; bod 8); v klinickém použití pod obecným názvem Cimetidin.

Z výsledků uvedených v předchozí tabulce vyplývá, že sloučeniny A a B podle vynálezu mají 150 až 350x větší účinnost než sloučeniny C a D podle stavu techniky.

Následující přípravy jsou uvedeny k ilustraci postupů, které se mohou použít k získání nových meziproduktů podle vynálezu.

Příprava I

4,3-diethoxy-1,2,5-thiadiazol-1-oxid

K roztoku 441 g (3,06 molu) dietyloximidátu ve 300 ml methylenchloridu a 780 ml (9,63 molu) pyridinu se přidá po kapkách za chlazení při teplotě ,0°-^ ® thionylchlorid. Reakční směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Směs se rozdělí mezi zředěnou kyselinu chlorovodíkovou a methylenchlorid. Methylenchlorid se promyje jednou zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, 2x nasyceným roztokem hydrouhličitanu sodného a jednou nasyceným roztokem chloridu sodného.

Organická vrstva se suší síranem hořečnatým, koncentruje se na malý objem a zředí se hexanem. Krystaly se odfiltrují, promyjí vodou a suší ve vakuu a získá se 410 g 3,4-diethoxy-1,2,5-thiadiazol-1-oxidu, t.t. = 74 až 78 °C.

Vzorek se překrystaluje z cyklohexanu a získají se bílé krystaly, t.t. 75 až 78 °C. Hmotové spekrum 190 (M⁺CgH,0N2OS), 161 (M⁺ - C2H₅)

Infračervené spektrum (CHCl^) 1 625 (C=N), 1 060 cm”¹(S0). Protonové nukleární magnetické resonanční spektrum (CDCl-j), delta 4,5 (q, J = 7 Hz, 4H), delta 1,5 (t, J = 7 Hz, 6H)

Příprava 2

3,4-bis-methylthio-1,2,5-thiadiazol-1-oxid

K roztoku ,353 g (2,39 molu) bismethylthiooximidátu ve 1 500 ml methylenchloridu a 580 ml pyridinu (7,2 molu) se přidá po kapkách při 0 až + 5 °C 188 ml (2,59 molu) thionylchloridu. Teplota směsi se zvýší na teplotu místnosti a míchá se další 2 hodiny. Směs se rozdělí mezi methylenchlorid a zředěnou kyselinu chlorovodíkovou. Organická vrstva se promyje jednou zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, 2x nasyceným roztokem hydrouhličitanu sodného a jednou nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se suší síranem hořečnatým a koncentruje se na malý objem a zředí se éterem.

Krystaly se filtrují, promyjí eterem a suší se a získá se 401 g 3,4-bis-methylthio-1 ,2,5-thiadiazol-1-oxidu, t.t. 109 až 112 °C Hmotové spektrum 194 (M+C^HgOS^)

Infračervené spektrum (CHCl^) 1 625 (C=i4), 1 050 cm”' (SO)

Protonové nukleární magnetické resonančnl spektrum (CDClj) 2,7 ppm s.

Příprava 3

3-9thoxy-4-methylamino-1,2,5-thiadiazol-1-oxid

Bezvodý methylamin (7,7 g, 0,25 molu) se rozpustí ve 300 ml tetrahydrofunanu za chlazení směsí suchý led-aceton. Tento studený roztok se přidá po kapkách za míchání během 1-1/2 hodiny, při -15 °C k 3,4-diethoxy-1,2,5-thiadiazol-1-oxidu (47,5 g, 0,25 molu) ve 250 ml tetrahydrofuranu. Míchá se další hodinu při -15 °C a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Béžový pevný zbytek se čistí chromatografií na silikagelu (100 g) za použití chloroformu. Téměř bílá látka (39,6 g) taje při 91 až 92 °G.

Infračervené spektrum S=O valenční vibrace 1 095 cm”' ,30 nukleární magnetická resonance pro thiadiazol-1-oxidové uhlíku: 163,34, 157,36.

Příprava 4

3-ethoxy-4-(1-pyrrolidinyl/-1,2,5-thiadiazol-1-oxid

K 50,0 g (263 mmolů) 3,4-diethoxy-l,2,5-thiadiazol-l-oxidu ve 250 ml ethanolu se přidá 18,7 g (263 mmolů) pyrrolidinu. Směs se míchá 30 minut při teplotě místnosti, potom se koncentruje na 1/4 objemu a zředí se stejným množstvím etheru. Reakční směs se filtruje a filtrát se koncentruje ve vakuu, rozpustí v methylenchloridu a promyje se 3x zředěnou kyselinou chlorovodíkavou a 2x nasyceným solným roztokem. Organická vrstva se suší bezvodým síranem hořečnatým a koncentruje se ve vakuu, Olej krystaluje při roztírání v ethylacetátu. Pevná látka se filtruje a získá so 23,5 g bílých krystalů, t.t. 59 až 62 °C, identifikovaných jako 3-ethoxy-4-(pyrrolidinyl)-1,2,5-thiadiazol-l-oxid.

Hmotové spektrum 215 (M⁺), 186 (M⁺-C2H5), 170 (M⁺-C4HgN), 119 (M*-C₅HgN₂), 70 (C^Hglt) Infračervené spektrum (CHClj) 1 625 (C=N), 1 ,25 cm”' (SO)

Protonové nukleární magnetické resonanční spektrum (CDClj) 4,5 (t,J = 7 Hz, 2H) 3,7 (m, 4H) 2,0) (M,4H) 1,5 (t, J = 7 Hz 3H).

Příprava 5

3-methylthio-4-(4-morfolino)-1,2,5-thiadiazol-1-oxid

1,9 g (10 mmolů) 3,4-dithiomethyl-l,2,5-ihiadiazol-1-oxidu a 0,9 ml (10 mmolů) morfolinu se rozpustí ve 25 ml acetoniťrilu a míchá se 30 minut při teplotě místnosti. Reakční směs 3e filtruje a získá se 500 mg krystalů, jejichž protonová nukleární magnetické resonance ukazuje na 3-morfolinový adukt. 200 mg této látky se znovu rozpustí v 5 ml acetonitrilu a zahřívá se 1 hodinu pod zpětným chladičem. Reakční směs se odpaří do sgcha a zbytek ee rozpustí v etheru a filtruje se. Pevná létka má teplotu tání 142 až ,48 C a nukleární magnetická resonance potvrzuje strukturu 3-thiomethyl-4-(4-morfolino)-1,2,5-thiadiazol-1-oxidu.

Příprava 6

3~ethoxy-4-amino-,,2,5-thiad,azol-1, 1-dioxid

K suspenzi 3,4-diethoxy-l,2,5-thiadiazol-1,,-dioxidu (5,15 g, 25 mmolů) ve 25 ml suchého methylen-chloridu se pří-iy 4.05 g (25 mmolů)hexamethyldisilazanu. Směs se míchá ,8 hodin pod dusíkem při teplotě místnosti a výsledný čirý roztok se filtruje přes krátkou kolonu silikagelu. Elucí směsí 1-4% ethanol - CHgCl,, se získají frakce obsahující 3,8 g čistého 3-etho244411 xy-4~amíno-1,2,5-thiadiazol-1, 1-dioxidu, t.t. 176 až 177 °C.

Příprava 7

3-tí thoxy-4-amino-1,2,5-thiadiazol-1-oxid

K částečné suspenzi 28,5 g (0,15 molu) 3,4-diethoxy-l,2,5-thiadiazol-l-oxidu v 75 ml ethanolu se přidá po kapkách při teplotě místnosti během 1 hodiny roztok 114 ml cca 1,4 M amoniaku v ethanolu. Průběh reakce se sleduje chromatografií v tenké vrstvě. Když je reakce z poloviny úplná, zaěne krystalovat produkt. Vysrážený produkt se filtruje a promyje se ethanolem a získá se bílý krystalický produkt, 12,4 g, t.t. 130 až 134 °Q. Ethanolový matečný louh se koncentruje a získá se dalěí výtěžek.

Příprava 8

3,4-diamíno-1,2,5-thi adiazol-1-oxid

Do reukční nádoby obsahující ethan,ol (300 ml) ponořené do chladící ledové lázně se přidává za míchání, dokud 3e nevytvoří kaěe, 40,0 g (210 mmolů) 3,4-diethoxy-l,2,5-thiadiazol-l-oxidu z přípravy 1. Kaěí se nechá pomalu probublávat asi 5 minut přebytek plynného amoniaku, dokud se nezíská čirý roztok. Ledová lázeň se potom odstraní a čirým roztokem ae nechá dále probublávat přebytek plynného amoniaku po dalších 20 minut, rychlost probublávání je prvních 5 minut mírná a po zbývajících 15 minut se rychlost zvýší, dokud se nevytvoří hojné krystaly. Přidá se další ethanol (200 ml) a po dalších 5 minut se pokračuje v rychlém probublávání plynného amoniaku roztokem. Krystaly se potom odfiltrují, promyjí ethanolem a suší še (133,32 Pa) přes noc a získá se 98,0 % 3,4-amino-1,2,5-thiadiazol-1-.1-oxidu; t.t. 300 °C.

Magnetické resonanční spektrum souhlasí se strukturou.

Postupy uvedené v předešlých přípravách se použijí k získání následujících meziproduktů vzorce XX

K,	R2	Bod	tání
C2HgO- '	r~\ -N_O	123	až 125	°C
C3HrO-	-N~N--CH,	130	°C
2 5
C2HgO-	NHg	130	až 133	°C
ch3s-	-c	119	až 120	°C
CoHr0	N N—H	218	°C
2 9	\_t
CH3S-	-NH-CH/CH3/2	135	až 136	°c

Předchozí přípravy se použijí k získání následujících meziproduktů vzorce XXI:

3-amino-4-»methylamino-1,2,5-thiadiazol-1 -oxid,

3-amino-4-(2-dime thylaminoethyl)amino-1,2,5-thiadiazol-1-oxid, 3-amino-4-dodecylamino-1,2,5-thiadiazol-1-oxid,

3-amino-4-(4-fluoranilino)-1,2,5-thiadiazel-1-oxid,

3-amino-4-morfoli.no-1,2,5-thiadiazol~1-oxid,

3-morfolino-4-(2-pyridinomethyl)amino-1,2,5-thiadiazol-1-oxid 3,4-diamino-1,2,5-thi adi azol-1-oxid.

Claims (3)

1. ΡδΕΪΜΪ I vynálezu

   Způsob přípravy 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazolových derivátů obecného vzorce I <0)_p

   I

   N (I) kde W je -(CH₂)_n - X - (CH₂)_B - nebo skupina ~ a R znamená vodík, alkyl s 1 až 5 etoay uhlíku,

   K, '5 nebo -N=C

   NH-R, kde Rj a R^ je nezávisle vodík, alkyl s 1 až 5 atomy uhlíku, cykloalkyl se 3 až 7 atomy uhlíku nebo. fenylalkyl s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylové části nebo Rj a R^ tvoří společně s dusíkem, ke kterému jsou připojeny, pětičlenný nebo šestičlenný heterocyklus, který popřípadě obsahuje další atom kyslíku, síry nebo slkupinu N-R?, kde R? je vodík, alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku nebo benzyl,

   R^.a Rg znamená nezávisle vodík nebo alkyl s 1 až 5 atomy uhlíku, n znamená O nebo 1, n znamená 2 až 4, k znamená 1 až 4,

   X znamená kyslík, 3Íru nebo methylen, p znamená 1 nebo 2,

   R, a R₂ navzájem nezávisle značí vodík, alkyl s 1 až 5 atomy uhlíku, alkenyl se 3 až 5 atomy uhlíku, alkinyl se 3 až 5 atomy uhlíku, cykloalkyl se 3 až 7 atomy uhlíku, fenyl, pyridyl nebo substituovaný alkyl s 1 až 5 atomy uhlíku, kde substituentem je fenyl, cykloalkyl se 3 až 7 atomy uhlíku, pyridyl, Ímidazolyl, morfolino-, hydroxy-, alkoxyskupina s 1 až 5 ato my uhlíku, alkylthioskupína s 1 až 5 atomy uhlíku nebo dialkylaminoskuina s 1 až 5 atomy uhlíku v každá alkylové části, nebo Rj a R₂ tvoří společně s dusíkem, ke kterému jsou připojeny, pětičlenný nebo šestičlenný heterocyklus, který popřípadě také obsahuje atom kyslíku, síry nebo skupinu N-R? kde R? má výše definovaný význam, A znamená, benzofuranyl, fenylen nebo pětičlenný nebo šestičlenný heterofcyklus obsahující 1 až 3 atomy kyslíku, síry nebo dusíku, který je popřípadě kondenzován s benzenovým kruhem, s podmínkou, že když A značí pětičlenný heterocyklus nebo benzofuranyl, n znamneá 1, a fyziologicky vhodných solí těchto sloučenin, vyznačený tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II (II) kde p je 1 nebo 2 a L, a L₂ jsou koncové skupiny jako alkoxyskupina s 1 až 5 atomy uhlíku, alkylthioskupína s 1 až 5 atomy uhlíku, fenoxyskupina nebo fenylthioskupina, v aprotickém rozpouštědle při teplotě v rozmezí -78 až 50 °C, s aminem obecného vzorce III r-a-w-hh₂ tlil) kde R, A, a W mají výěe uvedený význam, a při teplotě 0 až 100 °C s aminem obecného vzorce XV .R

   H-IÍ · ' (IV) kdé R, a Rg mé výše uvedený význam, v libovolném pořadí a získaná sloučenina se případné převede na fyziologicky vhodnou sůl.
2. 2. Způsob podle bodu 1 přípravy
3. 3-N(3-(3-piperidinylmethyl/fenoxy)propyl)amino-4-amino-1,2,5-thiadiazol-l-oxidu a fyziologicky vhodných solí, Vyznačený tím, že se nechá reagovat 3-ethoxy-4-aaino-1,2,5-thiadiazol-l-oxid s 3-(3-/1-piperidinyl-methyl/fenoxy)-propanamineni v methylkyanidu při taplotč místnosti a získaná sloučenina se případně převede na fyziologicky vhodnou sůl.

   ‘ Severografia, n. p., MOST

   Cena 2,40 Kčs