NO148926B - Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive, nye merkaptoimidazolderivater - Google Patents

Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive, nye merkaptoimidazolderivater Download PDF

Info

Publication number
NO148926B
NO148926B NO791228A NO791228A NO148926B NO 148926 B NO148926 B NO 148926B NO 791228 A NO791228 A NO 791228A NO 791228 A NO791228 A NO 791228A NO 148926 B NO148926 B NO 148926B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
phenyl
pyridyl
group
imidazole
Prior art date
Application number
NO791228A
Other languages
English (en)
Other versions
NO148926C (no
NO791228L (no
Inventor
Pier Giorgio Ferrini
Richard Goeschke
Original Assignee
Ciba Geigy Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ciba Geigy Ag filed Critical Ciba Geigy Ag
Publication of NO791228L publication Critical patent/NO791228L/no
Priority to US06/220,038 priority Critical patent/US4408877A/en
Publication of NO148926B publication Critical patent/NO148926B/no
Publication of NO148926C publication Critical patent/NO148926C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/53—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/46—Oxygen atoms
    • C07D213/50—Ketonic radicals

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Oppfinnelsen vedrører en analogifremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk virksomme substituerte 2-merkaptoimidazoler med formel
hvori en av restene og betyr en usubstituert eller N-oksydert pyridyl- eller en usubstituert tienylgruppe og den andre betyr en usubstituert eller med laverealkoksy eller halogen substituert fenylgruppe eller begge rester og R2 betyr usubstituert tienyl, R, betyr hydrogen eller laverealkyl, n betyr 0, 1 eller 2, og R^ betyr en eventuelt med fenyl eller i høyere enn a-stilling med laverealkoksy,
hydroksy, fenyltio eller laverealkyltio substituert laverealkylrest eller en laverealkenyl- eller laverealkinylrest samt deres farmasøytisk anvendbare salter.
Ovenfor og i det følgende er det med "lavere" organiske rester og forbindelser å forstå slike som har til og med 4 karbonatomer.
Tienyl er f. eks. 2-tienyl, pyridyl, f. eks. 2-, 3-eller 4-pyridyl.
Eventuelt med fenyl substituert laverealkyl er eksempelvis laverealkyl med 1-4 C-åtomer, fenyllaverealkyl som 1- eller 2-fenyllaverealkyl med 7-10 C-atomer, f. eks. bensyl eller 2-fenyletyl. Laverealkenyl har 2-4 C-atomer og er f. eks. vinyl, allyl eller metallyl. Laverealkinyl har likeledes 2-4 C-atomer og er f. eks. etinyl eller propargyl.
Hydroksylaverealkyl er eksempelvis mono- eller dihydroksylaverealkyl, har 2-4 C-atomer og er f. eks. 2-hydroksyetyl, 2- eller 3-hydroksypropyl eller 2,3-dihydroksy-propyl.
Laverealkoksylaverealkyl har 1-4 C-atomer og er
f. eks. 2-metoksyetyl, 2-etoksyetyl eller 2- eller 3-metoksy-propyl.
Laverealkyltiolaverealkyl har til sammen 2-7 C-
atomer og er f. eks. 2-metyltioetyl.
Fenoksylaverealkyl har eksempelvis 1-4 C-atomer
i alkyldelen og er f. eks. 2-fenoksyetyl, likeledes har fenyl-tiolaverealkyl eksempelvis 1-4 alkyl-C-atomer og er f. eks. 2-fenyltioetyl.
Laverealkyl har 1-4 C-atomer og er f. eks. metyl,
etyl, propyl, isopropyl eller n-, iso-, sek- eller tert.-
butyl.
Laverealkoksy har eksempelvis 1-4 C-atomer og
er f. eks. metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy eller n-,
sek-, iso- eller tert.-butoksy.
Halogen er fortrinnsvis halogen til og med atom-
nummer 35 som fluor, klor eller brom.
Salter av forbindelser med formel I er fremfor alt farmasøytisk anvendbare syreaddisjonssalter med sterke syrer som mineralsyrer, f. eks. salter med halogenhydrogensyrer,
fremfor alt klor- eller bromhydrogensyrer, dvs. hydrohalogenider, fremfor alt hydroklorider og hydrobromider eller svovelsyresalter, dvs. hydrogensulfater og sulfater.
Oppfinnelsen vedrører eksempelvis fremstilling av substituerte 2-merkaptoimidazoler med formel I, hvori , R^,
R^ og R^ har de ovenfor under formel I angitte betydninger, og n betyr 0, og farmasøytisk anvendbare salter, fremfor alt farma-søytisk anvendbare syreaddisjonssalter herav.
Forbindelser med formel I har verdifulle farmakologiske egenskaper. Spesielt viser de en utpreget anti-inflammatorisk, antinociceptiv og/eller antitrombotisk virkning samt en hemme-virkning på prostaglandinsyntesen. Således viser de seg ved engangs inngivning på rotter i Kaolinpoteødem ifølge Heiv. Physiol. Acta 25, 156 (1967) i doseringsområdet fra 15 til 150 mg/kg p.o., også i Carrageneen-poteødem ifølge Di-Pasquale et al., Agents and
Actions 5, 256 (1975) i dosisområdet fra ca. 20 til 200 mg/kg
p.o., videre i Adjuvans-Arthritis-Modell på rotter ved fire-
ganger inngivning av ca. 10 til 60 mg/kg p.o. og på mus i fen^l-p-benzokinon utløst Writhing-Syndrom ifølge J. Pharmacol.
exp. Therap. 125, 237 (1959) i dosisområdet fra ca. 30 til 300
kg p.o. samt i de arachidonat-indusert lungeemboli på kaniner i
dosisområdet på ca. 0,1 til 3 mg/kg p.o. som utmerket virksomme.
Videre hemmer de in vitor i konsentrasjonsområdet
på ca. 2 til 2 00 mg/l prostaglandinsyntesen av arakidonsyre ved storf esaedblæreenzymer, påvist i forsøksanordningen ifølge Prosta-glandins 7, 123 (1974).
Forbindelsen med formel I er derfor godt egnet som virksomme stoffer av farmasøytiske preparater til behandling av betennelsessykdommer, fremfor alt kroniske betennelser av reu-matisk formløp, som kronisk artritis.
Det er allerede kjent antiinflammatorisk virksomme 5-substituerte 2-merkaptoimidazoler som i 4- og 5-stilling hver gang har en eventuelt substituert fenylrest, eksempelvis fra norsk patentsøknad nr. 762754.
Til grunn for oppfinnelsen ligger det overraskende og på grunn av denne teknikkens stand ikke ventede funn at man får betraktelig bedre virksomme og dessuten bedre tålbare anti-reumatika, når man erstatter en eller begge av de 4,5-plasserte fenylgrupper med en heterocyklisk rest.
Således ga sammenligningsforsøk av det ifølge oppfinnelsen fremstilte
2-etyltio-4(5)-fenyl-5(4)-(3-pyridyl)-imidazol (I) med det i fra norsk søknad nr. 762754 kjente
2-etyltio-4,5-bis-(p-metoksyfenyl)-imidazol (II)
i nevnte kaolin-poteødem hos rotte følgende verdier for den virksomme dosis ED.., den akutte toksisitet LDrr> (begge
4 u b U
i mg/kg p.o.) og den terapeutiske indeks LD^q/LD^q
I ED4Q = 20, LD5Q = 2900, ED^q/LDj-q <=><1>45
II ED40 = 100, <LD>50 = 1300, ED40/LD5Q = 13
Oppfinnelsen vedrører fremfor alt fremstilling av forbindelser med formel I, hvori en av restene R-^ og R^ betyr usubstituert pyridyl, som 3-pyridyl, eller tienyl, som 2-tienyl, og den andre betyr usubstituert eller med laverealkoksy med 1 til 4 C-atomer, som metoksy, eller halogen med atomnummer til og med 35, som klor eller fremfor alt fluor, substituert fenyl, R^ betyr hydrogen eller i annen rekke laverealkyl med 1 til 4 C-atomer, som metyl, n betyr 0, 1 eller 2, og R^ betyr laverealkyl
med 1 til 4 C-atomer, som etyl, samt deres salter.
Oppfinnelsen vedrører spesielt fremstilling av forbindelser med formel I, hvori en av restene R-^ og R2 betyr usubstituert pyridyl, som 3-pyridyl, og den annen usubstituert eller i annen rekke med laverealkoksy med 1 til 4 C-atomer, f. eks. metoksy, eller halogen, f. eks. klor. substituert fenyl, R^ betyr hydrogen, n betyr 0, R^ betyr laverealkyl med 1 til 4 C-atomer,
f. eks. metyl eller etyl eller hydroksygruppen i høyere enn a-stilling holdig hydroksylaverealkyl med 2 til 4 C-atomer, f. eks. 2-hydroksyetyl, og deres syreaddisjonssalter.
Oppfinnelsen vedrører i aller første rekke fremstilling av forbindelser med formel I, hvori en av restene R^ og R2 betyr pyridyl, som 3-pyridyl, og den annen fenyl, R3 betyr hydrogen, n betyr 0 eller 1, og R4' betyr laverealkyl med 1 til 4 C-atomer, som etyl, samt deres syreaddisjonssalter.
Oppfinnelsen vedrører spesielt fremstillingen av de
i eksemplene nevnte forbindelser med formel I og deres syre-addis jonssalter.
Forbindelsene med formel I og deres salter, fremstilles etter i og for seg kjente metoder, eksempelvis idet forbindelser med formlene
omsettes med hverandre, og hvori
a) X betyr et eventuelt i saltform foreliggende merkapto, Y betyr reaksjonsdyktig forestret hydroksy, og R4 betyr en eventuelt med fenyl substituert laverealkylrest, eller en laverealkenyl- eller laverealkinylrest, eller b) X betyr reaksjonsdyktig forestret hydroksy, og Y betyr eventuelt i saltform foreliggende merkapto, eller c) Y betyr en gruppe med formel -S(O) -Y,, hvori Y., ni 1
betyr halogen, eller hvis n betyr 0, en foretret merkaptogruppe med formel -SR4, en eventuelt substituert fenoksygruppe, og X betyr et alkalimetallatom eller et halogen-jordalkalimetall-
radikal , eller
d) en forbindelse med formel II, hvori X betyr merkapto-grupper, omsettes med en eventuelt med fenyl substituert laverealken, eller e) X betyr en i saltform foreliggende sulfonsyregruppe, og X betyr en reaksjonsdyktig forestret hydroksygruppe, eller
f) en forbindelse med formel
hvori en av restene RQ betyr en gruppe R-^ og den andre en gruppe R4, og Xj- betyr en reaks jonsdyktig forestret hydroksygruppe, omsettes med et N-R3 -.-S-R 4-isotiourinstoff med formel
idet R^, R^, R^ og n hvis intet annet er angitt har den inn-ledningsvis angitte betydning,
og hvis ønsket i en ifølge fremgangsmåtevariantene a) til d) og
f) dannet forbindelse med formel I, hvori n betyr 0, oksyderes tiogruppen til sulfinyl eller sulfonyl, og/eller i ifølge en
av fremgangsmåtevariantene a) til f) dannede forbindelser, hvori R^ eller R^ betyr pyridyl, N-oksyderes denne, en ifølge fremgangsmåten dannet forbindelse med formel I, hvori R-^ betyr hydrogen, N-laverealkyleres og/eller en ifølge fremgangsmåten dannet fri forbindelse, overføres til et syreaddisjonssalt, eller et ifølge fremgangsmåten dannet syreaddisjonssalt overføres i den fri forbindelse eller i et annet salt.
I saltform foreliggende merkapto- eller sulfonsyregrupper er eksempelvis i alkalimetallsaltform f. eks. natrium-eller som kaliumsalt foreliggende merkapto- eller sulfonsyregrupper. Sulfonsyregrupper kan imidlertid også foreligge i ammoniumsaltform.
Reaksjonsdyktige forestrede hydroksygrupper er eksempe"
vis halogenatomer, som klor, brom eller jod, eller fra organiske sulfonsyrer avledede sulfonyloksygrupper, f. eks. metan-, etan-, bensen-, p-brombensen- eller p-toluensulfonyloksygrupper,
i tilfelle av Y videre grupper med formel R^O-SO-p-O-.
Alkalimetallatomer er eksempelvis litium- eller natriumatomer, halogenjordalkalimetallradikaler, eksempelvis slike av formel -Mg-Hal, -Cd-Hal eller Zn-Hal, hvori Hal betyr klor, brom eller jod.
Gjennomføringen av de angitte reaksjoner samt fremstillingen av utgangs- og mellomprodukter foregår på i og for seg kjent måte:
Variant a) og d)
Merkaptaner med formel II bringes fortrinnsvis til reaksjon som alkalimetallsalt, idet man danner dette fortrinnsvis ved omsetning av merkaptanene i et alkalimetallhydroksyd eller -alkoholat. Merkaptidet omsettes uten isolering i en laverealkanol, f. eks. metanol eller etanol, med reaksjonskompo-nenten med formel III, hvori Y betyr klor, brom, jod eller en gruppe med formel R^O-SC^-O-, resp.' i dimetylformamid med en laverealkan eller fenyllaverealkan.
Merkaptanene med formel II fremstilles eksempelvis idet man enten a-halogenerer et keton med formel R-^-CO-CH2R2
(Via) resp. R1~CH2-CO-R2 (VIb), fortrinnsvis med brom i eddiksyre og omsetter eller a-oksimerer det dannede a-bromkéton_med en tiourinstoff-forbindelse med formel R-^NH-CS-NH,, (VII) , for-estrer det dannede oksim med a-toluensulfoklorid i pyridin, under-kaster dette for Nebersk oksimomleiring til a-aminoketon, og videreomsetter dette uten isolering med Rhodanhydrogensyre resp. med natriumisotiocyanat og saltsyre.
Variant b)
Omsetningen foregår på analog måte som for variant a). X er fortrinnsvis halogen, fremfor alt klor.
Utgangsstoffer med formel II (X=halogen), fremstilles eksempelvis idet man omsetter et diketon med formel R^-CO-CO-R2 (VIII) med et semikarbazid med formel R^NH-CO-NHNH,^ (IX) over-fører det dannede l-R3-4-R-L-5-R2-l, 3 , 4-tr iazin-2-on i et alkalimetallsalt, og spalter dette ved hjelp av hydroksylamin-O-sulfon-
syre til det tilsvarende 2-hydroksyimidazol med formel II
(Y = hydroksy), som f. eks. ved behandling med fosforoksyklorid eller fosfortribromid deretter kan halogeneres.
Variant c
Foretrukkede utførelsesformer er omsetningen av forbindelsene med formel II og III, idet en av restene X og Y
betyr litium eller en halogenmagnesiumgruppe og den andre en gruppe med formel -SCI eller -S02C1, til en åpenkjedet eller cyklisk eter, fortrinnsvis under avkjøling.
Metallforbindelser med formel II fremstilles fortrinnsvis idet man resp. a-halogenerer en forbindelse med formel, kondenserer det dannede a-halogenketon med en N-laverealkyl-formamid og omsetter det dannede imidazol med formel II (X = hydrogen), med en alkali- eller jordalkalisk forbindelse, f. eks. med butyllitium eller metyl- eller butylmagnesiumbromid.
Forbindelse med formel II hvori X betyr en gruppe
med formel —SCI resp. -S02C1, fåes idet det gåes ut fra de tilsvarende merkaptaner (II, X = merkapto) ved oksydasjon med di-sulfid, f. eks. med jod, og spaltningen av dette med klor, resp. oksydasjon til sulfonsyre og klorering av dette, f. eks. med fosforpentaklorid.
Variant e
Omsetningen foregår analogt som angitt under variant
a) ..
Variant f
N-R^-S-R^-tiourinstoffet frigjøres fortrinnsvis fra til dette svarende isotiouroniumsalt ved basebehandling f. eks. med et trilaverealkylamin, som N,N-diisopropyletylamin, og anvendes uten isolering. Xj- betyr fortrinnsvis halogen, fremfor alt brom.
Utgangsstof f er med formel fremstilles hvis ved ct-halogenering av de tilsvarende ketoner med formel -R^-CO-CH2~R2 (Via) resp. R1-CH2~CO-R2 (VIb), f. eks. med brom i eddiksyre.
Etterfølgende omdannelser
S-oksydasjonen av primært dannede tioetere med formel 1 (n = 0) foregår fortrinnsvis ved omsetning med en peroksy-forbindelse. Spesielt er m-klorperbensosyre egnet, idet man for fremstilling av sulfoksyder (n = 1), fortrinnsvis arbeider i et halogenhydrokarbon som diklormetan, og for fremstilling av sulfoner (n = 2) fortrinnsvis i en eter, som tetrahydrofuran.
N-oksydasjonen av primært dannede pyridylfor-bindelser med formel I (R-^ resp. R2 = pyridyl) foregår fortrinnsvis ved behandling med pereddiksyre resp. hydrogenperoksyd i eddiksyre, idet for det meste også en eventuelt tilstedeværende tio- eller sulfonylgruppe -S(0) n- (n = 0 eller 1) oksyderes til sulfonylgruppen (n = 2).
N-alkyleringen av primært dannede N-usubstituerte forbindelser med formel I (R3 = hydrogen) foregår fortrinnsvis ved omsetning med en reaksjonsdyktig laverealkylester, som et laverealkylhalogenid, et laverealkylsulfonat eller et dilavere-alkylsulfat, fortrinnsvis i nærvær av et basisk kondensasjons-middel, som et alkalimetallhydroksyd eller -alkoholat.
Videre kan dannede frie forbindelser på i og for
seg kjent måte overføres i syreaddisjonssalter, f. eks. ved omsetning av en oppløsning av den frie forbindelse i et egnet oppløsningsmiddel eller oppløsningsmiddelblanding med en av de ovennevnte syrer eller med oppløsning herav, eller med en egnet anionutveksler.
Dannede syreaddisjonssalter kan på i og for seg kjent måte omdannes i de frie forbindelser, f. eks. ved behandling med en base, som et alkalimetallhydroksyd, et metall-karbonat eller -hydrogenkarbonat, eller ammoniakk, eller med en egnet ioneutveksler.
Dannede syreaddisjonssalter kan på i og for seg kjent måte overføres i andre syreaddisjonssalter, f. eks. ved behandling med en anionutveksler eller ved behandling av et salt av en uorganisk syre med et egnet metallsalt, som et natrium-, barium- eller sølvsalt, av en syre i et egnet opp-løsningsmiddel, hvori et uorganisk salt som danner seg er uoppløselig og dermed utskiller seg fra reaksjonsblandingen.
Ved de farmasøytiske preparater som inneholder forbindelser med formel I resp. II eller farmasøytiske anvendbare salter herav, dreier det seg om slike til enteral som ora"l eller rektal, og parenteral administrering samt til topisk anvendelse på varmblodsdyr, som inneholder det farmakologisk virksomme stoff alene eller sammen med et farmasøytisk anvendbart bærematerial. Doseringen av det virksomme stoff avhenger av varmblodstypen, alderen og den individuelle tilstand, såvel som fra applikasjons-måten. I-normalt tilfelle er det for et ca. 75 kg tungt varmblodsdyr ved oral applikasjon å anvende en omtrent dagsdose på ca. 30-300 mg, fortrinnsvis fordelt over flere like deldoser.
Oppfinnelsen skal forklares nærmere ved hjelp av
noen eksempler.
Eksempel 1
0,8 g natrium oppløses i 200 ml etanol. Oppløs-ningen blandes med 8 g 2-merkapto-4(5)-fenyl-5(4)-(3-pyridyl)-imidazol og oppvarmes til tilbakeløpskoking. Etter at det er dannet en klar oppløsning tildryppes 2,3 ml 2-klor-etanol og reaksjonsblandingen oppvarmes 16 timer til tilbakeløp. Opp-løsningsmidlet avdampes i vakuum og residuet fordeles mellom vann og eddikester. Den organiske" fase vaskes med vann og mettet kokesaltoppløsning, tørkes over natriumsulfat og inndampes. Som residium får man krystallinsk 2-(2-hydroksy-etyltio)-5 (4 )-f enyJ. 4(5)-(3-pyridyl)-imidazol, som etter omkrystallisering fra eddikester/petroleter smelter ved 128-130°C.
Utgangsmaterialet kan fremstilles eksempelvis på følgende måte.
10,8 g bensyl-{3-pyridyl)-keton omrøres sammen
med 4 0 ml pyridin og en oppløsning av 8 g hydroksylaminhydroklorid i 15 ml pyridin i 6 timer ved 100°C. Reaksjonsblandingen helles på is/vann og etteromrøres i 15 minutter. De utfelte krystaller frasuges, vaskes med vann og tørkes i høyvakuum. Man får bensyl-(3-pyridyl)-keton-oksim av sm.p. 122-126°C.
Til en ved -10°C omrørt oppløsning av 8,5 g bensyl-(3-pyridyl)-keton-oksim i 20 ml pyridin tildryppes i løpet av 5 minutter en oppløsning av 7,7 g p-toluensulfoklorid i 15 ml pyridin. Reaksjonsblandingen oppbevares 24 timer i isskap og helles deretter på is/vann. Etter noen omrøringer og utdriving stivner den utfelte olje til krystaller. Disse frasuges, vaskes med vann og tørkes i høyvakuum. Man får bensyl-(3-pyridyl)-keton-oksim-p-toluensulfonsyreester, som uten ytterligere rensning anvendes i neste trinn.
11,6 g av den rå bensyl-(3-pyridyl)-keton-oksim-p-toluolsulfoester suspenderes i 90 ml absolutt etanol. Deretter tildryppes ved 0°C under omrøring oppløsningen av 3,7 g kalium-tert.-butylat i 30 ml absolutt etanol. Reaksjonsblandingen omøres 2 timer ved 0°C. Suspensjonen frasuges og filtratet, som inneholder det-ønskede a-amino-bensyl-(3-pyridyl)-keton, videre-omsettes med en gang i neste trinn.
3,6 g natriumtiocyanat oppløses i 60 ml etanol og blandes med 4,5 ml konsentrert saltsyre. Suspensjonen frasuges og filtratet oppvarmes sammen med den alkoholiske oppløsning av a-amino-bensyl-(3-pyridyl)-keton i 18 timer under tilbakeløp. Etter avkjøling lar det seg fra reaksjonsblandingen frasuge
det rå 2-merkapto-4(5)-fenyl-5(4)-(3-pyridyl)-imidazol. Filtratet inneholder ytterligere produkt. Råproduktet omkrystallisere's fra dimetylformamidvann og smelter deretter ved 290-300°C.
Eksempel 2
5 g 2-merkapto-4(5)-fenyl-5(4)-(3-pyridyl)-imidazol oppløses i 50 ml metanol og 10 ml 2-n natronlut. Man tildrypper 2,85 g metyljodid, lar det omrøre i 2 timer ved værelsestemperatur, tilsetter 50 ml vann; frasuger og vasker residuet etter med vann. Man får rått 2-metyltio-4(5)-fenyl-5(4)-(3-pyridyl)-imidazol, som omkrystalliseres fra en blanding av isopropanol og petroleter (8:5 volumdeler), smelter ved 193-194°C.
Eksempel 3
8 g 2-merkapto-4(5)-fenyl-5(4)-(3-pyridyl)-imidazol oppløses i 40 ml metanol og 16 ml 2-n natronlut. Til oppløs-ningen dryppes 4,55 g metyljodid. Man lar det etteromrøre i 2 timer ved værelsestemperatur, tilsetter 4 0 ml vann, frasuger og vasker med vann. Man får en blanding av l-metyl-2-metyltio-4-fenyl-5-(3-pyridyl)-imidazol og 1-mety1-2-metyltio-5-fenyl-4-(3-pyridyl)-imidazol. Dette kan oppdeles kromatografisk i komponentene. Således elueres på en silikagelsøyle med kloroform først den ene komponent av sm.p. 141-143°C og deretter med kloroform/ eddikester (8:2 volumdeler) den annen komponent av sm.p. 125-127°C.
Eksempel 4
Analogt eksempel 1 og 2 kan man videre fremstille:
2-(2-metoksyetyltio)-4(5)-fenyl-5 (4)-(3-pyridyl)-
imidazol, sm.p. 118-120°C,
2-(2-metyltioetyltio)-4(5)-fenyl-5(4)-(3-pyridyl)-imidazol, sm.p. 164-168°C,
2-etyltio-4(5)-fenyl-5(4)-(3-pyridyl)-imidazol,.
sm.p. 197-198°C,
2-propyltio-4(5)-fenyl-5(4)-(3-pyridyl)-imidazol,
sm.p. 143-144°C,
2-isopropyl-4(5)-fenyl-5(4)-(3-pyridyl)-imidazol,
sm.p. 182-184°C,
2-metyltio-4,5-bis-(2-tienyl)-imidazol, sm.p. 204-
206°C og 2-etyltio-4, 5-bis-(2-tieny])-imidazol, sm.p. 209-210°C.
Eksempel 5
En suspensjon av 8 g 2-metyltio-4(5)-fenyl-5(4)-(3-pyridyl)-imidazol i 4 00 ml kloroform blandes under omrøring dråpevis med en oppløsning av 6,3 g 85 %-ig m-klorperbensqsyre i 70 ml kloroform. Den dannede oppløsning hensettes natten over og vaskes deretter i rekkefølge med natriumhydrogenkarbonatopp-løsning og vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes til tørr-
het. Residuet omkrystalliseres to ganger av isopropanol/petrol-
eter. Man•får 2-metansulfinyl-4(5)-fenyl-5(4)-(3-pyridyl)-imida-
zol med sm.p. 166-169°C.
Analogt vil man når det gåes ut fra 2-etyltio-4(5)-fenyl-5(4)-(3-pyridyl)-imidazol få 2-etansulfinyl-4(5)-fenyl-5(4)-(3-pyridyl)-imidazol av sm.p. 162-164°C.
E ksempel 6
1,0 g 2-etansulfinyl-4(5)-fenyl-5(4)-(3-pyridyl)-imidazol blandes med 8 ml eddiksyre og 0,38 ml 30 %-ig hydrogenperoksyd og omrøres natten over ved 70°C. Man lar det avkjøle, nøytraliserer med natronlut og frasuger. Man får 2-etansulfonyl-4 (5) -fenyl-5 (4 ) -[_ 3- (1-oksidopyridinio)_7-imidazol, av sm.p. 208-
210°C.
Eksempel 7
2,86 g a-brombensyl-(3-pyridyl)-ketonhydrobromid
og 1 g S-metylisotiuronimbromid suspenderes i 30 ml aceto-
nitril, blandes med 3,1 g N,N-diisopropyl-etylamin og omrøres natten over. Den rødorange suspensjon filtreres og filtratet inndampes under nedsatt trykk. Residuet opptas i kloroform, tørkes over natriumsulfat, inndampes og omkrystalliseres fra kloroform/petroleter. Man får 2-metyltio-4(5)-fenyl-5(4)-(3-pyridyl)-imidazol av sm.p. 193-194°C.
Utgangsmaterialene kan f. eks. fremstilles på følgende måte: 20 g bensyl-(3-pyridyl)-keton i 200 ml eddiksyre blandes dråpvis med en oppløsning av 17 g brom i 150 ml eddiksyre og omrøres natten over. Det utfelte a-brombensyl-(3-pyridyl ) -keton-hydrobromid frafiltreres og kan anvendes uten ytterligere rensning.
Eksempel 8
Analogt eksempel 1 til 8 kan man fremstille videre 2-etyltio-4(5)-(p-fluorfenyl)-5(4)-(2-tienyl)-imidazol, sm.p. 160-163°C og
2-metyltio-4(5)-(p-fluorfenyl)-5(4)-(2-tienyl)-imidazol, sm.p. 171-173°C.
Eksempel 9
Analogt eksemplene 1 til 6 kan det videre fremstilles 2-etansulfinyl-4(5)-(p-fluorfenyl)-5(4)-(2-tienyl)-imidazol, sm.p. 143-145°C,
2-etansulfony1-4(5)-5(4)-(3-pyridyl)-imidazol, sm.p. 180-182°C.
Eksempel 10
5,6 g 2-etyltio-4(5)-fenyl-5(4)-(3-pyridyl)-imidazol . oppløses i-150 ml tetrahydrofuran. Derpå tiTsettes 8,5 g rå
(ca. 85 %) m-klorperbensosyre. Reaksjonsblandingen omrøres 6 timer ved 70°C. m-klorbensosyreoverskuddet kan deretter re-duseres ved værelsestemperatur med hydrosulfit eller dimetyldi-sulfid. Oppløsningsmidlet fjernes best mulig i vakuum. Den dannede utfelling frafiltreres, vaskes med vann, tørkes i vakuum og renses kromatografisk på 90 g kiselgel med i første rekke kloroform/eddikester (1:1) og deretter med eddikester som elueringsmiddel. Eddikesterfraksjonene samles, inndampes til tørr-het og det krystallinske residuet omkrystalliseres (fra etanol).
Man får 2-etansulfonyl-4(5)-fenyl-5(4)-(3-pyridyl)-imidazol,
sm.p. 190-192°C.
Eksempel 11
Analogt som omtalt i eksempel 2 får man ved omsetning av 2-merkapto-4,5-bis-(2-tienyl)-imidazol med metyljodid 2-metyltio-4,5-bis-(2-tienyl)-imidazol av sm.p. 204-206°C. Utgangsmaterialet kan f. eks. fremstilles ved omsetning av 2-tiofenoin med ammoniumisotiocyanat. Det smelter ved 3 00-3 01°C.
Eksempel 12
I en med tørr nitrogen spylt rørekolbe avkjøles
1,265 g 4(5)-fenyl-5(4)-(3-pyridyl)-1-metylimidazol i 25 ml eter og 25 ml tetrahydrofuran til -78°C og blandes dråpevis med 3,8 ml av en 1,6-molar oppløsning av butyllitium i n-heksan, fortynnet med 25 ml dietyleter. Deretter tildryppes en oppløsning av 0,5
g metansulfenylklorid i 5 ml dietyleter og etteromrøres i 1 time ved -78°C, lar det seg oppvarme natten over til værelsestemperatur og helles på is. Den utskilte olje ekstraheres med eter.
Den organiske fase tørkes over natriumsulfat. Man får en blanding av l-metyl-2-metyltio-4-fenyl-5-(3-pyridyl)-imidazol og 1-metyl-2-metyltio-5-fenyl-4-( 3-pyridyl)-imidazol. Denne kan oppdeles kromatografisk i komponentene. Således elueres på en silikagel-søyle med kloroform i første rekke 5-fenyl-4-(3-pyridyl)-isomeren av sm.p. 141-143°C og deretter med kloroform/eddikester (8:2 volumdeler) 4-fenyl-5-(3-pyridyl)-isomeren av sm.p. 125-127°C. Utgangsmaterialet kan f. eks. fremstilles som følger: 42 g fenyl-(3-pyridyl)-diketon, 52 g ammoniumacetat, 40 ml formalin og 250 g eddiksyre blandes og oppvarmes 6 timer til koking. Det inndampes under nedsatt trykk til tørrhet, helles på vann, bringes med ammoniakk til pH=8 og utrystes med eddikester. Uttrekkene vaskes og inndampes. Det fåes 4-fenyl-5-(3-pyridyl)-imidazol av sm.p. 160-163°C.
En blanding av 11,05 g 4-fenyl-5-(3-pyridyl)-imidazol, 150 ml benzol, 15 ml 40 %-ig natronlut, 7,1 g metyljodid og 1,95 g tetrabutylammoniumbromid oppvarmes under omrøring 6 timer ved 60°C. Man lar det avkjøle, adskiller bensenfasen, tørkes over natriumsulfat og inndamper. Man får 4-(5)-fenyl-6(4)-(3-pyridyl)-1-metylimidazol som kan anvendes uten videre rensning.
Eksempel 13
I en med tørr nitrogen spylt rørekolbe avkjøles 1,265
g 4(5)-fenyl-5(4)-(3-pyridyl)-1-metylimidazol i 25 ml eter og 25 ml tetrahydrofuran til -78°C og blandes dråpevis med 3,8 ml av en 1,6-molar oppløsning av butylmagnesiumbromid i 30 ml dietyleter. Deretter tildryppes en oppløsning av 0,56 g dimetyl-sulfid i 5 ml dietyleter, etteromrøres 1 time ved -78°C, oppvarmes natten over til værelsestemperatur og helles på is. Den utskilte olje ekstraheres med eter. Den organiske fase tørkes over natriumsulfat. Man får rå l-metyl-4(5)-fenyl-5(4)-(3-pyridyl)-2-metyl-tio-imidazol som oppdeles i komponentene som omtalt i eksempel 10.
Eksempel 14
1,2 g 4 (5)-(p-fluorfenyl)-5(4)-(2-tienyl)-imidazol-2-sulfoklorid oppløses i 20 ml heksametylfosforsyretriamid og blandes under omrøring ved -5°C med en oppløsning av 0,13 g etyllitium i 5 ml dietyleter. Man lar det etteromrøre 1 time ved 0°C og natten over ved værelsestemperatur, helles på is, nøytrali-serer med fortynnet eddiksyre, frasuger og omkrystalliserer fra eter/petroleter. Man får 2-etansulfonyl-4(5)-(p-fluorfenyl)-5(4)-(2-tienyl)-imidazol av sm.p. 180-181°C.
Utgangsmaterialet kan f. eks. fremstilles som følger:
2,76 g 4-(p-fluorfenyl)-5-(2-tienyl)-imidazolin-2-
tion oppløses i 300 ml varm 2 %-ig natronlut. Man lar det avkjøle til 15 o C og tilsetter deretter porsjon*svis 3,16 g kalium-permanganat, oppløst i 165 ml vann. Etter henstand natten over
frafiltreres uoppløst. Filtratet klares med aktivkull og sur-gjøres. Det faller ut 4-(p-fluorfenyl)-5-(2-tienyl)-imidazol-2-sulfonsyre av sm,p. 282-285°C Dette frasuges og tørkes. 3 g av denne syre omrøres i en oppløsning av 0,23 g natrium i 35 ml etanol i 30 minutter ved værelsestemperatur. Deretter inndampes til tørrhet. -Det således dannede natrium-4-(p-fluorfenyl)-5-(2-tienyl)-imidazol-2-sulfonat pulveriseres, utdrives med 1,5 g fosforpentaklorid og oppvarmes 6 timer ved 180°C. Deretter lar man det avkjøle, heller på is og frasuger. Det dannede 4-(p-fluorfenyl)-5-(2-tienyl)-imidazol-2-sulfoklorid tørkes over fos-forpentoksyd og kan deretter anvendes.
Eksempel 15
2,5 g di-4 (5)-fenyl-5(4)-(3-pyridyl)-imidazolyl)-disulfid suspenderes i 50 ml tetraklormetan. Deretter innføres ved værelsestemperatur tørr klor inntil det er dannet en klar oppløsning. Den oppløsning som inneholder det dannede 4(5)-fenyl-5(4)-(3-pyridyl)-imidazol-2-sulfenyl-klorid inndampes og residuet omsettes med etyllitium som angitt i eksempel 17. Man får 2-etyltio-4(5)-fenyl-5(4)-(3-pyridyl)-imidazol av sm.p. 196-198°C.
Eksempel 16
12,65 g 2-merkapto-4(5)-fenyl-5(4)-(3-pyridyl)-imidazol suspenderes under omrøring i 126 ml metanol og 25 ml 2n natriumhydroksyd og bringes i oppløsning ved svak oppvarming. Deretter tildryppes 5,94 ml bensylbromid ved 30-35°C. Man lar det etteromrøre natten over ved værelsestemperatur. Reaksjonsblandingen inndampes til tørrhet, residuet omkrystalliseres fra isopropanol. Man får 2-bensyltio-4(5)-fenyl-5(4)-(3-pyridyl)-imidazol, sm.p. 165-167°C.
Eksempel 17
Analogt eksempel 16 omsettes 12,65 g 2-merkapto-4(5)-fenyl-5(4)-(3-pyridyl)-imidazol med 4,0 ml propargylbromid til 2-propargyltio-4(5)-fenyl-5(4)-(3-pyridyl)-imidazol, sm.p. 148-149°C.
Eksempel 18
Analogt eksempel 16 omsettes 12,65 g 2-merkapto-4(5)-fenyl-5(4)-(3-pyridyl)-imidazol med 4,32 ml allylbromid til 2-allyltio-4(5)-fenyl-5(4)-(3-pyridyl)-imidazol, sm.p. 177-178°C.
Eksempel 19
2 g 2-merkapto-4(5)-fenyl-5(4)-(3-pyridyl)-imidazol oppløses i 26 ml metanol og 4 ml 2-n natronlut. Deretter tilsettes 1,05 g dimetylsulfat, omrøres 2 timer først ved værelsestemperatur, deretter ved 3 0°C, helles i isvann, frasuges, vaskes med vann og krystalliseres etter tørking fra isopropanol/heksan (1:1). Man får 2-metyltio-4(5)-fenyl-5(4)-(3-pyridyl)-imidazol, sm.p. 194°C.
Eksempel 2 0
I en oppløsning av 0,6 g natrium i 40 ml metanol inn-føres ved 0°C 3 g metylmerkaptan. Deretter tilsettes 3 g 2-klor-4(5)-fenyl-5(4)-(3-pyridyl)-imidazol, oppløst i 15 ml metanol og oppvarmes i 6 timer i bomberør ved 130°C. Re-
siduet inndampes til tørrhet og oppløses i vann og nøytraliseres med 2-n saltsyre. Den dannede utfelling frasuges, tørkes og renses kromatografisk på kiselgelsøyle med kloroform/eddikester (1:1) som elueringsmiddel. Man får 2-metyltio-4(5)-fenyl-5(4)-(3-pyridyl)-imidazol, sm.p. 193°C.
Utgangsmaterialet kan f. eks. fremstilles som følger: 42 g l-fenyl-2-(3-pyridyl)-etan-1,2-dion, 22 g semikarbazid-hydroklorid, 18 g natriumacetat og 250 ml eddiksyre blandes godt og oppvarmes 14 timer til tilbakeløp.. Man lar det avkjøle, heller i 3,5 1 vann og utryster flere ganger med kloroform. Uttrekkene forenes, vaskes med natriumhydrogenkarbonat-oppløsning og med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes. Residuet omkrystalliseres av 650 ml etanol. Man får 5-fenyl-6-(3-pyridyl)-l,3,4-triazin-2-on av sm.p. 224-226°C. 13 g 5-fenyl-6-(3-pyridyl)-1,3,4-triazin-2-on blandes med 33,6 g natriumkarbonat, 13 ml 2-n natronlut og 54 0 ml vann. Deretter tilsettes under omrøring fordelt over 75 minutter i porsjoner 28,2 g hydroksylamin-O-sulfonsyre. Reaksjonsblanding-ens sterke oppskumming kan dempes ved tilsetning av noen dråper oktanol. Deretter oppvarmes enda 15 minutter ved 60-65°C, av-kjøles, frasuges og ettervaskes med vann. Etter tørking får man 2-hydroksy-4 ( 5 )-f enyl-5 ("4 )-( 3-pyridyl)-imidazol av sm.p. 308-310°C. 5 g 2-hydroksy-4(5)-fenyl-5(4)-(3-pyridyl)-imidazol blandes med 33,3 ml fosforoksyklorid og oppvarmes 90 minutter til tilbakeløp. Det avkjøles, helles i 1,5 1 isvann, gjøres forsiktig alkalisk med 30 %-ig natronlut og utrystes med kloroform. Den vandige fase nøytraliseres nå med fortynnet saltsyre og utrystes igjen med kloroform. Uttrekkene forenes, tørkes over natriumsulfat og inndampes. Man får 2-klor-4(5)-fenyl-5(4)-(3-pyridyl)-imidazol av sm.p. 113°C.
Eksempel 21
1 en suspensjon av 10 g 4-fenyl-5-(3-pyridyl)- imi-dazolin--2-tion i 90 ml dimetylformamid og 3 ml diisopropyl-amin innføres fordelt over 1 time 25 g etylen. Blandingen om-røes i røreautoklav 6 timer ved værelsestemperatur. Deretter' inndampes til halvparten, helles på isvann og omrøres 3 timer inntil den ført oljeaktige utfelling krystalliserer. Kry-stallene frasuges, ettervaskes med vann og omkrystalliserer fra isopropanol/petroleter. Man får 2-etyltio-4(5)-fenyl-5 (4)-(3-^yridyl)-imidazol med sm.p. 195-198°C.
Eksempel 2 2
2 g 2-merkapto-4(5)-fenyl-5(4)-(3-pyridyl)-imidazol oppløses i 26 ml metanol og 4 ml 2-n natronlut. Man tilsetter 1,8 g p-toluensulfonsyreetylester, lar det omrøre i 4 timer ved værelsestemperatur og opparbeider deretter som angitt i eksempel 2. Man får 2-etyltio-4(5)-fenyl-5(4)-(3-pyridyl)-imidazol av sm.p. 197-198°C.
Eksempel 2 3
15 g 2-etyltio-4(5)-fenyl-5(4)-(3-pyridyl)-imidazol suspenderes i 15 ml etanol og bringes ved tilsetning av etanolisk saltsyre til pH=l, hvorpå det oppstår en klar opp-løsning av salter. Dette kan utfelles ved tilsetning av dietyleter. 2-etyltio-4(5)-fenyl-5(4)-(3-pyridyl)-imidazol-dihydro-klorid frasuges og omkrystalliseres fra etanol. Det smelter ved 176°C.
Analogt kan det også fremstilles 2-etyltio-4(5)-fenyl-5(4)-(3-pyridyl)-imidazol-bismetansulfonat av sm.p. 150-152°C.
Eksempel 24
Analogt eksemplene 1-23 kan det videre fremstilles: 2-(2-etoksyetyltio)-4(5)-fenyl-5(4)-(3-pyridyl)7imidazol, sm.p. 100-102°C.
2-isopropyl-4(5)-(p-fluorfenyl)-5(4)-(4-pyridyl)-imidazol, sm.p. 263-264°C, og
2-isopropyltio-4-(p-metoksyfenyl)-5-(4-pyridyl)-imidazol, sm.p. 201-206°C.
Eksempel 25
15 g 2-etyltio-4(5)-fenyl-5(4)-(3-pyridyl)-imidazol suspenderes i 15 ml etanol og bringes ved tilsetning av etanolisk saltsyre til pH 1, hvorpå det oppstår en klar oppløsning av salter. Dette kan utfelles ved tilsetning av dietyleter. 2-etyltio-4(5)-fenyl-5(4)-(3-pyridyl)-imidazol-dihydroklorid frasuges og omkrystalliseres fra etanol. Det smelter ved 176°C.
På analog måte kan det også fremstilles 2-etyltio-4(5)-fenyl-5(4)-(3-pyridyl)-imidazol-bismetansulfonat av sm.p. 150-152°C.
Eksempel 26
Analogt som i eksemplene 1-25 kan man videre fremstille : 2-(2-etoksyetyltio)-4(5)-fenyl-5(4)-(3-pyridyl)-imidazol, sm.p. 100-102°C.
2-isopropyl-4(5)-(p-fluorfenyl)-5(4)-(4-pyridyl)-imidazol, sm.p. 263-264°C.
2-isopropyltio-4-(p-metoksyfenyl)-5(4-pyridyl)-imidazol, sm.p. 201-206°C.
2-(2-etyltioetyltio)-4(5)-fenyl-5(4)-(3-pyridyl)-imidazol, sm.p. 154-156 C.
2-(2-metoksyetansulfinyl)-4(5)-fenyl-5(4)-(3-pyridyl)-imidazol, sm.p. 101-103°C, og
2"- (2-f enyltioetyltio) -5 (4 )-f enyl-5 (4) - (3-pyridyl) - imidazol, sm.p. 122-124°C.
Eksempel 2 7
3 g 4 (5)-(p-fluorfenyl)-5(4)-(2-tienyl)-imidazol-2-sulfonsyre bringes i oppløsning i en oppløsning av 0,23 g natrium i 100 ml etanol. Deretter tildrypper man 1,62 g etyl-jodid, oppløst i 50 ml etanol og lar det koke i 4 timer under tilbakeløp. Man inndamper til tørrhet, blander med 25 ml 2-n '■'natronlut og utryster tre ganger med hver gang 150 ml bensen.
Uttrekkene forenes, tørkes over natriumsulfat og inndampes. Residuet omkrystalliseres fra heksan. Man får 1,35 g (49 % av det teoretiske) 2-etansulfonyl-4(5)-(p-fluorfenyl)-5(4)-(2-tienyl)-imidazol, sm.p. 181°C.
Utgangsmaterialet kan f. eks. fremstilles som følger:
4,6 g 4-(p-fluorfenyl)-5-(2-tienyl)-imidazol-2-
tion oppløses i 500 ml varm 2 %-ig natronlut. Man lar det av-
kjøle til 15°C og tilsetter deretter porsjonsvis 5,28 g kalium-permanganat oppløst i 275 ml vann. Etter henstand natten over frafiltreres uoppløst. Filtratet klares med aktivkull og sur-gjøres. Det faller ut 4-(p-fluorfenyl)-5-(2-tienyl)-imidazol-2-sulfonsyre med sm.p. 282-285°C.
På analog måte vil man gå ut fra 3 g 4(5)-fenyl-5(4)-(3-pyridyl)-imidazol-2-sulfonsyre over natriumsalt 2,9 g (71 % av det teoretiske) 2-etansulfonyl-4(5)-fenyl-5(4)-(3-pyridyl)-imidazol med sm.p. 208°C. Utgangsmaterialet kan fremstilles analogt det som er angitt ovenfor.

Claims (2)

1. Analogifremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk virksomme forbindelser med formel (I) hvori en av restene R^ og R2 betyr en usubstituert eller N-oksydert pyridyl- eller en usubstituert tienylgruppe og den andre betyr en usubstituert eller med laverealkoksy eller halogen substituert fenylgruppe eller begge rester R^ og R^ betyr usubstituert tienyl, R^ betyr hydrogen eller laverealkyl, n betyr 0, 1 eller 2, og R^ betyr en eventuelt med fenyl eller i høyere enn a-stilling med laverealkoksy, hydroksy, fenyltio eller laverealkyltio substituert laverealkylrest eller en laverealkenyl- eller laverealkinylrest, idet "lavere" rest kan ha til og med 4 C-atomer, samt deres syreaddisjonssalter, karakterisert ved at a) forbindelser med formlene hvori X betyr eventuelt i saltform foreliggende merkapto, Y betyr en reaksjonsdyktig forestret hydroksygruppe og R^ betyr en eventuelt med fenyl substituert laverealkylrest eller en laverealkenyl- eller laverealkinylrest, omsettes med hverandre, eller b) forbindelser med formlene hvori X betyr reaksjonsdyktig forestret hydroksy og Y betyr eventuelt i saltform foreliggende merkapto, omsettes med hverandre, eller c) forbindelser med formlene hvori X betyr en gruppe med formel -S(0) -Y^, hvori betyr halogen og Y betyr et alkalimetallatom eller et halogen-jord-alkallradikal Y^ eller Y betyr en gruppe med formel -S(0)n~Y1, hvori Y^ betyr halogen eller hvis n betyr o, en foretret merkaptogruppe med formel -SR^ og X betyr et alkalimetallatom eller et halogen-jordalkaliradikal Y^, omsettes med hverandre, eller d) forbindelser med formel hvori X betyr merkaptogruppen, omsettes med et eventuelt med fenyl substituert laverealken, eller e) en forbindelse med formel hvori X betyr en i saltform foreliggende sulfonsyregruppe, omsettes med en forbindelse med formel hvori Y betyr en reaksjonsdyktig forestret hydroksygruppe, eller f) en forbindelse med formel hvori en av restene RQ betyr en gruppe og den andre betyr en gruppe R2 og X^ betyr en reaksjonsdyktig forestret hydroksygruppe eller et syreaddisjonssalt herav, omsettes med et N-R3 -.-S-R 4.-isotiour instof f med formelen og hvis ønsket, i en ved fremgangsmåtevariantene a) til d) og f) dannet forbindelse med formel I, hvori n betyr 0, oksyderes tiogruppen til sulfinyl- eller sulfonylgruppen og/eller ifølge en av fremgangsmåtevariantene a) til f) dannet forbindelse, hvori R-j^ eller R^ betyr pyridyl, n-oksyderes denne, en ifølge fremgangsmåten dannet forbindelse med formel I, hvori R^ betyr hydrogen, n-laverealkyleres og/eller en ifølge fremgangsmåten dannet fri forbindelse overføres til et syreaddisjonssalt eller et ifølge fremgangsmåten dannet syreaddisjonssalt over-føres til den frie forbindelse eller til et annet salt.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 til fremstilling av 2-etyltio-4(5)-fenyl-5(4)-(3-pyridyl)-imidazol og dets syre-addis jonssalter , karakterisert ved at 4(5)-fenyl-5(4)-(3-pyridyl)-imidazolin-2-tion eller et salt herav, omsettes a) med en forbindelse med formel II, hvori R^ betyr etyl eller d) med etylen eller b) 2-klor-4(5)-fenyl-5(4)-(3-pyridyl)-imidazol omsettes med etylmerkaptan eller et.salt herav, eller c) forbindelser med formlene II og III, hvori X betyr en gruppe med formel S-halogen og Y betyr en gruppe Y^ eller X betyr en gruppe Y2 og Y betyr en gruppe -S-halogen eller -S-SR^, Y2 har den i krav 1 angitte betydning og R^ betyr etyl, omsettes med hverandre eller f) en forbindelse med formel IV, hvori en av restene RQ betyr fenyl og den andre 3-pyridyl og X,, har den i krav 1 angitte betydning, omsettes med S-etyliso-tiourinstoff eller et S-etylisotiouroniumsalt og hvis ønsket, overføres den dannede frie forbindelse til et salt eller det dannede salt til den frie forbindelse.
NO791228A 1978-04-11 1979-04-10 Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive, nye merkaptoimidazolderivater NO148926C (no)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/220,038 US4408877A (en) 1979-04-10 1980-04-10 Device for hydrodynamic focussing of a particle-suspension in a liquid flow cytophotometer

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
LU79412 1978-04-11

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO791228L NO791228L (no) 1979-10-12
NO148926B true NO148926B (no) 1983-10-03
NO148926C NO148926C (no) 1984-01-11

Family

ID=19728887

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO791228A NO148926C (no) 1978-04-11 1979-04-10 Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive, nye merkaptoimidazolderivater

Country Status (24)

Country Link
US (3) US4461770A (no)
EP (1) EP0004648B1 (no)
JP (1) JPS54135769A (no)
KR (2) KR820002314B1 (no)
AT (1) AT376971B (no)
AU (1) AU532402B2 (no)
CS (1) CS220324B2 (no)
CY (1) CY1302A (no)
DD (1) DD142712A5 (no)
DE (1) DE2963572D1 (no)
DK (1) DK148879A (no)
ES (5) ES8303355A1 (no)
FI (1) FI65066C (no)
GR (1) GR71193B (no)
HK (1) HK87285A (no)
HU (1) HU182018B (no)
IL (1) IL57040A (no)
MY (1) MY8600271A (no)
NO (1) NO148926C (no)
NZ (1) NZ190153A (no)
PL (2) PL125972B1 (no)
PT (1) PT69460A (no)
SU (2) SU1259962A3 (no)
ZA (1) ZA791702B (no)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2823197A1 (de) * 1978-05-24 1979-11-29 Schering Ag Neue imidazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
DE2856909A1 (de) * 1978-12-28 1980-07-17 Schering Ag Neue imidazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
DE3025484A1 (de) * 1980-07-03 1982-02-04 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Neue imidazol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
US4686231A (en) * 1985-12-12 1987-08-11 Smithkline Beckman Corporation Inhibition of 5-lipoxygenase products
US4780470A (en) * 1986-08-19 1988-10-25 Smithkline Beckman Corporation Inhibition of interleukin-1 by monocytes and/or macrophages
FI91754C (fi) * 1986-12-02 1994-08-10 Tanabe Seiyaku Co Analogiamenetelmä lääkeaineena käyttökelpoisen imidatsolijohdannaisen valmistamiseksi
US5955480A (en) * 1996-11-20 1999-09-21 Merck & Co., Inc. Triaryl substituted imidazoles, compositions containing such compounds and methods of use
EP1028954B1 (en) * 1997-04-24 2003-07-02 Ortho-McNeil Pharmaceutical, Inc. Substituted imidazoles useful in the treatment of inflammatory diseases
JP2002515915A (ja) * 1997-06-30 2002-05-28 オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド 炎症性疾患の治療で有用な２−置換イミダゾール類
DE19842833B4 (de) * 1998-09-18 2005-04-14 Merckle Gmbh 2-Arylalkylthio-imidazole, 2-Arylalkenylthio-imidazole und 2-Arylalkinylthio-imidazole als Entzündungs-Hemmstoffe und Hemmstoffe der Cytokin-Freisetzung
DE10107683A1 (de) 2001-02-19 2002-08-29 Merckle Gmbh Chem Pharm Fabrik 2-Thio-substituierte Imidazolderivate und ihre Verwendung in der Pharmazie
DE10238045A1 (de) * 2002-08-20 2004-03-04 Merckle Gmbh Chem.-Pharm. Fabrik 2-Thio-substituierte Imidazolderivate und ihre Verwendung in der Pharmazie
US8134029B2 (en) 2002-09-16 2012-03-13 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Treatment of CNS disorders with trans 4-(3,4-dichlorophenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-napthalenamine
MX2008000250A (es) 2005-07-06 2008-03-19 Sepracor Inc Combinaciones de eszopiclona y trans-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4- tetrahidro-n-metil-1-naftalenamina o trans 4-(3,4-diclorofenil)-1, 2,3,4-tetrahidro-1-naftalenamina y metodos de tratamiento de menopausia y trastornos del estado de animo, ansiedad y
ES2643602T3 (es) * 2006-03-31 2017-11-23 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Aminas y quirales
EP1894925A1 (en) * 2006-08-24 2008-03-05 Merckle Gmbh Imidazole compounds having an antiinflammatory effect

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2981739A (en) * 1958-01-27 1961-04-25 Diamond Alkali Co Certain alpha-haloaldehyde addition products of ethylenethioureas and process
US3714179A (en) * 1970-09-08 1973-01-30 Searle & Co 1-alkyl-2-furfurylthioimidazoles and congeners
JPS5343958B2 (no) * 1972-07-29 1978-11-24
SE428686B (sv) * 1975-08-11 1983-07-18 Du Pont Forfarande for framstellning av antiinflammatoriskt aktiva imidazoler
DK16778A (da) * 1977-02-09 1978-08-10 Du Pont Imidazolderivater deres anvendelser og fremstilling
US4159338A (en) * 1977-02-09 1979-06-26 E. I. Du Pont De Nemours And Company Antiinflammatory-4,5-dicyclic-2-(substituted thio)-imidazoles and their corresponding sulfoxides and sulfones
LU77703A1 (de) * 1977-07-07 1979-03-26 Ciba Geigy Ag Verfahren zur herstellung von bicyclischen thia-diaza-verbindungen
DE2823197A1 (de) * 1978-05-24 1979-11-29 Schering Ag Neue imidazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
US4308277A (en) * 1978-08-10 1981-12-29 Ciba-Geigy Corporation 2,4,5-Trisubstituted imidazolines and pharmaceutical compositions containing same
US4175127A (en) * 1978-09-27 1979-11-20 Smithkline Corporation Pyridyl substituted 2,3-dihydroimidazo[2,1-b]thiazoles
DE2856909A1 (de) * 1978-12-28 1980-07-17 Schering Ag Neue imidazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate

Also Published As

Publication number Publication date
CS220324B2 (en) 1983-03-25
US4461770A (en) 1984-07-24
PL125972B1 (en) 1983-06-30
PT69460A (en) 1979-05-01
ES8504737A1 (es) 1985-05-01
PL214745A1 (no) 1980-06-16
ES8505352A1 (es) 1985-05-16
DK148879A (da) 1979-10-12
ES528580A0 (es) 1985-05-01
MY8600271A (en) 1986-12-31
DE2963572D1 (en) 1982-10-21
HU182018B (en) 1983-12-28
ZA791702B (en) 1980-04-30
EP0004648A3 (en) 1979-11-14
IL57040A0 (en) 1979-07-25
ES528581A0 (es) 1985-05-16
AU532402B2 (en) 1983-09-29
ES8403877A1 (es) 1984-04-01
KR820002315B1 (ko) 1982-12-17
EP0004648B1 (de) 1982-08-25
ES528579A0 (es) 1985-05-01
FI65066B (fi) 1983-11-30
ES515766A0 (es) 1984-04-01
EP0004648A2 (de) 1979-10-17
ES479490A0 (es) 1983-02-01
FI65066C (fi) 1984-03-12
AU4599479A (en) 1979-10-18
IL57040A (en) 1984-08-31
DD142712A5 (de) 1980-07-09
JPS6339594B2 (no) 1988-08-05
CY1302A (en) 1985-12-06
NO148926C (no) 1984-01-11
PL125882B1 (en) 1983-06-30
US4584310A (en) 1986-04-22
SU1259962A3 (ru) 1986-09-23
JPS54135769A (en) 1979-10-22
ES8504738A1 (es) 1985-05-01
KR820002314B1 (ko) 1982-12-17
US4608382A (en) 1986-08-26
FI791158A (fi) 1979-10-12
NZ190153A (en) 1981-05-15
ES8303355A1 (es) 1983-02-01
HK87285A (en) 1985-11-15
AT376971B (de) 1985-01-25
GR71193B (no) 1983-04-11
SU991945A3 (ru) 1983-01-23
NO791228L (no) 1979-10-12
ATA266179A (de) 1984-06-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO148926B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive, nye merkaptoimidazolderivater
EP0040696B1 (en) Aminothiadiazoles as gastric secretion inhibitors
AP649A (en) Heterocyclic and phenyl compounds.
NL1025961C2 (nl) Verbindingen die ppar-activiteit moduleren en werkwijzen voor de bereiding daarvan.
NO149962B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive imidazolderivater
NO823691L (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av nye substituerte benzimidazoler.
SE459092B (sv) Aminderivat, salter daerav, foerfarande foer fram staellning av dessa samt anti-ulcusmedel innehaallande naemnda derivat
EP1807393A1 (en) Diarylsulfones as 5-ht2a antagonists
NZ202406A (en) Heterocyclic acylanilides and pharmaceutical compositions
DE69321254T2 (de) Quinuclidin derivate als squalene synthase inhibitoren
US4159338A (en) Antiinflammatory-4,5-dicyclic-2-(substituted thio)-imidazoles and their corresponding sulfoxides and sulfones
KR100373968B1 (ko) 사치환이미다졸유도체,그의제조방법,그에대한중간화합물,의약으로서의그의용도및그를함유하는제약조성물
NO812265L (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av nye imidazolderivater
NZ200892A (en) Diaminoisothiazole-1-oxides and 1,1-dioxides
SK6993A3 (en) Oxime derivatives, process for their manufacture, pharmaceutical compositions containing them and their use as 5-lipoxygenase inhibitors
NO820881L (no) Fremgangsmaate til fremstilling av nye tiazolderivater.
US4256752A (en) Treatment of ulcers with acylated aminoalkyl cyanoguanidines containing a heterocyclic residue
CA1105024A (en) Anti-inflammatory-4,5-dicyclic-2-(substituted thio) imidazoles and their corresponding sulfoxides and sulfones
NO139439B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive pyrazolon-(5)-forbindelser
JP4486254B2 (ja) ２，５−置換されたベンゼンスルホニル尿素および−チオ尿素、それらの製法、それらの使用およびそれらを含有する医薬製剤
SK2312000A3 (en) Arylpyridazinones as prostaglandin endoperoxide h synthase biosynthesis inhibitors
NO851036L (no) Fremgangsmaate til fremstilling av nye 3-merkapto-1,2,4-triazacykloalkaderivater
CA1180712A (en) Mercaptoimidazole derivatives
NZ206853A (en) Pyridine-pyrimidinone derivatives and pharmaceutical compositions thereof
DK164322B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-(imidazolylmethyl)- eller 2-(triazolylmethyl)benzooebaathiophener