NO851036L - Fremgangsmaate til fremstilling av nye 3-merkapto-1,2,4-triazacykloalkaderivater - Google Patents
Fremgangsmaate til fremstilling av nye 3-merkapto-1,2,4-triazacykloalkaderivaterInfo
- Publication number
- NO851036L NO851036L NO851036A NO851036A NO851036L NO 851036 L NO851036 L NO 851036L NO 851036 A NO851036 A NO 851036A NO 851036 A NO851036 A NO 851036A NO 851036 L NO851036 L NO 851036L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- lower alkyl
- formula
- triazole
- bis
- methoxyphenyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 46
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 14
- -1 hydroxy- Chemical class 0.000 claims description 210
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 142
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 120
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 91
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 58
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 55
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 33
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 33
- 125000003396 thiol group Chemical class [H]S* 0.000 claims description 28
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 27
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 27
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 26
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 25
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 24
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000005530 alkylenedioxy group Chemical group 0.000 claims description 19
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 10
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- KSRRJWYRRSEMCF-UHFFFAOYSA-N 2-[[1,5-bis(4-methoxyphenyl)-1,2,4-triazol-3-yl]sulfanyl]acetic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=NC(SCC(O)=O)=NN1C1=CC=C(OC)C=C1 KSRRJWYRRSEMCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 150000003973 alkyl amines Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 7
- MYKTZVXYYIBYQD-UHFFFAOYSA-N 3-(2,2-dimethoxyethylsulfanyl)-1,5-bis(4-methoxyphenyl)-1,2,4-triazole Chemical compound C=1C=C(OC)C=CC=1N1N=C(SCC(OC)OC)N=C1C1=CC=C(OC)C=C1 MYKTZVXYYIBYQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 6
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 4
- IKRJNOOYZCWJHS-UHFFFAOYSA-N 2-[[1,5-bis(4-methoxyphenyl)-1,2,4-triazol-3-yl]sulfinyl]acetic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=NC(S(=O)CC(O)=O)=NN1C1=CC=C(OC)C=C1 IKRJNOOYZCWJHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FNIICHWMCIOMGJ-UHFFFAOYSA-N COC(C=C1)=CC=C1C1=NC(SCCC2OCCO2)=NN1C(C=C1)=CC=C1OC Chemical compound COC(C=C1)=CC=C1C1=NC(SCCC2OCCO2)=NN1C(C=C1)=CC=C1OC FNIICHWMCIOMGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- PZCFGKGFAOIACJ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[[1,5-bis(4-methoxyphenyl)-1,2,4-triazol-3-yl]sulfonyl]acetate Chemical compound C=1C=C(OC)C=CC=1N1N=C(S(=O)(=O)CC(=O)OC)N=C1C1=CC=C(OC)C=C1 PZCFGKGFAOIACJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 3
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- CKOZZYRAIGCCLT-UHFFFAOYSA-N 1,5-bis(4-chlorophenyl)-3-(2,2-dimethoxyethylsulfanyl)-1,2,4-triazole Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1N1N=C(SCC(OC)OC)N=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 CKOZZYRAIGCCLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DKLZUDFXRXARAP-UHFFFAOYSA-N 2-[(5-phenyl-1-pyridin-3-yl-1,2,4-triazol-3-yl)sulfanyl]ethanol Chemical compound C=1C=CN=CC=1N1N=C(SCCO)N=C1C1=CC=CC=C1 DKLZUDFXRXARAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- INGOBQMHRQVHSW-UHFFFAOYSA-N 2-[[1,5-bis(4-methoxyphenyl)-1,2,4-triazol-3-yl]sulfanyl]acetaldehyde Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=NC(SCC=O)=NN1C1=CC=C(OC)C=C1 INGOBQMHRQVHSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PCUHKHPZSFLHRP-UHFFFAOYSA-N 2-[[1,5-bis(4-methoxyphenyl)-1,2,4-triazol-3-yl]sulfanyl]ethanol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=NC(SCCO)=NN1C1=CC=C(OC)C=C1 PCUHKHPZSFLHRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KYEVRIFLAVSPIQ-UHFFFAOYSA-N 2-[[1,5-bis(4-methoxyphenyl)-1,2,4-triazol-3-yl]sulfonyl]acetic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=NC(S(=O)(=O)CC(O)=O)=NN1C1=CC=C(OC)C=C1 KYEVRIFLAVSPIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZSWLCGBUWQFLMU-UHFFFAOYSA-N 3-[[1,5-bis(4-methoxyphenyl)-1,2,4-triazol-3-yl]sulfanyl]propanal Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=NC(SCCC=O)=NN1C1=CC=C(OC)C=C1 ZSWLCGBUWQFLMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ULPFEQZOWZHSBD-UHFFFAOYSA-N 3-[[1,5-bis(4-methoxyphenyl)-1,2,4-triazol-3-yl]sulfanyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=NC(SCCC(O)=O)=NN1C1=CC=C(OC)C=C1 ULPFEQZOWZHSBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NSQRFFVIVOQTDU-UHFFFAOYSA-N C1=CC(Cl)=CC=C1C1=NC(SCC=O)=NN1C1=CC=C(Cl)C=C1 Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1=NC(SCC=O)=NN1C1=CC=C(Cl)C=C1 NSQRFFVIVOQTDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 claims description 2
- OXAROZNHDXETAE-UHFFFAOYSA-N 2-[[1,5-bis(4-methoxyphenyl)-1,2,4-triazol-3-yl]sulfanyl]acetamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=NC(SCC(N)=O)=NN1C1=CC=C(OC)C=C1 OXAROZNHDXETAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical compound C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001356 alkyl thiols Chemical class 0.000 claims 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 68
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 47
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 40
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 31
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 28
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical class OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000002585 base Substances 0.000 description 25
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 22
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 20
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 20
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M potassium hydroxide Inorganic materials [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 17
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 16
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 16
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 15
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 14
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 13
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 13
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 13
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 13
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 13
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 13
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 12
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 12
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 12
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 12
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 12
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 12
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 11
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 11
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 11
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 11
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 11
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 10
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 10
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 10
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 10
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 10
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 10
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 10
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 10
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 10
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 9
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 9
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 8
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 8
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 8
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 8
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- AXSMBAHCYJJLED-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(4-methoxyphenyl)-1h-1,2,4-triazole-5-thione Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=NC(S)=NN1C1=CC=C(OC)C=C1 AXSMBAHCYJJLED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000009471 action Effects 0.000 description 7
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 7
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 7
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 7
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N n-hexadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 7
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 7
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 6
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 6
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 6
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 6
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 6
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 6
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 6
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 6
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 6
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 6
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 6
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 5
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 5
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 5
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 5
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 5
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical group 0.000 description 5
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 5
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 5
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 5
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 5
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 5
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 5
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 5
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 5
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 5
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 5
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 5
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 5
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 5
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 5
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 5
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 5
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 5
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 4
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 4
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 4
- 125000005194 alkoxycarbonyloxy group Chemical group 0.000 description 4
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 4
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 4
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 4
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 4
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 4
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001477 organic nitrogen group Chemical group 0.000 description 4
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 4
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 4
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 4
- 125000004469 siloxy group Chemical group [SiH3]O* 0.000 description 4
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 4
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N sulfonic acid Chemical compound OS(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ILROLYQPRYHHFG-UHFFFAOYSA-N 1-$l^{1}-oxidanylprop-2-en-1-one Chemical group [O]C(=O)C=C ILROLYQPRYHHFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZYJMSMBCWRFDPU-UHFFFAOYSA-N 2-[[1,5-bis(4-methoxyphenyl)-1,2,4-triazol-3-yl]sulfanyl]acetonitrile Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=NC(SCC#N)=NN1C1=CC=C(OC)C=C1 ZYJMSMBCWRFDPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical class OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical class S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 3
- PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N Manganese Chemical compound [Mn] PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N acetic acid anhydride Natural products CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 238000006136 alcoholysis reaction Methods 0.000 description 3
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 description 3
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 238000007098 aminolysis reaction Methods 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O ammonium group Chemical group [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 3
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 3
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 3
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 229950005499 carbon tetrachloride Drugs 0.000 description 3
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 3
- FATAVLOOLIRUNA-UHFFFAOYSA-N formylmethyl Chemical group [CH2]C=O FATAVLOOLIRUNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 3
- 125000004997 halocarbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 3
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011572 manganese Substances 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- 150000002736 metal compounds Chemical class 0.000 description 3
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002926 oxygen Chemical class 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 3
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 3
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000464 thioxo group Chemical group S=* 0.000 description 3
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 3
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 3
- IVPLWVYHXOWMRG-UHFFFAOYSA-N (4-methoxyanilino)thiourea Chemical compound COC1=CC=C(NNC(N)=S)C=C1 IVPLWVYHXOWMRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 2
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 2
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YZCKVEUIGOORGS-UHFFFAOYSA-N Hydrogen atom Chemical compound [H] YZCKVEUIGOORGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 2
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N Zinc monoxide Chemical compound [Zn]=O XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 125000005277 alkyl imino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005237 alkyleneamino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005133 alkynyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 150000004651 carbonic acid esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- UXTMROKLAAOEQO-UHFFFAOYSA-N chloroform;ethanol Chemical compound CCO.ClC(Cl)Cl UXTMROKLAAOEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L chromic acid Substances O[Cr](O)(=O)=O KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940117975 chromium trioxide Drugs 0.000 description 2
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N chromium trioxide Inorganic materials O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N chromium(6+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Cr+6] GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 2
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 2
- AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N furo[3,4-b]pyrazine-5,7-dione Chemical compound C1=CN=C2C(=O)OC(=O)C2=N1 AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 2
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N hydrogen cyanide Chemical compound N#C LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 2
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 2
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N n-hexadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N nitroxyl Chemical compound O=N ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004967 organic peroxy acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 2
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 230000000552 rheumatic effect Effects 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N selenium dioxide Chemical compound O=[Se]=O JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-O sulfonium group Chemical group [SH3+] RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N tert‐butyl hydroperoxide Chemical compound CC(C)(C)OO CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 2
- CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-N thioglycolic acid Chemical compound OC(=O)CS CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical class [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- AAWZDTNXLSGCEK-LNVDRNJUSA-N (3r,5r)-1,3,4,5-tetrahydroxycyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound O[C@@H]1CC(O)(C(O)=O)C[C@@H](O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-LNVDRNJUSA-N 0.000 description 1
- PVRSIFAEUCUJPK-UHFFFAOYSA-N (4-methoxyphenyl)hydrazine Chemical compound COC1=CC=C(NN)C=C1 PVRSIFAEUCUJPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQHCPFMTXFJZJS-UHFFFAOYSA-N (4-methoxyphenyl)hydrazine;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=C(NN)C=C1 FQHCPFMTXFJZJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWUNNUBHWLOPSS-UHFFFAOYSA-N (4-methylpiperazin-1-yl)alumane Chemical compound C1N(CCN(C1)[AlH2])C PWUNNUBHWLOPSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPZGRMZPZLOPBS-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-2,2-bis(chloromethyl)propane Chemical compound ClCC(CCl)(CCl)CCl KPZGRMZPZLOPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NODLZCJDRXTSJO-UHFFFAOYSA-N 1,3-dimethylpyrazole Chemical compound CC=1C=CN(C)N=1 NODLZCJDRXTSJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUGCQUQVRBKGGS-UHFFFAOYSA-N 1,5-bis(4-methoxyphenyl)-3-methylsulfonyl-1,2,4-triazole Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=NC(S(C)(=O)=O)=NN1C1=CC=C(OC)C=C1 WUGCQUQVRBKGGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLVFKOKELQSXIQ-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methylpropane Chemical compound CC(C)CBr HLVFKOKELQSXIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXVRSCIZJBGJGB-UHFFFAOYSA-N 1-chloropropan-2-ylbenzene Chemical compound ClCC(C)C1=CC=CC=C1 SXVRSCIZJBGJGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004066 1-hydroxyethyl group Chemical group [H]OC([H])([*])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CXBDYQVECUFKRK-UHFFFAOYSA-N 1-methoxybutane Chemical group CCCCOC CXBDYQVECUFKRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNSCNEJNLACZPA-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxy-2,3-bis(2-methylphenyl)butanedioic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(O)(C(O)=O)C(O)(C(O)=O)C1=CC=CC=C1C LNSCNEJNLACZPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGZQLTVZPOGLCC-UHFFFAOYSA-N 2-(2-bromoethyl)-1,3-dioxolane Chemical compound BrCCC1OCCO1 GGZQLTVZPOGLCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBZOUUJVGADJBK-UHFFFAOYSA-N 2-bromopropanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(Br)C(O)=O VBZOUUJVGADJBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000000143 2-carboxyethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 2-phenylcyclohexa-2,5-diene-1,4-dione Chemical compound O=C1C=CC(=O)C(C=2C=CC=CC=2)=C1 RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- SDXAWLJRERMRKF-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethyl-1h-pyrazole Chemical compound CC=1C=C(C)NN=1 SDXAWLJRERMRKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHXNZYCXMFBMHE-UHFFFAOYSA-N 3-bromopropanoic acid Chemical compound OC(=O)CCBr DHXNZYCXMFBMHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEVJYGOHGKVXJI-UHFFFAOYSA-N 4-methoxybenzoyl isothiocyanate Chemical compound COC1=CC=C(C(=O)N=C=S)C=C1 BEVJYGOHGKVXJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 4-nitrophenol Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SDQUVGJACKINMF-UHFFFAOYSA-N CCOC(C(C)SC(N=C1C(C=C2)=CC=C2OC)=NN1C(C=C1)=CC=C1OC)=O Chemical compound CCOC(C(C)SC(N=C1C(C=C2)=CC=C2OC)=NN1C(C=C1)=CC=C1OC)=O SDQUVGJACKINMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000060011 Cocos nucifera Species 0.000 description 1
- 235000013162 Cocos nucifera Nutrition 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAWZDTNXLSGCEK-UHFFFAOYSA-N Cordycepinsaeure Natural products OC1CC(O)(C(O)=O)CC(O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical group C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical compound SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000680659 Mitragyna speciosa Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M Nitrite anion Chemical compound [O-]N=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- AAWZDTNXLSGCEK-ZHQZDSKASA-N Quinic acid Natural products O[C@H]1CC(O)(C(O)=O)C[C@H](O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-ZHQZDSKASA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000212342 Sium Species 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N Sorbitan monooleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N 0.000 description 1
- 240000006394 Sorghum bicolor Species 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 108010058907 Tiopronin Proteins 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 1
- 244000098338 Triticum aestivum Species 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGUZFFWTBWJBIL-XWVZOOPGSA-N [(1r)-1-[(2s,3r,4s)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]-2-hydroxyethyl] 16-methylheptadecanoate Chemical compound CC(C)CCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@H](CO)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O FGUZFFWTBWJBIL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 1
- SMEGJBVQLJJKKX-HOTMZDKISA-N [(2R,3S,4S,5R,6R)-5-acetyloxy-3,4,6-trihydroxyoxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound CC(=O)OC[C@@H]1[C@H]([C@@H]([C@H]([C@@H](O1)O)OC(=O)C)O)O SMEGJBVQLJJKKX-HOTMZDKISA-N 0.000 description 1
- JEDZLBFUGJTJGQ-UHFFFAOYSA-N [Na].COCCO[AlH]OCCOC Chemical compound [Na].COCCO[AlH]OCCOC JEDZLBFUGJTJGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 229940081735 acetylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910001515 alkali metal fluoride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008051 alkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 125000005360 alkyl sulfoxide group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005336 allyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMZOGRDCAXLAAR-UHFFFAOYSA-N aluminium isopropoxide Chemical compound [Al+3].CC(C)[O-].CC(C)[O-].CC(C)[O-] SMZOGRDCAXLAAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 125000000320 amidine group Chemical class 0.000 description 1
- 229910001778 ammonium mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- SOIFLUNRINLCBN-UHFFFAOYSA-N ammonium thiocyanate Chemical compound [NH4+].[S-]C#N SOIFLUNRINLCBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005915 ammonolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- MXMOTZIXVICDSD-UHFFFAOYSA-N anisoyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 MXMOTZIXVICDSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003502 anti-nociceptive effect Effects 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010953 base metal Substances 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001231 benzoyloxy group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O* 0.000 description 1
- 229910052797 bismuth Inorganic materials 0.000 description 1
- JCXGWMGPZLAOME-UHFFFAOYSA-N bismuth atom Chemical compound [Bi] JCXGWMGPZLAOME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910010277 boron hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N bromic acid Chemical compound OBr(=O)=O SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 1
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006309 butyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052793 cadmium Inorganic materials 0.000 description 1
- BDOSMKKIYDKNTQ-UHFFFAOYSA-N cadmium atom Chemical compound [Cd] BDOSMKKIYDKNTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical class C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003739 carbamimidoyl group Chemical group C(N)(=N)* 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZFTFAPZRGNKQPU-UHFFFAOYSA-L carboxylato carbonate Chemical compound [O-]C(=O)OC([O-])=O ZFTFAPZRGNKQPU-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 229910052798 chalcogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001787 chalcogens Chemical class 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940106681 chloroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 1
- AHXGRMIPHCAXFP-UHFFFAOYSA-L chromyl dichloride Chemical compound Cl[Cr](Cl)(=O)=O AHXGRMIPHCAXFP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- 229940087091 dichlorotetrafluoroethane Drugs 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- SMBQBQBNOXIFSF-UHFFFAOYSA-N dilithium Chemical compound [Li][Li] SMBQBQBNOXIFSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFPZPJSADLPSON-UHFFFAOYSA-N dinitrogen tetraoxide Chemical compound [O-][N+](=O)[N+]([O-])=O WFPZPJSADLPSON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- ARFLASKVLJTEJD-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-bromopropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)Br ARFLASKVLJTEJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAMZXMDZZWGPMH-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;toluene Chemical compound CCOC(C)=O.CC1=CC=CC=C1 OAMZXMDZZWGPMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000002360 explosive Substances 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 239000003292 glue Substances 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- QFWPJPIVLCBXFJ-UHFFFAOYSA-N glymidine Chemical compound N1=CC(OCCOC)=CN=C1NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 QFWPJPIVLCBXFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005446 heptyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- BRWIZMBXBAOCCF-UHFFFAOYSA-N hydrazinecarbothioamide Chemical compound NNC(N)=S BRWIZMBXBAOCCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 description 1
- 238000007871 hydride transfer reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000043 hydrogen iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010512 hydrogenated peanut oil Substances 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 150000002432 hydroperoxides Chemical class 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 239000004922 lacquer Substances 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical group 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- LWLPYZUDBNFNAH-UHFFFAOYSA-M magnesium;butane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].CCC[CH2-] LWLPYZUDBNFNAH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940099690 malic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- MJGFBOZCAJSGQW-UHFFFAOYSA-N mercury sodium Chemical compound [Na].[Hg] MJGFBOZCAJSGQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910044991 metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004706 metal oxides Chemical class 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- IZDROVVXIHRYMH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic anhydride Chemical compound CS(=O)(=O)OS(C)(=O)=O IZDROVVXIHRYMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N methyl 2-bromoacetate Chemical compound COC(=O)CBr YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKIJJIMOAABWGF-UHFFFAOYSA-N methyl 2-sulfanylacetate Chemical compound COC(=O)CS MKIJJIMOAABWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNPNOBUNNLJHHC-UHFFFAOYSA-N methyl 5-(4-methoxyphenyl)-1-[(4-methoxyphenyl)methylsulfinyl]-1,2,4-triazole-3-carboxylate Chemical compound C=1C=C(OC)C=CC=1CS(=O)N1N=C(C(=O)OC)N=C1C1=CC=C(OC)C=C1 RNPNOBUNNLJHHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N n-pentane Natural products CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical group 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003791 organic solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 150000002924 oxiranes Chemical group 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 125000000864 peroxy group Chemical group O(O*)* 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000006678 phenoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002071 phenylalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003014 phosphoric acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920000223 polyglycerol Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 1
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- 239000001120 potassium sulphate Substances 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 229940116317 potato starch Drugs 0.000 description 1
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O pyridinium Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 229940100486 rice starch Drugs 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 150000003333 secondary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 229910001023 sodium amalgam Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012419 sodium bis(2-methoxyethoxy)aluminum hydride Substances 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940080236 sodium cetyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 1
- FDRCDNZGSXJAFP-UHFFFAOYSA-M sodium chloroacetate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)CCl FDRCDNZGSXJAFP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N sodium;9,10-dioxoanthracene-2-sulfonic acid Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)C3=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C3C(=O)C2=C1 GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSMWLICLECSXMI-UHFFFAOYSA-N sodium;benzene Chemical compound [Na+].C1=CC=[C-]C=C1 KSMWLICLECSXMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZWQDAUIUBVCDD-UHFFFAOYSA-M sodium;benzenethiolate Chemical compound [Na+].[S-]C1=CC=CC=C1 RZWQDAUIUBVCDD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GGHPAKFFUZUEKL-UHFFFAOYSA-M sodium;hexadecyl sulfate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O GGHPAKFFUZUEKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NWZBFJYXRGSRGD-UHFFFAOYSA-M sodium;octadecyl sulfate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O NWZBFJYXRGSRGD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229940057429 sorbitan isostearate Drugs 0.000 description 1
- 229950004959 sorbitan oleate Drugs 0.000 description 1
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000001117 sulphuric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 150000003899 tartaric acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000003511 tertiary amides Chemical class 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004149 thio group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 229940028870 thiola Drugs 0.000 description 1
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005505 thiomorpholino group Chemical group 0.000 description 1
- ZWZVWGITAAIFPS-UHFFFAOYSA-N thiophosgene Chemical compound ClC(Cl)=S ZWZVWGITAAIFPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003583 thiosemicarbazides Chemical class 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N titanium oxide Inorganic materials [Ti]=O OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N tributylphosphine Chemical compound CCCCP(CCCC)CCCC TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940078499 tricalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 235000019731 tricalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000391 tricalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphite Chemical compound CCOP(OCC)OCC BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYTQBVOFDCPGCX-UHFFFAOYSA-N trimethyl phosphite Chemical group COP(OC)OC CYTQBVOFDCPGCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 239000011787 zinc oxide Substances 0.000 description 1
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
- C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D249/12—Oxygen or sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Oppfinnelsen vedrører en fremgangmsåte til fremstilling av nye 3-merkapto-l,2,4-triazacykloalkadienderivater med formel I
hvori restene R, og R2uavhengig av hverandre betyr usubstituerte eller med alifatiske hydrokarbonrester, fritt, foretret eller forestret hydroksy, eventuelt S-oksydert foretret merkapto, fritt eller alifatisk substituert amino, nitro og/eller trifluormetyl substituert aryl- eller eventuelt N-oksyderte heteroarylrester, n betyr 0, 1 eller 2,
og R^betyr en ved en eventuelt forestret eller amidert karboksygruppe, cyano eller i høyere enn a-stilling med en eller to eventuelt forestret eller foretret hydroksygruppe(r), en eller to foretret merkaptogruppe(r), en oksydert merkaptogruppe eller en- oksogruppe substituert alifatisk hydrokarbonrest samt deres salter.
Heteroarylrester er eksempelvis monocykliske, et oksygen-eller svovelatom og eventuelt i tillegg et nitrogenatomholdig 5-leddet eller en eller to nitrogenatomholdige 6-leddet heteroarylrester, som furyl, f.eks. 2-furyl, tienyl, f.eks. 2-tienyl, tiazolyl, f.eks. 2-tiazolyl, pyridyl, f.eks. 2-, 4- eller spesielt 3-pyridyl resp. 3-(l-oksidopyridyl) eller pyrimidyl, f.eks. 2- eller 4-pyrimidyl resp. 2-(1-oksidopyrimidyl).
Arylrester er arylrester med til og med 10 karbonatomer (C-atomer), eksempelvis monocykliske arylrester, som fenyl.
Aryl- resp. heteroarylrester kan ha en eller flere enn en, f.eks. en, to eller tre, like eller forskjellige av de nevnte substituenter.
Foretret hydroksy er derved eksempelvis laverealkoksy eller vicinalt bundet laverealkylendioksy resp. laverealkylidendioksy, kan imidlertid også være laverealkenyloksy eller laverealkinyloksy.
Forestret hydroksy som substituent av resp. R£er eksempel-, vis med en mineralsyre eller en organisk karboksylsyre forestret hydroksy, som halogen, laverealkanoyloksy, videre eventuelt som angitt, f.eks. med laverealkyl, laverealkoksy, halogen og/eller trifluorometyl, subsituert benzoyloksy.
Eventuelt oksydert foretret merkapto er eksempelvis laverealkyltio, laverealkansulfinyl eller laverealkansulfonyl.
Alifatiske substituerte aminosubstituenter er eksempelvis med laverealkyl mono- eller disubstituert amino, som N-mono-eller N,N-dilaverealkylamino, kan imidlertid også være 4 til 4-leddet alkylen- resp. 3-aza-, 3-oksa- eller 3-tia-alkylenamino.
Forestret karboksy betyr eksempelvis alifatisk forestret karboksy, som laverealkoksykarbonyl.
Amidiert karboksy er eksempelvis usubstituert eller alifatisk substituert karbamyl, som karbamyl, N-mono- eller N,N-dilaverealkylkarbamyl, kan imidlertid også være 4- til 7-leddet N,N-laverealkylen- resp. N,N-(3-aza-, 3-oksa- resp. 3-tialaverealkylenkarbamyl.
Alifatiske hydrokarbonrester er eksempelvis laverealkyl-, videre laverealkenyl- eller laverealkinylrester. Som substituenter av R^, som spesielt betyr substituert laverealkyl, kommer det eksempelvis i betraktning eventuelt med en organisk karboksylsyre forestret hydroksy, f.eks. laverealkanoyloksy eller alifatisk foretret hydroksy, f.eks. laverealkoksy, laverealkenyloksy, laverealkylendioksy, eventuelt oksydert foretret merkapto, som laverealkyltio, lavere-alkansulf inyl , laverealkansulfonyl, laverealkylenditio, eventuelt forestret eller amidiert karboksy, som karboksy, laveralkoksykarbonyl, karbamyl eller N-mono- eller N,N-di-laverealkylkarbamyl, cyano samt okso. Rester R^ er følgelig eksempelvis karboksylaverealkyl, laverealkoksykarbonyllaverealkyl, karbamyllaverealkyl, N-mono- og N,N-dilaverealkylkar-bamyllaverealkyl, cyanonlaverealkyl eller hydroksy-, laverealkanoyloksy- laverealkoksy-, laverealkylendioksy-, laverealkyltio-, laverealkylenditio-, laverealkansulfinyl-, lavere-alkansulf onyl- resp. oksogruppe(r) i høyere enn a-stilling holdige mono- eller dihydroksylaverealkyl, laverealkanoyloksylaverealkyl, mono- eller dilaverealkoksylaverealkyl, laverealkylendioksylaverealkyl, mono- eller dilaverealkyltio-, laveralkansulfinyl- resp. laverealkansulfonyllaverealkyl, laverealkylenditiolaverealkyl eller oksolaverealkyl.
Ovenfor og i det følgende er det med "lavere" oragniske rester og forbindelser fortrinnsvis å forstå slike som inneholder til og med 7, fremfor alt til og med 4, karbonatomer (C-atomer).
Laverealkyl er eksempelvis metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sekundærbutyl eller tertiærbutyl, videre pentyl, heksyl eller heptyl.
Laverealkenyl er eksempelvis vinyl, fortrinnsvis imidlertid over et mettet C-atom bundet laverealkenyl, som allyl, metallyl eller But-2-enyl.
Laverealkinyl er eksempelvis etinyl, fortrinnsvis imidlertid over et mettet C-atom bundet laverealkinyl, som propargyl eller But-2-inyl.
Laverealkoksy er eksempelvis metoksy, etoksy, propyloksy, isopropyloksy, butyloksy, isobutyloksy, sekundærbutyloksy eller tertiærbutyloksy, videre pentyloksy, heksyloksy eller heptyloksy. Laverealkenyloksy er f.eks. allyloksy, laverealkinyloksy, f.eks. propargyloksy.
Laverealkylendioksy er eksempelvis metylendioksy, etylendioksy, 1,3-propylendioksy, 2,3-butylendioksy eller 1,3-(2,2-dimetyl)-propylendioksy, laverealkylidendioksy, f.eks. etylidendioksy eller isopropylidendioksy.
Laverealkanoyloksy er eksempelvis acetoksy, propionyloksy, butyryloksy, isobutyryloksy, videre formyloksy eller pivaloyy-oksy.
Laverealkyltio er eksempelvis metyltio, etyltio, propyltio, isopropyltio, butyltio, isobutyltio, sekundærbutyltio eller tertiærbutyltio, videre pentyltio, heksyltio eller heptyltio. Laverealkylenditio er eksempelvis etylenditio, 1,3-propylenditio eller 1,3-(2,2-dimetyl)-propylenditio.
Laveralkansulfinyl er eksempelvis metan-, etan-, 1- eller 2-propan-, butan- eller isobutansulfinyl,
Laverealkansulfonyl er eksempelvis metan-, etan-, 1- eller 2-propan-, butan- eller isobutansulfonyl.
Mono- eller dilaveralkylamino er eksempelvis metylamino, dimetylamino, etylamino, dietylamino, propylamino eller butylamino.
4- til 7-leddet alkylenamino resp. 3-aza-, 3-oksa- eller 3-tiaalkylenamino er eksempelvis pyrrolidino, piperidino, morfolino, tiomorfolino eller piperazino resp. 4-metyl-
eller 4-etylpiperazino.
4- til 7-leddet N,N-laverealkylen- resp. N,N-(3-aza-, 3-oksa-resp. 3-tia)-laverealkylenkarbamyllaverealkyl er eksempelvis pyrrolidino-, piperidino-, morfolino-, tiomorfolino- eller piperazino- resp. 4-metyl- eller 4-etylpiperazinokarbonyl-metyl.
Karboksylaverealkyl er eksempelvis karboksymetyl, 1- eller 2-karboksyetyl, 1-, 2- eller 3-karboksypropyl, 2-(2-karboksy)- propyl eller 4-karboksybutyl, videre 2-(2-karboksy)-butyl.
Laverealkoksykarbonyllaverealkyl er eksempelvis metoksykarbo-nylmetyl, etoksykarbonylmetyl, 1- eller 2-metoksykarbonyletyl, 1- eller 2-etoksykarbonyletyl, 1-, 2- eller 3-metoksykarbonyl, 1- , 2- eller 3-etoksykarbonylpropyl, 2-(2-metoksykarbonyl)-resp. 2-(2-etoksykarbonyl)-propyl eller 4-etoksykarbonyl-resp. 4-metoksykarbonylbutyl, videre 2-(2-metoksykarbonyl)-resp. 2-(2-etoksykarbonyl)-butyl.
Karbamyllaverealkyl resp. N-mono- eller N,N-dilaverealkyl-karbamyllaverealkyl er eksempelvis karbamylmetyl, 1- eller 2- karbamyletyl eller 2-(2-karbamyl)-propyl resp. N-metyl-, N-etyl- eller N,N-dimetylkarbamylmetyl, 1- eller 2-(N-metyl-, N-etyl- eller N,N-dimetylkarbamyl)-etyl eller 2-/2-(N-metyl-, N-etyl- eller N,N-dimetylkarbamyl)_7-propyl.
Cyanolaverealkyl er eksempelvis cyanometyl, 1-cyanoetyl
eller 2-(2-cyano)-propyl.
Mono- eller dilaverealkoksylaverealkyl er eksempelvis 2-metoksy-, 2-etoksy-, 2-propyloksy- eller 2-isopropyloksy-, 2,2-dimetoksy- eller 2,2-dietoksyetyl, 3-metoksy- eller 3- etoksypropyl eller 3,3-dimetoksy-, 3,3-dietoksy-, 2,3-dimetoksy- eller 2,3-dietoksypropyl, 2-(l-dimetoksy-2-metyl)-propyl eller 4,4-dimetoksybutyl.
Laverealkylendioksylaverealkyl er eksempelvis 2,2-etylendioksy- eller 2,2-propylendioksyetyl eller 3,3- eller 2,3-etylendioksypropyl, likeledes 2-(l-etylendioksy-2-metyl)-propyl.
Laverealkanoyloksylaverealkyl er eksempelvis 1- eller 2-acetoksyetyl, 1- eller 2-pivaloyloksyetyl, 1-acetoksypropyl-(2), 1-pivaloyloksypropyl-(2), l-acetoksy-2-metylpropyl-(2) eller l-pivaloyloksy-2-metylpropyl-(2) eller 3-acetoksy-propyl.
Mono- eller dilaverealkyltiolaverealkyl betyr eksempelvis 2-metyltio-, 2-etyltio-, 2-propyltio-, 2-isopropyltio-, 2,2-di-metyltio eller 2,2-dietyltioetyl, 3-metyltio- eller 3-etyltio-propyl eller 3,3-bis(metyltio)-, 3,3-bis(etyltio)-, 2,3-bis-(metyltio)- eller 2,3-bis(etyltio)-propyl eller 4,4-bis(metyltio) -butyl.
Laverealkansulfinyllaverealkyl er eksempelvis 2-metansulfinyl-, 3-etansulfinyl-, 2-propansulfinyl- eller 2-(2-propansulfinyl)-etyl, 3-metansulfinyl- eller 2-etansulfinylpropyl.
Laverealkansulfonyllaverealkyl er eksempelvis 2-metansulfonyl-, 3-etansulfonyl-, 2-propansulfonyl- eller 2-(2-propansulfonyl)-etyl, 3-metansulfonyl- eller 3-etansulfonyl-propyl.
Laverealkylenditiolaverealkyl er eksempelvis 2,2-etylenditio- eller 2,2-propylenditioetyl eller 3,3- eller 2,3-etylenditiopropyl.
Mono- eller dihydroksylaverealkyl er eksempelvis hydroksy-metyl, 1- eller 2-hydroksyetyl, 3-hydroksy- eller 2,3-dihydroksypropyl, 2-hydroksypropyl-(2). l-hydroksy-2-metylpropyl-(2), 4-hydroksy- eller 2,4-dihydroksybutyl, 5-hydroksy-, 2,5-dihydroksy- eller 3,5-dihydroksypentyl.
Oksolaverealkyl betyr eksempelvis 2-oksoetyl, 2- eller 3-oksopropyl eller 2-, 3- eller 4-oksobutyl, videre tilsvarende oksopentyl, oksoheksyl eller oksoheptyl eller formyl.
Halogen er eksempelvis halogen av atomnummer til og med
25, somfluor, klor eller brom.
Salter av forbindelser med formel I er fremfor alt farma-søytisk anvendbare salter, på den ene side farmasøytisk anvendbare syreaddisjonssalter med sterke syrer, som mineralsyrer, f.eks. salter med halogenhydrogensyrer, fremfor alt klor- eller bromhydrogensyre, dvs. hydrohalogenider, fremfor alt hydroklorider og hydrobromider, eller svovelsyresalter, dvs. hydrogensulfater og sulfater, samt salter med egnet organiske syrer, som dikarbonsyren eller organiske sulfonsyrer, f.eks. maleinater, fumarater, maleater, tartrater eller metansulfonater og N-cykloheksylsulfaminater, på den annen side indre salter av forbindelser med formel I, hvori R, har karboksy eller farmasøytisk anvendbare metall-, som alkali- eller jordalkalimetallsalter eller ammoniumsalter med ammoniakk eller egnede organiske aminer, som mono-, di-eller trilaverealkylaminer, f.eks. dietylamin, mono-, di-eller trihydroksylaverealkylaminer, f.eks. trietanolamin eller 2-dimetylaminoetanol eller heteroalifatiske aminer, f.eks. morfolin.
Forbindelsene med formel I har verdifulle farmakologiske egenskaper. Spesielt viser de en utpreget antinociceptiv virkning samt en hemmevirkning på prostaglandinsyntesen, likeledes en tydelig antiinflammatorisk virkning. Således viser de seg som utmerket virksomme på mus i ved hjelp av fenyl-p-benzokinon utløst Writhing-syndrom ifølge J. Pharma-col. exp. Therap. 125, 237 (1959) i dosisområdet på ca.
3-50 mg/kg p.o.
Likeledes viser de ved doser fra ca. 25 mg/kg p.o. en
tydelig hemmevirkning på det eksperimentelle Carrageneen-poteødem av rotte (Di Pasquale et al: Agents and Actions 5, 256 /1975/) samt i eksperimentelt korotonoljeødem på rotteøreet (Tonelli et al.: Endocrinology 77, 625 /I965/)
ved topisk applikasjon i en konsentrasjon fra ca. 20 mg/ml en tydelig betennelseshemmende virkning.
Videre viser de in vitro i konsentrasjonsområdet fra ca.
2-30 um/L en tydelig hemmevirkning på prostaglandinsyntesen av arakidonsyre, påvist i forsøksanordningen ifølge Prosta-glandins 7, 123 (1974).
Forbindelsene med formel I er følgelig fortrinnlig egnet
som virksomme stoffer av farmasøytiske preparater til behandling av smertefull-betennelsessykdommer, fremfor alt kroniske sykdommer av den reumatiske formkrets, som den kroniske Arthritis.
Oppfinnelsen vedrører i første rekke fremstillingen av forbindelser med formel I, hvori restene R, og R2uavhengig av hverandre betyr usubstituert eller med laverealkyl, laverealkoksy resp. til vicinale C-atomer laverealkyl(id)endioksy, hydroksy, halogen, laverealkanoyloksy, laverealkyltio, laverealkansulfinyl, laverealkansulfonyl, amino, mono-
eller dilaverealkylamino og/eller trifluormetyl substituerte 6 til og med 10 C-atomholdige aryl- resp. monocykliske,
et oksygen- eller svovelatom og eventuelt i tillegg et nitrogenholdig 5-leddet resp. eventuelt N-oksydert en eller to nitrogenatomholdige 6-leddet heteroarylrester, n betyr 0, 1 eller 2 og R^ betyr karboksylaverealkyl, laverealkoksykarbonyllaverealkyl, karbamyllaverealkyl, N-mono- og N,N-dilaverealkylkarbamyllaverealkyl, cyanonlaverealkyl eller hydroky-, laverealkanoyloksy-, laverealkoksy-, laverealkylendioksy-, laverealkyltio-, laverealkylenditio-;, laverealkansulfinyl-, laverealkansulfonyl- resp. oksygrupper i høyere enn a<->stillingholdig mono- eller dihydroksylaverealkyl, laverealkanoyloksylaverealkyl, mono- eller dilaverealkoksylaverealkyl, laverealkylendioksylaverealkyl, laverealkylenditiolaverealkyl, mono- eller dilaverealkyltiolaverealkyl, laverealkansulfinyllaverealkyl, laverealkansulfonyllaverealkyl eller oksolaverealkyl, samt deres salter.
Oppfinnelsen vedrører spesielt fremstillingen av forbindelser med formel I, hvori restene R-^og R£uavhengig av hverandre betyr usubstituert eller med laverealkyl, laverealkoksy, hydroksy, halogen, laverealkanoyloksy, laverealkyltio, laverealkansulfonyl, dilaverealkylamino og/eller trifluormetyl substituert fenyl resp. usubsitutert eller med laverealkyl, laverealkoksy, halogen eller hydroksy substituert furyl, som 2-furyl, tienyl, som 2-tienyl, pyridy1, som 2-, 3- eller 4-pyridyl resp. 1-oksidopyridyl, som 2-, 3- eller 4-(1-oksido)-pyridyl, n betyr 0, 1 eller 2 og R, betyr karboksylaverealkyl, laverealkoksykarbonyllaverealkyl, karbamyllaverealkyl, N-mono- eller N,N-dilaverealkyl-karbamyllaverealkyl eller hydroksy-, laverealkoksy-, laverealkylendioksy-, laverealkylidendioksy- resp. oksogrupper i høyere enn a-stillingholdige hydroksylaverealkyl, mono-eller dilaverealkoksylaverealkyl, laverealkylendioksylaverealkyl, laverealkylidendioksylaverealkyl eller oksolaverealkyl samt deres salter, spesielt deres farmasøytisk anvendbare salter.
Oppfinnelsen vedrører spesielt fremstillingen av forbindelse med formel I, hvori restene R^og R2uavhengig av hverandre betyr usubstituert eller med laverealkoksy med til og med 4 C-atomer, som metoksy, laverealkyltio med til og med 4 C-atomer, som metyltio eller halogen med atomnummer til og med 35, sem fluor eller klor, substituert fenyl, n betyr 0, og R^betyr karboksy eller laverealkoksykarbonylgruppen i a-stillingholdig karboksy- resp. laverealkoksykarbonyllaverealkyl med til og med 4 C-atomer i laverealkyl- og eventuelt laverealkoksydel som karboksymetyl, 1-karboksyetyl, metoksy-eller etoksykarbonylmetyl eller 2-(2-karboksy)-propyl, samt deres, spesielt farmasøytisk anvendbare, salter.
Oppfinnelsen vedrører i første rekke fremstillingen av forbindelser med formel I, hvori R^og R2betyr med laverealkoksy med til og med 4 C-atomer som metoksy, som spesielt er bundet i p-stilling substituerte fenylrester, n betyr 0, 1 eller 2, og R^ betyr karboksy eller laverealkoksykarbonylgruppe i a-stillingholdig karboksy- resp. laverealkoksykarbonyllaverealkyl med til og med 4 C-atomer i laverealkyl- og eventuelt laverealkoksydelen, som karboksymetyl, 1-karboksyetyl, metoksy- eller etoksykarbonylmetyl eller 2-(2-karbo-oksy)-propyl eller hydroksy-, okso-, laverealkoksy- resp. laverealkylendioksygruppen i høyere enn a-stillingholdig hydroksylaverealkyl med 2 til og med 4 C-atomer, som 2-hydroksyetyl eller 3-hydroksypropyl, oksolaverealkyl med
s
I
2 til og med 4 C-atomer, som 2-oksoetyl eller 3-oksopropyl eller mono- eller dilaverealkoksylaverealkyl resp. laverealkylendioksylaverealkyl med respektivt til og med 4 C-atomer 1 hver alkyl(en)del, som 2-metoksyetyl, 2,2-dimetoksymetyl, 2,2-dimetoksyetyl, 3,3-dimetoksypropyl eller 2,2-etylendioksyetyl samt deres, spesielt farmasøytisk anvendbare, salter.
Oppfinnelsen vedrører fremfor alt fremstillingen av nye forbindelser med formel I, hvori restene R, og R2uavhengig av hverandre betyr usubstituert eller med laverealkoksy med til og 4 C-atomer, som metoksy, laverealkyltio med til og med 4 C-atomer, som metyltio eller halogen av atomnummer til og 35, somfluor eller klor, substituert fenyl, n betyr 0, og R^betyr hydroksy-, okso-, laverealkoksy- resp. laverealkylendioksygruppen i høyere enn a-stillingholdig hydroksylaverealkyl med 2 til og med 4 C-atomer, som hydroksyetyl eller 3-hydroksypropyl, oksolaverealkyl med 2 til og med 4 C-atomer, som 2-oksoetyl eller 3-oksopropyl eller mono- eller dilaverealkoksylaverealkyl resp. laverealkylendioksylaverealkyl med respektivt til og med 4 C-atomer i hver alkyl(en)del, som 2-metoksyetyl, 2,2-dimetoksymetyl, 2,2-dimetoksyetyl, 3,3-dimetoksypropyl eller 2,2-etylendioksyetyl samt deres, spesielt farmasøytisk anvendbare, salter.
Oppfinnelsen vedrører helt spesielt fremstillingen av forbindelser med formel I, hvori R^og R2betyr med laverealkoksy med til og med 4 C-atomer som metoksy, som spesielt er bundet i p-stilling, substituerte fenylrester, n betyr 0, 1 eller 2 og R^betyr karboksy eller laverealkoksykarbonylgruppen i c.-stilling'holdig karboksy- resp. laverealkoksykarbonyllaverealkyl med til og med 4 C-atomer i laverealkyl-og eventuelt laverealkoksydelen, som karboksymetyl, 1-karboksyetyl, metoksy- eller etoksykarbonylmetyl eller 2-(2-karboksy)-propyl, og deres, spesielt farmasøytisk anvendbare, salter.
Oppfinnelsen vedrører spesielt fremstillingen av de i eksemplene nevnte nye forbindelser med formel I og deres farmasøy-tisk anvendbare salter, fremgangsmåte til deres fremstilling, samt farmasøytiske preparater som inneholder disse og deres anvendelse.
Fremgangsmåten til fremstilling av nye forbindelser med formel I betjener seg av i og for seg kjente metoder og erkarakterisert vedat fra en forbindelse med formel
hvori en av restene Y^og betyr en avspaltrest rest Y og den andre betyr et hydrogenatom, og Y^ og Y^sammen betyr en ekstra binding, eller hvori Y^betyr en avspaltbar rest Y^, og Y^betyr hydrogen, og og Y2betyr en ekstra binding, eller fra et salt herav under innføring av en ekstra binding avspalter HY, hvis nødvendig, oppdeles en ifølge fremgangsmåten oppnåelig isomerblanding i komponentene og den isomere med formel I isoleres, og hvis ønsket, omdannes en ifølge fremgangsmåten oppnådd forbindelse til en annen forbindelse med formel I og/eller en ifølge fremgangsmåten oppnådd fri forbindelse overføres i et salt eller et ifølge fremgangsmåten oppnådd salt overføres i den frie forbindelse eller i et annet salt.
Avspaltbare rester Y er eksempelvis eventuelt forestrete eller foretrede hydroksy- eller merkaptogrupper, videre amino-, ammonio- og sulfoniumgrupper. Som forestret hydroksy kommer eksempelvis i betraktning med en uorganisk syre eller med en organisk karboksylsyre forestret hydroksy, som halogen, f.eks. klor eller brom eller laverealkanoyloksy, f.eks. acetoksy. Foretrete hydroksygrupper er eksempelvis laverealkoksygrupper, f.eks. metoksy eller etoksy. Forestrete merkaptogrupper er eksempelvis med en laverealkankarboksylsyre forestret merkaptogruppe, som acetyl-tio. Foretrete merkaptogrupper resp. sulfoniumgrupper er eksempelvis laverealkyltio- resp. dilaverealkylsulfonium-grupper, som metyltio, etyltio eller dimetylsulfonium. Aminogrupper er ved siden av grupper R^-NH- eksempelvis dilaverealkyl- eller alkylen- resp. aza-, oksa- eller tia-laverealkylenaminogrupper, f.eks. dimetylamino, dietylamino, pyrrolidino, piperidino, morfolino eller tiomorfolino,
videre anilino. Ammoniumgrupper er eksempelvis de til ovennevnte aminogrupper svarende tertiære ammoniumgrupper eller kvaternære ammoniumgrupper som trilaverealkylammonio eller pyridinio.
Avspaltingen av HY foregår på vanlig måte spontant eller ved svak oppvarming, f.eks. til ca. 40-200°C, hvis nødvendig i nærvær av et hjelpemiddel og/eller et inert oppløsningsmiddel. Som hjelpemidler kommer det eksempelvis i betraktning sure midler, som mineralsyrer eller deres anhydrider resp. sure salter, f.eks. halogenhydrogensyrer, fremfor alt klor-,
brom- eller jodhydrogensyre, svovelsyre, alkalimetallhydro-gensulfater, fosforsyre, polyfosforsyre, fosforpentoksyd, fosfortriklorid, fosforoksyklorid eller fosfortribromid, organiske sulfonsyrer, som p-toluensulfonsyre eller karboksylsyrer resp. deres anhydrider, som laverealkansyrer og deres anhydrider eller halogenider, f.eks. eddiksyre, acet-anhydrid eller acetylklorid, videre pufrede syreoppløsninger, f.eks. fosfat- eller acetatpuffere, hydrohalogenider av nitrogenbaser, f.eks. ammonium- eller pyridiniumklorid.
Ofte kan man imidlertid også anvende basiske kondensasjonsmidler, som hydroksyder, karbonater eller laverealkanolater av alkali- eller jordalkalimetaller, f.eks. natrium-,
kalium- eller kalsiumhydroksyd, natrium- eller kaliumkarbonat eller natriummetanolat, videre organiske nitrogenbaser, som trilaverealkylaminer, f.eks. trietylamin, eller aromatiske tertiærbaser, som pyridin.
Utgangsstoffene med formel II fremstilles fortrinnsvis in situ, idet en forbindelse med formel
hvori enten R^betyr en gruppe med formel R^-NH-N=C(SR^)-og Rg en gruppe R2eller R^en gruppe med formel R2-C(=NH)-N(R-^)- og Rg en gruppe ~SR^ / og og Yg uavhengig av hverandre betyr rester Y, som eventuelt forestret eller foretret hydroksy, foretret merkapto eller eventuelt substituert amino eller sammen betyr okso, tiokso eller eventuelt substituert imino, som laverealkylimino, eventuelt substituert anilo eller gruppene med formel =N-R^, eller et salt herav cykliseres.
Cykliseringen av forbindelser med formel III foregår på vanlig måte under nøytrale, sure eller basiske betingelser, hvis nødvendig i nærvær av en av de nevnte sure eller basiske midler, i nærvær av et ;inert oppløsnings- eller fortynningsmiddel, under oppvarming, f.eks. i temperaturområdet fra ca, 40-200°C, fortrinnsvis fra ca. 60-140°C, og/eller inertgass, som nitrogen.
For fremstillingen av forbindelser med formel III står
det til disposisjon flere.dannelsesmåter. Således får man forbindelser med formel III, hvori R^betyr en gruppe med formel R^-NH-N=C(ZR^)-, og Rg er en gruppe R2, og Y,-
og Yg betyr sammen okso, eksempelvis idet en forbindelse med formel R1-NH-N=C(SR^)-NH2(IV), som eksempelvis er lett tilgjengelig ved omsetning av en iminoforbindelse med formel Y-C(=NH)-SR3 (V), hvori Y har den angitte betydning, og spesielt betyr laverealkoksy, halogen eller amino, resp. et isotiocyanat av formel N=C-SR3(Va) eller et syreaddisjonssalt, f.eks. hydrohalogenid herav, f.eks.
i etanol, bringes til raeksjon på vanlig måte, f.eks.
i nærvær av et basisk kondensasjonsmidddel, med et substituert hydrazin med formel R-^-NH-Nr^ (VII), eller et salt herav bringes til reaksjon på vanlig måte, f.eks. i nærvær
av et basisk kondensasjonsmiddel med en forbindelse med formel Y1-C(Y5)(Yg)-R2 (IX), hvori Y5og Yg har den angitte betydning og Y<1>betyr en gruppe Y resp., hvis Y^ og Yg sammen betyr okso, betyr en gruppe med formel R2-C(=0)-0-. Forbindelser med formel III, hvori R^betyr en gruppe med formel R2-C(=NH)-N(R-L)-, Y5+ Yg = okso, og RQer en R3S-gruppe,
får man eksempelvis idet en forbindelse med formel R2-C(=NH)-Y (XVI) resp. et hydrohalogenid herav omsettes f.eks. en laverealkanol som etanol, med en forbindelse med formel R^NH-NH-C(Y5)(Yg)-SR3 (XVII), hvori Y betyr forestret eller foretret hydroksy, f.eks. halogen eller laverealkoksy, og Y,- + Yg betyr spesielt okso.
Vanligvis vil man imidlertid ikke også isolere mellomtrinnet med formel III, for syntesen av sluttstoffene med formel I over mellomtrinn med formel III og II kan gjennomføres ifølge noen viktige fremgangsmåtevarianter uten isolasjon av mellomprodukter. Som følge av en viktig fremgangsmåte-variant kan f.eks. forbindelser med formel R^-NH-NH2(VII)
og R2-C(Y^)(Yg)-NH-C(Y^)(Y^)-SR3 (XVIII), hvori Y£, Yg, Y£
og Yg uavhengig av hverandre, omsettes med hverandre,
av en av de for Y nevnte betydninger, eller Y^ + Yg og/eller Y^ + Yg betyr okso, tiokso eller eventuelt substituert imino, f.eks. imino, laverealkylimino, anilo eller slike med formel R^-N=, idet forbindelser med formel XVIII også kan foreligge i tautomer form,f.eks. av formel R_-C(Y')(Y<*>)-N=C(Y)-SR_, (XVIIIa) eller
R2-C(Y)=N-C(Y£) (Yg')-SR3 (XVIIIb). Omsetningen foregår på vanlig måte, eksempelvis i nærvær av et av de nevnte sure eller basiske kondensasjonsmidler, hvis nødvendig, i nærvær av et inert oppløsnings- eller fortynningsmiddel under oppvarming, . f . eks . i temperaturområdet på ca. 40-200°C, fortrinnsvis fra ca. 60-140°C, og/eller under inertgass, som nitrogen.
Foretrukkede utførelsesformer av disse over intermediært dannede mellomtrinn, med formel III og II forløpende direkte synteser av forbindelser med formel I, er omsetningen av forbindelser med formel VII med forbindelser med formel XVIII { Y5 ' og Y6 ' = okso, og Y^ = tiokso) resp. XVIIIa (Y^ og Yg = okso, Y reaksjonsdyktig forestret hydroksy, f.eks. halogen eller foretret hydroksy, f.eks. laverealkoky eller dilaverealkylamino) under svakt sure betingelser, f.eks. i nærvær av en organisk karboksylsyre, som eddiksyre, et ammonium-mineralsyresalt, f.eks. av pyridiniumklorid i eddiksyre eller et surt puffersystem, som et acetat-
eller fosfatpuffer, kondensering av forbindelser med formel XVI og XVII, f.eks. i etanol ved ca. 10-50°C, og etterfølg-ende cyklisering ved ca. 80-160°C, f.eks. i kokende xylen.
Likeledes over mellomtrinn med formel II og III forløper dannelsesmåten av l-R-^-R^-S-R^lH-l, 2 , 4-triazoler ved omsetning av acylerte tiosemikarbazider med formel R2-C(=0)-NH-C(=S)-NH-NH-R1(XXIII) med forbindelser med formel R3-Y (XXIV), hvori R^har den angitte betydning og Y betyr reaksjonsdyktig forestret hydroksy, eller med alifatiske epoksyder.
Forbindelsene med formel I kan videre fremstilles, idet forbindelser, med formlene
hvori Y^^betyr en eventuelt i saltform foreliggende merkaptogruppe og Y-^betyr reaksjonsdyktig forestret hydroksy, eller Y^ betyr sulfonyl og Y12en eventuelt i saltform foreliggende merkaptogruppe, kondenseres med hverandre til tilsvarende forbindelser med formel I, hvori n betyr 0, og hvis nødvendig, resp. ønskelig, gjennomføres en eller flere av de nevnte tilleggsreak-sj oner.
Sulfonyl er eksempelvis laverealkansulfonyl, f.eks. metan-eller etansulfonyl eller eventuelt substituert benzensulfonyl, f.eks. benzen-, p-toluen- eller p-brombenzensulfonyl, videre fluorsulfonyl.
Som saltform av merkaptogruppene kommer det eksempelvis i betraktning deres metallsaltformer, som alkalimetall- eller jordalkalimetallsaltformer, hvis n er 1 eller 2, videre deres ammoniumsaltformer med ammoniakk eller organiske aminer, slike salter frembringes fortrinnsvis ved innvirkning av den ekvivalente mengde av den angjeldende base på den frie merkaptoreaksjonskomponent in situ og anvendes uten isolering.
Kondensasjonen foregår på vanlig måte, fortrinnsvis i et inert oppløsningsmiddel, hvis nødvendig, under avkjøling eller oppvarming, f.eks. i temperaturområdet på ca. 0-100°C,
i et lukket kar og/eller under inertgass, som nitrogen. Som inerte oppløsningsmidler kommer det spesielt i betraktning polare oppløsningsmidler, som laverealkanoler, dilaverealkyl-ketoner, N,N-dilaverealkylalkankarboksylsyreamider resp. N-laverealkyl-laktamer eller dilaverealkylsulfoksyder.
Hvis nødvendig, arbeider man med katalysatorer, hvis Y-^ betyr foretret hydroksy, f.eks. i nærvær av dilitium-palladiumtetraklorid.
Utgangsstoffene med formel XXXI kan fremstilles etter i og for seg kjente metoder.
Således kan f.eks. forbindelser med formel XXXI, hvori Y^ betyr merkapto, fåes, idet en forbindelse med formel R1-NH-NH-C(=S)-NH-C(=0)-R2(XXXIV) tilgjengelig eksempelvis ved omsetning av et tiosemikarbazid med formel R1-NH-NH-C(=S)-NH2(XXXV) cykliseres med en forbindelse med formel R2~C(=0)-Y (IXb, Y = halogen eller R2~C(=0)-0-), på vanlig måte. Forbindelser med formel XXXI, hvori Y-^
er merkapto, fåes videre, idet en forbindelse med formelR^-NH-NH2(VII) omsettes med tiofosgen eller et alkali-rohodanid og deretter med en forbindelse med formelIXb.
Forbindelser med formel I kan videre fremstilles, idet forbindelser med formlene
hvori en av restene Y, , og Y.^betyr en metallisk rest og den andre en gruppe~S(0)n-Y.^, hvori Y, -. betyr halogen, kondenseres med hverandre og hvis nødvendig, respektivt ønskelig, gjennomføres en eller flere av de nevnte tilleggs-reaksj oner.
R 3 betyr derved en usubstituert eller med foretret hydroksy-og/eller merkaptogrupper substituert alifatiske hydrokarbonrest.
Metalliske rester er eksempelvis grupper med formlene
-M*, -M^/2 eller -MII-Hal, hvori M1 betyr et metallatom fra det periodiske systems gruppe IA, f.eks. litium eller natrium, og M<11>betyr et metallatom fra det periodiske systems gruppe 2A og 2B, f.eks. magnesium, kadmium eller zink, og Hal betyr halogenatom.
Halogen er eksempelvis klor, brom eller jod.
Omsetningen foregår på vanlig måte, fortrinnsvis i et
inert oppløsningsmiddel, hvis nødvendig, under avkjøling eller oppvarmilng og/eller inertgass, som nitrogen, eksempelvis i temperaturområdet fra -80 til ca. 60°C, fortrinnsvis fra ca. -25 til ca. 40°C. I en foretrukket utførelsesform av denne fremgangsmåte går man eksempelvis ut fra en forbindelse med formel XXXI, hvori Y^ er en halogensulfenyl-gruppe, og denne omsettes ved ca. -10 til 10°C i tetrahydrofuran eller heksametylfosforsyretriamid med en forbind-
else med formel XXXII, hvori Y12betyr et alkalimetallatom eller en halogen-jordalkaligruppe. I en annen foretrukket utførelsesform omsettes eksempelvis en forbindelse med formel XXXI, hvori betyr et alkalimetallatom med en forbindelse med formel R3-S-S-R3(XXXIIa).
Utgangsstoffer med formel XXXI, hvori Y^ betyr en gruppe med formel -S-Y^3og Y^3betyr halogen, fåes eksempelvis, idet en forbindelse med formel XXXI, hvori Y^^betyr merkapto, halogeneres på vanlig måte, eksempelvis ved omsetning med klor, f.eks. i tetraklormetan, eventuelt etter foregående behandling med jod.
Forbindelser med formel XXXI, hvori Y11betyr en metallisk rest, kan eksempelvis fremstilles, idet en forbindelse med formel XXXI, hvori Y^ betyr hydrogen, som eksempelvis er tilgjengelig ved omse4tning av forbindelser med formlene R2-C(=0)-NH-CHO (XXXVI) og R^-NH-NE^(VII), med en metall-organisk forbindelse, som en- alkalimetall- eller jordalkali-metallhydrokarbonforbindelse, f.eks. med butyllitium, fenylnatrium eller butylmagnesiumbromid. Man kan imidlertid også gå ut fra en forbindelse med formel XXXI, hvori Y^
er halogen, å omsette denne med et jordalkalilmetall,
f.eks. magnesium.
En ytterligere fremgangsmåte til fremstilling av forbindelser med formel I erkarakterisert vedat en forbindelse med formel
hvori Y^^er merkapto eller et salt herav, omsettes med et fra en forbindelse med formel R3-H (XXXVII) avledes vicinalt epoksyderivat, omsettes til en forbindelse med formel I, hvori R3.1 Bestilling har en hydroksygruppe og n er 0, og
hvis nødvendig, respektivt ønskelig, gjennomføres en eller flere av de nevnte tilleggsreaksjoner.
Som salter av forbindelser med formel XXXi kommer det eksempelvis i betraktning deres metallsalter, fortrinnsvis alkalimetall- eller jordalkalimetallsalter.
Fra forbindelser med formel XXXVII avledede vicinale epoksyder er eksempelvis vicinale alifatiske epoksyder, som a, 3~epoksy-laverealkaner.
Omsetningen foregår på vanlig måte, eksempelvis i et inert oppløsningsmiddel, som et laverealkanol eller et tertiært amin, f.eks. i heksametylfosforsyretriamid, hvis nødvendig,
i nærvær av et kondensasjonsmiddel, eksempelvis gående ut fra frie merkaptaner med formel XXXI av et for saltdannelse egnet basismiddel, som et alkalimetallalkoholat eller -hydroksyd, f.eks. natriummetanolat eller natriumhydroksyd under avkjøling eller oppvarming og/eller under inertgass,
som nitrogen.
En ytterligere fremgangsmåte til fremstilling av forbindelser med formel I erkarakterisert vedat en forbindelse med formel
R, -N-N.
^s>~Yll(XXXI)
R2-=Y
hvori Y-j^ betyr merkapto eller et salt herav, omsettes med en forbindelse med formel R3-H (XXXVIII), hvori R^ betyr en fra R^avledet, minst i a, 3-stilling en C-C-dobbelt-eller C-C-tregangersbinding-holdig alifatisk rest, til en forbindelse med formel I, hvoriR^er a, 3-mettet eller a, 3-enkelt umettet og n er 0, og hvis nødvendig, respektivt ønskelig, gjennomføres en eller flere av de nevnte tilleggs-reaks j oner .
som salter av merkaptaner med formel XXXI, kommer det spesielt i betraktning deres metallsalter, fortrinnsvis alkalimetall-eller jordalkalimetallsalter.
Som forbindelser med formel XXXVIII kommer det eksempelvis i betraktning: karboksylaverealkener, laverealkoksykarbonyl-laverealkener, karbamyl- resp. N-laverealkyl, N,N-dilaverealkyl-, N,N-laverealkylen- resp. N,N-(3-aza-, 3-oksa- eller 3-tia)-laverealkylenkarbamyllaverealkener, som laverealkoksy-, laverealkylendioksy-, laverealkyltio-, laverealkansulfinyl-, laverealkansulfonyl-, hydroksy-, laverealkanoyloksy-, laverealkylenditio- resp. oksogrupper i høyere enn #-stillingholdige mono- eller dilaverealkoksylaverealkener, laverealkylendioksy-laverealkener, laverealkanoyloksylaverealkener, mono- eller dilaverealkyltiolaverealkener, laverealkansulfinyl- resp. laverealkansulfonyllaverealkener, laverealkylenditiolavere-alkener, mono- eller dihydroksylaverealkener og oksolavere-alkener.
Omsetningen foregår på vanlig måte, eksempelvis i et inert oppløsningsmiddel, som et tertiært amin, f.eks. i dimetylformamid eller N-metylpyrrolidon, hvis nødvendig, i nærvær av et kondensasjonsmiddel, under avkjøling eller oppvarming og/eller under inertgass, som nitrogen. Som kondensasjonsmiddel kommer det i betraktning når det gåes ut fra merkaptaner med forml XVI, eksempelvis organiske nitrogenbaser,
som di- eller trilaverealkylaminer, f.eks. diisopropylamin eller trietylamin, resp. alkylen- resp. aza-, oksa- eller tiaalkylenaminer, f.eks. pyrrolidin, piperidin, morfolin, tiomorfolin eller piperazin.
De nye forbindelser med formel I kan videre fremstilles,
idet i en forbindelse med formel
hvori betyr en til en gruppe R^ overførbar rest, overføres R<3>'til den ønskede gruppe R^, og hvis nødvendig, respektivt ønskelig, gjennomføres en eller flere av de nevnte tilleggs-reaksj oner.
Til rester R^overførbare rester er eksempelvis med en eventuelt ekstra karboksygruppe substituert rest R^, spesielt 1,1-dikarboksylaverealkyl- eller l-karboksy-2-okso-lavere-alkylrester eller rester med formel -C(=0)-0-R3. Overføringen av disse rester til rester R^ foregår ved avspalting av karbondioksyd.
Avspaltingen av karbondioksyd kan foregå på vanlig måte, eksempelvis ved syreinnvirkning, som behandling med en protonsyre, som en mineralsyre, f.eks. av klorhydrogen-
eller svovelsyre, fordelaktig i et oppløsnings- eller fortynningsmiddel, hvis nødvendig, under oppvarming, f.eks.
til ca. 50 til ca. 250°C.
Således kan forbindelser med formel IXL, hvori R^ betyr
en l-karboksy-2-okso- eller 1,1-dikarboksylaverealkylrest,
ved oppvarming med vandige syreoppløsninger, f.eks. med like deler ca. 15%-ig saltsyre og eddiksyre til ca. 60-
100°C, overføres til forbindelser med formel I, hvori R^
betyr en 1-karboksy- eller 2-oksolaverealkylrest.
Videre kan det fremstilles forbindelser med formel IXL,
hvori R<3>'betyr en rest med formel -C(=0)-0-R3, f.eks. ved oppvarming med en mineralsyre, f.eks. med klorhydrogen i tetrahydrofuran, under karbondioksydavspalting overføres i de tilsvarende forbindelser med formel I.
Ytterligere til gruppen R^overførbare rester R^' er eksempelvis minst en med en ot-fenyllaverealkanol foretret hydroksygruppe resp. forestret karboksygruppe eller minst en med en karboksylsyre, som en halogenert laverealkansyre eller karbonsyre resp. en halvester eller et halvamid herav forestret hydroksygrupper, som eksempelvis substituert benzyloksy, eventuelt halogenert laverealkanoyloksy eller laverealkoksykarbonyloksy, benzyloksykarbonyloksy, dilavere-alkylkarbamyloksy eller karbonyldioksy holdige rester R^' .
Som sådanne kommer det eksempelvis i betraktning: benzyloksy-, benzyloksykarbonyloksy-, eventuelt halogenert laverealkanoyloksy- eller laverealkoksykarbonyloksygrupper respektivt kar-bonyldioksygruppen i høyere enn a-stillingholdig, eventuelt substituert mono- eller dibenzyloksylaverealkyl eventuelt halogenert mono- eller dilaverealkanoyloksylaverealkyl resp. mono- eller dilaverealkoksykarbonyloksy- eller karbonyldi-oksylaverealkyl samt benzyloksykarbonyllaverealkyl. Over-føringen av disse til R^foregår eksempelvis reduktivt ved behandling med et egnet reduksjonsmiddel.
Som reduksjonsmiddel kommer det til reduksjon av a-fenyllavere-alkoksy og cx -f enylalkoksygrupper eksempelvis hydrogen i nærvær av et hybrid, idet man fortrinnsvis arbeider i et inert opp-løsningsmiddel, hvis nødvendig, ved forhøyet trykk og/eller under avkjøling eller oppvarming. med karboksylsyrer forestrede hydroksygrupper, også ot-f enyllaverealkoksykarobnyl-oksygrupper, kan eksempelvis reduseres ved hjelp av dilettmetallhydrider, f.eks. med litiumaluminiumhydrid.
2-halogen-laverealkoksykarbonyloksy, f.eks. 2,2,2-triklor eller 2-jodetoksykarbonyloksy, aroylmetoksykarbonyloksy eller 4-nitrobenzyloksykarobnyloksy kan f.eks. avspaltes ved behandling med et egnet kjemisk reduksjonsmiddel, som zink i nærvær av en egnet karboksylsyre, som vandig eddiksyre.Aroylmetoksykarbonyloksy kan også spaltes ved behandling
med en nukleofil, fortrinnsvis saltdannende reagens, som natriumtiofenolat og 4-nitro-benzyloksykarbonyloksy også
ved behandling med et alkalimetall-, f.eks. natriumditionitt.
Ytterligere rester R^' er til en gruppe R^solvolyserbare rester, eksempelvis rester R^', som har en eller to halogenatomer, en bivalent funksjonell modifisert oksogruppe,
e.eks. imino, en fra forestret og amidert karboksy ifølge den innledningsvis gitte definisjon forskjellig funksjonelt
modifiserte karboksygrupper, som en iminoetergruppering,
en eventuelt som for amidert karboksy angitt substituert amidinogruppering, halogenkarbonyl eller eventuelt substituert fenoksykarbonyl, f.eks. fenoksy-, p-nitrofenoksy- eller 2,4-dinitrofenoksykarbonyl eller minst en fra en av halogen eller aryl substituert alkankarboksylsyre eller en karbon-syrehalvester avledet acyloksygruppe, minst en silyloksygruppe eller en arylendioksy-, som 1,2-fenylendioksygruppe,
to geminalt bundede aryloksy-, som fenyloksygrupper eller en vicinalt bundet laverealkyliden- resp. mono- eller diaryl-laverealkylidendioksygrupper.
Avspaltbare acyloksygrupper er eksempelvishalogenlavere-alkanoyloksy, som 2-halogenacetoksy, i 1-stilling av lavere-alkylresten forgrenet eller 1- eller 2-stilling egnet substituert laverealkoksykarbonyloksy, spesielt tert.-laverealkoksykarbonyloksy, benzyloksykarbonyloksy som eventuelt kan være substituert med laverealkyl, spesielt tert.-butyl, laverealkoksy, hydroksy, halogen og/eller nitro eller eventuelt tilsvarende substituert difenylmetoksykarbonyloksy.
Slike rester er 2-klor-, 2-brom-, 2-jod-, 2,2,2-trifluorTeller 2,2,2-trikloracetoksy, tert.-butyloksykarbbnyloksy, 4-nitrobenzyloksykarbonyloksy, fenacycykloksykarbonyloksy, 2-halogenlaverealkoksykarbonyloksy, f.eks. 2,2,2-triklor-etoksykarbonyloksy, 2-brometoksykarbonyloksy eller 2-jodetoksykarbonyloksy eller 2-(trisubstituert silyl)-etoksy-karbonyloksy, hvori substituenteneuavhengig av hverandre respektivt betyr en eventuelt subsituert, f.eks. ved laverealkyl, laverealkoksy, aryl, halogen eller nitro, substituert alifatisk, aralifatisk, cykloalifatisk eller aromatisk hydrokarbonrest med f.eks. inntil 15 C-atomer, som tilsvarende, eventuelt substituert laverealkyl, fenyllaverealkyl, cykloalkyl eller fenyl, f.eks. 2-trilaverealkylsilyetoksy-karbonyloksy, som 2-trimetylsilyletoksykarbonyloksy eller 2-(di-n-butylmetylsilyl)-etoksykarbonyloksy eller 2-tri-arylsilyletoksykarbonyloksy, som 2-trifenylsilyletoksykarbo-nyloksy.
En silyloksygruppe er i første rekke trilaverealkylsilyloksy, spesielt trimetylsilyloksy, videre dimetyl-tert.-butylsilyl-oksy.
Et halogenatom, minst et av de nevnte acyloksygrupper, minst en silyloksygruppe, en arylendioksygruppe, to geminalt bundede aryloksygrupper eller en vicinalt bundet laverealkyliden-resp. mono- eller diaryllaverealkylidendioksygruppeholdige rester kan solvolytisk overføres til hydroksyholdig alifatiske rester R^, som mono- eller dihydroksylaverealkyl, en halogenatomholdig rest R^' videre overføres i ved foretret eller oragnisk forestret hydroksy eller foretret merkapto substituerte rester R^, som laverealkoksylaverealkyl, laverealkanoyloksylaverealkyl eller laverealkyltiolaverealkyl, to halogenatomer eller en funksjonelt modifisert oksogruppeholdige rester R^' overføres solvolytisk i oksoholdige eller med foretret eller organisk forestret hydroksy substituerte rester R^, som oksolaverealkyl, dilaverealkoksylaverealkyl eller laverealkylendioksylaverealkyl, og en funksjonelt modifisert karboksygruppeholdig rest R^', overføres solvolytisk til eventuelt forestret eller amidert karboksy R^, som karboksylaverealkyl, laverealkoksykarbonyllaverealkyl eller eventuelt alifatisk N-substituert karbamyllaverealkyl.
Solvolysen av de til hydroksy solvolyserbare gruppeholdige rester R^' foregår eksempelvis ved hydrolyse (behandling med vann), alkoholyse (behandling med en alkohol), merkaptolyse (omsetning med et merkaptan), omsetning med en organisk karboksylsyre resp. et salt herav, eller ammono- resp. aminolyse (behandling med ammoniakk eller et organisk amin).
Ved hjelp av hydrolyse kan eksempelvis rester R^' som inneholder et halogenatom, minst en av denevnte acyloksygrupper, minst en silyloksygruppe, en arylendioksygruppe, to geminalt bundede aryloksygrupper eller en vicinalt bundet laverealkyliden- resp. mono- eller diaryllaverealkylidendioksygruppe overføres til ved hydroksy substituerte rester R^, som mono-eller dihydr9ksylaverealkyl, to halogenatomer eller en biva lent funksjonelt modifisert oksogruppeholdige rester R^', over-føres i oksoholdige rester R^, som oksolaverealkyl, funksjonelt modifisert karboksylaverealkyl R^' overføres til karboksylaverealkyl samt en iminoetergruppering, en eventuelt alifatisk N-substituert amidingrupperingholdig funksjonelt modifisert karboksylaverealkylrester R^, overføres til forestret eller amidert karboksylaverealkyl R^.
Hydrolysen gjennomføres på vanlig måte, hvis nødvendig, i nærvær av et hydrolysemiddel og/eller et inert oppløsnings-middel, under avkjøling eller oppvarming og/eller under inertgass. Hydrolysemidler er eksempelvis sure eller alkal-iske midler. Sure midler er eksepelvis mineralsyre, halogenhydrogensyrer, f.eks. klor-, brom- eller jodhydrogensyre eller oksygensyrer av svovel eller fosfor resp. deres sure salter, som svovelsyre, kaliumhydrogensulfat eller fosforsyre eller organiske karboksyl- eller sulfonsyrer, f.eks. laverealkansyre, som eddiksyre, trifluoreddiksyre eller kloreddiksyre eller p-toluensulfonsyre. Basiske midler
er eksempelvis hydroksyder eller karbonater av alkali-
eller jordalkalimetaller, som kalium-, natrium- eller kalsiumhydroksyd, resp. kalium- eller natriumkarbonat.
Inerte oppløsningsmidler er eksempelvis polare, med vann blandbare oppløsningsmidler, som alkoholer, f.eks. metanol eller etanol, laverealkyleneter, som dioksan, dilavere-alkylketoner, som aceton, tertiære amider, f.eks. dimetylformamid, N-metylpyrrolidon eller heksametylfosforsyretriamid eller dilaverealkylsulfoksyder, f.eks. dimetylsulfoksyd.
Ved alkoholyse kan eksempelvis alifatiske rester R^ som
har en eller to halogenatomer eller bivalent funksjonelt modifisert okso, overføres til foretret hydroksy substituerte alifatiske hydrokarbonrester R^, som mono- eller dilaverealkoksylaverealkyl, alifatiske rester R^' som-har laverealkylendioksylaverealkyl eller halogenkarbonyl, over-føres i forestret karboksyholdige rester R^, som laverealkoksykarbonyl og i rester R^' med organisk karboksylsyre
frigjøres forestrede hydroksygrupper ved omforestring. Alko-holysen foregår på vanlig måte, eksempelvis i nærvær av et basisk ved omforestring eller også et surt middel, hvis nød-vendig under avkjøling eller oppvarming, og/eller under inertgass, som nitrogen. Som sure resp. basiske midler kommer det f.eks. i betraktning de nevnte, som basiske midler, videre metallakoholater, som alkalimetall- eller jordalkali-metallaverealkanolater, f.eks. natriummetanolat.
Ved merkaptolyse kan man eksempelvis overføre rester R^' som har en eller to halogenatomer eller bivalent funksjonelt modifisert okso til med foretret merkapto substituerte rester R^, som laverealkyltiolaverealkyl eller laverealkylenditiolaverealkyl. Merkaptolysen foregår på vanlig måte, f.eks. i nærvær av et basisk kondensasjonsmiddel eller idet man anvender merkaptokomponentene i saltform, som som alkalimetallsalt.
I en modifikasjon av denne fremgangsmåten kan man også omdanne en merkaptosubstituert laverealkylrest R^'ved omsetning med alle reaktive estere av en laverealkanol, som et laverealkylhalogenid eller dimetylsulfat, til laverealkyltiolaverealkyl .
En halogenatomholdig alifatisk rest R^'kan også overføres
ved omsetning med et salt til en karboksylsyre, som en laverealkansyrealkalimetallsalt, til. organisk forestret hydroksyholdige rester R^, som laverealkanoyloksylaverealkyl.
Ved amino- resp. ammonolyse kan man eksempelvis overføre halogenkarbonylholdige alifatiske rester R^' til med amidert karboksy substituerte alifatiske hydrokarbonresterR^, som eventuelt alifatisk N-substituerte karbamyllaverealkylrester, fordelaktig i nærvær av et basisk kondensasjonsmiddel.
Man kan imidlertid ved aminolyse også frigjøre fra de
nevnte acyloksygrupper hydroksygruppen.
Halogenlaverealkyl kan imidlertid også overføres ved omsetning med tiourinstoff i første rekke til isotiouroniumderivatet og deretter ved hydrolyse og alkylering tillaverealkyltio-laverealkyl. 2-substituerte silyletoksykarbonyloksy lar seg fordelaktig spalte ved behandling med et alkalimetallfluorid, f.eks. med kaliumfluorid.
Den solvolytiske overføring av halogenholdige rester R^'i de nevnte, fra mono- eller dihydroksylaverealkyl forskjellige rester R^foregår vanligvis i nærvær av et basisk kondensasjonsmiddel, som et alkalimetallhydroksyd, eller en tertiær organisk nitrogenbase, som et trilaverealkylamin eller en hereroaromatisk base., som av pyridin eller idet man anvender den til resten som skal innføres svarende komponent i form av et salt, som et alkali- eller jordalkalimetallsalt.
Utgangsstoffene kan fremstilles etter i og for seg kjente metoder, eksempelvis ved avspalting av HY fra forbindelser med formel
hvori Y-^, , Y^og Y4har de under formel II angitte betydninger, og hvis ønsket, oksydasjon av tiogruppen eller ved omsetning av forbindelser med formlene
hvori en av restene Y^ og Y12betyr en reaksjonsdyktig forestret hydroksygruppe og den andre en i saltform foreliggende merkaptogruppe.
Fremgangsmåtemessig eller etter andre ovenfor ikke nevnte fremgangsmåter oppnådde forbindelser med formel I, kan hvis ønsket, på i og for seg kjent måte, omdannes i andre forbindelser med formel I. Hvis nødvendig, kan en ifølge fremgangsmåten oppnådd isomerblanding oppdeles i de rene isomere og hvis ønsket, en ifølge fremgangsmåten oppnådd forbindelse overføres i en annen forbindelse med formel I og/eller en ifølge fremgangsmåten oppnådd fri forbindelse overføres i et salt eller et ifølge fremgangsmåten oppnådd salt overføres til den frie forbindelse.
Således kan eksempelvis foretrede eller forestrede hydroksygrupper overføres i hverandre.
Har eksempelvis minst en av restene R^,R2og R^en hydroksygruppe, så lar denne seg foretre på vanlig måte. Således kan hydroksy som bestanddel av R^ med et laverealkylerings-middel, som en laverealkanol, f.eks. metanol, i nærvær av en syre, som en mineralsyre,' f.eks. svovelsyre eller et dehydratiseringsmiddel, som dicykloheksylkarbodiimid og hydroksy på en rest R^resp. R2f.eks. i nærvær av baser, som alkalimetallhydroksyder eller -karbonater, f.eks. natriumhydroksyd eller kaliumkarbonat, ved hjelp av dilavere-alkylsulfater eller diazolaverealkaner, overføres i tilsvarende laverealkoksygrupper. Videre lar etere, som laverealkoksygrupper seg som substituenter av R^ resp. R2av-spalte, eksempelvis ved behandling med syrer, som med Lewissyrer, f.eks. bortribromid eller mineralsyrer, f.eks.
av jodhydrogen.
Videre lar hydroksy seg forestre f.eks. omdanne til laverealkanoyloksy, eksempelvis ved omsetning med en tilsvarende laverealkankarboksylsyre, som eddiksyre, eller et reaksjonsdyktig derivat, som et symmetrisk anhydrid herav eller et anhydrid med en halogenhydrogensyre, hvis nødvendig, i nærvær av et kondensasjonsmiddel, utgående fra anhydrider, f.eks. et basisk kondensasjonsmiddel, som et alkalimetall hydroksyd eller -karbonat eller en tertiær nitrogenbase, f.eks. et trilaverealkylamin eller av pyridin, og utgående fra en syre, f.eks. i nærvær av syre, som en protonsyre, f.eks. klorhydrogen-, svovel-, fosfor- eller en sulfonsyre, eller en Lewissyre, f.eks. bortrifluorideterat.
Videre kan fritt karboksy som bestanddel av R^ på vanlig
måte f.eks. ved behandling med et diazolaverealkan eller trilaverealkyloksonium-, trilaverealkylkarboksonium- eller dilaverealkylkarboniumsalt, som heksakloroantimonat eller heksafluorofosfat, eller fremfor alt ved omsetning med den tilsvarende alkohol eller et reaksjonsdyktig derivat, som en karboksyl-, fosforsyrling-, svovelsyrling- eller karbonsyreester, f.eks. en laverealkankarboksylsyreester, trilavere-alkylfosfit, dilaverealkylsulfit eller pyrokarbonat eller
en mineralsyre- eller sulfonsyreester, f.eks. klor- eller bromhydrogensyre- eller svovelsyre-, benzensulfonsyre-, toluensulfonsyre- eller metansulfonsyreester av den tilsvarende alkohol eller et herav avledet olefin forestret til en forestret karboksylgruppe.
Omsetningen med selve den tilsvarende alkohol kan fortrinnsvis foregå i nærvær av en sur katalysator, somen protonsyre, f.eks. av klor- eller bromhydrogen-, svovel-, fosfor-,
bor-, benzensulfon- og/eller toluensulfonsyre, eller en Lewissyre, f.eks. av bortrifluorid-eterat, i et inert opp-løsningsmiddel, spesielt et overskudd av den anvendte alkohol og hvis nødvendig, i nærvær av et vannbindende middel og/eller under destillativ, f.eks. azeotrop fjerning av reaksjonsvannet og/eller ved forhøyet temperatur.
Omsetningen med et reaksjonsdyktig derivat av den tilsvarende alkohol kan gjennomføres på vanlig måte, idet det gåes ut fra en karboksyl-, fosforsyrling-, svovelsyrling- eller karbonsyreester eksempelvis i nærvær av en sur katalysator, som en av de ovennevnte, i et inert oppløsningsmiddel, som et aromatisk hydrokarbon, som f.eks. i benzen eller toluen, eller et overskudd av det anvendte alkoholderivat eller av tilsvarende alkohol. Utgående fra mineralsyre- eller sulfonsyreester tilsetter man syren som skal forestres fortrinnsvis i form av et salt, f.eks. av natrium- eller kaliumsaltet, og arbeider hvis nødvendig, i nærvær av et basisk kondensasjonsmiddel, som en uorganisk base, f.eks. av natrium- eller kalium- eller kalsiumhydroksyd eller -karbonat, eller en tertiær organisk nitrogenbase, f.eks. av trietylamin eller pyridin og/eller i et inert oppløsningsmiddel, som en av de ovenfor nevnte tertiære nitrogenbaser eller et polart oppløs-ningsmiddel, f.eks. i dimetylformamid og/eller ved forhøyet temperatur.
Omsetningen med et olefin kan eksempelvis foregå i nærvær
av en sur katalysator, f.eks. en Lewissyre, f.eks. av bortrifluorid, en sulfonsyre, f.eks. av p-toluensulfonsyre eller fremfor alt av en basisk katalysator, f.eks. natrium eller kaliumhydroksyd, fortrinnsvis i et inert oppløsningsmiddel, som en eter, f.eks. i dietyleter eller tetrahydrofuran.
En fri karboksylgruppe kan videre ved omsetning med ammoniakk eller et amin som har minst et hydrogenatom på anlig måte under dehydratisering av det intermediært dannede ammonium-salt, f.eks. ved azeotrop destillering med benzen eller toluen eller tørroppvarming, overføres til en amidert karboksylgruppe.
De ovenfor omtalte omdannelser av fri til forestrede eller amiderte karboksylgrupper kan imidlertid også gjennomføres således at en forbindelse med formel I, hvori inneholder karboksy, i første rekke på. vanlig måte overføres i et reaksjonsdyktig derivat, eksempelvis ved hjelp av et halo-genid av fosfor eller svovel, f.eks. ved hjelp av fosfortriklorid eller -bromid, fosforpentaklorid eller tionylklorid, til et syrehalogenid eller ved omsetning med en tilsvarende alkohol eller et amin, overføres til en reaktiv ester, dvs. ester med elektronetiltrekkende sturkturer, som estere med fenol, tiofenol, p-nitrofenol eller cyanmetyl-alkohol eller et reaktivt amid, f.eks. det av imidazol eller 3,5-dimetylpyrazol avledede amid. og deretter omsettes det dannede reaksjonsdyktige derivat på vanlig måte, som f.eks. nedenfor for omforestring resp. gjensidig omdannelse av forestrede og amiderte karboksylgrupper, med en tilsvarende alkohol, ammoniakk eller det tilsvarende minst et hydrogen-atomholdige amin til den ønskede gruppe.
En forestret karboksylgruppe kan på vanlig måte overføres. f.eks. ved hydrolyse i nærvær av en katalysator, eksempelvis et basisk eller surt middel, som en sterk base, f.eks. av natrium- eller kaliumhydroksyd, eller en mineralsyre, f.eks. av saltsyre, svovelsyre eller fosforsyre, til frie karboksylgrupper eller f.eks. ved omsetning med ammoniakk eller det tilsvarende, minst et hydrogenatomholdig amin til en amidert karboksylgruppe.
En forestret karboksylgruppe' kan videre på vanlig måte f.eks. ved omsetning med et metallslt, som natrium- eller kaliumsaltet av en tilsvarende alkohol eller med denne selv i nærvær av en katalysator, eksempelvis en sterk base, f.eks. av natrium- eller kaliumhydroksyd, eller en sterk syre, som en mineralsyre, f.eks. av saltsyre, svovelsyre eller fosforsyre, eller en organisk sulfonsyre, f.esk. av p-toluensulfonsyre eller en Lewissyre, f.eks. av bor-trif luorid-eterat , omforestres til en annen forestret karboksylgruppe.
En amidert karboksylgruppe kan på vanlig måte f.eks. ved hydrolyse i nærvær av en katalysator, eksempelvis en sterk base, som et alkalimetall- eller jordalkalimetallhydroksyd eller -karbonat, f.eks. av natrium- eller kaliumhydroksyd eller -karbonat eller en sterk syre, som en mineralsyre, f.eks. saltsyre, svovelsyre eller fosforsyre omdannes til den fri karboksylgruppe.
Cyano kan overføres hydrolytisk, f.eks. under basiske betingelser , hydrolyseres til karbamyl eller karboksy, eller ved omsetning med en alkohol eller med ammoniakk eller et primært eller sekundræt amin i nærvær av en syre, som klorhydrogensyre og etterfølgende hydrolyse overføres til forestret eller amidert karboksy. Omvendt kan karbamyl ved oppvarming, hvis nødvendig, i nærvær av et vannbindende middel, f.eks. av fosforpentoksyd eller av polyfosforsyre eller et N,N-disubstituert karbodiimid, f.eks. av N,N-dicykloheksykarbodiimid, dehydratiseres til cyano.
Videre kan man eventuelt igjen i ester-, anhydrid- eller saltform foreliggende karboksylaverealkylrester med formel
-C m H2„ m -COOH reduseres til de tilsvarende oksolaverealky Jl-rester med formel -C , nH„ ,„=0 resp. hydroksylaverealkyl-
m+1 2m+2r i j jrester med formel -C ,,H0 ,„-0H, idet m rekspektivt betyr
m+1 2m+2 ^J
et tall fra 1 til og med 7,respektivt fra 1 til og med 4.
Reduksjonen foregår på vanlig måte, eksempelvis ved omsetning med en hydridoverfører, som overfører hydrogen i anionisk form til det a-plasserte Cratom, eksempelvis med et lettmetall- eller dilettmetallhydrid, f.eks. med bor-hydrid-eterat eller fortrinnsvis litiumaluminiumhydrid, fortrinnsvis i en eter, som en dilaverealkyl- eller laverealkyleneter, f.eks. i dietyleter, tertiærbutoksymetan eller tetrahydrofuran, eller ved hjelp av natriumborhydrid eller natriumcyanoborhydrid, fortrinnsvis i alkoholisk opp-løsning. Likeledes anvendbare er reduksjonsmidler som overfører nullverdige metaller eller atomært hydrogen.
Disse prinsipper betjener man seg eksempelvis ved den metalliske reduksjon, som kan bevirkes ved innvirkning av finfordelte metaller, f.eks. av zinkpulvere, på samme måte ved reduksjonen med naskerende hydrogen, som f.eks. kan frembringes ved syreinnvirkning på uedle metaller, som av eddiksyre på zink, jern og saltsyre eller vanninnvirkning på natriumamalgam. Ved de nevnte reduksjonsmidler får man fortrinnsvis forbindelser med formel I, hvori R^ betyr en hydroksylaveralkylrest. Saltformer av karboksy er derved eksempelvis basesaltformer, som alkali- eller jordalkalimetallsaltformer, kan imidlertid også være ammoniumsaltformer med ammoniakk eller oragniske aminer. Anhydridformer er eksempelvis blandede anhydridformer med halogenhydrogensyrer, kan imidlertid også være blandede anhydridformer med organiske karboksylsyrer, som laverealkansyrer. Esterformer er eksempelvis lavere alkylesterformer, kan imidlertid også være andre organiske esterformer, som eventuelt substituerte fenylesterformer. Som ytterligere esterformer kommer det i betraktning laktonformer, f.eks. ylaktonformer, ved hvis nærvær i aj-stilling; ag i en lavere enn ( co-2)-stilling dannes rester R., som har to hydroksygrupper. Reduksjonen kan imidlertid også oppholdes på oksotrinnet, idet man anvender selek-tive reduksjonsmidler. Slike er for reduksjonen av eventuelt i saltform foreliggende karboksy eksempelvis mono- eller dilaverealkylborhydrider, f.eks. 2-(2,3-dimetylbutyl)-bor-hydrid,. for reduksjon av anhydridf ormer eksempelvis hydrogen i nærvær av palladium eller cyanhydrogensyre i nærvær av tertiære aromatiske nitrogenbaser, som kinolin, og for redu-sjonere av esterformer eksempelvis elektronegativt substituerte aluminium- eller alkalimetallaluminiumhydrider, f.eks. N-metylpiperazinoaluminiumhydrid eller natrium-bis(2-met-oksyetoksy)-aluminiumhydrid, imidlertid også dibutylaluminium-hydrid.
Omvendt kan man i forbindelser med formel I oksydere grupper R3 med formel~cm+]_H2m+2~OH ti]-9ruPPer R3av formel~cm+l<H>2m+l<=0>' og grupperR3med formel -CmH2m-CH20H resp.
-C H~ -CH=0 til slike med formel C H~-COOH, idet m resp.
m ^m m 2m ^ betyr et helt tall fra 1 til og med 7, f.eks. fra 1 til og med 4.
Oksydasjonen av grupper med formel -C ,,H_ ,_-0H til slike
m+1 2m+2
med formel _<-'m4.]_H2m+l=<~) ^ore9ar eksempelvis ved behandling med et for oksydasjonen av primære og sekundære alkoholer til aldehyder reps. ketoner vanlige oksydasjonsmidler, som ikke-oksyderende metallforbindelser, f.eks. kromylklorid i pyridin, kromtrioksyd i 2,5-dimetylpyrazol, pyrilinen-
salter, nitrosoniumtetrafluorborat eller av kjerneplekser av klor resp. metansulfonsyreanhydrid og dimetylsulfoksyd og videre fremfor alt imidlertid ved behandling med et alifatisk eller cykloalifatisk keton, som et oksolaverealkan, f.eks. aceton eller et cykloalkanon, f.eks. cykloheksanon, i nærvær av et aluminiumalkoholat, f.eks. av aluminiumisopropanolat.
Oksydasjonen av grupper med formel -C H2-CI^OH resp.
-C H_ -CH=0 til slike med formel -C H0 -COOH foregår eksempel-
m 2m m 2m 3 r vis ved behandling med et for oksydasjonen av alkoholer og aldehyder vanlige oksydasjonsmidler, som oksyderende tungmetallforbindelser, f.eks. mangan-IV- og mangan-VII-, krom-VI-, bly-IV- eller wismut-III-forbindelser, spesielt med kaliumpermanganat, kromtrioksyd eller kromsyre resp. alkalimetall-kromater. Videre er det egnet peroksysvovelsyre, f.eks. Carossyre, idet ved gjennomføring av oksydasjonen i en alkohol fåes ved forestring av den primært dannede syre en tilsvarende ester.
Videre kan man i forbindelser med formel I N-oksydere
restene med formel -S(0) -, hvori n betyr 0, til de tilsvarende sulfinyl- eller sulfonylrester, hvori n betyr 1
eller 2, rester -S(O) n-, hvori n betyr 1, til de tilsvar-
ende sulfonylrester, hvori n betyr 2, og/eller heteroarylrester R^og/eller R2med minst et fritt ringnitrogenatom,
som pyridylrester. Oksydasjonen foregår fortrinnsvis ved innvirkning av et egnet oksydasjonsmiddel, fortrinnvis i et ovenfor disse inert oppløsningsmiddel, hvis nødvendig, under avkjøling eller oppvarming, f.eks. i temperaturområdet på ca. -30 til +100°C, fortrinnsvis under ca. 0-60°C,
i et lukket kar og/eller under inertgass, som nitrogen.
Egnede oksydasjonsmidler er eksempelvis peroksyforbind-
elser, som hydrogenperoksyd, organiske hydroperoksyder,
f.eks. tert.-butylhydroperoksyd, organiske persyrer, som aromatiske eller alifatiske perkarboksylsyrer, f.eks. m-klorperoksybenzosyrer, peroksyeddiksyre eller permonoftal-syre, oksyderende tungmetallforbindelser, som krom-VI-
eller mangan-IV- resp. mangan-VII-forbindelser, f.eks. krom-
trioksyd, kromsyre, mangandioksyd eller kaliumpermanganat, oksyderende uorganiske oksygensyrer, som oksygensyrer av nitrogen, av halogenene eller chalkogenene, eller deres anhydrider eller salter, f.eks. salpetersyre, dinitorgentetra-oksyd, selendioksyd eller natriummetaperjodat, videre ozon. Egnede oppløsningsmidler er eksempelvis halogenerte hydrokarboner, som halogenalkaner, f.eks. karbontetraklorid, kloroform eller metylenklorid eller karboksylsyrer, som alkan-syrer, f.eks. eddiksyre eller deres anhydrider.
I en foretrukket utførelsesform av disse oksydasjonsfrem-gangsmåter kan man eksempelvis oksydere tioetere med formel I, hvori n betyr 0, og/eller en rest R-^, R2og/eller en heteroarylalifatisk rest R^ har et usubstituert ringnitrogenatom, ved omsetning med en organisk persyre, f.eks. med m-klorperbenzosyre, til et halogenalkan, f.eks. i kloroform, til tilsvarende sulfinyl- resp. i tetrahydrofuran til de tilsvarende sulfonylforbindelser, hvori n er 1 resp. 2.
I en annen foretrukket utførelsesform kan man oksydere tioetere med formel I, hvori n er 0, ved behandling med natriummetaperjodat, fortrinnsvis i et halogenalkan, f.eks.
i karbontetraklorid eller kloroform, selektivt til de tilsvarende sulfoksyder, hvori n og/eller m betyr 1, eller oksydere disse med hydrogenperoksyd i eddiksyre til sul-foner, hvori n er 2, og hvis ønsket, nitrogenatom.
Omvendt kan man i forbindelser med formel I, hvori n er
1 eller 2 og/eller heteroarylrester R^og/eller R2er N-oksydert, oksydere sulfinyl- resp. sulfonylgruppen og/eller reduktivt fjerne oksygruppen ved det N-oksyderte ring-nitrogen. Reduksjonen foregår ved behandling med vanlige reduksjonsmidler, f.eks. med naskerende eller katalytisk aktivert hydrogen, som jern eller zink og syre, som saltsyre, eller med hydrogen i nærvær av Raney-nikkel, fortrinnsvis i et inert oppløsningsmiddel, som en laverealkanol eller med lettmetallhydrider resp. dilettmetallhydrider, f.eks. med alkalimetallaluminium- eller alkalimetallborhyd- rider, f.eks. med natriumborhydrid eller litiumaluminiumhydrid, fortrinnsvis i et inert oppløsningsmiddel, som en eter, f.eks. dietyleter eller tetrahydrofuran, eller til selektiv reduksjon av grupper N-oksyder med en fosfor-III-forbindelse, som et fosfin, f.eks. trifenylfosfin eller tri-n-butylfosfin, eller en fosforsyrlingester, som en trilavere-alkylfosfit, f.eks. med trimetyl- eller trietylfosfit.
Videre kan man i restene R-^ og/eller R2eventuelt innføre ekstra C-substituenter. Således kan man på vanlig måte halogenere, f.eks. ved omsetning med klor eller brom i nærvær av jern eller ved hjelp av N-klorsuccinimid. Videre kan man alkylere på vanlig måte, f.eks. ved omsetning med et alkylhalogenid, alkanol eller alken i nærvær av aluminium-triklorid. Videre kan man nitrere på vanlig måte, f.eks. ved hjelp av salpetersyre/svovelsyre, redusere nitrogruppen f.eks. med tinn-II-klorid til amino, og erstatte denne ved hjelp av natriumnitrit og tetrafluorborsyre med fluor,
ved hjelp av saltsyre, natriumnitrit og kobber-I-klorid (-bromid) med klor (brom), resp. ved hjelp av natriumnitrit og kaliumjodid med jod og ved hjelp av natriumnitrit og et laverealkylmerkaptan overføre til laverealkyltio resp. ved hjelp av natriumnitrit til hydroksy.
I restene R^kan man videre hydrolysere, fortrinnsvis syre-katalytisk, geminalt bundet dilaverealkoksy, dilaverealkyltio, laverealkylendioksy og laverealkylenditio til okso.
Videre kan man hydrolysere forestret hydroksy, som laverealkanoyloksy eller eventuelt substituert benzyoloksyholdige rester R^til de tilsvarende hydroksyholdige rester, f.eks. som angitt ovenfor for hydrolysen av forbindelser med formel IXL.
Fåes ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen forbindelser med formel I-holdige isomerblandinger, kan disse, likeledes som de ifølge oppfinnelsen oppnåelige stereoisomerblandinger, oppdeles på vanlig måte i komponentene.
Således kan slike isomerblandinger, f.eks. blandinger ifølge oppfinnelsen stereoisomere og diastereomere oppdele i komponentene på grunn av forskjellene av fysikalske egenskaper
av komponentene ved vanlige fysikalske skillefremgangsmåter, som krystalliserings-, kromatografi-, destillering- og fase-fordelingsfremgangsmåter.
Enantiomerblandinger, som racemater, kan ved krystallisering fdra optisk aktive oppløsningsmidler, kromatografi på optisk aktive faste stoffer, innvirkning av mikroorganismer eller omsetning med en optisk aktiv hjelpeforbindelse i diastereo-merblandinger, f.eks. med en optisk aktiv syre i blandinger av diastereomere syreaddisjonssalter, og adskillelse av disse i de diastereomere, hvorfra de enatiomere frigjøres på hver gang vanlig måte, spaltes i de enantiomere. For dette formål er vanlig optisk aktive syrer, f.eks. D- eller L-vinsyre, di-o-toluylvinsyre, eplesyre, mandelsyre, kamfer-sulfonsyrer eller kinasyre.
Videre kan dannede frie forbindelser på i og for seg kjent måte overføres til syreaddisjonssaltene, f.eks. ved omsetning av en oppløsning av den frie forbindelse i et egnet oppløsningsmiddel eller oppløsningsmiddelblanding med en av de ovennevnte syrer eller med en oppløsning herav eller med en egnet anionutveksler.
Dannede salter kan på i og for seg kjent måte omdannes i
de frie forbindelser, f.eks. ved behandling med et basisk sluttstoff med en syre resp. et surt sluttstoff med en base, som et alkalimetallhydroksyd, et metallkarbonat eller -hydrogenkarbonat eller ammoniakk, eller med en egnet anionutveksler.
Dannede salter kan på i og for seg kjent måte overføres
til andre salter, f.eks. ved behandling av et salt med etegnet metallsalt, som et natrium-, barium- eller sølvsalt,
i et egnet oppløsningsmiddel, hvori et uorganisk salt som danner seg er uoppløselig og dermed utskiller seg fra reak-
sjonsblandingen, overføres til andre syreaddisjonssalter.
Forbindelsene innbefattende deres salter, kan også fåes i form av hydratene eller inneslutte det til krystallisering anvendte oppløsningsmiddel.
På grunn av det snevre forhold mellom de nye forbindelser i fri form og i form av deres salter, er det i det foregående og følgende med frie forbindelser og deres salter, også eventuelt å forstå de tilsvarende salter resp. frie forbindelser.
Oppfinnelsen vedrører også de utførelsesformer av fremgangsmåten, hvor man går ut fra en på et vilkårlig fremgangsmåtetrinn som mellomprodukt oppnådd forbindelse og gjennomfører de manglende fremgangsmåtetrinn, eller idet et utgangsstoff dannes under reaksjonsbetingelsene, eller anvendes i form av et derivat herav, eventuelt et salt.
Ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen anvendes fortrinnsvis slike utgangsstoffer, som fører til de innledningsvis som spesielt verdifullt angitte forbindelser.
Ved de farmasøytiske preparater, som inneholder forbindelser med formel I eller farmasøytisk anvendbare salter herav, dreier det seg om slike til enteralt som oral eller rektalt og parenteralt administrering så vel til topisk anvendelse på varmblodsdyr, og som inneholder det farmako-logisk virksomme stoff alene eller sammen med et farmasøytisk anvendbart bærermateriaal. Doseringen av det virksomme stoff avhenger av varmblodstypen, alderen og den individuelle tilstand, samt av applikasjonsmåten.
I normaltilfelle er det for ca. 75 kg tungt varmblodsdyr: ved oral applikasjon å foreslå en omtrent dagsdose på
ca. 50-500 mg, fortrinsvis i flere like deldoser.
De nye farmasøytiske preparater inneholder f.eks. fra ca. 10% til ca. 80%, fortrinnsvis fra ca. 20% til ca. 60% av det virksomme stoff. Farmasøytiske preparater til enteral resp.parenteral administrering er f.eks. slike dosisenhetsformer som dragéer, tabletter, kapsler eller suppositorier, videre ampuller. Disse fremstilles på i og for seg kjent måte,
f.eks. ved hjelp av vanlige blande-, granulerings-, dragerings-, oppløsnings- eller lyofiliseringsfremgangsmåter. Således kan man få farmasøytiske preparater til oral anvendelse, idet man kombinerer det virksomme stoff med faste bærestoffer, eventuelt granulerer en dannet blanding og forarbeider blandingen resp. granulatet, hvis ønskelig eller nødvendig, etter tilsetning av egnede hjelpestoffer til tabletter eller dragé-kj erner.
Egnede bærerstoffer er spesielt fyllstoffer, som sukker, f.eks. laktose, sakkarose, mannit eller sorbit, cellulosepreparater og/eller kalsiumfosfater, f.eks. trikalsiumfosfat eller kalsiumhydrogenfosfat, videre bindemiddel, som stivelses-klister under anvendelse av f.eks. mais-, hvete-, ris- og potetstivelse, gelatin, tragant, metylcellulose og/eller polyvinylpyrrolidon og/eller hvis ønskelig, sprengmidler,
som de ovennevnte stivelser, videre karboksymetylstivelse, kryssbundet polyvinylpyrrolidon, agar, alginsyre eller et salt herav, som natriumalginat. Hjelpemidler er i første rekke strømningsregulserings- og smøremidler, f.eks. kisel-syre, talkum, stearinsyre eller salter herav, som magne-
sium- eller kalsiumstearat, og/eller polyetylenglykol. Dragékjerner utstyres med egnede, eventuelt magesaftresistente overtrekk, idet man bl.a. anvender konsentrerte sukkeroppløsninger , som eventuelt inneholder arabisk gummi, talkum, polyvinylpyrrolidon, polyetylenglykol og/
eller titandioksyd, lakkoppløsninger i egnede organiske oppløsningsmidler eller oppløsningsmiddelblandinger, eller til fremstilling av magesaftresistente overtrekk, oppløs-ninger av egnede cellulosepreparater, som acetylcellulose-ftalat eller hydroksypropylmetylcelluloseftalat.
Tablettene eller dragé-overtrekkene kan tilsettes fargestoffer eller pigmenter, f.eks. til identifisering eller karakteriser-ing av forskjellige virksomme stoffdoser.
Videre oralt anvendbare farmasøytiske preparater er stikk-kapsler av gelatin, samt myke, lukkede kapsler av gelatin og et mykningsmiddel, som glycerol eller sorbitol. Stikk-kapslene kan inneholde det virksomme stoff i form av et granulat, f.eks. i blanding med fyllstoffer, som laktose, bindemidler, som stivelser og/eller glidemidler, som talkum eller magnesiumstearat, og eventuelt stabilisatorer. I
myke kapsler er det virksomme stoff fortrinnsvis oppløst eller suspendert i egnede væsker, som fete oljer, parafinolje eller flytende polyetylenglykoler, idet det eventuelt kan være tilsatt stabilisatorer.
Som rektalt anvendbare farmasøytiske preparater kommer
det f.eks. i betraktning suppositorier, som består av en kombinasjon av virksomt stoff med en suppositoriegrunnmasse. Som suppositoriegrunnmasse egner det seg f.eks. naturlige eller syntetiske triglycerider, parafinhydrokarboner, polyetylenglykoler eller høyere alkanoler. Videre kan også gelatin-rektalkapsler anvendes, som inneholder en kombinasjon av det virksomme stoff med en grunnmasse, som grunn-massestoffer kommer det f.eks. på tale flytende triglycerider, polyetylenglykoler eller parafinhydrokarboner.
Til parenteral administrering egner det seg i første rekke vandige oppløsninger av et virksomt stoff i vannoppløselig form, f.eks. et vannoppløselig salt, videre suspensjoner av det virksomme stoff, som tilsvarende oljeaktige injeksjonssuspensjoner, idet man anvender egnede lipofile opp-løsningsmidler eller bærere, som fete oljer, f.eks. sesam-olje, eller syntetiske fettsyreestere, f.eks. etyloleat eller triglycerider, eller vandige injeksjonssuspensjoner, som inneholder viskositetsøkende stoffer, f.eks. natrium-karboksymetylcellulose, sorbit og/eller dekstran og ventuelt også stabilisatorer.
Som topisk anvendbare farmasøytiske preparater kommer det i første rekke på tale kremer, salver, pastaer, skum, tinkturer og oppløsninger, som inneholder fra ca.0,5 til ca.
20% av det virksomme stoff.
Kremer er olje-i-vann-emulsjoner, som inneholder mer enn 50% vann. Som oljeaktig grunnlag anvender man i første rekke fettalkoholer, f.eks. lauryl-, cetyl- eller stearylalkohol, fettsyrer, f.eks. palmitin- eller stearingsyre, flytende til fast voks, f.eks. isopropylmyrista, ullvoks eller bivoks, og/eller hydrokarboner, f.eks. vaselin (petrolatum) eller parafinolje. Som emulgatorer kommer det på tale overflate-aktive stoffer med overveiende hydrofile egenskaper, som tilsvarende ikke-ioniske emulgatorer, f.eks. fettsyreestere av polyalkoholer eller etylenoksyaddukter herav, som poly-glycerolfettsyreestere eller polyoksyetylenfettalkoholeter eller -fettsyreestere, eller tilsvarende ioniske emulgatorer, som alkalimetallsalter av fettalkoholsulfater, f.eks. natriumlaurylsulfat, natriumcetylsulfat eller natriumstearyl-r sulfat, som man vanligvis anvender i nærvær av fettalkoholer, f.eks. cetylalkohol eller stearylalkohol. Tilsetninger til vannfasen er bl.a. midler som nedsetter uttørking av kremene, f.eks. polyalkoholer, f.eks.glycerol, sorbit, propylenglykol og/eller polyetylenglykoler, videre konserveringsmidler, luktstoffer etc.
Salver av vann-i-olje-emulsjoner som inneholder inntil 70%, fortrinnsvis imidlertid fra ca. 20% til ca. 50% vann,
eller vandige faser. Som fettfase kommer det i første rekke på tale hydrokarbonstoffer, f.eks. vaseliner, prafin-oje og/eller hardparafiner, som for forbedring av vann-bindingsevnen fortrinnsvis inneholder egnede hydroksy-forbindelser, som fettalkoholer eller estere herav, f.eks. cetylalkohol eller ullvoksalkoholer, resp. ullvoks. Emulgatorer er tilsvarende lipofile stoffer, som sorbitan-fettsyreestere (Spans),f.eks. sorbitanoleat og/eller sorbitanisostearat. Tilsetninger til vannfasen er bl.a. fukteholdmidler, som polyalkoholer, f.eks. glycerol, propy-
lenglykol, sorbit og/eller polyetylenglykol, samt konserver-ingsmiddel, luktstoffer etc.
Fettsalver er vannfrie og inneholder som grunnlag spesielt hydrokarboner, f.eks. paraf in,. • vaseling og/eller flytende parafiner, videre naturlige eller partialsyntetisk fett, f.eks. kokosfettsyretriglycerid eller fortrinnsvis herdede oljer, f.eks. hydrogenerte jordnøtt- eller rizinusolje, videre fettsyrepartialestere av glycerol, f.eks. glycerolraono-og -distearat, samt f.eks. de i forbindelse med salvene nevnte vannopptaksevne økende fettalkoholer, emulgatorer og/eller tilsetninger.
Paster er kremer og salver med sekretabsorberende pudder-bestanddeler, som metalloksyder, f.eks. titanoksyd eller zinkoksyd, videre talkum og/eller aluminiumsilikater,
som har den oppgave å binde tilstedeværende fuktighet eller sekreter.
Skum administreres fra trykkbeholdere og er i aerosolform foreliggende flytende olje-i-vann-emulsjoner, idet halogenerte hydrokarboner, som klorfluorlaverealkaner, f.eks. diklordifluormetan eller diklortetrafluoretan, anvendes som drivmiddel. Som oljefaser anvender man bl.a. hydrokarboner , f . eks . parafinolje, fettalkoholer, f.eks. cetylalkohol, fettsyreester, fe.sk. isopropylmyristat og/eller annen voks. Som emulgatorer anvender man bl.a. blandinger av slike med overveiende hydrofile egenskaper, som poly-oksyetylen-sorbitan-fettsyreestere (Tweens), og slike med overveiende lipfile egenskaper, som sorbitanfettsyre-ester (Spans). Dertil kommer de vanlige tilsetninger,
som konserveringsmidler etc.
Tinkturer og oppløsninger har for det meste et vandig-etanolisk grunnlag, som bl.a. er tilsatt polyalkoholer,
som glycerol, glykoler og/eller polyetylenglykol, som fukteholdemiddel til nedsettelse av fordampning og tilbake-fettende stoffer, som fettsyreester med lave polyetylen-
glykoler, dvs. i vandige blanding oppløselige, lipfile stoffer som erstatning for de fettstoffer som fjernes fra huden med etanol, og hvis nødvendig, andre hjelpe- og tilset-ningsmidler.
Fremstillingen av de topisk anvendbare farmasøytiske preparater foregår på i og for seg kjent måte, f.eks. ved oppløsning eller suspendering av det virksomme stoff i grunnlaget eller i en del herav, hvis nødvendig. Ved forarbeidelsen av det virksomme stoff som oppløsning, blir denne vanligvis før emulgeringen oppløst i en av de to faser, ved forarbeidelse som suspensjon blandes den etter emulgeringen med en del av grunnlaget og deretter tilsettes resten av formuleringen.
Oppfinnelsen vedrører fremstillingen av forbindelsene med formel I og saltene av slike forbindelser med saltdannende egenskaper, fortrinnsvis til behandling av betennelser, i første rekke betente kroniske sykdommer av reumatisk formkrets, spesielt kronisk Arthritis.
Oppfinnelsen skal forklares nærmere ved hjelp av noen eksemp-ler, hvor temperaturene er angitt i °C, og trykk i mbar.
Eksemgel_l
4,4 g (0,014 mol) 1,5-bis(p-metoksyfenyl)-3-merkapto-lH-1,2,4-triazol oppløses i 8 ml 2n-natronlut. Etter tilsetning av 2,5 ml bromacetaldehyddimetylacetal i 30 ml metanol oppvarmes 6 timer under tilbakeløp til 70°C. Reaksjonsopp-løsningen fortynnes med 150 ml vann og ekstraheres tre ganger med metylenklorid. De forende ekstrakter vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat, filtreres og inndampes. Residuet gir etter krystallisering fra metanol 1,5-bis(p-metoksyfenyl)-3-(2,2-dimetoksyetyltio)-1H-1,2,4-triazol av smeltepunkt 107-108°C.
Utgangsmaterialet kan f.eks. fremstilles som følger:
5,8 g p-metoksyfenylhydrazin-hydroklorid og 2,6 g ammonium-rodanid oppvarmes med 2 0 ml etanol 2 0 timer under omrøring og tilbakeløp til koking. Etter avkjøling, frasuging, vasking med vann og etanol og etterfølgende tørking får man p-metoksyfenyltiosemikarbazid, smeltepunkt 194-196°C.
6,1 g p-metoksyfenyltiosemikarbazid suspenderes i 40 ml
pyridin og ved -10°C tildryppes 5,8 g p-metoksybenzoylklorid således at den indre temperatur ikke stiger over -5°C. Deretter omrøres 20 timer ved værelsestemperatur, og reaksjonsblandingen helles på 300 ml iskald 2n-klorhydrogensyre.
Den dannede utfelling frasuges, vaskes med vann og metanol og tørkes. Man får N"*", N^-bis (p-metoksyf enyl)-tiosemikarbazid av smeltepunkt 154-159°C.
7,5 g N 1 -(4-metoksyfenyl)-N 3-benzoyl-tiosemikarbazid oppvarmes med 75 ml 2n-natronlut i 3 timer under tilbakeløp til koking. Den dannede klare oppløsning avkjøles og blandes med 75 ml 2n-klorhydrogensyre. Man får en krystallinsk utfellilng som frasuges, vaskes med vann og etanol og tørkes. Det således fremstilte 1,5-bis(p-metoksyfenyl)-3-merkapto-lH-l,2,4-triazol smelter ved 173-174°C.
Ekse<mp>el_2
På analog måte som i eksempel 1 vil man, når det gåes ut fra 2,2 g (0,007 mol) 1,5-bis(p-metoksyfenyl)-3-merkapto-1H-1,2,4-triazol og den tilsvarende mengde natonlut samt 1,53 g bromeddiksyremetylester, få 1,5-bis(p-metoksyfenyl)-3-metoksykarbonylmetyltio-lH-l,2,4-triazol av smeltepunkt 78-79°C (fra petroleter).
Eksemgel_3
Analogt som i eksempl 1 vil man, når det gåes ut fra 1,5 g (0,005 mol) 1,5-bis(p-metoksyfenyl)-3-merkapto-lH-l,2,4-triazol og den tilsvarende mengde natronlut samt 0,75 g 3-brompropionsyre, etter surgjøring av reaksjonsoppløs-ningen med fortynnet klorhydrogensyre, få 1,5-bis(p-metoksy- fenyl)-3-(2-karboksyetyltio)-lH-l,2,4-triazol av smeltepunkt 85-86°C (fra etanol/vann).
Eksemgel_4
Analogt som i eksempel 1 vil man, når det gåes ut fra 3,1 g (0,01 mol) l,5-bis(p-metoksyfenyl)_7-3-merkapto-lH-l,2,4-triazol og den tilsvarende mengde natrolut samt 1,8 g 3-brom-propionaldehydetylenacetal, få 1,5-bis(p-metoksyfenyl)-3-(3,3-etylendioksypropyltio)-1H-1,2,4-triazol av smeltepunkt 94-96°C (fra eter).
Eksemp_el_5
2,5 g (0,0062 mol) 1,5-bis(p-metoksyfenyl)-3-(2,2-dimetoksy-etyltio)-1H-1,2,4-triazol oppløses i en blanding av 20 ml eddiksyre, 10 ml vann og 5 ml svovelsyre og oppbevares 20 timer ved 20°C. Man fortynner med 200 ml vann og ekstraherer to ganger med eddiksyreetylester. De forenede ekstrakter vaskes flere ganger med vann, tørkes over natriumsulfat, filtreres og inndampes. Etter krystallisering fra eter får man 1,5-bis(p-metoksyfenyl)-3-(2-oksoetyltio)-1H-1,2,4-triazol med smeltepunkt 88-89°C.
Eksempel 6_
2,5 g (0,0065 mol) 1,5-bis(p-metoksyfenyl)-3-(metoksy-karbonylmetyltio)-U-l,2,4-triazol oppvarmes med 7 ml ln-natronlut lh time under omrøring og tilbakeløp. Den av-kjølte oppløsning blandes med 7 ml 2n-klorhydrogensyre.
De utskilte krystaller filtreres, vaskes med vann og tørkes. Det dannede 1,5-bis(p-metoksyfenyl)-3-karboksymetyltio-lH-1,2,4-triazol smelter ved 184-185°C.
Eksemp_el_7
Analogt eksempel 5 vil man av 1,8 g 1,5-bis(p-metoksyfenyl)-3-(3,3-etylendioksypropyltio)-1H-1,2,4-triazol etter hydrolyse med en blanding av 20 ml eddiksyre, 10 ml vann og 5 ml svovelsyre etter opparbeidelsen få 1,5-bis(p-metoksyfenyl)- 3-(3-oksopropyltio)-1H-1,2,4-triazol av smeltepunkt 103-105°C (fra eter).
Eksemp_el_8
1,1 g (0,003 mol) 1,5-bis(p-metoksyfenyl)-3-karboksymetyltio-1H-1,2,4-triazol og 0,5 ml tionylklorid i 30 ml toluen oppvarmes under omrøring ved 60-70°C inntil det er oppstått en klar oppløsning. Derved avdestilleres oppløsningsmidlet under nedsatt trykk og residuet oppløses igjen i toluen. Denne oppløsning dryppes til en til 0°C avkjølt, omrørt oppløsning av 1,2 g dimetylamin i 50 ml toluen. Deretter lar man tempe-raturen av oppløsningsmidlet stige til værelsestemperatur. Deretter inndampes under nedsatt trykk og residuet fordeles mellom etylacetat og vann. Etter flere gangers vasking med vann tørkes den organiske fase med natriumsulfat, filtreres og inndampes. Etter krystallisering av residuet fra etanol får man 1,5-bis(p-metoksyfenyl)-3-N,N-dimetylkarbamoylmetyl-tio-lH-1,2,4-triazol av smeltepunkt 173-175°C (utbytte 30%).
Analogt, imidlertid under anvendelse av ammoniakk i stedet for dimetylamin, får man 1,5-bis(p-metoksyfenyl)-3-karbamoyl-metyltio-lH-1,2,4-triazol, smeltepunkt 170-172°C.
Eksem<p>el_9
En oppløsning av 3,0 g (0,0078 mol) 1,5-bis(p-metoksyfenyl)-3-metoksykarbonylmetyltio-lH-l,2,4-triazol i 50 ml diklormetan blandes porsjonsvis med 2,0 g 90%-ig m-klorperbenzosyre. Etter 3 dagers omrøring ved værelsestemperatur avdestilleres oppløsningsmidlet under nedsatt trykk. Residuet kromatograferes av 100 g kiselgel 60 (230-400 mesh, Merck) under anvendelse av et trykk på 0,6 bar og toluen-etylacetat (4:1, v/v) som elueringsmiddel. Fraksjonene som inneholder det ønskede produkt, forenes og inndampes. Man får såledesl,5-bis(p-metoksyfenyl)-3-metoksy-karbonylmetan-sulfinyl-lH-1,2,4-triazol som fargeløs olje, lH-NMR-spektrum (CDC13, TMS): Singulett 2H ved<5>= 4,37 ppm, som befinner seg i de sist oppnådde fraksjoner. Av de midlere fraksjoner får man 1,5-bis(p-metoksyfenyl)-3-metoksykarbonylmetansulfonyl-1H-1,2,4-triazol lH-NMR-spektrum (CDCl-j, TMS) : Singulett 2 H ved 6 = 4,41 ppm som fargeløs olje.
Eksemg<el_>10
1,5 g (0,00375 mol) 1,5-bis(p-metoksyfenyl)-3-metoksykarbonyl-metansulf inyl-lH-1 , 2 , 4-triazol omrøres med 40 ml l-n natronlut i 20 timer. Oppløsningen blandes etter behandling med dyre-kull med 4,1 ml l-n klorhydrogensyre og ekstraheres deretter med metylenklorid. Ekstraktene tørkes med natriumsulfat, filtreres og inndampes under nedsatt trykk. Detgjenblivende, oljeaktige 1,5-bis(p-metoksyfenyl)-3-karboksymetansulfinyl-lH-1 , 2 , 4-triazol oppløses i den beregnede mengde 1,0-n natronlut og oppløsningen lyofiliseres. Lyofilisatet oppslemmes med litt isopropanol og frasuges. Man får således natriumsaltet av 1,5-bis(p-metoksyfenyl)-3-karboksymetansulfinyl-lH-1,2,4-triazol som dihydrat, som smelter fra 135°C under spalting.
På analog måte vil man, når det gåes ut fra 1,5-bis(p-metoksy-fenyl)-3-metoksykarbonylmetansulfonyl-lH-1,2,4-triazol få natriumsaltet av 1,5-bis(p-metoksyfenyl)-3-karboksymetansulfo-nyl-lH-1,2,4-triazol, som smelter fra 133°C under spalting.
Eksemp_el_ll
7,5 g (0,0226 mol) N 1 -(4-metoksyfenyl)-N 3-benzoyltiosemi-karbazid og 2,7 g natriumkloracetat oppvarmes med 75 ml 2-n natronlut i 3 timer under tilbakeløp til koking. Den dannede klare oppløsning avkjøles og blandes med 75 ml 2-n klorhydrogensyre. Man får en krystallinsk utfelling som frasuges, vaskes med vann og etanol. Det således fremstilte 1,5-bis-(p-metoksyfenyl)-3-karboksymetyltio-lH-l,2,4-triazol smelter ved 184-185°C.
Eksemgel_12
2.2 g (0,007 mol) 1,5-bis(p-metoksyfenyl)-3-merkapto-lH-l,2 ,4-triazol oppløses i 15 ml 2-n natronlut. Etter tilsetning av 1.3 g brommalonsyre hensettes den dannede oppløsning ved værelsestemperatur i 24 timer. Deretter innstiller man med konsentrert klorhydrogensyre på pH 1 og oppvarmer deretter 1 time under omrøring og tilbakeløp til koking. Etter av-kjøling og henstand f raf Utrerer man det utskilte 1, 5-bis(p-metoksyfenyl)-3-karboksymetyltio-lH-l,2,4-triazol, smeltepunkt 184-185°C.
Eksemp_el_13
Analogt som omtalt i eksempel 1 vil man av 2,2 g (0,007 mol) 1,5-bis(p-metoksyfenyl)-3-merkapto-lH-l,2,4-triazol og den tilsvarende mengde natronlut samt klorcetonitril få 1,5-bis(p-metoksyfenyl)-3-cyanometyltio-lH-l,2,4-triazol som olje.
Eksempe<l>_<14>
Analogt som angitt i eksemplene 1 og 6 vil man ved omsetning av 1,5-bis(p-metoksyfenyl)-3-merkapto-lH-l,2,4-triazol med den beregnede mengde 2-brompropionsyreetylester få 1,5-bis(p-metoksyfenyl)-3-(1-etoksykarbonyletyltio)-1H-1,2,4-triazol av smeltepunkt 80-82°C og av dette 1,5-bis(p-metoksyfenyl)-3-(1-karboksyetyltio)-1H-1,2,4-triazol av smeltepunkt 148-150°C.
Eksemp_el_15
1,76 g (0,005 mol) 1,5-bis(p-metoksyfenyl)-3-cyanometyltio-1H-1,2,4-triazol oppvarmes med 10 ml eddiksyre og 10 ml 36%-ig klorhydrogensyre i 12 timer under tilbakeløp. Deretter inndampes reaksjonsblandingen til tørrhet under nedsatt trykk. Residuet krystalliseres fra kloroform-etanol-blanding. Man får 1,5-bis(p-metoksyfenyl)-3-karboksy-metyltio-lH-1,2,4-triazol av smeltepunkt 184-185°C.
Eksemp_el_16_
1,76 g (0,05 mol).1,5-bis(p-metoksyfenyl)-3-cyanometyltio-lH-1,2,4-triazol oppvarmes med 20 ml mettet metanolisk klorhydrogensyre under omrøring i trykkrør 10 timer ved 100°C. Deretter inndampes til tørrhet, residuet uttrekkes flere ganger med dietyleter, uttrekkene filtreres og inndampes del-vis. Etter tilsetning av petroleter krystalliserer 1,5-bis(p-metoksyfenyl)-3-metoksykarbonylmetyltio-lH-l,2,4-triazol, smeltepunkt 78-79°C.
Eksemp_el_17
Til en oppløsning av 0,45 g (0,005 mol) tioglykolsyre i
5 ml dimetylformamid haes 0,54 g natriummetylat. Det om-røres ved værelsestemperatur 1 time, deretter innføres 1,8 g (0,005 mol) 1,5-bis(p-metoksyfenyl)-3-metylsulfonyl-1H-1,2,4-triazol. Deretter oppvarmer man 24 'timer under omrøring ved 100°C. Oppløsningsmidlet avdestilleres under nedsatt trykk og residuet blandes med 5 ml 2-n klorhydrogensyre. Man ekstraherer flere ganger med diklormetan,
tørker ekstraktene over natriumsulfat, filtrerer og inn-damper. Det gjenblivende rå 1,5-bis(p-metoksyfenyl)-3-karboksymetyltio-lH-1,2,4-triazol krystalliserer fra kloroform-etanol med smeltepunkt 184-185°C.
Eksempel_<18>
Til 1,93 g (0,01 mol) 4-metoksybenzoylisotiocyanat (CA.
44 2515 b) i 50 ml benzen dryppes 1,10 g merkaptoeddiksyre-metylester. Deretter omrører man 5 timer ved værelsestemperatur. Oppløsningsmidlet avdestilleres under nedsatt trykk. Deretter tilsettes 1,40 g 4-metoksyfenylhydrazin og 100 ml benzen. Etter 4 timers omrøring og tilbakeløpskoking under vannutskiller avdestilleres oppløsningsmidlet under nedsatt trykk. Ved krystallisering av residuet fra dietyleter under tilsetning av petroleter får man 1,5-bis(p-metoksyfenyl)-3-metoksykarbonylmetyltio-lH-1,2,4-triazol av smeltepunkt 78-7 9°C.
Ekse<mp>_el_19
Analogt som i eksemplene 1-18 får man videre: 1,5-bis(p-klorfenyl)-3-(2,2-dimetoksyetyltio)-1H-1,2, 4-triazol av smeltepunkt 117-118°C,
1,5-bis(p-klorfenyl)-3-(2-oksoetyltio)-1H-1,2,4-triazol av smeltepunkt 96-100°C,
1-(3-pyridyl)-5-fenyl-3-(2-hydroksyétyltio)-1H-1,2,4-triazol som olje, og
1,5-bis(p-metoksyfenyl)-3-(2-hydroksyetyltio)-1H-1,2,4-triazol av smeltepunkt 140-142°C.
Eksemp_el_20
Tabletter inneholdende 25 mg virksomt stoff, f.eks. 3-(2,2-dimetoksyetyltio)-1,5-bis(p-metoksyfenyl)-1H-1,2,4-triazol kan fremstilles som følger.
Bestanddeler (for 1000 tabletter):
F£§ms.l:iiii22:
Samtlige faste ingredienser drives først gjennom en sikt
med 0,6 mm maskevidde. Deretter blandes det virksomme stoff, laktosen, talkum, magnesiumstearatet og halvparten av stiv-elsen. Den andre stivelseshalvdel suspenderes i 40 ml vann og denne suspensjon settes til en kokende oppløsning av polyetylenglykol i 100 ml vann og blandingen granuleres, hvis nødvendig, under tilsetning av vann. Granultatet tør-kes natten over ved 35°C, drives gjennom en sikt med 1,2 mm maskevidde og presses til på begge sider konkave tabletter av ca. 6 mm diameter.
Eksemp_el_21
Tyggetabletter inneholdende 30 mg virksomt stoff, f.eks. 3-(2,2-dimetoksyetyltio)-1,5-bis(p-metoksyfenyl)-1H-1,2,4-triazol kan f.eks. fremstilles som følger:
Sammensetning (for 1000 tabletter):
Alle faste ingredienser drives først gjennom en sikt med
0,25 mm maskevidde. Manniten og laktosen blandes, granuleres under tilsetning av gelatinoppløsningen, drives gjennom en sikt med 2 mm maskevidde, tørkes ved 50°C og drives igjen gjennom en sikt med 1,7 mm maskevidde. Det virksomme stoff, glycin og sakkarinet blandes omhyggelig, manniten, laktose-granulatet, stearinsyren og talkum tilsettes, det hele blandes grundig og presses til på begge sider konkave tabletter av ca. 10 mm diameter med bruddrille på oversiden.
Eksemp_el_22
Tabletter inneholdende 100 mg virksomt stoff, f.eks. 3-(2,2-dimetoksyetyltio)-1,5-bis(p-metoksyfenyl)-1H-1,2,4-triazol kan fremstilles som følger:
Sammensetning (for 1000 tabletter)
De faste ingrediensene drives i første rekke gjennom en sikt med 0,6 mm maskevidde. Deretter blandes godt virksomt stoff, laktose, talkum, magnesiumstearat og halvparten av stivelsesen. Den andre stivelseshalvdel suspenderes i 65 ml vann, og denne suspensjon settes til en kokende oppløsning av polyetylenglykol i 260 ml vann, og blandingen granuleres, hvis nødvendig, under tilsetning av vann. Granulatet tørkes natten over ved 35°C, drives gjennom en sikt med 1,2 mm maskevidde og presses til på begge sider konkave tabletter av ca. 6 mm diameter.
Eksemp_el_23_
På analog måte som i eksemplene 20-22 kan det også fremstilles farmasøytiske preparater inneholdende respektivt en av de i eksemplene 2-19 nevnte forbindelser med formel I, idet forbindelsene, hvori R3er karboksy, også kan foreligge i form av salter med baser, f.eks. som natriumsalt.
Claims (10)
1. Fremgangsmåte til fremstilling av nye 3-merkapto-l,2,4-triazacvkloalkadienderivater med formel I
hvori restene R-^ og R2 uavhengig av hverandre betyr usubstituert eller med alifatiske hydrokarbonrester, fritt, foretret eller forestret hydroksy, eventuelt S-oksydert foretret merkapto, fritt eller alifatisk substituert amino, nitro og/eller trifluormetyl substituert aryl- eller eventuelt N-oksyderte heteroarylrester, n betyr 0, 1 eller 2, og R, betyr en ved en eventuelt forestret eller amidert karboksygruppe, cyano eller i hø yere enn a-stilling med en eller to eventuelt forestrede eller foretrede hydroksygrupper, en eller to foretrede merkaptogrupper, en oksydert merkaptogruppe eller en oksogruppe substituert alifatisk hydrokarbonrest og deres salter,
karakterisert ved ata) fra en forbindelse med formel
hvori en av restene og Y2 betyr en avspaltbar rest Y og den andre betyr et hydrogenatom, og Y^ og Y^ betyr sammen en ekstra binding, eller hvori Y^ betyr en avspaltbar rest Y, og Y, betyr hydrogen, og Y-^ og Y2 betyr en ekstra binding, eller fra et salt herav, avspaltes under innføring av en ekstra binding HY, ellerb) forbindelser med formel
hvori Y, , betyr en eventuelt i saltform foreliggende merkaptogruppe, og Y^2 betyr reaksjonsdyktig forestret hydroksy eller Y^ betyr sulfonyl og Y^ betyr en eventuelt i saltform foreliggende merkaptogruppe, kondenseres med hverandre til tilsvarende forbindelser med formel I, hvori n betyr 0,
ellerc) forbindelser med formlene
hvori en av restene Y^ og Y^2 betyr en metallisk rest, og den andre en gruppe s(°)n~ Yi3' hvori Y^ betyr halogen, kondenseres med hverandre, ellerd) en forbindelse med formel
hvori Y^ er merkapto eller et salt herav, omsettes med et fra en forbindelse med formel R-j-H (XXX VII) avledetv icinalt epoksyderivat til en forbindelse med formel I, hvori R 3 i 6-stilling har en hydroksygruppe, og n betyr 0, ellere) en forbindelse med formel
hvori Y-j^ betyr merkapto eller et salt herav, omsettes med en forbindelse med formel R^-H (XXXVIII), hvori R^ betyr en fra R^ avledet, minst i a,3-stilling en C-C-dobbelt- eller C-C-treganger bindingholdig alifatisk rest, til en forbindelse med formel I, hvori R^ er a,3-mettet eller a,B-enkelt umettet og n er 0, ellerf) i en forbindelse med formel
hvori R^ betyr en til en gruppe R^ overførbar rest, overføres R3' i den ønskede gruppe R^ ,
hvis nødvendig, oppdeles en ifølge fremgangsmåten oppnådd isomerblanding i komponentene, og den isomere med formel I isoleres, og hvis ønsket, omdannes en ifølge fremgangsmåten oppnådd forbindelse til en annen forbindelse med formel I og/eller en ifølge fremgangsmåten oppnådd fri forbindelse omdannes til et salt eller et ifølge fremgangsmåten dannet salt til den frie forbindelse eller til et annet salt.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles forbindelser med formel I og deres salter, hvori restene R^ og R2 uavhengig av hverandre betyr usubstituerte eller med laverealkyl, laverealkoksy resp. på vicinale C-atomer laverealkyl (id)endioksy. hydroksy, halogen, laverealkanoyloksy, laverealkyltio, laverealkansulfinyl, laverealkansulfonyl, amino, mono- eller dilaverealkylaminer og/eller tri fluormetyl substituerte 6 til og med 10 C-atomholdige aryl-resp. monocykliske, et oksygen- eller svovelatom og eventuelt i tillegg et nitrogenatomholdig 5-leddede resp. eventuelt N-oksyderte en eller to nitrogenatomholdige 6-leddede heteroarylrester, n betyr 0, 1 eller 2, og betyr karboksylaverealkyl, laverealkoksykarbonyllaverealkyl, karbamyllaverealkyl, N-mono- og N,N-dilaverealkylkarbamyllaverealkyl, cyanolaverealkyl eller hydroksy-, laverealkanoyloksy-, laverealkoksy-, laverealkylendioksy-, laverealkyltio-, laverealkylenditio-, laverealkansulfinyl-, laverealkansulfonyl- resp. oksogruppe eller -grupper i høyere enn a-stilling holdig mono- eller dihydroksylaverealkyl, laverealkanoyloksylaverealkyl, mono-eller dilaverealkoksylaverealkyl, laverealkylendioksylaverealkyl, laverealkylenditiolaverealkyl, mono- eller dilaverealkyltiolaverealkyl, laverealkansulfinyllaverealkyl, lavere-alkansulf onyllaverealkyl eller oksolaverealkyl.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1,
karakterisert ved at det fremstilles forbindelser med formel I og deres salter, hvori restene og R2 uavhengig av hverandre betyr usubstituert eller med laverealkyl, laverealkoksy, hydroksy, halogen, laverealkanoyloksy, laverealkyltio, laverealkansulfonyl, dilaverealkylamino og/eller trifluormetyl substituert fenyl resp. usubstituert eller med laverealkyl, laverealkoksy, halogen eller hydroksy substituert furyl, tienyl, pyridyl resp. 1-oksidopyridyl, n betyr 0, 1 eller 2, og betyr karboksylaverealkyl, laverealkoksykarbonyllaverealkyl, karbamyllaverealkyl, N-mono- eller N,N-dilaverealkylkarbamyllavere-alkyl eller hydroksy-, laverealkoksy-, laverealkylendioksy-, laverealkylidendioksy- resp. oksogruppe eller -grupper i høyere enn a-stilling holdig hydroksylaverealkyl, mono-eller dilaverealkoksylaverealkyl, laverealkylendioksylaverealkyl, laverealkylidendioksylaverealkyl eller oksolaverealkyl.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1,
karakterisert ved at det fremstilles forbindelser med formel I eller deres salter, hvori R-^ og R2 betyr med laverealkoksy med til og med 4 C-atomer substituerte fenylrester, n betyr 0, 1 eller 2, og R^ betyr karboksy eller laverealkoksykarbonylgruppe i a-stilling holdig karboksy-resp. laverealkoksykarbonyllaverealkyl med til og med 4 C-atomer i laverealkyl- og eventuelt laverealkoksydelen eller hydroksy-, okso-, laverealkoksy- resp. laverealkylendioksy-grupper i høyere enn a-stilling holdig hydroksylaverealkyl med 2 til og med 4 C-atomer, oksolaverealkyl med 2 til og med 4 C-atomer eller mono- eller dilaverealkoksylaverealkyl resp. laverealkylendioksylaverealkyl med respektivt til og med 4 C-atomer i hver alkyl(en)del og deres salter.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1,
karakterisert ved at det fremstilles forbindelser med formel I eller deres salter, hvori R^ og R2 betyr med laverealkoksy med til og med 4 C-atomer substituerte fenylrester, n betyr 0, 1 elle 2, og betyr karboksy eller laverealkoksykarbonylgruppe i a-stilling holdig karboksy-resp. laverealkoksykarbonyllaverealkyl med til og med 4 C-atomer i laverealkyl- og eventuelt laverealkoksydelen.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 1,
karakterisert ved at det fremstilles 1,5-bis(p-metoksyfenyl)-3-(2,2-dimetoksyetyltio)-1H-1,2,4-triazol eller et salt herav.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 1,
karakterisert ved at det fremstilles 1,5-bis(p-metoksyfenyl)-3-metoksykarbonylmetyltio-lH-l,2,4-triazol eller et salt herav.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 1,
karakterisert ved at det fremstilles 1,5-bis(p-metoksyfenyl)-3-(2-oksoetyltio)-1H-1,2,4-triazol eller et salt herav.
9. Fremgangsmåte ifølge krav 1,
karakterisert ved at det fremstilles 1,5-bis(p-metoksyfenyl)-3-karboksymetyltio-lH-l,2,4-triazol eller et salt herav.
10. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles 1,5-bis(p-metoksyfenyl)-3-(2-karboksyetyltio)-1H-1,2,4-triazol, 1,5-bis(p-metoksyfenyl)-3-(3,3-etylendioksypropyl-tio)-1H-1,2,4-triazol, 1,5-bis(p-metoksyfenyl)-3-(3-oksopropyl tio)-1H-1,2,4-triazol, 1,5-bis(p-metoksyfenyl)-3-N,N-dimetylkarbamoylmetyltio-lH-1,2,4-triazol, 1,5-bis(p-metoksyf enyl) -3-metoksykarbonylmetansulfonyl-lH-1,2,4-triazol, 1,5-bis(p-metoksyfenyl)-3-metoksykarbonylmetansulfinyl-lH-1,2,4-triazol, 1,5-bis(p-metoksyfenyl)-3-karbamylmetyltio-1,2,4-triazol, 1,5-bis(p-metoksyfenyl)-3-karboksymetyl-sulfinyl-lH-1,2,4-triazol, 1,5-bis(p-metoksyfenyl)-3-cyano-metyltio-lH-1,2,4-triazol, 1,5-bis(p-klorfenyl)-3-(2,2-dimetoksyetyltio)-1H-1,2,4-triazol, 1,5-bis(p-klorfenyl)-3-(2-oksoetyltio)-1H-1,2,4-triazol, 1-(3-pyridyl)-5-fenyl-3-(2-hydroksyetyltio)-1H-1,2,4-triazol, 1,5-bis(p-metoksy-fenyl)-3-karboksymetansulfonyl-lH-1,2,4-triazol, 1,5-bis(p-metoksyfenyl)-3-(1-etoksykarbonyletyltio)-1H,1,2,4-triazol, 1,5-bis(p-metoksyfenyl)-3-(1-karboksyetyltio)-1H-1,2,4-triazol, 1,5-bis(p-metoksyfenyl)-3-karbonylmetyltio-lH-l,2,4-triazol, 1,5-bis(p-metoksyfenyl)-3-(2-hydroksyetyltio)-1H-1,2,4-triazol eller respektivt et salt herav.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CH133084 | 1984-03-16 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO851036L true NO851036L (no) | 1985-09-17 |
Family
ID=4207944
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO851036A NO851036L (no) | 1984-03-16 | 1985-03-15 | Fremgangsmaate til fremstilling av nye 3-merkapto-1,2,4-triazacykloalkaderivater |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0157259A1 (no) |
JP (1) | JPS60209574A (no) |
KR (1) | KR850006387A (no) |
AU (1) | AU4004085A (no) |
DD (1) | DD234006A5 (no) |
DK (1) | DK119685A (no) |
ES (7) | ES8702377A1 (no) |
FI (1) | FI850995L (no) |
GR (1) | GR850652B (no) |
HU (1) | HUT37408A (no) |
IL (1) | IL74596A0 (no) |
NO (1) | NO851036L (no) |
PH (1) | PH21777A (no) |
PT (1) | PT80105B (no) |
ZA (1) | ZA851952B (no) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN86107795A (zh) * | 1985-11-12 | 1987-06-03 | 伊莱利利公司 | 调节植物生长的三唑化合物 |
US4931083A (en) * | 1985-11-12 | 1990-06-05 | Eli Lilly And Company | Plant growth regulating triazoles |
AUPR878201A0 (en) | 2001-11-09 | 2001-12-06 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | New compounds |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2558951A1 (de) * | 1974-12-28 | 1976-07-08 | Canon Kk | Durch erwaermung entwickelbares, lichtempfindliches material |
DK16778A (da) * | 1977-02-09 | 1978-08-10 | Du Pont | Imidazolderivater deres anvendelser og fremstilling |
DE2856909A1 (de) * | 1978-12-28 | 1980-07-17 | Schering Ag | Neue imidazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
-
1985
- 1985-03-13 FI FI850995A patent/FI850995L/fi not_active Application Discontinuation
- 1985-03-14 PT PT80105A patent/PT80105B/pt unknown
- 1985-03-14 DD DD85274123A patent/DD234006A5/de unknown
- 1985-03-14 GR GR850652A patent/GR850652B/el unknown
- 1985-03-14 IL IL74596A patent/IL74596A0/xx unknown
- 1985-03-15 KR KR1019850001662A patent/KR850006387A/ko not_active Application Discontinuation
- 1985-03-15 EP EP85103010A patent/EP0157259A1/de not_active Withdrawn
- 1985-03-15 ES ES541325A patent/ES8702377A1/es not_active Expired
- 1985-03-15 ZA ZA851952A patent/ZA851952B/xx unknown
- 1985-03-15 HU HU85978A patent/HUT37408A/hu unknown
- 1985-03-15 JP JP60050725A patent/JPS60209574A/ja active Pending
- 1985-03-15 AU AU40040/85A patent/AU4004085A/en not_active Abandoned
- 1985-03-15 DK DK119685A patent/DK119685A/da not_active Application Discontinuation
- 1985-03-15 NO NO851036A patent/NO851036L/no unknown
- 1985-03-15 PH PH31993A patent/PH21777A/en unknown
-
1986
- 1986-05-30 ES ES555536A patent/ES8801226A1/es not_active Expired
- 1986-05-30 ES ES555533A patent/ES8801224A1/es not_active Expired
- 1986-05-30 ES ES555537A patent/ES8800914A1/es not_active Expired
- 1986-05-30 ES ES555535A patent/ES8801225A1/es not_active Expired
- 1986-05-30 ES ES555534A patent/ES8800913A1/es not_active Expired
-
1987
- 1987-03-18 ES ES557461A patent/ES8801804A1/es not_active Expired
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
FI850995L (fi) | 1985-09-17 |
ES8800913A1 (es) | 1987-12-01 |
ES555533A0 (es) | 1987-12-16 |
DK119685A (da) | 1985-09-17 |
PT80105B (en) | 1987-03-24 |
DD234006A5 (de) | 1986-03-19 |
PT80105A (en) | 1985-04-01 |
ES8702377A1 (es) | 1987-01-01 |
IL74596A0 (en) | 1985-06-30 |
HUT37408A (en) | 1985-12-28 |
ES555536A0 (es) | 1988-01-01 |
EP0157259A1 (de) | 1985-10-09 |
ES8801804A1 (es) | 1988-02-16 |
ES541325A0 (es) | 1987-01-01 |
ES555537A0 (es) | 1987-12-01 |
ES8801226A1 (es) | 1988-01-01 |
ES557461A0 (es) | 1988-02-16 |
JPS60209574A (ja) | 1985-10-22 |
FI850995A0 (fi) | 1985-03-13 |
ES8801225A1 (es) | 1988-01-01 |
KR850006387A (ko) | 1985-10-05 |
ES555534A0 (es) | 1987-12-01 |
ES8800914A1 (es) | 1987-12-01 |
ZA851952B (en) | 1985-11-27 |
ES8801224A1 (es) | 1987-12-16 |
DK119685D0 (da) | 1985-03-15 |
AU4004085A (en) | 1985-09-19 |
ES555535A0 (es) | 1988-01-01 |
GR850652B (no) | 1985-07-16 |
PH21777A (en) | 1988-02-24 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP0040696B1 (en) | Aminothiadiazoles as gastric secretion inhibitors | |
NL192454C (nl) | N,N'- digesubstitueerde ureum-, thioureum-, guanidine- en diaminoetheenderivaten, werkwijze voor de bereiding daarvan en farmaceutische preparaten die deze derivaten bevatten. | |
US5455258A (en) | Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids | |
AU2007234843B2 (en) | Inhibitors of histone deacetylase | |
US5679678A (en) | Thienithiazine derivatives | |
CA2264045A1 (en) | Heterocyclic metalloprotease inhibitors | |
HUT74450A (en) | Anthranilic acid derivative and pharmaceutical compns. contg. such compds. | |
CZ289090B6 (cs) | Derivát arylsulfonamidu a heteroarylsulfonamidu, způsob jeho přípravy a jeho pouľití | |
IE840563L (en) | 1,4-disubstituted piperidines | |
NO801931L (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive benzoylderivater | |
NO148926B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive, nye merkaptoimidazolderivater | |
IE53068B1 (en) | Diamino isothiazole-1-oxides and -1,1-dioxides as gastic secretion inhibitors | |
NZ200038A (en) | Thiazole derivatives | |
NZ234996A (en) | (quinolin-2-yl-methoxy)phenylacetic acid derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof | |
NO851036L (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av nye 3-merkapto-1,2,4-triazacykloalkaderivater | |
AU2012349288A1 (en) | Pyridone derivative and medicine containing same | |
NO851035L (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av nye 1,2,4-triazacykloalkaderivater | |
US6498254B1 (en) | Antiretroviral compounds and compositions | |
US3971797A (en) | S,S'-bis(pyridylmethyl)-carbonodithioates | |
US4193928A (en) | Lasalocid derivatives | |
GB2064515A (en) | Heterocyclic derivatives processes for their production and pharmaceutical compositions containing them | |
NO812790L (no) | Nye diaryl-imidazol-forbindelser, fremgangsmaate til deres fremstilling, farmasoeytiske preparater som inneholder disse og deres anvendelse | |
JPH027952B2 (no) | ||
JPH01313460A (ja) | N‐置換されたn‐アミノ‐ピロール | |
IE841065L (en) | Pyrimidinylthio (or sulpinyl) alkylpyridines |