NO812790L

NO812790L - Nye diaryl-imidazol-forbindelser, fremgangsmaate til deres fremstilling, farmasoeytiske preparater som inneholder disse og deres anvendelse

Info

Publication number: NO812790L
Application number: NO812790A
Authority: NO
Inventors: Alfred Sallmann
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1980-08-19
Filing date: 1981-08-18
Publication date: 1982-02-22
Also published as: ES522922A0; ES522925A0; ZA815684B; ES8308547A1; ES522924A0; ES8504137A1; ES522921A0; ES8507506A1; ES8308881A1; DD201788A5; EP0046451A2; ES504787A0; ES522923A0; AU7427881A; ES514479A0; ES8308545A1; ES8308544A1; ES8308546A1; ES8504136A1; JPS5770873A

Description

Oppfinnelsen vedrører nye diaryl-imidazol-derivater, spesielt forbindelser med formel I

hvori R-| og R ? uavhengig av hverandre betyr karbocyklisk aryl og/eller heteroaryl, R^betyr en rest med formel

-alk-A-R^, hvori alk betyr en 2-verdig hydrokarbonrest, A

betyr en gruppe med formel -0- eller -S(0) - og n betyr 0,

1 eller 2, og R^betyr en eventuelt substituert hydrokarbon-

rest eller hvis n betyr 0, hydrogen, samt deres salter, fremgangsmåter til deres fremstilling, deres anvendelse, f. eks.

som virksomme legemidler og farmas øytikse preparater som inneholder slike forbindelser, samt formuleringsfremgangs-

måter.

Karbocyklisk aryl er eksempelvis monocyklisk karbocyklisk aryl som eventuelt substituert fenyl.

Heteroaryl er eksempelvis monocyklisk, fortrinns-

vis 5- eller 6-leddet heteroaryl, idet minst et ringatom er et heteroatom som et nitrogen-, oksygen- eller svovelatom,

og et ringnitrogen kan foreligge eventuelt i oksydert form.

Slike 5-leddete rester er f. eks. pyrolyl, som 2-pyrolyl,

furyl, som 2-furyl, tienyl som 2- eller 3-tienyl. Som 6-leddet heteroaryl kommer det f. eks. på tale pyridyl som 2-, 3-

eller 4--pyridyl, som også kan være N-oksyder som 1-oksido-pyridyl. f, eks. 1-oksido-3-pyridyl og eventuelt pyrimidyl som 2-pyrimidyl, som eventuelt kan være substituert.

Som substituenter av karboksyklisk aryl resp. heteroaryl kommer det eksempelvis på tale hydroksy, halogen, laverealkyl, laverealkoksy og/eller acyloksy, idet acyloksy eksempelvis er avledet fra en organisk karboksylsyre og f. eks. betyr laverealkahoyloksy.

En toverdig hydrokarbonrest alk er eksempelvis en laverealkylen - eller laverealkylidenrest.

En eventuelt substituert hydrokarbonrest R^er eksempelvis karbocyklisk aryl, som fenyl eller en alifatisk hydrokarbonrest som laverealkyl, som eventuelt kan være substituert med fenyl, hydroksy, laverealkoksy, fenyllaverealkoksy eller laverealkanoyloksy, idet fenyl hver gang som substituenter kan ha hydroksy, halogen, laverealkyl, laverealkoksy og/eller laverealkanoyloksy. Slike rester R^er f. eks. fenyl, .ilaverealkyl, f enyllaverealkyl, hydr oksylaverealkyl, laverealkoksylaverealiyl, f enyllaverealkoksylaverealkyl, eller laverealkanoyloksylaverealkyl.

I det foregående og følgende er det med "lavere"

å forstå organiske rester og forbindelser, fortrinnsvis slike som inneholder til og med 7, fremfor alt til og med 4- karbonatomer .

De generelle definisjoner som er anvendt ovenfor og i det følgende har i første rekke følgende betydninger: Halogen er f. eks. halogen med til og med atomnummer 35 som fluor, klor eller brom, videre jod.

Laverealkyl er f. eks. metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec.-butyl, tert.-butyl, videre en hexyl - eller heptylrest.

Laverealkoksy er f. eks. metoksy,etoksy, n-propyloksy, isopropyloksy, n-butyloksy, isobutyloksy, sec,-butyloksy eller tert.-butyloksy.

Laverealkanoyloksy er f. eks. acetyl-, propionyl-, butyryl-, isobutyryl- eller tert.-butyryloksy.

Laverealkylen er f. eks. rettlinjet som metylen, 1,3-propylen eller 1,4--butylen eller forgrenet, som 1,2-propylen, 1,2- eller 1,3-(2-metyl)-propylen eller 1,2-butylen.

Laverealkyliden er f. eks. metylen, etylidan. eller 1,1- eller 2,2-propyliden, videre et butyliden.

Fenyllaverealkyl er f. eks. benzyl, 2-fenyletyl, 2- eller 3-fenylpropyl eller trifenylmetyl.

Hydroksylaverealkyl er f. eks. hydroksyetyl, hydroksypropyl, 1,2-dihydroksyetyl eller -puopyl.

Laverealkoksylaverealkyl er f. eks. metoksyetyl, 2-etoksyetyl, 3-metoksypropyl, 3-etoksypropyl eller 1,2-dimetoksyetyl.

Fenyllaverealkoksylaverealkyl er f. eks. 2-benzyl - oksyetyl eller 2-(2-fenyletoksy)-etyl.

Laverealkanoyloksylaverealkyl er f. eks. acetyl - oksymetyl, 2,2-dimetyl-propionyloksymetyl, 2-acetyloksyetyl eller 2,2 -dime tyl pr op i on yl ok sy etyl ;(p i v al oyl oksyetyl).

Salter av forbindelsene ifølge oppfinnelsen med formel I er fortrinnsvis farmasøytisk anvendbare salter tilsvarende syreaddisjonssalter, eller hvis minst en av restene R,, og R^er substituert med hydroksy, salter med baser. Egnede syreaddisjonssalter er eksempelvis salter med uorganiske syrer som mineral syrer, som sulfaminsyrer som cyklohexylsulfamin - syre, med organiske karboksyl syrer, som laverealkankarboksyls-syre, eventuelt umettede dikarboksylsyrer eller med hydroksy og/eller okso substituerte karboksyl syre, eller med sulf on-syrer. Som eksempler for slike salter er å nevne: Sulfater eller hydrohalogenider som hydrobromider eller hydroklorider, acetater, oxalater, malater, fumarater eller maleinater, tartrater, pyruvater eller citrater, sulfonater som metan-, benzen- eller p-toluensulf onater .

Egnede salter med baser er eksempelvis alkali-eller j ordalkalimetall sal ter som natrium- kalium- eller mag-nesiumsalter, farmasøytiske anvendbare overgangsmetallsalter, som sink- eller kobbersalter eller salter med ammoniakk eller av substituerte organiske aminer som morfolin, tiomorfolin, piperidin, pyrrolidin, av mono-, di- resp. trilaverealkyl-aminer, som etyl- eller tert»-butylamin, dietyl- eller di-isopropylamino eller trietylamMv eller av mono-, di- resp. trihydroksylaverealkylaminer, som mono-, di- resp. trietanolamin.

De nye forbindelser med formel I og deres farmasøytiske anvendbare salter har verdifulle farmakologiske egenskaper. Spesielt har de f. eks. ved lokal anvendelse en utpreget antiinflammatorisk virkning.

Disse egen skaper :-l ar seg eksempelvis påvise ved den av G. Tonelli, L. Thibault, Endocrinology 77, 625 (1 965) ut-viklede metode ved hemming av den for krotonolje induserte rotteøreødem ved normalrotte i dosisområde fra ca* 1 til ca. 100 mg pr. ral. ;Den utmerkede betenneleshemmå.nde virkning lar seg likeledes påvise i ultrafiolett-stråle -dermatitis-hemmepr øve på marsvin /Metodik: Weirich, E.G. Longauer, J. Kirkwood, A. ;H. Dermatologica 152, 87-99 (1 9 7 6)_/ og ved hjelp av krotonolje-der matitis-hemmejrpr øven på kaniner /Metodik: Weirich, E.G. Longauer, J. Kirkwood, A. H. Arch. Derm. Res. 259»14-1-4-9 (1 977)_7 hver gang i dosisområde fra ca. 0,01 til 1,0 % G/G ;ved topisk applikasjon og en tilsvarende oppløsning. Videre viser forbindelsene ifølge oppfinnelsen i hyperplasie-hemme - prøven på marsvin i dosisområde fra ca. 0,01 til 1, 0% G/G ;ved topisk anvendelse en utpreget hemmevirkning /Metodik: Weirich, E.G. Longauer, J. Kirkwood, A. H. Dermatologica 151, 321-332 (1975)7- Dessuten ble stoffene underkastet en aktivitet sunder søkel se på mennesker. I hudvasokonstruksjons-oppi øs-ningsprøve kunne det i dosisområdet fra ca. 1 . 10 - 5 til 1 . 10" -1 G/G fastsåoles en betraktelig vasokonstruksjonseffekt /Metodik: Weirich, E.G. Lutz, U. Dermatologica 155, 328- ;334- (1977)7. ;Videre utmerker forbindelsen ifølge oppfinnelsen seg ved en tydelig effekt mot noen virusstammer. Således fastsåles eksempelvis ved eksperimenter, på marsvin som er infisert med HVH 2/Angelotti /Metodik: B. Lukas et al. Arch Virusforch. U, 153-5 (1 974.) og 4-9, 1 -1 1 (1 975)7» ettér 2-gangers daglig intravaginal applikasjon over 5 dager av 0,1 ml av en gel med 0,2 %- ±g konsentrasjon en hurtig regressjon resp. fullstendig reduksjon av de ved hjelp av herpes genitales forårsakede symptomer. ;Forbindelsen ifølge oppfinnelsen med formel;I er derfor egnet som. legemidler, spesielt eksterne (topiske) hudflogistika for behandling av betente dermatoser av enhver genese som ved lett hudirritasjon,kontaktdermatitis, exanthe - mer, forbrenninger, samt som slimhudflogi stika for behandling av mukosabetennelser, f. eks. av øye, nese, lepper, munn, genital-, analregionen.• Videre kan forbindelsene anvendes som sol be skyttelsesmidler, samt som antivirale midler f. eks. anti-herpe s-midl er. ;Oppfinnelsen vedrører likeledes anvendelsen av forbindelsen ifølge oppfinnelsen og deres salter, samt farmasøytiske preparater som inneholder disse, og deres anvendelse til behandling av betennelser, f. eks. av betente sykdommer av forskjellig genese, samt til fremstilling av legemidler. ;Forbindelser med formel I hvori A betyr en gruppe med formel -S(0) -og n betyr 0, 1 eller 2, hemmer den på grunn av en artus-reaksjon ifølge K.O. Buttler et al. /Trom-bosis Research 15, 3U-34-0 C1 979)_7 utløste aktivitet av blod-plater i doser fra ca. 30 til ca. 300 mg/kg p.o. og kan derfor likeledes anvendes som antitrombotikal ;Oppfinnelsen vedrører eksempelvis forbindelse;med formel I, hvori R^ og R,-> uavhengig av hverandre betyr fenyl-, pyrrolyl-, furyl-, tienyl-, pyridyl-, 1-oksido-pyridyl- eller pyrimidylrester som hver gang er usubstituert eller er substituert med hydroksy, halogen, laverealkyl, laverer-alkoksy og/eller laverealkanoyloksy, R^betyr en gruppe med formel -alk-A-R^, hvori alk betyr laverealkylen eller laverealkyliden, A betyr en. gruppe med formel -0- eller -S(0) - ;og n betyr 0, 1 eller 2, og R^ betyr en fenylrest, laverealkyl, en fenylresti hydroksy, ••laverealkoksy, en fenyllaverealkoksyrest og/eller laverealkanoyloksy substituert laverealkyl eller betyr hvis n er 0, hydrogen, idet en fenylrest hver gang er usubstituert eller substituert med hydroksy, halogen, laverealkyl, laverealkoksy og/eller laverealkanoyloksy, samt deres salter, spesielt farmasøytiske ^anvendbare sal ter. ;Oppfinnelsen vedrører eksempelvis forbindelse med formel I hvori R^ og R£uavhengig av hverandre betyr fenyl-, pyridyl- som 3-pyridyl- eller 1 -oksido -pyr idylre st, som 1-oksido-3-pyridyl, som hver gang er usubstituert eller substituert med hydroksy, halogen med atomnummer til og med 35, som klor, laverealkyl med til og med4C-atomer, som metyl, laverealkoksy med til og med 4- C-atomer, som metoksy, og/eller laverealkanoyloksy med til og med 5 C-atomer, som acetyloksy, ;R2betyr en gruppe med formel- -alk-A-R^ hvori alk betyr laverealkylen med inntil 4- C-atomer, som ..etylen, eller laverealkyliden med til og med 4- C-atomer, som metylen, A betyr en gruppe med formel -0- eller -S(0) - og n betyr 0, 1 eller 2, og R^ betyr en fenylrest, laverealkyl med til og med 4-C.-atomer som metyl, med en fenylrest, hydroksy, halogen med atomnummer til og med 35, som klor, laverealkoksy med til og med 4- C-atomer, som metoksy, en fenyllaverealkoksyrest med til og med 4- C-atomer i alkyldelen, som 2-f enyletoksy, og/eller laverealkanoyloksy med til og med 5 C-atomer, som acetyloksy, substituert laverealkyl med til og med 4 C-atomer som metyl, ;idet en fenylrest hver gang er usubstituert eller substituert med hydroksy, laverealkyl med til og med 4- C-atomer, som metyl, laverealkoksy med til og med 4- C-atomer som metoksy, halogen med atomnummer til og med 35, som klor og/eller laverealkanoyloksy med til og med 5 C-atomer, som acetyloksy, eller hvis n betyr 0, betyr hydrogen samt deres salter spesielt farmasøytiske anvendbare salter. ;Oppfinnelsen vedrører eksempelvis forbindelser;med formel I hvori på den ene side R^ og R2betyr med laverealkoksy med til og med 4- C-atomer som metoksy, substituert fenyl, hvori på den annen side en av restene R^ og R£ betyr fenyl eller med hydroksy, laverealkoksy med til og med 4-C-atomer, som metoksy, eller halogen med atomnummer til og ;med 35, som klor, substituert fenyl og den andre betyr pyridyl, som 3-pyridyl, ved hydoksy eller laverealkoksy med til og med 4- C-atomer som etoksy, substituert pyridyl, som 3-pyridyl eller 1-oksido-pyridyl, som 1-oksido-3-pyridyl, R^ betyr en rest med formel -alk-A-R^' hvori alk betyr lavere al kyl en med til og med 4- C-atomer, som etylen, eller rettlinjet eller forgrenet 1 averealkyliden med til og med 4- C-atomer, som metylen., eller 1, 1-etyl iden, A betyr en gruppe med formel -0-eller -S(0) n - og n betyr 0, 1 eller 2, og R4, betyr fenyl, lavere- ;alkyl med til og med4C-atomer, som metyl, eller hvis A betyr et oksygenatom, betyr hydrogen samt deres salter spesielt farmasøytisk anvendbare salter. ;Oppfinnelsen vedrører spesielt forbindelser med formel I, hvori R., og R ? hver betyr med laverealkoksy med til og med 4- C-atomer som metoksy, substituert fenyl, R^;betyr en rest med formel -alk-A-R^hvori alk betyr metylen eller rettlinjet laverealkylen :med:.til og med4C-atomer som etylen, A betyr en gruppe med formel -S(0) nog n betyr 0, 1 eller 2, og R^betyr fenyl, samt deres salter, spesielt farmasøytiske anvendbare salter. ;Oppfinnelsen vedrører i første rekke forbinde Iser med formel I hvori på den ene side R-j og R2betyr med laverealkoksy med til og med4C-atomer som metoksy substituert fenyl, eller hvori på den annen side en av restene R-j og R2betyr fenyl, eller med halogen med atomnummer til og med 35, som klor, substituert fenyl og den annen betyr pyridyl, som 3-pyridyl, R^betyr en rest med formel -alk-A-R^, hvori alk betyr metylen eller etylen, A betyr en gruppe med formel -0- eller -S(0)nog n er 0 eller 1, og R, betyr fenyl eller laverealkyl med til og med4C-atomer, som metyl-,; samt deres salter, spesielt farmasøytiske anvendbare salter. ;Oppfinnelsen vedrører spesielt de i eksemplene nevnte forbindelser og deres salter, spesielt farmasøytiske anvendbare salter av slike forbindelser med saltdannende grupper, samt de i eksemplene oppførte fremstillingsfremgangs-måte . ;Oppfinnelsen vedrører spesielt de i eksemplene nevnte forbindelse med formel I og deres salter, spesielt farmasøytiske anvendbare salter av slike forbindelser med saldannende grupper. ;De nye forbindelser med formel I eller deres salter lar seg fremstille på i og for seg kjent måte. ;En fremgangsmåte består eksempelvis i at fra en forbindelse med formel hvori en av restene Y-j og Y^betyr hydroksy eller amino og den andre samt Y£betyr hydrogen, og Y^sammen med Y^og Y^betyr en gruppe med formel =N- eller hvori Y^sammen ;med Y^betyr en binding, Y£betyr hydrogen, Y^betyr hy- '. droksy eller amino, og Y^sammen med Y^betyr en gruppe med formel -NH- eller hvori Y.| sammen med Y^betyr en binding, ;Y2sammen med Y^betyr en ekstrabinding, og en av restene;Y^og Y^betyr amino, og den andre amino, hydroksy, eller reaksjonsdyktige forestret hydroksy, spesielt halogen eller sulfpnyloksy, eller hvori Y^betyr hydroksy, Y2samt Yobetyr hydrogen, Y^hydroksy eller amino og Y^sammen med Y^en gruppe med formel =NH eller hvis Y^er amino, betyr ;oxo eller imino, eller en tautomer og/eller salt herav, avspaltes H-Z innføring av en eventuelt ekstrabinding, og hvis ønsket overføres den ifølge fremgangsmåten oppnådde fri forbindelse i et salt, eller et ifølge fremgangsmåten oppnådd salt til den fri forbindelse eller i et annet salt, og/eller hvis ønsket, oppdeles en ifølge oppfinnelsen oppnådd blanding av isomere forbindelser med formel I i de enkelte isomere. ;Her betyr Z hydroksy eller amino, Y^ resp. Y^,;Y^eller Y^, resp. Y^eller halogen resp. sulfonyloksy Y^resp. Y/j. ;Reaksjonsdyktig forestret hydroksy er eksempelvis hydroksy forestret med en uorganisk mineral syre som halogen, hydr ogensyre, eller med en organisk?, sulf onsyre som laverealkan- eller eventuelt substituert benzensulfonsyre, og betyr i første rekke halogen, f. eks. klor eller brom, samt sulfonyloksy, f. eks. metan? eller p-toluensulfonyloksy. ;Tautomere av forbindelser med formel II er eksempelvis slike hvori det foreligger en partiell enol- resp. ;enamin-gruppering med formel ; hvori Y-j sammen med Yg betyr en ekstrabinding, og Y^betyr hydroksy resp. amino i form av de tilsvarende tautomere keto-resp. ketiminformer, hvori Y-j betyr hydrogen og Y^sammen med Y^betyr oko, resp. imino, og/eller slike hvori det foreligger en parti.éll enol- resp. enamingruppering med formel ; hvori Y2sammen med Y^betyr en binding, og Y^betyr hydrok-;sy resp. amino mi'..form av den tilsvarende tautomere form,;hvori Y^betyr hydrogen, og Y^sammen med Y^betyr oxo,;resp. imino, idet de nevnte tautomere står i likevekt med hverandre. ;Avspaltningen av H - Z av en forbindelse med;formel II en tautomere eller et salt herav, foregår på vanlig måte, spesielt i den fra litteraturen for analoge reaksjoner kjente måter, hvis nødvendig under oppvarming som i et temperaturomrade fra ca. 20u til ca. 250°C under trykk og/eller i nærvær av et katalytisk middel, fortrinnsvis en syre. Som syrer egner det seg eksempelvis uorganiske syrer som mineralsyrer, f. eks. svovelsyre, polyfosfor syre eller halogenhydro-gensyre, som klorhydrogensyre eller organiske syrer, som laverealkankarboksylsyre, f. eks. eddiksyre. Derved arbeidercman hvis nødvendig i et inert oppiøsningsmiddel, eksempelvis i et eventuelt hydrokarbon som kloroform, klorbenzen, hexan eller ;toluen, en laverealkanol som metanol eller etanol, et karbok-sylsyreamid som laverealkankarboksylsyreamid, f. eks. di-me tylformamid eller formamid, eller en laverealkankarboksylsyre som maur- eller eddiksyre, og/eller under inertgass, ;som nitrogen.;Utgangsstoffene med formel II, deres tautomere og/éller salter, dannes etter i og for seg kjente fremgangsmåter; f or en overveiende del in situ, og omsettes under reaksjonsbetingelsene uten isolering videre til forbindelsene med formel I. Derved kan avspaltningen av H - Z foregå under direkte cyklisering eller i tilknytning til en foranlagret cyklisering. ;Således kan man i en foretrukket utførelsesform av overnevnte fremgangsmåte eksempelvis omsette diketoner med formel ; med et aldehyd med formel R^-C(=0)-H (illb) eller et salt herav, og et overskudd av ammoniakk under oppvarming. Derved dannes eksempelvis intermediært en forbindelse med formel II, f. eks. en slik hvori Y-, betyr hydroksy, Y2samt Y^betyr hydrogen, og Y^sammen med Y^og Y^betyr en gruppe med formel ; eller en tautomer formel herav, som viderereagerer ifølge oppfinnelsen under reaksjonsbetingelsene. ;Videre kan man i ytterligere foretrukket utførel - sesformer av overnevnte fremgangsmåte omsette et acylert a-aminoketon med formel ; eller et salt herav med ammoniakk. Derved arbeider man eks- . ■ empelvis under oppvarming, f. eks. i et temperaturområde fra ca. 50° til ca, 250°C, og under inerte betingelser. Utgangsstoffer med formel Ille er kjente eller fremstiller etter i og for seg kjente fremgangsmåter. Eksempelvis £år man ut fra en forbindelse med formel eller et salt herav, og omsetter denne med et syrederivat med formel R^-COOH (Ille), eksempelvis et tilsvarende anhydrid som et halogenkarbonylforbindelse. I en ytterligere spe sielt foretrukket variant av den innledningsvis omtalte fremgangsmåte omsetter man en forbindelse med formel hvori Z.J betyr reaksj onsdyktig forestret hydroksy, eller et salt herav med en forbindelse med formel ; hvori Zp betyr en amidinorest eller ammoniumkarboksylat eller et salt herav, eventuelt med ammoniakk. ;Omsetningen med et amidin med formel Illg foregår vanligvis under oppvarming, eksempelvis i et temperaturområde fra ca. 50°C til ca. 250°C. ;Reaksjonen av ammoniumkarboksylater med formel Hig med en forbindelse med formel Ulf gjennomføres med et minst 3-molart eller hvis forbindelsen med formel III foreligger i salt- ;form, minst4-molart overskudd av ammoniumsalt av forbindelsen med formel Hig, eventuelt under oppvarming, f. ;eks. i et temperaturområde fra ca. 50° til ca, 250°C, fortrinnsvis ved 90° til 120°C idet forbindelsen med formel Hig samtidig kan tjene som oppiøsningsmiddel. Denne variant kan eksempélvis også modifiseres dit hen at man anvender ammoniumsaltet med formel Hig med hensyn til den reaksjonsdyktige ester Z. ved omtrent ekvimolar mengde, pg i tillegg tilsetter ammoniakk eventuélt i form av salt av en i forhold til R^-COOH svakere syre, i overskytende mengder, fortrinnsvis i 3- til 5-ganger overskudd. ;En reaksjonsdyktig forestret hydroksygruppe Z^;er f. eks. en hydroksygruppe,fortrinnsvis forestret med sterke uorganiske eller organiske syrer som sterke mineral syrer, f. eks. halogenhydrogensyrer, som klor- eller bromhydrogensyre eller sterke organiske sulfonsyrer, som tilsvarende laverealkan- eller arylsulfonsyrer, f. eks. metan- eller en eventuelt substituert benzensulfonsyre, og betyr f. eks, halogen som klor eller brom, laverealkylsulfonyloksy, f. eks. metyl eller etylsulfonyloksy, eller arylsulfonyloksy, f. eks. p-toluen eller benzensulfonyloksy. ;Ammoniumsalter med formel Hig kan også dannes in situ under reaksj>onsbetingelsene, eksempelvis idet man i reaksj onsblandingen har en fri syre med formel Hig blander med flytende eller gassformet ammoniakk. Ved denne utførelses-form kan ammoniakken også tilsettes i form av et salt med en overfor R^-COOH svakrere syrer som karbonsyre. ;Som egnet oppløsningsmiddel kommer det f. eks.;på tale eventuelt halogenerte hydrokarboner som eventuelt halogenert alifatiske cykloalifatiske eller aromatiske hydrokarboner som hexan, cyklohexan, toluen, kloroform eller klorbenzen, alkanoler som propanol, isopropanol, butanoler, penta-noler eller octanoler, etere som dimetoksyetan, etylenglykol- ;monoetyleter, dioksan eller tetrahydrofuran, laverealkankarboksylsyrer, som maur- eller eddiksyre eller fortrinnsvis syrer med formel Ille, amider som laverealkankarboksyl-syreamider, f. eks. formamid eller dimetylformamid, samt lactamer, f. eks. N-metylpyrrolidon, sulfoksyder, som dimetyl-sulfoksyd eller vann. ;En foretrukket utførel sesform av denne variant til fremstilling ifølge oppfinnelsen av forbindelse med formel I over forbindelse med formel II består i at en forbindelse med formel Ulf hvori Z 1 eksempelvis betyr halogen som brom, omsettes med et ammoniumsalt av formel Hig, ;en reaksjonstemperatur på ca. 100°C. Forbindelsen med formel Hig tilsettes i overskudd, eksempelvis i et forhold over ;for esteren med formel Ulf fra ca.4:1 til ca. 6:1, og lar seg danne in situ, idet man f. eks. omsetter den tilsvarende syre under reaksjonsbetingelsene med flytende ammoniakk. ;Utgangsstof f ene med formel Ulf er kjent, eller kan fremstilles etter i og for seg kjente fremgangsmåter. ;Således lar det seg eksempelvis oppnå ved ester-kondensasjon å forestre til syrer med formel R-j-CE^-COOH resp.<R>2-CH2-COOH med forestrede syrer med formlene R^-COOH resp. R2-COOH, fortrinnsvis i nærvær av en base. Det resulterende a-metylenketon med formel ; ; bromeres eksempelvis og således overføres en forbindelse med formel Ulf resp. et salt som hydrobromid herav, hvori Z^ betyr brom. ;Videre kan man i en ytterligere foretrukket utførelsesform omsette oxazol med formel med ammoniakk over forbindelser med formel II til forbindelse med formel I. ;Denne reaksjon gjennomføres eventuelt under;trykk, eksempelvis ved 185 at,u< . og/éller oppvarmning, f. eks. til ca. 100° til ca. 250°C. ;Forbindelsene med formel Uli på sin side lar seg fremstille etter i og for seg^ kjente'.fremgangsmåter, eksempelvis ved omsetning av forbindelse med formel ; hvori Z.jbetyr eventuélt reaksjonsdyktig forestret hydroksy, med karboksyl syre med formel R^-COOH, et salt herav, eller et funksjonelt derivat herav, som et tilsvarende anhydrid, f. eks. et halogenkarbonylderivat, eventuélt over en oppnåelig mellomforbindelse med formel ; og med ammoniakk.;Denne omsetning foregår eventuelt under trykk, og/eller oppvarming, f. eks. med oppiøsningsmiddelets koke-temperatur. ;Ved overnevnte varianter dannes hver gang en forbindelse..!med formel II som i følge oppfinnelsen viderereagerer spesielt in situ til en forbindelse med formel I. ;Noen av de ovenfor omtalte fremgangsmåtevarianter lar seg gjennomføre ved anvendelsen av milde betingelser, således at forbindelsene med formel II resp. deres tautomere og/eller salter kan isoleres. ;Forbindelser med formel I eller salter herav kan videre fremstilles idølge eksempelvis en forbindelse med formel eller et salt herav, reduseres til en forbindelse med formel I og hvis ønsket overfører den ifølge fremgangsmåten oppnådde fri forbindelse til et salt, eller et ifølge fremgangsmåten oppnådd salt til den fri forbindelse eller i et annet salt. ;Reduksjonene foregår etter i og for seg kjente fremgangsmåter. Således behandler man forbindelse med formel IV eller deres salter med hydrogen i nærvær av en hydro-generihgfskatalysator eller med et ditionit, f. eks. natrium-ditionit, eller med et fosforhalogenid, f. eks. fosfordiklorid. Som hydrogeneringskatalysator lar det seg eksempelvis anvendes elementer fra det periodiske systems VIII bigruppe, samt derivater herav som platina, palladium eller palladiumklorid, som eventuelt er opptrukket på et vanlig bærematerial, som aktiv-kull eller jordalkalimetallforbindelse, f. eks. bariumkarbonat eller Raney-n ikkel. Reduksjonen lar seg hvis nødvendig gjen-nomføre under avkjøling eller oppvarming, eksempelvis i et temperaturområde fra ca. 0° til ca. 150°C i et inert opp-løsning smiddel , som et halogenert hydrokarbon, f. eks. kloroform, karbontetraklorid eller klorbenzen, eller en eter som dimetoksyetan, dietyleter, dioksan eller tetrahydrofuran, og/eller under inertgass, f. eks. nitrogen. ;Utgangsstoffer med formel IV eller deres salter;er oppnåelig på i og forseg kjent måte, eksempelvis i det en forbindelse med formel IVa, ; en tautomer eller et salt herav, omsettes in situ med et overskudd av ammoniakk og et aldehyd med formel Rj- C( =0)- E (Illb) ved forhøyet temperatur. Forbindelser med formel I hvori R^betyr en rest med formel -:-alk-A-R^ og A betyr et oksygen- eller svovelatom lar seg videre fremstille idet man i en forbindelse med formel ; hvori R^ betyr en til R, overførbar rest eller et salt herav, overføre resten.;;R^ til en rest Ry og hvis ønsket overføre den ifølge fremgangsmåten oppnådde fri forbindelse til et salt eller et ifølge fremgangsmåten oppnådd salt i den fri forbindelse eller i et annet salt. ;Til rester R^overførbare rester RU er eksempelvis grupper med formel -alk-R^ hvori R| betyr en eventuelt funksjonelt modifisert karboksy som forestret eller anhydrisert karboksy, eventuélt acetalisert formyl eller funksjonelt modifisert hydroksy som forestret eller foretret"hydroksy. ;Derved er det eksempelvis med forestret karboksy;å forstå karboksy forestret med en eventuelt substituert laverealkanol, som metanol, eller 3- til 8-leddet cykloalka- ;nol, som cyklohexanol som eventuelt substituert laverealkoksykarbonyl, f. eks. etoksykarbonyl eller cykloalkoksykarbonyl, ;f. eks. cyklohexyloksykarbonyl. Anhydrisert karboksy er eksempelvis karboksy anhydrisert med mineralsyre som halogenhydrogen-, f. eks. klorhydrogensyre som halogen-, f. eks. klorkarbonyl. med acetalisert formyl er det eksempelvis å forstå formyl acetalisert med laverealkanol, som metanol eller laverealkandiol, som glykol, som dilaverealkoksy - f. eks. dimetoksymetyl, eller laverealkylendioksy-, f. eks. etylen-dioksymetyl. Forestret hydroksy er hydroksy eventuelt forestret med 1averealkankarboksylsyre, som eddiksyre, med en karbonsyrehalvester som tert.-butyl- eller benzylkarbonsyre med en mineralsyre, svovelsyre eller halogenhydrogen- f. eks. klorhydrogensyre, eller med en organisk sulfonsyre som metan- ;eller p-toluensulf onsyre. Som eksemplér er å nevne: Laverealkanoyloksy, som acetyloksy, eventuelt substituert laverealkoksykarbonyloksy, som benzyloksykarbonyloksy, ;sulfat, halogen, som klor eller sulfonyloksy, som p-toluensulf onoksy. Hydroksy kan etter denne addisjon til et oxa-eller tiacykloalkan med 5- til 7-ringatomer som dihydro- ;furan eller dihydr of uran, resp. til svarende tiaanaloge, foreligge som ester, eksempplvis som tetrahydrofuran eller tetrahydro-f uran -2 -yl ok sy. ;Restene R^ - overføres eksempelvis på i og for seg kjent måte i grupper med formel -A-R^. ;Overføringen av de nevnte rester 'R^ til slike;med formel -A-R^foregår på i og for seg kjent måte, eksempelvis reduktivt, idet det som reduksjonsmiddel kommer på tale elementært hydrogen i nærvær av en vanlig hydrogeneringskatalysator, f. eks. en palladium-, platina-, nikkel-, eller rhodiumkatalysator, nascerende hydrogen, som f. eks. frem-bringes ved hjelp av metaller, som alkalimetaller, f. eks. natrium eller metall-legeringer, som natriumamalgam, i et protisk oppiøsningsmiddel, som ammoniakk eller en laverealkanol, f. eks. metanol, eller eventuelt komplekse hydrider. ;Slike hydrider avleder seg spesielt fra elementer i det periodiske systems 1. og/eller 3-hovedgruppe.. Følgende forbindelser skal nevnes som eksempler: Lithiumaluminiumhydrid, natriumborhydrid, aluminiumhydrid eller boraner, som eventuelt anvendes sammen med en Lewissyre som aluminiumklorid, spesielt i et inert oppiøsningsmiddel som en eter, f. eks. dietyleter eller tetrahydrofuran. ;Således lar eventuelt funksjonelt modifisert laverealkanoyloksy, karboksy eller eventuelt acetalisert formyl seg redusere, f. eks. ved hjelp av lithiumaluminiumhydrid, aluminiumhydrid-eter eller natriumborhydrid, funksjonelt modifisert karboksy og eventuelt acetalisert formyl, videre med katålytisk aktivert hydrogen og halogen, samt sulfonyloksy, med natrium i flytende ammoniakk, hydrogen eller natriumamalgam til hydroksy (-A-R^). ;Funksjonelt modifisert hydroksy, spesielt laverealkanoyloksy, eventuelt substituert laverealkoksykarbonyloksy, halogen, sulfonyloksy eller 2-tetrahydopyranyloksy, lar seg overføre solvolytisk, f. eks. hydrolytisk eventuelt i nærvær av et katalytisk middel til hydroksy (-A-R4,). Laverealkanoyloksy eventuelt substituert laverealkoksykarbonyloksy, halogen resp. sulfonyloksy, kan eksempelvis sol-volyseres til' hydroksy i nærvær av en base som en alkalimetallhydroksyd, f. eks. natriumhydroksyd og 2-tetrahydropyranyl-oksy i nærvær av en syre som en mineral- eller sulfonsyre, ;f. eks. svovelsyre eller p-toluensulfonsyre.;Videre lar funksjonelt modifisert hydroksy som forestret hydroksy spesielt halogen eller sulfonyloksy seg substituere med svovelhydrogen eller et merkaptan med formel H-S-R^resp. deres alkalimetall- som natriumsalter, idet ;det oppstår merkapto resp. eventuelt tilsvarende substituert laverealkyltio (-S-R^). ;Utgangsstoffer med formel V hvori R^ betyr;gruppen med formel -alk-R^-.og R^ betyr eventuelt karboksy eller halogen, fremstilles på vanlig måte. Således kan man eksempelvis omsette et diketon med formel ; ; med et aldehyd med formel R^-C(=0)-H (Va) og et overskudd av ammoniakk under oppvarming og uten isolering av mellompro-duktet. Derved kan eventuelt i en foran plassert reaksjon en rest forskjellig fra R^overføres til R^. Inneholder en eksempelvis fra R^ forskjellig rest R| en karbamoylgruppe så lar denne seg eksemeplvis hydrolysere til karboksy. I eventuelt tilknyttede reaksjoner kan i rester R^ som eventuelt har forestret karboksy R^, disse omannes til andre ovenfor oppførte grupper R^. Eksempelvis lar karboksy seg overføre ved reduksjon til formyl eller ved halogenering,f. eks, ved hjelp av et fosforhalogenid til halogenkarbonyl.- ;Forbindelser med formel V hvori R^ betyr gruppen med formel ;-alk-R I"; og R| betyr funksjonelt modifisert hydroksy, kan eksempelvis fremstilles idet til forbindelser med formel ;II ^.-alk1</>(<Vb>) ;H ;hvori alk<1>betyr laverealkyl adderes forbindelsen med formel H-R| (Vc). ;En arbeidsmåte til overføring av R^ til R^består f. eks. i at en forbindelse med formel ;N ;R II V.-alk' (Vd) ri-^ V ;\v;f ;H ;hvori alk' betyr laverealkenyl omsettes med en forbindelse med formel H-A-R^ (Ve) eller et salt herav. ;Reaksjonen foregår eksempelvis i nærvær av et katalytisk middel og eventuelt i et inert oppiøsningsmiddel, eventuelt under avkjøling eller oppvarming, og hvis nødvendig under inertgass.. ;Addisjonen .av forbindelse med formel Vb hvori;A betyr et oksygenatom gjennomføres spesielt i nærvær av et surt middel som en syre, eksempelvis én mineralsyre, f. eks. svovelsyre, en organisk karboksyl syre, f. eks. oksalsyre, en Lewissyre, f. eks. bortrifluorid som kompleks, eller som et surt ioneutveksler, idet det eksempelvis arbeides under reaksjonstemperatur fra -10° til +60°C. Omsetning av forbindelse med formel Vb hvori A betyr et svovelatom med forbindelse med formel Va, fører til produkter med Markownikoff - orientering når det som katalysator anvendes en syre som en mineralsyre, f. eks. svovelsyre eller en Lewissyre, f. eks. bortrifluorid eller aluminiumklorid. Tilsvarende forbindelser med anti-Markownikoff-orientering er oppnåelig ved anvendelse av radikaldannende middel, som peroksyder, f. eks. benzoyl-peroksyd, azoforbindélser, f. eks. azoisosmørsyredinitril, eller av UV-lys. Derved arbeider man eksempelvis i et temperaturområde fra ca. -30° til ca. 100°C. ;Utgangsstoffer med formel Va fremstilles etter i og for seg kjente fremgangsmåter, idet man omsetter en;; forbindelse med formel ; med et aldehyd med formel alk'-C (=0)-H (Vf) og et overskudd av ammoniakk ved forhøyet temperatur. En ytterligere i og for seg kjent fremstillings-måte for forbindelser med formel I eller deres salter, består eksempelvis i at i en;forbindélse med formel ; hvori Rcbetyr en til hydrogen overførbar gruppe, eller et salt herav, overføres R^til hydrogen, og hvis ønsket over-føres den ifølge fremgangsmåten oppnådde fri forbindelse til et salt, eller et ifølge fremgangsmåten oppnådd salt til den fri forbindélse:eller et annet salt. ;En til hydrogen overførbar rest R^ er eksempelvis;en av de vanlige egnede aminobeksyttelsesgrupper. Fra mengden av egnede til hydrogen overførbare grupper er det eksempelvis å nevne med oksygen avbrutte eventuelt cykliske alkyl-, eventuelt substituert aralkyl-, sulfenyl- eller acylrester. Som alkylrester som er avbrutt med en oksygen kommer det f. eks. ;på tale laverealkoksylaverealkyl, som etoksyetyl, fenyllaverealkoksylaverealkyl som benzylmetylester, tetrahydrofuranyl ;eller tetrahydropyranyl• Eventuelt substiuert aralkylrester er f..e:ks. slike som i aryldelen eksempelvis har fenyl, bis-fenyl, antryl og/eller pyridyl og i alkyldelen lavere- ;alkyl som metyl eller isopropyl, som i fenyldelen med laverealkyl, laverealkoksy eller halogen substituert benzyl som 3,5-dimetoksy-, 2,4,6-trimetoksy - eller4-brombenzyl, 2-bi-fenyl-2-propyl, di- eller triarylmetyl, som difenyl-, trifenyl-eller a, a-dif enyl -4-pyridylmetyl. Sulf enylrester. er eksempelvis eventuelt med nitro substiuert fenylsulfenylrester, som 3-nitrofenyl-sulfenyl. Med acylrester er eksempelvis å for- ;stå slike som avleder seg fra aromatiske karboksyl syrer eller alkankarboksylsyrer samt^fra sulfonsyrer, som eventuelt substituert benzoyloksykarbonyl, laverealkanoyloksykarbonyl, ;f. eks. tert.-butyloksykarbonyl, alkanoyl, som acetyl, eller sulfonyl, som p-toluensulfonyl. ;Avspaltningen av aminobeskyttelsesgruppen.oR^ ., foregår etter i og for seg kjente metoder. Den kan eksempelvis foregå reduktivt, f. eks. hydrogenolytisk med eventuelt naskerende hydrogen eller acidolytisk, f. eks. ved mineralsyrer som halogenhydrogensyrer, som klor- eller bromhydrogensyre, eller med eventuelt substituerte laverealkankarboksylsyrer som eddiksyre eller trif1uoreddiksyre, hvis nødvendig under avkjøling eller oppvarming, f. eks. i temperaturområdet fra ca. 0° til ca, 150°C, og i et inert oppiøsningsmiddel. Inerte oppiøsningsmidler er eksempelvis amider som dimetylformamid, halognerte hydrokarboner, som kloroform eller karbontetra-kloridlaverealkanoler, som metanol eller etanol, ketoner som dilaverealkylketoner,f. eks. aceton,ietere, som tetra-hydrof uran eller nitriler som acetonitril. Spesielt foregår overføringen av benzyl R^til hydrogen ved hjelp av hydrogen i eddiksyre, og i nærvær av en hydrogenerihgskatalysator, ;som palladiumkull med natrium i flytende ammoniakk med bromhydrogensyre i eddiksyre eller med fluorhydrogen, av trifenylmetyl R^med klorhydrogensyre i acetonitril, med tri-fluoreddiksyre i eddiksyre eller med eddiksyre eller fra tert;-butyl R^med trif1uoreddiksyre. ;Utgangsstoffer med formel VI fremstilles etter;i og for seg kjente fremgangsmåter, eksempelvis går man ut fra forbindelser med formel V eller VII, og innfører gruppen R^, eksempelvis ved vanlig aralkylering eller acylering. I ;de tilsvarende dannede N-substituerte forbindelser med formel V overføres deretter R^ på overnevnte måte eksempelvis ved oksydasjon eller solvolyse til Ry mens tilsvarende N-substituerte forbindelser med formel VII dehydrogenerer på neden-for angitt måte ved hjelp av en egnet dehydrogeneringsmiddel til forbindelse med formel VI. ;I overnevnte fremgangsmåte til fremstilling av forbindelse med formel II, IV, V, Vb og VI kan ammoniakk som overveiende tilsettes i overskudd og som anvendes i form av et ammoniakk-avgivende middel, idet frigjøringen foregår ved forhøyet temperatur, og eventuelt under trykk. Som ammoniakk-avgivende middel kommer £« eks. på tale ammoniumsalter av en laverealkankarboksylsyre, fortrinnsvis ammoniumacetat, eller en karboksyl syre med formel R^-COOH, videre egnet laverealkankarboksylsyreamid, spesielt formamid. ;Forbindelsene med formel I kan videre fremstilles idet man dehydrogenerer en forbindelse med formel ; ; eller en isomer herav: til forbindelser med formel I, og hvis ønsket overfører den ifølge fremgangsmåten oppnådde fri forbindelse til et salt, aller et ifølge fremgangsmåten oppnådd salt i den fri forbindelse eller til et sannet salt. ;Forbindelse med formel VII kan eksempelvis foreligge i form av en individuell stereoisomer, optisk isomer som enantiomere, eller som blandinger herav, som racemater, såvel som geometriske (cis-trans) isomere. ;Dehydrogenering av forbindelse med fommel VII fore-lå på d og for seg kjent måte, spesielt ved forhøyet temperatur, eksempelvis i et temperaturintervall fra ca. 100° ;til ca, 300<?>C, eventuelt under anvendelse av et dehydro-gener ing smiddel. Som slike midler kommer det eksempelvis på tale dehydrogeneringskatalysator, f. eks. bigruppeelementer, fortrinnsvis fra det periodiske :: systems nye gruppe VIII, som palladium eller platina eller deres salter, som Ruthenium-trifenyl-fosfid-klorid, idet katalysatorene eventuelt er opptrukket på egnet bærematerial som kull, aluminiumoksyd eller silisiumdioksyd. Ytterligere dehydrogeneringsmidler er eksempelvis ckinoner, som p-benzochinoner, f. eks. tetra-klor-p-benzochinon eller 2, 3 -diklor -5, 6 -dicyano -p-benzo - chinon, eller som antrachinoner, f. eks. phenantren-9»10-chinon, N-halogensuccinimider, som W-klorsuccindmid, eller manganater, som barium-manganat. Omsetningen gjennomføres i et inert eventuelt høytkokende oppiøsningsmiddel, som en eter, f. eks. difenyleter, hvis nødvendig under trykk i et lukket kar, og/eller under inertgass, f. eks. nitrogen. ;De som utgangssto.f f er anvendte forbindelser med formel VII kan eksempelvis fremstilles idet man omsetter en forbindelse med formel ; ; eller et salt herav, med forbindelse med formel R^- Z^ (Vllb) hvori Zoeventuelt betyr funksjonelt modifisert karboksy. Funksjonelt modifisert karboksy er bl.a. forestret karboksy som laverealkoksykarbonyl, amidert karboksy, som eventuélt substituert karbamoyl, eller anhydrisert karboksy som halo-genkarbonyl. ;En ytterligere fremgangsmåte som eventuelt for-løper over forbindelser med formel II består i omsetning av forbindelse med formel R1-C(NH2)=C(NH2)-R2(III l) eller deres salter, som hydrohalogenider med et eventuelt funksjonelt derivat méd formel R^-COOH (Ille) eller under oksyderende betingelser, f. eks. i nærvær av en av de ovennevnte oksyda-sjonsmidler eller spesielt nitrobenzen med forbindelse med formel R^-CHO (Illb), eventuelt under avkjøling eller oppvarming og under inerte betingelser. I en foretrukket fremgangsmåte oppvarmer man forbindelser med formlene III 1 og Illb i nitrobenzen, idet det uten isolering av mellompro-dukter direkte fåes den tilsvarende forbindelse med formel ;I. ;Aldehydet med formel R^-C(=0)-H (Illb) kan i overnevnte fremstillingsfremgangmåter for forbindelser med formel II, IV og V eksempelvis også frigjøres under reaksjonsbetingelsene fra et oksasinderivat med formel ; ; Forbindelsene med formel VIII lar seg eksempelvis fremstille idet man omsetter 2-metyl-2,4-pentadiol med et nitril med formel R-^M-CN i nærvær av svovelsyre. Det derved dannede tilsvarende substituerte dihydro-1,3-oksasin reduseres i en blanding av tetrahydrofuran og etanol ved -45°C, og en pH-verdi på ca. 7, under innvirkning av natriumborhydrid med til tetrahydro-1,3-oksasiner med formel VIII. ;En ifølge oppfinnelsen oppnådd forbindelse med formel I kan på i og for seg kjent måte omdannes i en annen forbindelse med den generelle formel I. ;Således kan man eksempelvis overføre eventuelt foretret eller forestrete hydroksygrupper i hverandre. ;Har eksempelvis minst en av restene R^, ■ ■ R2og R^en hydroksygruppe, så lar denne seg foretre på vanlig måte. Omsetningen med et eventuelt substituert lavere alkylerings-middel som en laverealkanol, f. eks. metanol i nærvær av en syre som en mineralsyre, f. eks. svovelsyre, eller et de - hydratiseringsmiddel, som dicyklohexylkarbodiimid, fører til laverealkoksy mens aromatiske alkoholer eksempelvis i nærvær av baser som al kal imet.ållhydr oksyder eller -karbonater, f. eks. natriumhydroksyd eller kaliumkarbonat ved hjelp av dilavere-alkylsulfater eller diazolaverealkaner kan overføres til tilsvarende laverealkylaryletere. Omvendt lar etere som kjent seg spalte i alkoholer. Således oppstår eksempelvis fra laverealkoksyarylestere ved behandling med syrer som ved Lewissyrer, f. eks. bortribromid, aromatiske alkoholer og laverealkoksy kan ved nærvær av syrer som mineral syrer f. eks. jodhydrogen overføres i hydroksy. ;Videre lar hydroksy seg omdanne i laverealkanoyloksy, eksempelvis ved omsetning med en tilsvarende lavere-alkankarboksyl syre, som eddiksyre, eller et reaktivt deri- ;vat herav, som et symmetrisk anhydrid herav, eller et anhydrid med en halogehhydrogensyre hvis nødvendig i nærvær av et kondensasjonsmiddel, idet det gåes ut fra anhydrider, f. eks. et basisk kondensasjonsmiddel som et alkalimetallhydroksyd eller -karbonat, eller en tertiær hydrogenbase, f. eks. et triamidoalkyl amin eller fra pyridin, og idet det gåes ut fra en syre, f. eks. i nærvær av en syre som en propionsyre, f. eks. klorhydrogen-, svovel-, fosfor-, eller en sulfonsyre, eller en Lewissyre, f. eks. bortrifluorideterat. Hydrolysen av laverealkanoyloksy til hydroksy foregår eksempelvis fortrinnsvis ved basekatalyse, f. eks. i nærvær av natriumhydroksyd. ;Videre kan man i forbindelse med formel I N-oksidere rester -S(0)n~R^m hvori n betyr 0 til tilsvarende sulfinyl- eller sulfonylrester, hvori n betyr 1 eller 2, rester ;-S(0)n-R^ hvor n betyr 1, til de tilsvarende sulfonylrester, hvori n betyr 2, og/eller heteroarylrester R^ og/eller R2med min .t et fritt nitrogenatom forskjellig fra N som pyridyl-rester. Oksydasjonenoforegår fortrinnsvis ved innvirkning av et egnet oksydasjonsmiddel, fortrinnsvis i et ovenfor dette inert oppiøsningsmiddel hvis nødvendig under avkjøling eller ;oppvarming, f. eks. i temperaturområdet fra ca. -30° til 100°C, fortrinnsvis ved ca. 0° til 60°C i et lukket kar, og/eller under inertgass som.nitrogen. Egnede oksydasjons-midler er eksempelvis peroksyforbindelser, som hydrogenperoksyd, organiske hydroperoksyd, f. eks. tert.-butylhydro-peroksyd, organiske persyrer som aromatiske eller alifatiske perkarboksyl syrer, f. eks. m-klorperoksybenzosyre, peroksy-eddiksyre eller permonophtalsyre, oksyderende tungmetall - forbindelser, som krom-VI- eller mangan-IV- resp. mangan-VII-forbindélser, f. eks. kromtrioksyd, kromsyre, mangandioksyd eller kaliumpermanganåt, oksyderende uorganiske oksygen- ;syrer, som oksygensyre .av nitrogen, av halogener eller chalkogener eller deres anhydroder eller salter, f. eks. salpetersyre, dinitrogentetroksyd, selendioksyd eller natrium-metaperjodat, videre ozon. Egnede oppiøsningsmidler er eksempelvis halogenert hydrokarboner som halogenalkaner, f. eks. karbontetraklorid, kloroform eller metylenklorid, eller karboksyl syrer, som alkansyrer, f. eks. eddiksyre, eller deres anhydrider. ;I en foretrukket utførelsesform av denne oksyda-sjonsfremgangsmåten kan man eksempelvis oksydere tioetere med formel I hvori n betyr 0, og/eller en av restene R-j og/eller R2har et usubstituert ringhitrogenatom ^ N, ved omsetning med en organiske persyre, f. eks. med m-klorperbenzosyre, i et halogenatom. f, eks. i kloroform, til tilsvarende sulfinyl-eller sulfonylforbindélser hvori n betyr 1 eller 2, og eventuelt ved nitrogenatom N. ;I en annen foretrukket utførelsesform kan man oksydere tioetere med formel I, hvori n betyr 0 ved^behandling med natriumetaperjodat, eventuélt i et halogenalkan, ;f. eks. i karbontetraklorid eller kloroform, selektivt til de tilsvarende sulfoksyder, hvori n betyr 1, eller oksydere disse med hydrogenperoksyd i eddiksyre til sulfoner, hvori n betyr 2. ;Omvendt kan man i forbindelse med formel I hvori;n betyr 1 eller 2, og/eller heteroarylrester R^ og/eller R2;er N-oksydert, reduserer gruppen -S(0)-R^"til den tilsvarende gruppe S-R^, og/eller ^N-oksydert ringnitrogen-atom > N-0 til N. ;Som egnet reduksjonsmiddel egner det seg eksempelvis katalytisk aktivert hydrogen idet edelmetaller som palladium, platina eller rhodium resp. deres oksyder anvendes som katalysatorer. Videre kommer det i betraktning redu-serende metallkationer som tinnll-, blyll-, kobberl- eller wolfram II-forbindelserm halogenhydrogener, som klorhydrogen, komplekse metallhydrider, som litium-aluminium-, tetrabutyl-tinn- eller natriumborhydrid, fosforforbindelser, som fosfor-halogenider, f. eks. fosfortriklorid, -pentaklorhydrid, eller ;-oksiklorid, fosfiner, f. eks. trifenylfosfin, eller svovel-forbindelser, som ditionit eller jod-pyridin-svoveldioksyd-kompleks..: Merkaptoholdige rester R^ lar seg alkylere spesielt etter overføring av alkalimetallsaltform ved omsetning med forbindelser med formel Hal-R^, hvori Hal betyr halogen som klor, brom eller jod, og R betyr eventuelt med fenyl, laverealkoksy eller fenyllaverealkoksy substituert laverealkyl. Omvendt fører omsetningen,av tioetere med et alkalimetall som natrium i ammoniakk til dannelsen av merkapto. ;De dannede fri forbindelser med formel I kan;på i og for seg kjent måte overføres i salter, sure forbindelser,f. eks. forbindelser som har rester R^ og/eller R2-bundet hydroksy, kan f. eks. overføres ved behandling med tilsvarende baser, som alkalimetallhydroksyder til salter med baser. På en annen side kan basiske forbindelser med formel I med behandling med en av de overnevnte syreaddi sjons - saltdannende syrer omdannes til syreaddisjonssalter. ;På grunn av det snevre forhold mellom de nye forbindelser i fri form og form av deres salter, er det i det foregående og følgende med fri forbindelse og deres salter eventuelt også å forstå de tilsvarende salter resp. den fri forbinelse. ;Den nye forbindelse kan alt etter valg av ut- gångsstoffer og arbeidsmåter foreligge i form av en av de mulige isomere, eller som blandinger av disse. ;Den nye forbindelsen innbefattende deres salter kan også fåes i form av deres hydrater eller innbefatte andre til krystalliser ing av anvendt oppiøsningsmiddel. ;De nye utgangsstof f er med formel II, Illa, Qlllb, Ille, Uld, Ille, Ulf, Uli, IV, V, VI og VII omfatter likeledes av oppfinnelsen. Foretrukket er de utgangsstoffer som fører til de foretrukkede anførte forbindelser med formel I. ;Således har eksempelvis forbindelser med formel Uli likeledes en utpreget anti-inflammatorisk virkning, spesiélt ved topisk applikasjon. Aktiviteten lar seg eksempelvis fastslå på grunn av hemmevirkningen på det ved hjelp av krotonoljereduserte øreødem ved normalrotte i dosisområde på ca. 1 til 100 mg/ml /Metodik: G. Tonelli, L. Thibault, Endocrinology, 77, 625 (1 96 5 )_7. Følgelig kan forbindelser ;med formel Uli anvendes som legemidler, spesielt som ekstern (topisk) hudflogistika for behandling av betente dermatoser. ;De tilsvarende nye forbindelser med formel Uli, fremgangsmåte til deres fremstilling, farmasøytiske preparater som inneholder slike forbindelser og deres anvendelse, f. eks. som virksomme legemidler, omfattes likeledes av oppfinnelsen. ;De nye forbindelser kan alt etter valg av utgangsstoffer og arbeidsmåter foreligge i form av en av de mulige isomere, eller som blanding av disse, f. eks. alt etter an-tall av symmetriske karbonatomer, som rene optiske isomere, som antipoder eller som isomerblandinger, som racemater, diastereomerblandinger eller racematblandinger. ;Dannede diastereomerblandinger er racematblandinger, kan på grunn av bestanddelenes fysikalsk-kjemiske for-skjeller oppdeles på kjent måte i det rene isomere, diastereomere eller racemater, eksempelvis ved kromatografi, og/ eller fraksjonert krystallisering. Dannede racemater lar seg videre etter kjente metoder oppdele i de optiske antipoder, eksempelvis ved omkrystallisering fra et optisk aktivt opp-1øsningsmiddel ved hjelp av mikroorganismer eller ved over- føring i diastereomere salter eller estere, f. eks. ved omsetning av et surt sluttstoff, en optisk aktiv base, som danner salter med den racemiske syre, eller en optisk aktiv karboksyl syre, eller et reaktivt derivat herav, oppdeling av den på denne måte dannet diastereomerblanding, f. eks. på grunn av deres forskjellige oppiøseligheter i de diastereomere hvorav den ønskede en antiomer kan frigjøres ved innvirkning av egnet middel. Fortrinnsvis isolerer man den mest virksomme enantiomer. ;Oppfinnelsen vedrører også de utførelsesformer;av fremgangsmåten ifølge hvilke man går ut fra den på et eller annet trinn av fremgangmsåten som mellomprodukt dannet forbindelse, og gjennomfører det manglende trinn, eller anvender et utgangsstoff i form av et salt, eller spesielt dannede under reaksjonsbetingelsene. ;Ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen anvendes fortrinnsvis slike utgangsstoffer som fører til de innledning - vis av spesielt verdifulle omtalte forbindelser. Nye ut-gångsstoffer av vfremgangmsåter til deres fremstilling omfattes også av forbindelsen. ;Ved de farmasøytiske preparater som inneholder forbindelsen ifølge oppfinnelsen eller farmasøytiske an-venbare salter herav, dreier det seg fortrinnsvis om slike til topisk.r:; anvendelse, videre enteral som oral eller rektal, ;og parenteral administrering på varmblodsdyr idet farmasøytiske virksomme stoffer er inneholdende alene eller sammen med farmasøytiskjanvendbart bærematerial. Den daglige doser-ing av det virksomem stoff avhenger av alder og den individu-elle tilstand, samt av applikasjonsmåte. Tilsvarende midler med é t konsentras j on sområde fra ca. 1 til ca. 10 % G/G, f. eks. i form av kremer, salver eller oppløsninger, kan appliseres eksempelvis 2 til 3 ganger daglig. ;Som topisk anvendbare farmasøytiske preparater kommer det i første rekke på tale kremer, salver, pastaer, skum, tinkturervog oppløsninger som inneholder fra ca. 0,1 ;til ca. 10 % av det virksomem stoff.;Kremer er olje-i-vann-emulsg oner, som har mer;enn 50 % vann. Søm .olej.aktig grunnlag anvender man i. : første rekke fettalkoholer, f. eks. lauryl-, cetyl- eller setaryl-alkohol, fettsyrer, f. eks. palmitin- eller stearinsyre, flytende til faste vokser, f. eks. isopropylmyristat, ull- ;voke eller bivoks, og/eller hydrokarboner, f. eks. vaseliner, (petrolatum) eller parafinolje. Som emulgatorer kommer det på tale overflateaktive stoffer med overveiende hydrofile egenskaper, som tilsvarende ikke-ioniske emulgatorer, f. eks-fettsyreestere, av polyalkoholer, eller etylenoksydaddukter herav, som polyglyserolfettsyreestere, eller polyoksyetylen-sorbitanfettsyreestere (Tweens), videre polyoksyetylenfett-alkoholetere, eller -fettsyreestere, eller tilsvarende ioniske emulgatorer som alkalimetallsalter av f ettalkohol sulf ater, ;f. eks. natriumlauryl sulf at ji natr iumcetyl sulf at eller natrium-stearylsulfat, som man vanligvis anvender i nærvær av fettalkoholer, f. eks. cetyl al akohol eller stearylalkohol. Tilsetninger til vannfasen er bl.a. midler som hindrer kremenes uttørkning, f. eks. polyalkoholer, som glyserol, sorbit, propylenglykol og/eller polyetylenglykoler, videre konserveringsmidler, luktstoffer, etc. ;Salver er vann-i-ol j e-emul s j oner som inneholder;til 70 %, imidlertid fortrinnsvis fra ca. 20 % til ca. 50 % vann eller vandige faser. Som fettfaser kommer det i første rekke på tale hydrokarboner, f. eks. vaseliner, parafin- ;olje og/eller hårdparafiner som for forbedring av vannbinde-evnen inneholder fortrinnsvis egende hydroksyforbindelser som f ettalkoholer, eller estere herav, f. eks. cetylalkoholer eller ullvoksalkoholer, f. eks. ullvoks. Emulgatorer er tilsvarende lipofile stoffer som sorbitanfettsyreestere "Spans", f. eks. sorbitanoleat og/eller sorbitanisostearat. Tilsetning til vannfasen er bl.a. fukteholdemidler, som polyalkoholer, ;f. eks. glycerol, propylenglykol, sorbit og/eller polyetylenglykol som konserveringsmiddel, luktstoffer, etc. ;Fettsalver er vannfr.ie og inneholder som grunnlag spesielt hydrokarboner f. eks. parafin, vaselin, og/eller flytende parafiner, videre naturlige eller partial syntetisk fett, f. eks. kokosfettsyretriglycerid, eller fortrinnsvis egnede oljer, f. eks. hydrogenert jordnøtt- eller rizinusolje, videre fettsyrepartialer av glyserol, f. eks. glyserolmono - ;og -distearat, samt f. eks. de i forbindelser med salvene nevnte vannopptaksevner økende fettalkoholer, emulgatorer, og/eller tilsetninger. ;Pastaer er kremer og salver med sekretabsorberende pudderbestanddeler, som metalloksyder, f. eks. titanolksyd eller sinkoksyd, videre talkum og/eller aluminiumsilikater som har den oppgave å binde tilsetedeværende fuktighet eller sekret. ;Skum administreres f. eks. fra trykkbeholdere og;er i aerosolform foreliggende flytende olje-i-vann-emulsjoner idet det som drivmiddel anvendes halogenerete ihydrokårbon:er - som klorfluorlaverealkaner, f..eks. diklordifluormetan og diklortetrafluoretan. Som oljefase anvender man bl.a. hydrokarboner, f. eks. parafinolje, fettalkoholer, f. eks. cetylalkohol, fettsyreestere, f. eks. isopropylmyristat, og/eller andre vokstyper. Som emulgatorer anvender bl.a. blandinger av slike med overveiende hydrofile egenskaper som polyoksy-etylen-sorbitan-fett syreestere "Tweens" og slike med overveiende lipofile egenskaper som sorbitanfettsyreestere ("Spans"). Dertil kommer det i vanlige tilsetninger konserveringsmidler, etc. ;Tinkture oppløsninger har for det meste et vandig etanolisk grunnlag som bl.a. polyalkoholer, f. eks. glyserol, glykoler, og/eller polyetylenglykol som fukteholdemidler til nedsetning av fordampning og tilbakefetende stoffer som fettsyreestere, lavere.polyetylenglykoler, dvs. i vandig blanding oppløselige lipofilé stoffer som erstatning for de fra huden metanol fjernede fettstoffer, og hvis nødvendig er tilsatt andre hjelpe- og tilsetningsmidler. ;Ved fremstilling av de toptiske anvendbare farmasøytiske preparater foregår på i og for seg kjent måte, f. «ks. ved oppløsning eller suspendering av det virksomme stoff i grunnlaget eller i en del herav hvis nødvendig. Ved forarbeidelse av det virksomme stoff som oppløsning oppløses dette vanligvis før emulgeringen i et av de to faser ved forarbeidelse som suspensjon blandes det etter emulgering med en del av grunnlaget og deretter tilsettes itesten av formuleringen. ;De nye farmasøytiske preparater til enteral som oralt eller rektal og'.parenteral administrering inneholder f. eks. fra ca. 10 % til ca. 80 %, fortrinnsvis fra ca. 20 % til ca. 60 % av det virksomme stoff. Farmasøytiske preparater til enteral resp. parenteral administrering er f. eks. slike i dosisenhetsfomer som drageer, tabletter, kapsler, eller suppositorer, videre ampuller. Disse fremstilles på i og for seg kjent måte, f. eks. ved hjelp av vanlige blande-, granu-lering-, oppløsnings- eller liofyliseringfremgangsmåter. Således kan man få farmasøytiske preparater til oral anvendelse idet man kombinerer det virksomme stoff med faste bærestoffer, eventuelt granulerer en dannet blanding, og forarbeider blandingen resp. granulatet hvis ønskelig oeller nødvendig etter tilsetning av egende hjelpestoffer til tabeletter eller dragekj erner. ;Egnede bærestoffer er spesielt fyllstoffer som sukker, f. eks. laktose, sakkarose, mannit eller sorbit, cellulosepreparater og/eller kalsiumfosfater, f. eks. tri-kalsiumfosfat eller kalæiumhydrogenfosfat, videre bindemidler som stivel sesklistér.under anvendelse f. eks. av mais-, hvete-, ris- eller potetstivelse, gelatin, tragant, metylcellulose og/eller polyvinylpyrrolidon, hvis ønsket sprengmidler som overnevnte stivelser, videre karboksymetylstivelse, tverrnett-dannet polyvinylpyrrolidon, agar, alginsyre eller et salt herav, natriumalgenat, hjelpemidler er i første rekke strøm-nings-, regulering- og smøremidler, f. eks. kiselsyre, talkum, stearinsyre eller salter herav, som magnesium- eller kalsium-stearat og/eller polyetylenglykol. Dragekjerner utstyres med egnede eventuélt magesaftresistente overtrekk idet man bl.a. anvender konsentrerte sukkeroppløsninger som eventuelt inneholder arabisk gummi, talkum, polyvinylpyrrolidon, poly - etylenglykol, og/eller titandioksyd, 1akkoppløsninger i egnede organiske oppiøsningsmidler eller oppi øsning smiddel - blandinger, eller for fremstilling av mage saftresistente overtrekkoppløsninger av egenede cellulosepreparater, som acetylcellulosepthalat eller hydroksypropylmetylcellulosepta-lat. Tablettene-^eller drageovertrekkene kan tilsettes f arve-stoff er eller pigmenter, f. eks. til identifisering eller til karakterisering av forskjellige virksomme stoffdoser. ;Ytterligere oral anvendbare farmasøytiske preparater er stikk-kapsler av gelatin, samt myke, lukkede kapsler av gelatin og et mykningsmiddel som glyserol eller sor-bitol. Stikk-kapsleme kan inn;eholde de virksomme stoffer i form av et granulat, f. eks. i blanding med fyllstoffer, som laktose, bindemidler, som stivelser, og/eller glidemidler som talkum eller magnesiumstearat, og eventuelt stabilisatorer. I myke kapsler er det virksomme stoff fortrinnsvis oppløst eller . pendert i egnede væsker som fete oljer, parafinoljer eller flytende polyetylenglykoler idet det eventuelt kan være tilsatt stabilisatorer. ;Som rektal anvendbaré farmasøytiske preparater kommer det f. eks. i betraktn.ing suppositorier, som består av kombinasjon av det virksomme stoff med en suppositorié-grunnmasse. Som suppositoriemasse egner det seg f. eks. naturlige eller syntetiske triglyserider, parafinhydrokarboner, polyetylenglykoler eller høyere alkanoler. Videre kan det også anvendes gelatin-rektalkapsler, som inneholder en kombinasjon av det virksomme stoff med et grunnmasse stoff. ;Som grunnmas se stoff er kommer det f. eks. på tåle flytende triglyserider, polyetylenglykoler, eller parafinhydrokarboner. ;Til parenteral administrering egner det seg i første rekke vandige oppløsninger av et virksomt stoff i vannoppløsleig form , f. eks. et vannoppløselige salt, videre suspensjoner av det virksomme stoff som tilsvarende olje inj eks jon ssuspens joner idet man anvender egne.de lipofile opp-løsning smidler eller bærer som fete oljer, f. eks. sesamolje. eller syntetiske fettsyreestere, f. eks. etyloleat, eller triglyserider, eller vandige injeksjonssuspensjoner som inneholder viskositetsøkende stoffer, f. eks. natriumkarboksy-metylcellulose, sorbit, og/eller dextran og eventuelt også stabilisatorer. ;Oppfinnelsen skal forklares nærmere ved hjelp av noen ikke-begrensende eksempler hvor temperaturen er angitt i Celsiusgrader. ;Eksempel 1;Til en oppløsning av 4-2,2 g 1 -f enyl -2 - (3 -pyridyl ) - glyoxal, 108 g ammoniumacetat og 300 ml iseddik setter man dråpvis i løpet av 10 minutter ved 85-90°C under omrøring 38,0 g 2, 3, 5, 6-tetrahydro-4-, 4-, 6-trimetyl -2-metyltio -metyl - 1,3-oxazin. Man omrører ytterligere 20 minutter ved 90°C, avkjøler og heller på 500 g isvann. Suspensjonen gjøres alkalisk med konsentrert vandig ammoniakk, og ekstraheres med 200 ml metylenklorid. Den organiske fase vaskes med vann, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes under nedsatt trykk til tørrhet. Residuet kromatograferes-på 500 g silikagel. Fraksjonene 1-12 eluert med hver gang 300 ml kloroform-etylacetat (1:1) kasseres. Fraksjonene 13-20 eluert med hver gang 300 ml kloroform-etylacetat (3:1) forenes og inndampes til tørrhet under nedsatt trykk. Residuet krystalliseres fra etylacetat-petroleter. 2-metyl tiometyl-4-(5 )-f enyl-5 (4 )-(3-pyridyl)-imidazol smelter ved 144--145°C. ; Analogt faes: 2- (1 -metyltioetyl) -4- (5 ) -fenyl -5 (4-) - (3 -pyr idyl ) - imidazol, sm.p. 163-165°C (fra etylacetat-petroleter), idet det gåes ut fra 22,8 g 1-f enyl-2 - (3-pyridyl )-glyoxal og 22,0 g 2,3,5,6-tetrahydro-4,4,6-trimetyl-2 -(1-metyltio-etyl ) -1,3 - oxazin. ;2-metyltiometyl-4,5-bis -(p-metoksyfenyl)-imidazol, sm.p. 149-151°C (fra eter-petroleter), idet det gåes ut fra 18,1 g 1, 2-bis-(p-metoksyf enyl )-glyoxal og 18,4g 2,3,5,6-tetrahydro-4,4,6-trimetyl-2-metyltio-metyl -1,3-oxazin. ;2-(2-metyltio-propyl)-4(5)-fenyl-5 (4)-(3-pyridyl )-imidazol, sm.p. 165-167°C (fra eter-petroleter), idet det gåes ut fra 21.1 g 1 -f enyl -2- (3-pyridyl ) -glyoxal og 21,7 g 2 - (2, 3» 5, 6 -tetrahydro - 4, 4- - tri me tyl -1, 3-oxazin -2 -yl ) -2 -metyl - tio -propan. 2 -etyl tio me tyl -4 (50-rf enyl -5 (4 ) - (3-pyridyl ) -imidazol, sm.p. 141-42°C fra THF/hexan idet det gåes ut fra 4-2,2 g 1 -f enyl -2 - (3 -pyridyl ) -gøyoxal og 4-0,8 g 2, 3, 5, 6-tetrahydro-4-, 4-» 6 -tr im et yl -2 -etyl tio me tyl -1,3 -oxazin . ;2 -f enyl tio etyl -4-, 5 - (p -metoksyf enyl )-imidazol, sm;p. 122-123°C (fra etyl acetat-eter), idet det gåes ut fra 23,2 g 1, 2-bis - (p-metoksyf enyl )-glyoxal og 23,0 g 2, 3, 5, 6-tetrahydro-4-, 4-» 6-t rime tyl -2 - (2 -f enyl tio e tyl )-1, 3-oxazin. ;Utgangsstoffer fåes som følger:;338 ml konsentrert svovelsyre tilsetter man ved 0-5°C under omrøring dråpvis i løpet av 1 time 162 g metyl-tioacetonitril. Ved samme temperatur tildryppes dessuten 1 99» 7 g 2-metyl-2, 4--pentadiol i løpet av 2 1/2 time. Man om-rører 2 timer ved 0-5°C, heller oppløsningen på 2 liter is/ vann og ekstraherer 4--ganger med hver gang 250 ml kloroform. Den vandige fase gjøres alkalisk under istilsetning med konsentrert natré.nlut ved 0-5°C. Den derved utf elte olje opp-løses i 900 ml eter. Den organiske fase vaskes 2 ganger med sal toppiøsning, tørkes deretter over MgSO^ og inndampes i vakuum. Residuet destillerer man under nedsatt trykk. 5, 6-dihydro -4-, 4-» 6-trimetyl -2 -metyltio -metyl -1, 3-oxazin koker ved 108-1li° under 16 torr. ;Analogt fåes: 5, 6-dihydro -4-, 4-, 6 -trimetyl -2 - (2-f enyltio -etyl ) - 1,3-oxazin, kokepunkt 110 C (0,001 torr), idet det gaes ut fra 59,7 g 2-raetyl-2, 4-pentadiol og 88,7 g 2-f enyltio-etyl-cyanid. ;Til en til -75°C avkjølt oppløsning av 7,4-8 g 5, 6-dihydro-4-, 4-, 6-trimetyl-2-metyltio-metyl-1, 3-oxazin i 50 ml vanffritt tetrahydrofuran tildrypper man under innføring av nitrogen i løpet av 1 time under omrøring en 2-molar opp-løsning av butyllithium i hexan. Man omrører blandingen en ytterligere time ved -75°C, tilsetter dråpvis en opp-løsning av 2,74- ml metyliodid og 25 ml vannfritt tetrahydrofuran. Man fjerner kjølebadet og lar den indre temperatur øke i løpet av en time til 0°C. Man heller blandingen på ;100 ml is-vann og innstiller med konsentrert saltsyre ved 0°C under omrøring til pH 2,5- Suspensjonen ekstraheres 2 ganger med hver gang 30 ml petroleter, og innstiller deretter med konsentrert natronlut ved 0°C til pH 12,5. Den utskilte olje ekstraheres 3 ganger med hver gang 30 ml eter. ;De forenede eterfaser vaskes med 20 ml konsentrert kokesalt-oppløsning, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes til tørrhet under nedsatt trykk. Residuet en olje, destilleres fraksjonert med en kortveidestillasjonsapparatur. 5,6-dihydro-4-, 4-, 6-trimetyl-2 - (1-metyltio-etyl )-1, 3-oxazin koker ved 105°C (16 torr). ;Analogt får man: 2- (5, 6 -dihydro -4-, 4-, 6 -trimetyl -1, 3-oxazin -2 -yl ) - 2-metyltio-propan, kokepunkt 34°C (0,002 torr) idet det gåes ut fra 4-9,8 g 5, 6-dihydro-4, 4., 6-trimetyl-2 - (metyltio-metyl )-1, 3-oxazin. ;I en oppløsning av 17,05 g 5, 6 -dihydro-4, 4, 6-trimetyl-2-metyltiome tyl -1, 3-oxazin i 91 ml tetrahydrofuran og 95 ml 95 %- ig etanol drypper man ved -35°C samtidig (fra to dryppetrakter) en oppløsning av 3.45 g natriumborhydrid i 7 ml vann og 1 dråpe konsentrert natronlut, samt fra .. annen dryppetrakt konsentrert saltsyre således at reaksjons-blandingens pH er 6-8. Etter avsluttet tildrypning omrører man i 1 time ved -35°C, idet ved tilsetning av konsentrert saltsyre holdes pH ved 6. Man tilsetter nå ved 0°C 100 ml is-vann. Den utskilte suspensjon innstilles med konsentrert natronlut på pH 12,5, og ekstraheres 4 ganger med hver gang 60 ml eter. De forenede eterekstrakter vaskes med 4-0 ml konsentrert koke saltoppiøsning, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes til rørrhet under nedsatt trykk. 2, 3, 5, 6-tetra-hydr 0-4, 4-, 6 -trimetyl -2 -me tyl tio me tyl -1, 3-oxazin foreligger som olje. ;Analogt fåes: 2, 3, 5, 6 -tetrahydro -4., 4, 6-trimetyl -2 - (1 -metyltio - etyl)-1, 3-oxazin, olje, idet det gåes ut fra 4-3,4 g 5,6-dihydro-4-, 4-, 6-trimetyl-2 - (metyltiometyl )-1, 3-oxazin, olje, 2-etyltio -metyl -2, 3, 5, 6 -tetrahydr0 -4-, 4-, 6 -trimetyl -1, 3-oxazin, ;idet det gåes ut fra 2-etyltio -metyl-5, 6-dihydro-4-, 4-» 6-trimetyl -1, 3-oxazin, 2 - (2, 3, 5, 6-tetrahydro -4-, 4-, 6-trimetyl -1,3-oxazin-2 -yl)-2 -metyltio-propan, olje, idet det gåes ut fra 2 - (5, 6 -dihydro - k, 4-, 6 -trimetyl -1, 3-oxazin -2 -yl) -2 -metyltio - propan. ;2, 3, 5, 6-tetrahydro-4, 4» 6-trimetyl -2- (2-fenyltio - etyl)-1, 3-oxazin, olje, idet det gåes ut fra 4-9,0 g 5,6-dihydro-4-, 4-, 6 -trimetyl -2 - (2-fenyltio ^etyl) -1, 3-oxazin . ;Eksempel 2;En blanding av 21,1 g 1-fenyl-2-(3-pyridyl)-gly - oxal, 11,4- g 3-metyltio-propionaldehyd, 53,5 g ammoniumacetat og 120 ml iseddik, kokes 1 time under tilbakeløp, helles deretter under omrøring i 1000 ml av en is-vann-blanding. Blandingen innstilles med konsentrert vandig ammoniakkopp-løsning på pH 8,0. Den utskilte olje ekstraheres 2 ganger med hver gang 500 ml etylacetat. De forenede organiske faser vaskes med 200 ml vann og 200 ml mettet kokesaltoppløsning, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes under 11 torr til tørrhet. Residuet kromatograferes på 800 g silikagel. Fraksjonene 1-11 eluert med hver gang 1000 ml metylenklorid-etylacetat (25:75) kasseres. Fraksjonene 12-18 eluert med hver gang 100-0, ml etylacetat-metanol (98:2) forenes og inndampes. Residuet krystalliseres fra etylacetat-petroleter. 2-(2-me tyl tio -etyl ) -4- (5 ) -fenyl -5(4-)- (3-pyridyl )- imidazol smelter ved 131-133°C. ;Eksempel 3;En blanding av 7,1 g a-brombenzyl-(3-pyridyl)-ketonhydrobromid og 16,5 g etyltioeddiksyre-ammoniumsalt i 30 ml vannfritt dimetylformamid omrøres under innføring av nitrogen under omrøring i 4- timer ved en indre temperatur på 100°C, avkjøles og inndampes under 0,1 torr ved 70°C til tørrhet. Residuet blandes med 200 ml etylacetat og 30 ml vann. Denne blanding innstilles med konsentrert vandig ammon-iakkoppløsning på pH 8-9- Den vandige fase adskilles, og ekstraheres 2 ganger med hver gang 20 ml etylacetat. Etyl-acetatfåsene forenes, vaskes 2 ganger med hver gang 4-0 ml vann, tørkes over magnesiumsulfat, og inndampes under ned- ;satt trykk til tørrhet. Residuet oppløser man i 100 ml kloroform-metanol (99 :1) og filterer opplsøningen gjennom 100 g silikagel. Filtratet inndampes under nedsatt trykk til tørr-het. Residuet krystallerer man 2 ganger fra eter-petroleter. 2-etyl tio me tyl -4- (5 ) -fenyl -5 (4-) - (3 -pyridyl )-imidazol smelter ved U1-14-2°C. ;Analogt fremstilles: 2-me tyl tio-me tyl -4- (5 ) -fenyl -5(4-) - (3-pyridyl ) - imidazol, sm.p. 138-14-0°C (fra eter-petroleter), idet det gåes ut fra 2,7 g a-brombenzyl (2-pyridyl)-keton-hydrobromid, og 5,5 g metyltioeddiksyre-ammoniumsalt, 2-metan-sulf inylmetyl-4-(5 )-f enyl-5 (4 ) - (3-pyridyl )-imidazol, idet det gåes ut fra a-brom-benzyl-(3-pyridyl)-ketonhydrobromid og metan - sulfinyleddiksyre-ammoniumsalt, 2 -metoksy me tyl -4- (5 ) -fenyl -5(4-)- (3-pyridyl) -imidazol, olje, idet det gåes ut fra a-br om-ben zyl - (.3-pyridyl )-keton og metoksyeddiksyreammoniumsalt. 2 -metyltio -metyl -4- (5 '>- (p -klorf enyl ) -5 (4-) - (3-pyridyl)-imidazol, sm.p. 155-156°C (fra etylacetat-petroleter), idet det gåes ut fra 5 8,0 g a-brom-benzyl-(3-pyridyl)-keton - hydrobromid og 58,0 g metyltioeddiksyre-ammoniumsalt. ;Utgangsstoffer fremstilles som følger:;En oppløsning av42,5 g benzyl-(3-pyridyl)-keton i 4OO ml etylenklorid oppvarmes til 50°C. Ved denne temperatur tildryppes en oppløsning av 36,2 g bromid i 30 ml etylenklorid. Suspensjonen:omrøres 15 timer ved 50°C, av-kjøles deretter og filtreres. De frafiltrerte krystaller vaskes 3 ganger med hver gang 30 ml etylenklorid, og tørkes under 0,1 torr ved 50°C. ot-brom-benzyl - (3-pyridyl)-keton-hydrobromid smelter ved 218-219,5°C. ;Eksempel4;En oppløsning av 3,5 g a-amino-benzyl-(3-pyridyl)-keton i 50 ml vannfritt tetrahydrofuran blandes med 2,0 g metyltioeddiksyreklorid og4ml diisopropyletylamin. Blandingen omrøres i 20 timer ved 25°C, og inndampes deretter ved nedsatt trykk til tørrhet. Residuet N-/a-(3-pyridyl-karbonyl)-benzyl7-metyltioeddiksyreamid kokes med 6, 0 g a ammoniumacetat og 35 ml iseddik i 3 timer under tilbakéløp. Deretter helles oppløsningen på 70 ml konsentrert ammoniakk og 80 g is, og suspensjonen ekstraheres med etylacetat. Den organiske fase fraskilles, vaskes nøytralt med mettet natrium-kloridoppløsning, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes under nedsatt trykk på 40°C. Residuet oppløses i 4O ml av en eter-etylacetatoppkøøning(9:1)• Oppløsningen filtreres gjennom et sjikt kiselgel. Filtratet inndampes under nedsatt trykk ved 40°C. Residuet krystalliserer man fra eter-petroleter. 2-metyltio-metyl-4(5)-fenyl-5(4)-(3-pyridyl)- imidazol smelter ved 138-U0°C. ;Analogt fåes: 2-metyltio-metyl-4(5)-fenyl-5( A)-(1-oksido-3 - pyridyl)-imidazol, olje, idet det gåes ut fra 5,6 g a-aminobenzyl-(1-oksido-3-pyridyl)-keton og 3,9 g metyltioeddiksyre-kl orid. ;Utgangsstoffene fremstilles som følger:;En oppløsning av 8, 5 g benzyl - (3-pyridyl )-keton-oksim i 20 ml pyridin avkjøles under omrøring til -10°C og blandes dråpvis med en oppløsning av 1), 7 g p-toluensulf o- klorid i 15 ml pyridin. Blandingen avkjøles 24- timer ved 5°C, og helles deretter på isvann. De utskilte krystaller f raf iltrere s, vaskes med vann, og tørkes under 0,1 torr. Den rå benzyl - (3-pyridyl )-keton-oksim-p-toluensulfoester (sm.p. 87-92°C) suspenderes i 90 ml vannfritt etanol og blandes med 0°C med en oppløsning av 3,7 kalium-tert.-butylat i 30 ml vannfri etanol. Blandingen omrøres 2 timer ved 0°C. Deretter filtreres suspensjonen og filtratet inndampes under nedsatt trykk ved 4-0°C til tørrhet. a-aminobenzyl - (3-pyridyl )-keton foreligger som olje. ;Analogt fremstilles: a-amino-bensyl -(1oksido-3-pyridyl)-keton, olj e, idet det gåes ut fra 4-»2 g benzyl-(1-oksido-3-pyridyl)-keton - oksim og 3, 8 g p-toluensulf osyrekl orid . ;En oppløsning av 38,6 g benzyl -(3-pyridyl)-keton;i 300 ml metylenklorid avkjøles til 0°C og blandes med en oppløsning av 4-0,0 m-klorperbenzosyre i 300 ml metylenklorid. Deretter omrøres blandingen 1 time ved værelsestemperatur, blandes igjen med 2,0 g m-klorperbenzosyre, og omrøres 10 ;timer ved værelsestemperatur. Blandingen ekstraheres 3 ganger med hver gang 5.0 ml 0, 5 n natr iumkarbonatoppl øsning, og med 50 ml vann, tørkes over magnesiumsulfat, og inndampes til tørrhet under 11 torr. Residuet kromatograferes på 500 g silikagel. Fraksjonene 1-5 eluert med hver gang 600 ml kloroform, kasseres. ;Fraksjonene 6-9 eluert med hver gang 600 ml kloroform-metanol (19:1) forenes og inndampes under 11 torr til tørrhet. Residuet benzyl-(1-oksido-3-pyridyl)-keton krystalliserer man fra iseddik, sm.p. 125-126UC. ;En suspensj oni..! av 2, 0 g benzyl-(1-oksido-3-pyridyl ) - keton i 8, 0 ml pyridin blandes med en oppløsning av 1,6 g hydroksylaminohydrpklorid i 3,0 ml pyridin. Blandingen om-røres 6 timer ved 100°C, og hensettes 15 timer ved værelsestemperatur. Deretter helle s oppløsningen på 100 ml isvann. ;De utskilte krystaller frafiltreres etter 15 minutters henstand, vaskes med litt vann, tørkes under 0,1 torr. Bensyl-(1-oksido-3-pyridyl)-keton-oksim smelter ved 195-197°C. ;Eksempel 5;En oppløsning av 3.1 g 2-metyltio-metyl-4 (5)-fenyl - 5 (4) - (3-pyridyl )-imidazol i -40 ml metylenklorid avkjøles til 0°C, og blandes med en oppløsning av 2,11 g m-klor-perbenzosyre i 4-0 ml metylenklorid. Deretter omrøres blandingen 1 time ved 0°C, og ekstraheres 2 ganger med hver gang 10 ml 2-normal kaliumbikarbonatoppløsning av 20 ml vann. Metylenkloridoppløsningen tørkes med magnesiumsulfat og inndampes under 11 torr til tørrhet. Residuet kromatograferes på 100 g silikagel. Fraksjonene 1 og 2 eluert med hver gang 300 ml kloroform plasseres. Fraksjonene 3-9 ;eluert med hver gang 100 ml kloroform-metanol (99:1) forenes og inndampes under 11 torr til tørrhet. Residuet 2-metansul-f in yl -metyl -4(5) -fenyl -5 (4-) - (3 -pyridyl -imidaz ol -hemihydrat foreligger som olje (skum). ;Analogt kan det fremstilles: 2 -me tan sul f inyl -4- (5 ) - (p -kl or f enyl) -5 (4-) - (3-pyridyl ) - imidazol, gul olje (skum), idet det gåes ut fra 3» 0 g 2-metyltio -metyl -4- (5 ) - (p-klorf enyl ) -5 (4-) - (3-pyridyl) -imidazol. 2 - (2 -fenyl sulf inyl -etyl) -4-, 5 -bis - (p-metoksyf enyl ) - imidazol, olje, idet det gåes ut fra 10,0 g 2 - (2-fenyltio-etyl )-4-, 5 -bi s - (p -me t oksy f enyl ) - imidazol . ;Eksempel 6';En oppløsning av 16,6 g 2-metyltio-metyl-4-(5 )-f enyl-5 (4-) - (3-pyridyl )-imidazol i 200 ml metylenklorid, av-kjøles til 0°C, og blandes under omrøring med en oppløsning av 11,3 g m-klorperbenzosyre, i 200 ml metylenklorid. ;Blandingen omrøres 3 timer ved 0°C, og blandes igjen med en oppløsning av 11,3 g m.-klorperbenzo syre i 200 ml metylenklorid. Blandingen omrøres igjen 1/2 time ved 0°C ;og ekstraheres deretter 2 ganger med hver gang 50 ml 2 N-kaliumbikarbonatoppløsning og 50 ml vann. Metylenklorid-oppløsningen adskilles, tørkes over magne siumsulf at og inndampes under 11 torr til tørrhet. Residuet kromatograferer man på 500 g silikagel. Fraksjonene 1-4- eluert med hver gang 800 ml kloroform-metanol (99:1), kasseres. Fraksjonene 5-12 ;eluert med hver gang 800 ml kloroform-metanol (99:1) forenes og inndampes under 11 torr til tørrhet. Residuet 2-metan-sulf onmetyl -4- (5 ) -fenyl -5(4-)- (3-pyridyl ) -imidazol, krystalliseres fra metylenklorid, sm.p. 200-201°C. ;Analogt fremstilles: 2 - (2 -f enyl sulf onyl -etyl ) -4-, 5 - (p - met oksy f enyl ) - imidazol, sm.p. 1 95-1 97°C (fra eter-petroleter), idet det gåes ut fra 4» 1 g 2 - (2-f enyl tio-etyl )-4-, 5-bi s - (p-metoksyf enyl )-imidazol. ;Eksempel 7;En oppløsning av 27,0 g 2-metyltio-metyl-4-(5 )-f enyl-5 (4-)-(3-pyridyl )-imidazol i 200 ml metaylenklorid avkjøles til 10°C, og blandes under omrøring med en oppløsning av 18, 4. g m-klorperbenzosyre i 200 ml metylenklorid. Blandingen omrøres 1 time ved 10°C, blandes igjen med en oppløsning av 18, 4- g m-klorperbenzosyre i 200 ml metylenklorid, og omrøres ytterligere 2 timer ved 10°C. Deretter ekstraheres 2 ganger med hver gang 50 ml 2 N kaliumbikarbonatoppløsning og 100 ml vann. Man tørker den organiske fase med magnesiumsulfat og inndamper den under 11 torr til tørrhet. Residuet kromatograferer man på 500 g silikagel. Fraksjonene 1-10 eluert med hver gang 1000 ml kloroform-metanol (19:1) kasseres. Fraksjonene 11-20 eluert med hver gang 1000 ml kloroform-metanol (9:1) forenes og inndampes under 11 torr til tørrhet. Residuet 2 - me tan sul f onyl me tyl -4- (5 ) -fenyl - 5(4-)-(1-oksido -3 -py - ridyl)-imidazol, krystalliseres fra metylenklorid-eter, sm..p. 207-210°C. ;Eksempel 8;En oppløsning av 2, 7 g 2-metoksy-metyl-4- (5 ) -f enyl - 5 (4-)-(3-pyridyl )-imidazol i 30 ml metylenklorid avkjøles til 0°C og blandes dråpvis under omrøring med en oppløsning av 2,13 g m-klorperbenzosyre i 20 ml metylenklorid. Deretter omrøres 30 minutter ved værelsestemperatur. Blandingen blandes igjen med 0, 2 g m-klorperbenzosyre, og omrøres 1 time ved værelsestemperatur, ekstraheres 2 ganger med hver gang 30 ml 2 N kaliumbikarbonatoppl øsningog med 30 ml vann, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes under 11 torr til tørrhet. Residuet kromatograferer man på 70 g silikagel. Fraksjonene 1- 19 eluert med hver gang 50 ml kloroform kasseres. Frak-s j onene.a20-30 elueres med klorof orm-metanol (95:5). De forenes og inndampes under 11 torr til tørrhet. Residuet 2- met oksy - metyl -4(5) -fenyl —5(4-) — (1 -oksido -3-pyridyl )- imidazol, foreligger som olje (skum). ;Eksempel 9;En oppløsning av 2, 0 g 2-/Z (5 ) -f enyl-5 (4-) - (3-pyridyl)-imidazol-2-yl/-2-metyl-propionsyreetylester i 20 ml etanol blandes under omrøring med 2,0 g natriumborhydrid. Blandingen omrøres 15 timer ved værelsestemperatur, og inndampes under nedsatt trykk ved 50°C til tørrhet. Residuet ekstraherer man med en blanding av 50 ml etylacetat og 20 ml vann. Den organiske fase adskilles, vaskes 3 ganger med hver gang 10 ml vann, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes under nedsatt trykk. Residuet krystalliserer man fra etylacetat -eter . 2-/4- (5 ) -fenyl -5(4)- (3-pyridyl) -imidazol -2-yl / - 2-metylpropanol, smelter ved 175-176°C. ;Analogt fåes: 2 -Z.4- (5 ) -fenyl -5 (4-) - (1 -oksido -pyridyl -3 ) -imidazol - 2 -yl_/-2 -metyl -pr opanol, sm.p. 120-125°C idet det gåes ut fra 18,0 g 2-/4(5)-fenyl-5(4-)-(l-oksido-pyridyl-3)-imidazol-2-yl7-2 - metyl -propion syree tyle ster, 2 - Z.4 (5 ) - (p -hydr ok sy f enyl)-5(4) - ;(3-pyridyl )-imidazol-2-yl7.-2-metyl-propanol, sm.p. 255-265°C, sm.p. 255-265°C idet det gåes ut fra 5, 0 g 2-/ jr (5 )-(p-hydroksy - fenyl ) - 5 (4-) - (3-pyridyl ) -imidazol -2 -yl/-2 -metyl -propion syre - etyle ster, ;2-/4- (5 ) - (p-metoksyf enyl) -5 (4-) - (3-pyridyl) -imidazol - 2-yl7-2-metylpropanol, sm.p. 172-178°C (fra etylacetat-eter), idet det gåes ut fra 2,0 g 2-/_4 (5 ) - (p-metoksyf enyl)-5 (4) - (3-pyridyl)-imidazol-2-yl/-2-metyl-propanol. ;Utgangsstoffene fremstilles som følger:;En blanding av 38,9 g 1-f enyl-2 - (3-pyridyl)-glyok-sal, 4-4-» 6 g 2- (2, 2-dimetyl-karbetoksymetyl)-4» 4-» 6-trimetyl - 2, 3, 5, 6-tetrahydro-1, 3-oksazin, 99.1 g amraoniumacetat og 275 ml iseddik oppvarmes 3 timer under tilføring av nitrogen under tilbakeløp, avkjøles og helles under omrøring i en blanding av 900 g is og 550 ml konsentrert vandig ammoniakkoppløsning. Suspensjonen ekstraheres 2 ganger med hver gang 700 ml etylacetat, og den organiske fase vaskes med 500 ml vann, tørkes over magne siumsulf at og inndampes ved 4-0°C under nedsatt trykk til tørrhet. Residuet krystalliseres fra eter. 2-/4- (5 ) -fenyl-5 (4 )- (3-pyr idyl )-imidazol-2-yl?-2-me tyl - propionsyreetylester smelter ved 134-136°C. ;Analogt fremstilles: 2 -/_4, 5 -bis - (p - me t oksy f enyl )- imidazol-2 -yl / - eddiksyreetylester, sm.p. 131-132°C. ;Eksempel 10;En suspensjon av 0,58 g litiumaluminiumhydrid i;110 ml vannfri te trahydrofuran blandes under omrøring i en nitrogenatmosfære ved 25°C i løpet av 20 minutter med en oppløsning av 2,1 g 2-/4,5-bis(p-metoksyfenyl)-imidazol-2-yl/- eddiksyreetylester i 4O ml vannfri tetrahydrofuran. Blandingen omrøres 20 timer ved værelsestemperatur, avkjøles til 0°C og blandes dråpvis med 0,6 ml vann, deretter med 0,6 ml 15 % natronlut og til slutt med 0,6 ml vann. Man filtrerer gjennom "Hyflo", ettervasker med 30 ml eter, og inndamper filtratet med nedsatt trykk ved40°C til tørrhet. Residuet krystalliserer man fra etylacetat-petroleter. 2-/~4,5-bis-(p-metoksyfenyl)-imidazol -2-yl/-etanol smelter ved 160-164°C. ;Analogt fremstilles: 2-/4» 5-bis- (p-metoksyf enyl ) -imidazol -2 -yl_7 -propanol, idet det gåes ut fra 2,6 g 2-/4»5-bis-(p-metoksyfenyl)-imidazol-2-yl/-propionsyreetyle ster. ;Eksempel 11;8,43 g 2-A(5)-fenyl-5(4)-(6-etoksypyridyl-3)-imidazol-2-yl_7-2-metyl-propionsyreetylester oppløses i 78 ml etanol. Deretter tilsettes 3,9 g natriumborhydrid, og temperaturen holdes ved avkjøling med et isbad ved 20°C. Etter 5 timer blandes reaksjonsblandingen igjen med 1,2 g natriumborhydrid, ;og omrøres 2 timer ved værelsestemperatur. Deretter av-!';destilleres oppløsningsmiddelet under nedsatt trykk. Residuet oppløses i vann og innstilles med 2 W saltsyre på pH 7. De således dannede krystaller omkrystalliseres fra metanol - eter. Man får 2- f\(5 ) -f enyl-5 (4-) - (6-etoksypyridyl-3 )-imidazol - 2-yl_7-2-metyl -propanol. ;Utgangsmaterialet fresmtilles som følger:;En oppløsning av 6,4g b:en syl cyanid i 35 ml vannfri toluen blandes under innføring av nitrogen under om-røring med 2,4g av en 55 $-ig natriumhydrid-mineralolje i dispersjon. Suspen sj onen :0 mr øre s i 30 minutter ved 60°C, avkjøles til 50°C, og blandes dråpvis med en oppløsning av 9,75 g 2-etoksypyridin-5-karboksylsyreetyle ster i 15 ml vannfri toluen. Man oppvarmer blandingen i løpet av 3 timer til 130°C idet det avdestill eres ca. 15 ml av en toluen-etanol-blanding. I løpet av destillasjonen tilsettes 15 ml vannfri toluen porsjonsvis til blandingen. Deretter avkjøles suspensjonen, filtreres og krystallene oppløses i 100 ml vann. ;Den vandige oppløsningen vaskes 2 ganger med hver gang 20 ml etylacetat, og innstilles med 2 W saltsyre på pH 6-7. Den utskilte olje ekstraheres 2 ganger med-hver gang 4O ml etylacetat. Den organiske fase vaskes med 20 ml vann, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes til tørrhet under nedsatt trykk. a-cyano-benzyl-(6-etoksy-pyridyl-3)-keton foreligger som olje. ;5, 0 g a-cyano-benzyl - (3-pyridyl )-keton blandes med 15 ml iseddik og 15 ml konsentrert svovelsyre. Blandingen oppvarmes under omrøring til IOO<oq>idet det inntrer oppløsning. Man oppvarmer oppløsningen 6 timer ved 100°C, avkjøler og heller på en blanding av 300 ml isvann.ii De utskilte krystaller frafiltreres og vaskes med 20 ml vann. Bensyl-(6-hydroksypyridyl-3)-keton smelter ved 172-175°C, (fra metanol). Den vandige moderlut innstilles med 2 N natriumkarbonatoppløsning på pH 8. De utskilte krystaller frafiltreres og vaskes med litt vann. Benzyl-(6-etoksy-pyridyl-3)-keton smelter ved 56-57°C. ;En blanding av 5» 6 g benzyl -(6-etoksypyridyl-3)-keton, 2, 6 g sublimert selendioksyd og 65 ml iseddik, opp varmes under omrøring ca. 1 1/2 time under tilbakeløp. Deretter avkjøler man suspensjonen til 70°C, filtrer, og inndamper filtratet under nedsatt trykk til 50°C til tørrhet. ;Det krystallinske?residuet oppløser man i varm metanol. Oppløsningen filtreres og inndampes under nedsatt trykk inntil det inntrer kry stall iser ing. Etter avkjøling kan det frasuges 1-fenyl-2-(6-etoksypyridyl-3)-glyoksal. Dette renses ved filtrering over kiselgel med metylenklorid som el uering smiddel. ;Analogt fremstilles: 1-fenyl-2 -(6-hydro ksypyridyl-3)-glyoksal, sm.p. 224-26°C (fra metanol), idet det gåes ut fra 14, 4 g benzyl-(6-hydroksypyridyl-3)-keton. ;En blanding av 10,1 g 1-fenyl-2-(6-etoksypyridyl-3)-glyoksal, 10,6 g 2-/2, 3» 5, 6-tetrahydro-4-, U, 6-trimetyl-1, 3-oxazinyl -2_/-2-metyl -propionsyreetylester og 1 9, 5 g ammonium* acetat i 100 ml iseddik oppvarmes 2 1/2 time under tilbake-løp og omrøres. Deretter avkjøles til 70°C og helles under omrøring inn i en blanding av450 g is, og 225 ml kons. ammoniakk. Den derved dannede suspensjon frasuges. Filter-godset oppslemmes i eddikester, og frasuges. Filtratet tørkes over magnesiumsulfat og inndampes i vakuum. Residuet opp-løses i metylenklorid og filtreres over 150 g silikagel. Elueringsmiddelet: Eddikester. Det dannede produkt forenes med filterresiduet, og omkrystalliseres fra eddikester. Man får således 2-/4- (5 ) -f enyl -5 (4 ) - (6-etoksypyridyl-3 )-imidazol - 2-yl/-2-metylpropionsyreetyle ster.

Eksempel 12

2,6 g 2-/4 (5 ) -f enyl-5 (4) - (6-hydroksypyridyl-3 ) - imidazol-2-yl_7~2-me tyl-propion syreetyle ster oppløses i 26 ml etanol. Deretter tilsettes 1,3 g natriumborhydrid, og temperaturen holdes ved avkj.øling med en isbad ved 20°C. Etter ca, 5.!timer tilsettes igjen 0, 4 g natriumborhydrid, og om-røres ytterligere i 2 timer ved værelsestemperatur. Deretter avdestillerer man oppiøsningsmiddelet under nedsatt trykk. Residuet opptas i vann og innstilles med 2 N HC1 til

pH 7. Oppløsningen filtreres, og residuet orakrystalliseres fra metanol-eter . Man får således 2-/4 (5 )-f enyl-5 (4-) - (6-hydroksypyridyl-3)-iraidazol-2-yl7-2-metyl-propanol av sm.

p. 163-165°C.

Utgangsmaterialet fremstilles som følger:

En blanding av 9 g 1-fenyl-2-(6-hydroksypyridyl-3)-glyoksal, 10,6 g 2-/2, 3, 5, 6-tetrahydro-4, 4-f 6-trimetyl-1, 3-oksazinyl- 2j- 2-metyl-propionsyreetyle ster og T9»5 g ammoniumacetat i 100 ml iseddik, omrøres oppvarmende 2 1/2 time under tilbakeløp. Deretter avkjøles fra 70°C pg helles under om-røring i en blanding av 4-00 g is og 2 00 ml kons:entrert ammoniakk. Den derved dannede hvite suspensjon frasuges. Sugegodset oppslemmes i eddikester og frasuges. Filtratet tørkes over magnesiumsulfat og inndampes i vakuum. Residuet oppløses i metylenklorid og filtreres over 15 0 g silikagel. Elueringsmiddel: Eddikester. Det dannede produkt forenes

med filterresiduet og omkrystalliserer fra eddikester. Man får således 2-/4- (5 ) -f enyl-5 (4-) - (6 -hydr oksypyr idyl-3 )-imidaz ol - 2-yl_7-2-metyl-propionsyreetyle ster, sm.p. 168-172°C.

Eksempel 13

En blanding av 3,6 g 2-metylentiometyl-trans-4-, 5 - bis - (p-metoksyf enyl)-4-» 5-dihydro-imidazolidin og 3,7 g 2,3-diklor-5, 6-dicyano-1, 4--benzochinon i 120 ml vannfri dioksan, oppvarmes i løpet av 5 timer under tilbakeløp. Man avkjøler filtrerer og inndamper filtratet under nedsatt trykk ved 4-0°C til tørrhet. Residuet oppløser man i 100 ml etylacetat. Etylacetat oppi øsningen vaskes med 4-0 ml vann 2 ganger med

hver gang 4-0 ml 2 N natronkarbonatoppløsning, og igjen med 4-0 ml vann, tørkes over magne siumsulf at, filtreres gjennom et sjikt silikagel og inndampes under nedsatt trykk ved 4-0°C til tørrhet. 2-me tylt iometyl-4-, 5-bis - (p-me toksyf enyl)-imidaz ol krystalliseres fra eter-petroleter, sm.p. 14-9-151°C.

Utgangsmaterialet kan fremstilles som følger:

En oppløsning av 5,4 g dl -1, 2-bis- (4--metoksyf enyl )-etylendiamin, og 3,0 g metyltioeddiksyreetylester i 80 ml difenyleter, oppvarmes i 3 timer ved 150°C. Den dannede etyl-

alkohol avdestilleres. Deretter avkjøler man, heller på

200 ml vann og ekstraherer den utskilte olje to ganger med hver gang 200 ml eter. Forenede organiske faser vaskes med 100 ml vann, tørkes over magné.siumsulfat og befries under 11 torr ved 30°C fra eter og deretter under 0,1 torr ved 60°C fra resterende difenyleter. 2-metyltiometyl-trans-4>5 - bis-(p-metoksyfenyl)-4,5-dihydro-imidazolin foreligger som olje, videre-omsettes med en gang.

Eksempel 14-

En blanding av 5,4g4,4'-dimetoksystilbendiamin og 2,2 g 2-metyltio-acetaldehyd i 100 ml nitrobenzen, oppvarmes 2 timer under tilbakeløp. Oppløsningen avkj.Øles og inndampes under 0,1 torr ved 60°C til tørrhet. Residuet kromatograferes på 200 g silikagel. Fraksjonene 1-9 eluert med hver gang 4OO ml metylenklorid-etylacetat (25:75) kasseres. Fraksjonene 10-5 eluert med hver gang 4OO ml etylacetat-metanol (98:2) forenes og inndampes under 11 torr til tørrhet. Residuet krystalliserer man fra eter-petroleter. 2-metyltio-metyl-4,5-bis-(p-metoksyfenyl)-imidazol smelter ved U9-151°C.

Eksempel 15

En blanding av 3,5 g a-brom-(3-pyridyl )-benzyl-ketonhydrobromid og 9,68 3-etoksy-pivalin syre-ammoniumsalt 1 25 ml vannfri dimetylformamid oppvarmes under omrøring og innføring av nitrogen i 6 timer ved 100°C. Blandingen av-kjøles og inndampes til tørrhet under 11 torr ved en bad-temperatur på 60°C. Residuet blandes med 140 ml etylacetat og 1.00 ml vann. Blandingens pH innstilles med konsentrert vandig ammoniakkoppløsning på 8-9. Etylacetatoppløsningen adskilles, vaskes 2 ganger med hver gang 30 ml vann, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes under 11 torr til tørhet. Residuet kromatograferes på 60 g silikagel. Fraksjonene 1-4eluert med hver gang 250 ml kloroform kasseres. Fraksjonene 5-12 eluert med hver gang 250 ml klorof orm-metanol (99:2) forenes og inndampes under 11 torr til tørrhet. Residuet 2 - (2-me tyl -1 -et oksy -propyl ) -4 (5 ) -fenyl -5(4-)- (3-pyridyl) -imi - dazol, foreligger som olje.

Eksempel 16

11,1 g 2-metyltio-metyl-4,5-bis-(p-metoksy-fenyl)-oxazol oppvarmes med 97,0 g flytende ammoniakk og 64g formamid i autoklav i løpet av 5 timer ved 200°C. (Trykket utgjør 185 atu). Man avkjøler og heller reaksj onsblandingen på 300 ml vann. Den utskilte olje ekstraheres med 350 ml etylacetat. Den organiske fase adskilles, vaskes med 30 ml metttet kokesaltoppløsning og vann, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes under nedsatt trykk til tørrhet. 2-metyltio-metyl-4,5-bis-(p-metoksyfenyl)-imidazol krystalliseres fra eter-petroleter, sm.p. 149-151°C.

Utgangsstoffet kan fremstilles som følger:

En oppløsning av 5,44g anisoin og 7,0 ml trietyl-amin i 50 ml vannfri benzen, blandes ved 10°C under omrøring i løpet av 1 time med en oppløsning av 2,25 g metyltioeddiksyreklorid i 1 0, 0 ml vannfir benzen. Blandingen omrøres 2 timer ved 10°C, og blandes deretter med 60 ml vann. Man ekstraherer 2 ganger med hver gang 60 ml etylacetat, adskiller de organiske f aser, ;:'f or ener dem og vasker dem med 30 ml vandig kokesaltoppløsning 2 ganger med hver gang 30 ml 1N natriumbikarbonatoppløsning og igjen med 30 ml mettet koke-saltoppiøsning.

Den organiske fase tørkes deretter over magnesiumsulfat og inndampes til tørrhet under 11 torr ved 30°C. Residuet metyl tio-eddiksyre -a-</~(p-metoksyf enyl ) -karbonyl?- (p-metoksybenzyl)-ester foreligger som olje.

En blanding av 3, 7 g metyl tio-eddiksyre-a - [_ (p - metoksyfenyl)-karbonyl?-(p-metoksybenzyl)-ester, 1,15 g ammoniumacetat og 100 ml iseddik kokes 2 timer under tilbakeløp og inndampes deretter under 11 torr ved 50°C til tørrhet. Residuet kromatograferer man på 120 g silikagel. Fraksjonene 1-4- eluert med hver gang 300 ml benzen-etylacetat-iseddik (94:5:1) kasseres. Fraksjonene 5-9 eluert med samme opp-løsningsmiddelblanding forenes og inndampes til tørrhet under 11 torr. Residuet inneholder 2-metyltiometyl-4,5-bis-(p-metoksyfenyl)-oksazol som olje.

Eksempel 17

En blanding av4,7 g 2-metyltiometyl-4,5-bis -

(p-metoksyfenyl)-oxazol og 20 ml benzylamin oppvarmes i autoklav i 20 timer ved 250°C. Deretter avkjøles blandingen og inndampes under 0,1 torr til 50°C til tørrhet. Residuet blander man med is, ekstraherer med 100 ml etylacetat. Den organiske fase adskilles, ekstraheres 2 ganger med hver gang 20 ml 0,1 N saltsyre, og 2 ganger med hver gang 20 ml vann, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes under 11 torr til tørrhet. Residuet 2-metyltiometyl-1-benzyl-4,5-bis-(p-metoksy-fenyl )-imidazol foreligger som olje.

Til en oppløsning av 2,7 g 2-metyltiometyl-1 -benzyl -4,5-bis-(p-metoksyfenyl)-imidazol i 4O ml flytende ammoniakk tilsettes så lenge porsjonsvis natrium inntil oppløsningens blåfarve bibeholdes. Deretter videreomrøres ennå i45 minutter, og natriumamidoverskuddet spaltes ved tilsetning av ammonium-klorid.

Man fjerner kjølebadet og lar ammoniakken av-dampe. Det faste residuet blander man med 50 ml is-vann, fra-fil trerer residuet og krornatograferer på 100 g silikagel. Fraksjonene 1-6 eluert med hver gang 300 ml metylenklorid-etylacetat (25:75) kasseres. Fraksjonene 7-11 eluert med hver gang 300 ml etylacetat-metanol (98:2) forenes og inndampes til tørrhet. Residuet krystalliserer man fra eter-petroleter. 2-metyltio-metyl-4,5-bis-(p-me toksyfenyl)-imidazol smelter ved 149-151°C.

Eksempel 18

En salve inneholdende 5 % 2-metyltio-metyl-4(5)-fenyl-5(4)-(3-pyridyl)-imidazol kan fremstilles som følger:

Fettstoffene og emulgatoren sammensmeltes, Kon-serveringsmiddelet oppløses i vann, og oppløsningen in-emulgeres i fettsmelten ved forhøyet temperatur. Etter av-kjøling innarbeides en suspensjon av det virksomme stoff i en del av fettsmelten inn i emulsjonen.

Eksempel 19

En krem, inneholdende 10 % 2-me tyl tio-metyl-4 (5 ) - f enyl-5 (4-) - (3-pyridyl )-imidazol kan fremstilles som følger:

Acrylsyrepolymerisatet suspenderes i en blanding av avmineralisert vann og 1,2-propylenglykol. Under om-røring tilsettes derpå trietanolamin hvorved det fåes et slim. Blanding av isopropylpalmitat, cetylpalmetat, silikon-olje, sorbitan-monostearat og polysorbat oppvarmes til ca. 75°C, og innarbeides under omrøring . likeledes til ca.

75°C oppvarmede slim. Til værelsestemperatur avkjølte krem-grunnlag anvendes derpå til fremstilling av en konsentrat med det viksomme stoff. Konsentratet homogeniseres ved hjelp av en gjennomløpshomogenisator, og tilsettes deretter porsjonsvis til grunnlaget.

Eksempel 20

En krem inneholdende 5 % 2-metyltio-metyl-4(5)-fenyl-5(4)-(3-pyridyl)-imidazol kan fåes som følger:

Cetylalkohol, cetylpalmitat, triglyceridbalnding, stearinsyre og glycerinastearat sammensmeltes. Den mikro-krystallinske cellulose dispergeres i en del av vannet. I den resterende del av vannet oppløses cetomakrogol og propylenglykol samt slimet blandes dertil. Fettfasen haes deretter under omrøring i vannfasen fog røres kold. Endelig uttdrives det virksomme stoff med en del av grunnlaget og innarbeides derpå det uttdrevne med resten av kremes.

Eksempel 21

En transparent hydrogel inneholdende 5 % 2-metyltiometyl-4 (5 )-f enyl-5 (4-)-(3-pyridyl)-imidazol, kan fremstilles som f ølger:

Hydroksypropyl-mejjylcellulose svelles i vann.

Det virksomme stoff oppløses i blanding av isopropanol og propylenglykol. Deretter blandes den virksomme stoffopp-løsning med et svellet cellulosederivat og hvis ønkset blandes med luktstoffer (0, 1 %).

E ksempel 22

En transparent hydrogen inneholdende 5 % 2-metyltiometyl-4 (5 )-f enyl-5 (4-)-(3-pyridyl )-imidazol kan fremstilles som følger:

Acrylsyrepolymeri sat og vann dispergeres og nøy-traliseres med trietanolamin. Det virksomme stoff oppløses i en blanding av isopropanol og propylenglykol. Deretter blandes det virksomme stoffoppiøsning med gelen idet hvis ønsket luktstoffer (0,1 %) kan tilsettes.

Eksempel 23

En skuin spray inneholdende 1 % 2-metyltio-metyl-4 (5 )-fenyl-5(4)-(3-pyridyl)-imidazol kan fremstilles som følger :

Cetyl alkohol, parafinolje, isopropylmyristat, cetomakrogol og sorbitanstearat sammensmeltes. Metyl-

~>g propylparaben oppløses i varmt vann. Smeiten og oppløsning-, en blandes deretter. Det virksomme stoff suspenderes i propylenglykol, innarbeides i grunnlaget. Deretter tilsettes chemoderm, kompletteres med vann til sluttvekten.

Fylling:

20 ml av blandingen fylles i en aluminiumboks. Dosen utstyres med en ventil og drivgass innfylles under

trykk.

Eksempel 24-

Tabletter, inneholdende 25 mg virksomt stoff

f. eks. 2-fenyltio-etyl-4,5-bis-(p-metoksyfenyl)-imidazol eller et salt, f. eks. hydroklorid herav, kan fremstilles som følger:

Fremstilling;

Samtlige faste ingredienser drives i første rekke gjennom en sikt med 0,6 mm maskevidde. Deretter blandes det virksomme stoff lactosen, talkum, magnesiumstearat og og halvparten av stivelsen. Den andre halvparten av stivelsen suspenderes i 4-0 ml vann og suspensj onenusettes til en kokende oppløsning av polyetylenglykol i 100 ml vann. Det dannede stivel se ski ister tilsettes til hovedmengden og blandingen granuleres hvis nødvendig under tilsetning av vann. Granulatet tørkes natten over ved 35°C, drives gjennom en sikt med 1,2 mm maskevidde og presses til på begge sider konkave tabletter av ca. 6 mm diameter.

Eksempel 25

Tyggetabletter inneholdende 30 ml virksomt stoff,

f. eks. A,5-bis-(p-metoksyfenyl)-imidazol eller et salt, f. eks-hydroklorid herav, kan f. eks. fremstilles som følger:

Fremstilling :

Alle faste ingredienser drives først gjennom

en sikt på 0,25 mm maskevidde. Mannit og lactosen blandes, granuleres under tilsetning av gelatinoppløsning, drives gjennom en sikt med 2 mm maskevidde, tørkes ved 50°C og drives igjen gjennom en sikt på 0,7 mm maskevidde. Det virksomme stoff, glycin og sakkarinet blandes omhyggelig, manniiten, lactosegranulatet, stearinsyren og talkum tilsettes, det hele blandes godt, og presses til på begge sider konkave tabletter av ca. 100 ml diameter med bruddrille på oversiden.

Eksempel 26

Tabletter inneholdende 100 ml virksomt stoff f. eks. fenylsulfonetyl-4,5-bis-(prmetoksyfenyl)-imidazol eller et salt, f. eks. hydrokloridet herav kan fremstilles som følger:

Fremstilling :

De faste ingredienser drives først gjennom en sikt med 0,6 mm maskevidde. Deretter blandes virksomt stoff, lactose, talkum, magnesiumstearat og halvparten av stivelsen godt. Den andre halvdel av stivelsen suspenderes i 65 ml vann, og denne suspensjon settes til en kokende oppløsning av polyetylenglykol i 260 ml vann. Det dannede klister tilsettes til de pulverformede stoffer, det hele blandes og granuleres hvis nødvendig under tilsetning av vann. Granulatet tørkes natten over ved 35°C, dr ives gjennom en sikt med 1,2 mm maskevidde, og presses til på begge sider konkave tabletter av ca. 10 mm dimater med bruddrille på oversiden.

Eksempel 27

En oppløsning av 2, 7 g 2-metoksy-metyl-4-(5 )-f enyl-5(4-) - (3-pyridyl )-oksazol i 30 ml metylenklorid avkjøles til 0°C, og blandes dråpvis under omrøring med en oppløsning av 2,1 g m-klor-perbenzosyre i 20 ml metylenklorid. Deretter om-røres 30 minutter ved værelsestemperatur. Blandingen blandes igjen med 0,2 g m-klor-perbenzosyre og omrøres i 1 time ved værelsestemperatur, ekstraheres 2 ganger med hver gang 30 ml 2 N kaliumbikarbonatoppløsning, og med 30 ml vann, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes under 11 torr til tørrhet. Re siduet kromatograferer man på 70 g silikagel. Fraksjonene 1- 19 eluert med hver gang 50 ml kloroform-metanol kasseres. Fraksjonene 20-30 elueres med klor of orm-metanol (95:5)» ;.de forenes og inndampes under 11 torr til tørrhet. Residuet 2 -metoksy -metyl - 4(5) -fenyl - 5 (4-) - (1 -oksido -3-pyridyl) -oksazol, foreligger som olje (skum).

Utgangsmaterialet fåes analogt eksempel 16 av a -rhydr oksy benzyl, ^3 -^pyr idylketon og me tok syt ioeddiksyreklor id og ammoniakk.

Eksempel 28

Analogt eksempel 16 og 27 får man: 2-metansulfinyl-4(5)-(p-klorfenyl)-5 (4)-(3-pyridyl ) - oksazol, 2-(2 -fenyl sulf inyl -etyl )-4, 5-bis-(p -metoksyf enyl ) - oksazol, 2-me tan sul f onyl -metyl - 4(5) -fenyl - 5(4-)- (3-pyridyl) - oksazol, 2-(2-fenylsulfonyl-etyl)-4,5-bis- (p-metoksyfenyl)-oksazol, 2 -me tan sulf onyl -metyl -4- (5 ) -fenyl - 5 (4-) - (1 -oksido - 3- - pyridyl )-oksazol, 2 -/.4- (5) -fenyl -5(4-)- (3-pyridyl ) -oksaz ol -2 -yly7-2- metylpropanol, 2-/4(5)-fenyl-5(4)-(1-oksid o-pyridyl-3)-oksazol - 2- ylJ- 2 -metyl -propanol, 2 -/_4 (5 ) - (p-hy dr oksy f enyl) -5 (4 ) - (3-pyridyl )-oksazol-2 -yl_7-2 -me tylpropanol, 2-/J4-, 5-bis - (p -metoksyf enyl )-oksazol-2 -yl?-etanol, 2 -metyltiometyl -4- (5 ) -fenyl -5(4)- (3-pyridyl ) -oksazol, 2 - (2 -me tyl tio -etyl ) -4- (5 ) -fenyl -5 (4-) - (3-pyridyl ) -oksazol, 2 -metyl tio me tyl -4-» 5-bis-(p -met ok sy f enyl ) -oksazol, 2 -etyl tio me tyl -4- (5 ) -fenyl -5(4-)- (3-pyridyl ) -oksazol, 2-metoksyme tyl -4- (5 ) -fenyl -5(4-)- (3-pyridyl ) -oksazol, 2-metyltio -metyl -4(5)- (p-klorf enyl ) -5 (4-) - (3-pyridyl ) -oksazol, 2-/ J. (5)-f enyl -5(4)- (6-etoksypyridyl-3 ) -oksazol -2-yl7-2-metyl - propanol, 2-/4(5) -fenyl -5(4-)- (6 -hydroksypyridyl -3 ) -oksazol -2 -yl / -metyl - propanol, 2 - (2 -metyl -1 -etoksy -propyl ) -4 (5 ) -fenyl -5(4-) - (3 -pyridyl ) -oksazol .

Claims

1. Fremgangsmåte til fremstilling av forbindelse med

hvori R.J og R2 uavhengig av hverandre betyr karbocyklisk aryl og/eller heteroaryl, R^ betyr en rest med formel -alk-A-R^ hvori alk betyr et 2-verdig hydrokarbonrest, A betyr en gruppe med formel -0- eller -S(0) - og n betyr 0, 1 eller 2, og R^ betyr en eventuelt substituert hydrokarbonrest, eller hvis n betyr 0, hydrogen, samt deres salter, karakterisert ved at fra en forbindelse med

hvori en av restene og Y^ betyr hydroksy éller amino, og den andre samt Y2 betyr hydrogen og Y^ betyr sammen med Y^ og Y^ en gruppe med formel =N-, eller hvori Y-j sammen med Y^ betyr en binding, Y2 betyr hydrogen, Y^ betyr hydroksy eller amino, og Y^ sammen med Y^ en gruppe med formel -NH-, eller hvori Y^ sammen med Y^ betyr en binding, Y2 sammen med Y^ betyr en ekstrabinding, og en av restene. Y^ og Y^ betyr amino og den andre amino, hydroksy eller reaksjonsdyktig forestret hydroksy, spesielt halogen eller sulfonyloksy, eller hvori Y^ betyr hydroksy, Y2 sammen med Y^ betyr hydrogen,Y^ betyr hydroksy eller amino, og Y^ betyr sammen med Y^ en gruppe med formel =NH, ellr hvis Y^ betyr amino, betyr Y^ oxo "i eller imino, eller en tautomer og/eller et salt herav, avspaltes E- Z under innføring av en eventuelt ekstrabinding, idet X betyr hydroksy eller amino, Y., resp. Y^ , Y^ eller Y^ resp. Y^ eller halogen resp. sulfonyloksy, Y^ resp. ly eller en forbindelse med formål

eller et salt herav, reduseres ti-1 en forbindelse med formel I eller i en forbindelse med formel

nvori ak oetyr en rest oven ør Dar tu eixer et sait herav, overføres resten R <L> , til resten Ry eller .i en forbindelse med formel

hvori R^ betyr en gruppe overførbare til hydrogen, eller et salt herav, overfø res R^ til hdyrogen, eller en forbindelse med formel

eller en isomer herav, dehydrogeneres til forbindelse med formel I, og hvis ønsket overfø res den ifølge fremgangsmåten oppnådde fri forbindelse til et salt eller en ifølge fremgangsmåten oppnådd salt til den fri forbindelse, eller til et annet salt, og/eller hvisø nskelig oppdeles en ifølge oppfinnelsen oppnådd blanding av isomere forbindelser med formel I i de enkelte isomere.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 , karakterisert ved at et diketon med formel

omsettes med et aldehyd med formel R^ -C(=0)-H (Illb) eller et salt herav, og et overskudd av ammoniakk under oppvarming eller et acylert a-aminoketon med formel

eller et salt hera v, omsettes med ammoniakk, eller en forbindélse med formel

hvori Z.J betyr reaksjonsdyktig forestrert hydroksy, eller et salt herav, omsettes med en forbindelse med formel

hvori Z2 betyr en amidinorest av ammoniumkarboksylat eller et salt herav, eventuelt med ammonium eller et oxazol med formel

omsettes med ammoniakk eller forbindelser med formel II til forbindelser med formel I eller en forbindelse med formel R1 -C(NH2 )=C(NH2 )-R2 (lill) eller et salt herav, omsettes med en eventuélt funk-s jonelt modifisert forbindelse med formel R^ -COOH (Ille) resp, under oksyderende betingelser med en forbindelse med formel R^ -CHO (Illb).

3.. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1 og 2 til fremstilling av forbindelse med formel I hvori R ^ og R^ uavhengig av hverandre betyr fenyl-, pyridyl- eller 1-oksido-pyridylrest, som hver gang er usubstituert eller substituerte med hydroksy, halogen, med atomnummer til og med 35» laverealkyl med til og med 4- C-atomer, laverealkoksy med til og med 4- C-atomer, og/eller laverealkanoyloksy med til og med 5 C-atomer, R2 betyr en gruppe med formel -alk-A-R^, hvori alk betyr laverealkylen med til og med 4- C-atomer eller laverealkyl iden med til og med 4- C-atomer, A betyr en gruppe med formel -0- eller -S(0) - og n betyr 0, 1 eller 2, og R^ betyr en fenylrest, laverealkyl med til og med 4- C-atomer med en fenylrest, hydroksy, halogen med atomnummer til og med 35» laverealkoksy med til og med 4- C-atomer, en fenyllaverealkoksyrest med til og med 4- C-atomermi alkyldelen, og/eller laverealkanoyloksy med til og med 5 C-atémer, substituert laverealkyl med til og med 4- C-atomer, idet en fenylrest hver gang er ususbstituert eller substituert med hydroksy, laverealkyl med til og med 4- C-atomer, laverealkoksy med til og med 4- C-atomer, halogen med atomnummer til og med 35» og/eller laverealkanoyloksy med til og med 5 C-atomer, eller hydrog.en hvis n betyr 0, samt deres salter, karakterisert ved at det gåes ut fra forbindelse med formel II, resp. Illa og Illb, Ille, Ulf og Hig, samt Uli eller IV eller V eller VI eller VII, hvori de variable Y-j-Y^ , R^ og R^ , har den i krav 1 angitte betydning, og de variable Z., og Z2 har den i krav 2 angitte betydning. i. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1 og 2 til fremstilling av forbindelse med formel I, hvori på den ene side R.j og R2 betyr med laverealkoksy med til og med 4- C-atomer substituert fenyl, eller hvori på den annen side en av restene R^ og R2 betyr fenyl, eller med hydroksy, lavere alkoksy med til og med4 C-atomer eller halogen med atomnummer til og med 35» substituert fenyl, og den andre betyr pyridyl med hydroksy, eller laverealkoksy med til og med4 C-atomer substituert pyridyl, eller 1 oksido-pyridyl, R^ betyr en rest med formel -alk-A-R^ , hvori alk betyr laverealkylen med til og med4 C-atomer, eller rettlinjet resp. forgrenet laverealkyliden med til og med4 C-atomer, A betyr en gruppe med formel -0- eller -S(0) n- og n betyr 0, 1 eller 2, og R^ betyr fenyl, laverealkyl med til og med

4 C-atomer, eller hydrogen hvis A betyr et hydrogenatom, samt deres salter, karakterisert ved at det gåes ut fra forbindelse med formlene II resp. Illa og Illb, Ille, Ulf og Hig, samt Uli eller IV eller V eller VI eller VII, hvori de variable Y-j-Y^ , R^ og Ry har den i krav 1 angitte betydning, og de variable Z.. og Z p har den i kra v 2 angitte betydning.

5- Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1 og 2 til fremstilling av forbindelse med formel I, hvori R^ og R^ hver gang betyr med laverealkoksy med til og med4 C-atomer, substituert fenyl, R^ betyr en rest med formel -alk-A-R^ , hvori alk betyr metylen eller rettlinjet, 1 averealkylen med til og med U C-atomer, A betyr en gruppe med formel -S(0)n og n betyr 0, 1 eller 2, og R^ betyr fenyl, samt deres salter, karakterisert ved at det gåes ut fra forbindelser med formlene II resp. Illa og Illb, Ille, Ulf og Hig, samt Uli eller IV eller V eller VI eller VII, hvori de variable Y^ -Y^ , R^ og R ^ har den i krav 1 angitte betydning, og de variable Z^ og Z^ har den i krav 2 angitte betydning.

6. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1 og 2, til frerm still ing av forbindelse med formel 1, hvori på den ene side R^ og R^ betyr med laverealkoksy med til og med4 C-atomer substituert fenyl, eller hvori på den annen side en av restene R^ og R^ betyr fenyl eller halogen med atomnummer til og med 35, substituert fenyl, og den andre betyr pyridyl, R^ betyr en rest med formel -alk-A-R^ , hvori alk betyr metylen eller etylen, A betyr en gruppe med formel -0-eller -S(0) n , eller n betyr 0 eller 1, og R4, betyr fenyl eller laverealkyl med til og med4 C-atomer, samt deres salter, karakterisert ved at det gåes ut fra forbindelser med formlene II, resp, Illa og Illb, Ille, Ulf og Hig, samt Uli eller IV eller V eller VI eller VII, hvori de variable Y^ -Y^ , R^ og R^ har den i krav 1 angitte betydning, og de variable Z-, og Zg har den i krav 2 angitte betydning.

7. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1 og 2 til fremstilling av 2-metyltiometyl -4(5) -fenyl-5( A)-(3-pyridyl)-imidazol eller et salt herav, karakterisert ved at det gåes ut fra en forbindelse med formel II, resp. Illa og Illb, Ille, Ulf og Hig, samt Uli eller IV eller V eller VI eller VII, hvori de variable Y-j-Y^, R^ og R^ har den i krav 1 angitte betydning, og de variable Z^ og Z^ har den' i krav 2 angitte betydning..

8. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1 og 2 til fremstilling av 2-metoksymetyl- k (5)-fenyl-5(4) - (3-pyridyl ) - imidazol eller et salt herav, karakterisert ved at det gåes ut fra forbindelser med formlene II resp. Illa og Illb, Ille, Ulf og Hig, samt Uli eller IV eller V eller VI eller VII, hvori de variable Y^ -Y^ , R^ og R^ har den i krav 1 angitte betydning, og de variable Z^ pg Zg har den i krav 2 angitte betydning.

9. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1 og 2 til fremstilling av 2-metyltio-me tyl-4(5)-(p-klorfenyl)-5(4)-(3-pyridyl)-imidazol eller et salt herav, karakterisert ved at det gåes ut fra forbindelse med formlene II resp. Illa og Illb, Ille, Ulf, Hig, samt Uli eller IV eller V eller VI eller VII, hvori de variable Y^ -Y^ , R^ og R^ har den i krav 1 angitte betydning, og de variable Z-j og Z2 har den i. krav 2 angitte betydning.

10. Fremgangsmåte til fremstilling av forbindelse med formel

hvori R^ og R^ uavhengig av hverandre betyr karbocyklisk aryl, og/eller heteroaryl, R^ betyr en rest med formel -alk-A-R^ , hvori alk betyr en 2-verdig hydrokarbonrest, , A betyr en gruppe med formel -0- eller -S(0) - og n betyr 0, 1 eller 2, og R^ betyr en eventuelt substituert hydrokarbonrest, eller hydrogen hvis n betyr 0, samt deres salter, karakterisert ved at forbindelse med formel

hvori Z.j betyr eventuelt reaksjonsdyktig forestret hydroksy, omsettes med karboksyl syre med formel R^ -COOH (Ulm), deres funksjonelle derivater eller deres salter, og med ammoniakk eller forbindelser med formel

som er oppnåelig ved omsetning med forbindelse med formel III1, med eventuelt funksjonelt modifiserte derivater av f orbindél sér med formel Ulm, omsettes med ammoniakk hvisø nsket'N-oksideres i en således dannet forbindelse med formel Uli, ikke N-okiderte heteroarylrester R^ resp. R^ , ved hjelp av et oksydasjonsmiddel, og hvis ønsket over-føres den ifølge fremgangsmåten oppnådde fri forbindelse i et salt, eller et ifølge fremgangsmåten oppnådd fri forbindelse til et salt, eller et ifølge fremgangsmåten oppnådd salt i den fri forbindelse, eller i et annet salt, og/eller hvis ønskelig oppdeles en ifølge oppfinnelsen oppnådd blanding av isomere forbindelser med formel I i de enkelte isomere.

11. Fremgangsmåte ifølge krav 10 til fremstilling av forbindelse med formel Uli hvori R. og R2 uavhengig av hverandre betyr fenyl-, pyridyl- eller 1-oksido-pyridylre st, som hver gang er usubstituert eller substituert med hydroksy, halogen med atomnummer til og med 35, lavere alkyl med til og med 4- C-atomer, laverealkoksy med til og med 4 C-atomer, og/eller laverealkanoyloksy med til og med 5 C-atomer, R2 betyr en gruppe med formel -alk-A-R^ , hvori alk betyr laverealkylen med til og med 4- C -atomer eller laverealkyl iden med til og med4 C-atomer, A betyr en gruppe med formel -0-eller -S(0)n~ og n betyr 0,1 eller 2, og R^ betyr en fenylrest, laverealkyl med til og med4 C-atomer med en fenylrest, hydroksy, halogen med atomnummer til og med 35, laverealkoksy med til og med 4 C-atomer, en fenyllaverealkoksyrest med til og med 4- C-atomer i alkyldelen, og/eller laverealkanoyloksy med til og med 5 C-atomer, substituert laverealkyl med til og med 4- C-atomer idet en fenylrest eventuelt er usubstituert eller substituert med hydroksy, laverealkyl med til og med 4- C-atomer, laverealkoksy med til og med 4- C-atomer, halogen med atomnummer til og med 35, og/eller laverealkanoyloksy med til og med 5 C-atomer, idet de betyr hydrogen hvis n betyr 0, samt deres salter.

12. Fremgangsmåte ifølge krav 10 til fremstilling av forbindelser med formel Uli, hvori R^ og R2 hver betyr med laverealkoksy med til og med 4- C-atomer substituert fenyl, R^ betyr en rest med formel -alk-A-R^ , hvori alk betyr metylen eller rettlinjet laverealkylen med til og med 4- C-atomer, A betyr en gruppe med formel -S(0) nog n betyr 0, 1 eller 2, R^ betyr fenyl, samt deres salter.

13. Fremgangsmåte ifølge krav 10 til fremstilling av forbindelse med formel Uli, hvO'ri på den ene side R^ og R2 betyr med laverealkoksy med til og med 4- C-atomer, substituert fenyl, hvori på den annen side en av restene R^ og R2 betyr fenyl, eller med halogen med atomnummer til og med 35» substituert fenyl og den andre betyr pyridyl, R^ betyr en rest med formel -alk-A-R4 ,, hvori alk betyr metylen eller etylen, A betyr en gruppe med formel -0- eller -S(0) , og n betyr 0 eller n, og R^ betyr fenyl eller laverealkyl med til og med4 C-atomer, som deres salter.

14-. Fremgangsmåte ifølge krav 10, til fremstilling av 2-metyltio-metyl-4 (5)-fenyl-5(4)-(3-pyridyl)-oksazol eller et salt herav,

15. Fremgangsmåte ifølge krav 10 til fremstilling av 2-metoksy -metyl - 4 (5) -fenyl -5(4-)- (3-pyridyl)- oksazol eller et salt herav.

16. Fremgangsmåte ifølge krav 10, til fremstilling av 2 - (2 -f enyl - sulf onyl - etyl ) -4- (5 ) -fenyl -5(4-)- (3-pyridyl )-oksazol eller et salt herav.