NO851035L - Fremgangsmaate til fremstilling av nye 1,2,4-triazacykloalkaderivater - Google Patents

Description

Oppfinnelsen vedrører en fremgangsmåte til fremstilling av nye 1,2,4rtriazacykloalkadienderivater med formelen

hvor restene R1og R 2 betyr uavhengig fra hverandre usubsti-

tuerte eller med alifatiske hydrokarbonrester, fritt, foretret eller forestret hydroksy,'eventuelt S-oksydert foretret merkapto, fri eller alifatisk substituert amino, nitro og/

eller trifluormetyl substituerte aryl- eller eventuelt N-

oksyderte heteroarylgrupper og betyr en usubstituert, inneholdende minst 2 C-atomer eller med en cyanogruppe, en eventuelt forestret eller amidert karboksygruppe, en eller to eventuelt f orestret (e) , eller foretret (e) ,. hydroksygruppe (r) , en eller to foretret(e) merkaptogruppe.(r) , en oksydert foretret merkaptogruppe eller en oksogruppe substituert, eventuelt av tia eller okso avbrutt alifatisk eller en usubstituert cykloali-

fatisk hydrokarbonrest, og deres salter.

Heteroarylrester er eksempelvis monocykliske, et oksygenatom

eller svovelatom og eventuelt dessuten et nitrogenatom inneholdende 5-leddete eller en eller to nitrogenatomer inneholdende 6-leddete heteroarylrester, som furyl, f.eks. 2-furyl, tienyl, f.eks. 2-tienyl, tiazolyl, f.eks. 2-tiazolyl, eventuelt N-oksydert pyridyl, f.eks. 2-, 4- eller spesielt 3-pyridyl hhv. 3-(1-oksidopyridyl), eller pyrimidyl, f.eks. 2-pyrimidyl hhv. 2-(1-oksidopyrimidyl).

Arylrester er arylrester med til og med 10 karbonatomer (C-atomer), eksempelvis monocykliske arylrester, som fenyl.

Aryl- hhv. heteroarylrester kan inneholde en eller flere enn

en, f.eks. en, to eller tre, like eller forskjellige av de nevnte substituenter.

Foretret hydroksy er derved eksempelvis alifatisk, foretret hydroksy, som lavere alkoksy eller vicinal bundet lavere alkylendioksy hhv. lavere alkylidendioksy.

Forestret hydroksy som substituenter av R, hhv. R2er f.eks. med en mineralsyre eller en organisk karboksylsyre forestret hydroksy, som halogen eller lavere alkanoyloksy, videre eventuelt som angitt for aryl, f.eks. med lavere alkyl, lavere alkoksy, halogen og/eller trifluormetyl, substituert benzyloksy.

Eventuelt oksydert foretret merkapto som substituent av R-^

hhv. R2er f.eks. lavere alkyltio, lavere alkansulfinyl eller lavere alkansulfonyl.

Alifatiske substituerte aminosubstituenter er f.eks. med

lavere alkyl N-mono- eller N,N-disubstituert amino, som mono- eller dilavere alkylamino, eller i andre rekke 4- til 7-leddet alkylen- hhv. 3-aza-, 3-oksa- eller 3-tia-alkylenamino.

Alifatiske hydrokarbonrester er eksempelvis lavere alkylrester eller i andre rekke lavere alkenyl- eller lavere alkinylrester.

Som substituenter, spesielt av lavere alkyl, kommer eksempelvis i betraktning hydroksy, med en organisk karboksylsyre forestret hydroksy, f.eks. lavere alkanoyloksy, eller alifatisk foretret hydroksy, f.eks. lavere alkoksy, lavere alkylendioksy eller lavere alkylidendioksy, lavere alkyltio, lavere alkansulfinyl, lavere alkansulfonyl, lavere alkylenditio, karboksy, lavere alkoksykarbonyl eller fritt eller N-mono-, N,N-dilavere alkylert eller med 4- til 7-leddet alkylen hhv. 3-aza-, 3-oksa- eller 3-tia-alkylen disubstituert karbamoyl, cyano samt okso.

Rester R^er derfor eksempelvis: lavere alkyl, videre lavere alkenyl og lavere alkinyl, likeledes mono- eller dihydroksy lavere alkyl, mono- eller dilavere alkanoyloksy lavere alkyl, mono- eller dilavere alkoksy lavere alkyl, hydroksy lavere alkoksy lavere alkyl, lavere alkoksy lavere alkoksy lavere alkyl, hydroksy lavere alkyltio lavere alkyl, lavere alkoksy lavere alkyltio lavere alkyl, lavere alkylendioksy lavere alkyl, lavere alkylidendioksy lavere alkyl, mono- eller dilavere alkyltio-, lavere alkansulfinyl-, hhv. lavere alkansulfonyl lavere alkyl, lavere alkylenditio lavere alkyl, okso lavere alkyl, karboksy lavere alkyl, lavere alkoksykarbonyl lavere alkyl, cyan lavere alkyl, karbamoyl lavere alkyl eller Ki-mono- eller N,N-dilavere alkylkarbamoyl lavere alkyl, videre 4- til 7-leddet N,N-lavere alkylen- hhv. N,N-(3-aza-, 3-oksa-eller 3-tia)-lavere alkylenkarbamoyl lavere alkyl.

Cykloalifatiske hydrokarbonrester er eksempelvis mono-cykloalifatiske hydrokarbonrester med 3 til 8, spesielt med 5 til 7 ringledd, som tilsvarende cykloalkylrester.

Ovenfor og etterfølgende skal forstås med "lavere" organiske rester og forbindelser fortrinnsvis slike som inneholder til og med 7, frem for alt til og med 4, karbonatomer (C-atomer).

Lavere alkyl R^er eksempelvis over et sekundært eller tertiært C-atom bundet lavere alkyl med 3 til og med 7 C-atomer, som 2-propyl (isopropyl), 2-butyl (sekundærbutyl), 2-(2-metyl)-propyl (tertiærbutyl), 2-pentyl, 3-pentyl, 2-(3-metyl)-butyl, 2- (2-metyl)-butyl, 2-heksyl, 3-heksyl, 2-(2,3-dimetyl)-butyl, 3- heptyl eller 3-(2,3-dimetylpentyl eller, i andre rekke primært lavere alkyl med 2 til og med 7 C-atomer, som etyl, 1-propyl, 1-butyl, 1-pentyl, 1-heksyl eller 1-heptyl.

Annet lavere alkyl som R^ er eksempelvis metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sekundært butyl eller tertiært butyl, videre pentyl, heksyl eller heptyl.

Lavere alkenyl er eksempelvis vinyl, fortrinnsvis dog over

et mettet C-atom bundet lavere alkenyl, som allyl, metallyl eller but-2-enyl..

Lavere alkinyl er eksempelvis etinyl, fortrinnsvis dog over

et mettet C-atom bundet lavere alkinyl, som propargyl eller but-2-inyl.

Lavere alkoksy er eksempelvis metoksy, etoksy, propyloksy, isopropyloksy, butyloksy, isobutyloksy, sekundært butyloksy tertiært butyloksy, videre pentyloksy, heksyloksy eller heptyloksy.

Lavere alkylendioksy er eksempelvis metylendioksy, etylendioksy, 1,3-propylendioksy, 2,3-butylendioksy eller 1,3-(2,2-dimetyl)-propylendioksy; lavere alkylidendioksy f.eks. etylidendioksy eller isopropylidendioksy.

Lavere alkanoyloksy er eksempelvis asetoksy, propionyloksy, butyryloksy, isobutyryloksy, videre formyloksy eller pivaloyloksy.

Lavere alkyltio er eksempelvis metyltio, etyltio, propyltio, isopropyltio, butyltio, isobutyltio, sekundær butyltio eller tertiær butyltio, videre pentyltio, heksyltio eller heptyltio.

Lavere alkylenditio er eksempelvis etylenditio, 1,3-propylen-ditio eller 1,3-(2,2-dimetyl)-propylenditio.

Lavere alkansulfinyl er eksempelvis metanr, etan-, 1- eller 2-propan-, butan- eller isobutansulfinyl.

Lavere alkansulfonyl er eksempelvis metan-, etan-, 1- eller 2- propan, butan- eller isobutansulfonyl.

Mono- eller dilavere alkylamino er eksempelvis metylamino, dimetylamino, etylamino, dietylamino, propylamino eller butylamino.

4- til 7-leddet alkylenamino hhv. 3-aza-, 3-oksa- eller 3-tia-alkylenamino er eksempelvis pyrrolidino, piperidino, morfolino, tiomorfolino eller piperazino hhv. 4-metyl- eller 4-etylpiperazino.

4- til 7-leddet N,N-alkylen- hhv. N,N-(3-aza-, 3-oksa- hhv. 3- tia)-alkylenkarbamoyl lavere alkyl er eksempelvis pyrrolidino-, piperidino-, morfolino-, tiomorfolino- eller piperazino- hhv. 4- metyl- eller 4-etylpiperazinokarbonylmetyl.

Karboksy lavere alkyl er eksempelvis karboksymetyl, 1- eller 2-karboksyetyl, 1-, 2- eller 3-karboksypropyl, 2-(2-karboksy)-pripyl eller 4-karboksybutyl, videre 2-(2-karboksy)-butyl.

Lavere alkoksykarbonyl lavere alkyl er eksempelvis metoksy-karbonylmetyl,-etoksykarbonylmetyl, 1- eller 2-metoksykarbonyl-etyl, 1- eller 2-etoksykarbonyletyl, 1-, 2- eller 3-metoksy-karbonylpropyl, 1-, 2- eller 3-etoksykarbonylpropyl, 2-(2-metoksykarbonyl)- hhv. 2-(2-etoksykarbonyl)-propyl eller 4-etoksykarbonyl- hhv. 4-metoksykarbbnyl, videre 2-(2-metoksy- -; karbonyl)-hhv. 2-(2-etoksykarbonyl)-butyl.

Karbamoyl lavere alkyl hhv. N-mono- eller N,N-dilavere alkylkarbamoyl lavere alkyl er eksempelvis karbamoylmetyl, 1- eller 2-karbamoyletyl eller 2-(2-karbamoyl)-propyl, N-metyl-,

N-etyl- eller N,N-dimetylkarbamoylmetyl, 1- eller 2-(N-metyl-, N-etyl- eller N,N-dimetylkarbamoyl)-etyl eller 2-[2-(N-metyl-, N-etyl- eller N,N-dimetylkarbamoyl)]-propyl.

Cyano lavere alkyl er eksempelvis cyanometyl, 1-cyanoetyl eller 2-(2-cyano)-propyl.

Mono- eller dilavere alkoksy lavere alkyl er eksempelvis 2- metoksy-, 2-etoksy-, 2-propyloksy- eller 2-isopropyloksy-, 2,2-dimetoksy- eller 2,2-dietoksyetyl, 3-metoksy- eller 3- etoksypropyl eller 3,3-dimetoksy-, 3,3-dietoksy-, 2,3-dimetoksy- eller 2,3-dietoksypropyl eller 4,4-dimetoksybutyl, likeledes metoksy-, etoksy-, dimetoksy, propyloksy- eller isopropyloksymetyl.

Lavere alkylendioksy lavere alkyl er eksempelvis 2,2-etylendioksy- eller 2,2-propylendioksyetyl eller 3,3- eller 2,3-etylendioksypropyl, likeledes etylendioksy- eller propylen-dioksymetyl.

Lavere alkylidendioksy lavere alkyl er eksempelvis 2,3-etylidendioksy eller 2,3-isopropylidendioksypropyl.

Mono- eller dilavere alkanoyloksy lavere alkyl er eksempelvis

1- eller 2-asetoksyetyl, 1- eller 2-pivaloyloksyetyl, 1-asetoksy-propyl-(2), 1-pivaloyloksypropyl-(2), l-asetoksy-2-metyl-propyl-(2) eller l-pivaloyloksy-2-metyl-propyl-(2) eller 3-asetoksy- eller 2,3-diasetoksypropyl, men kan også være pivaloyloksymetyl eller asetoksymetyl.

Mono- eller dilavere alkyltio lavere alkyl betyr eksempelvis 2- metyltio-, 2-etyltio-, 2-propyltio eller 2-isopropyltio-, 2.2- dimetyltio- eller 2,2-dietyltioetyl, 3-metyltio- eller 3- etyltiopropyl eller 3,3-bis(metyltio)-, 3,3-bis(etyltio)-, 2.3- bis(metyltio)- eller 2,3-bis(etyltio)-propyl eller 4,4-bis(metyltio)-butyl, likeledes metyltio-, etyltio-, bis(metyltio)-, propyltio- eller isopropyltiometyl.

Lavere alkansulfinyl lavere alkyl er eksempelvis 2-metansulfinyl-, 3-etansulfinyl-, 2-propansulfinyl- eller 2-(2-propansulfinyl)-etyl, 3-metansulfinyl- eller 2-etansulfinylpropyl, likeledes metansulfinyl-, etansulfinyl- eller 1- eller 2-propansulfinylmetyl.

Lavere alkansulfonyl lavere alkyl er eksempelvis 2-metansulfonyl-, 3-etansulfonyl-, 2-propansulfonyl- eller 2-(2-propansulfonyl)-etyl, 3-metansulfonyl- eller 3-etansulfonylpropyl, likeledes metansulfonyl-, etansulfonyl- eller 1- eller 2-propansulfonylmetyl.

Lavere alkylenditio lavere alkyl er eksempelvis 2,2-etylenditio- eller 2,2-propylenditioetyl eller 3,3- eller 2,3-etylenditiopropyl, likeledes etylenditio- eller propylendi-tiometyl.

Mono- eller dihydroksy lavere alkyl er eksempelvis hydroksymetyl, 1- eller 2-hydroksyetyl, 3-hydroksy- eller 2,3-dihydroksy-propyl, 2-hydroksypropyl-(2), l-hydroksy-2-metyl-propyl-(2), 4- hydroksy- eller 2,4-dihydroksybutyl, 5-hydroksy-, 2,5-dihydroksy- eller 3,5-dihydroksypentyl.

Hydroksy lavere alkoksy lavere alkyl betyr eksempelvis 2-(2-hydroksyetoksy)-, 2-(3-hydroksypropyloksy)- eller 2-(2,3-dihydroksyetoksy)-etyl eller 3-(2-hydroksyetoksy)- eller 3-(3-hydroksypropyloksy)-propyl, likeledes 2-hydroksyetoksy-eller 3-hydroksypropyloksymetyl.

Lavere alkoksy lavere alkoksy lavere alkyl betyr eksempelvis 2- (metoksyetoksy)-, 2-(etoksymetoksy)-, 2-(2-metoksypropyloksy)-eller 2-(2-etoksyetoksy)-etyl eller 3-(3-metoksyetoksy)-propyl, likeledes metoksyetoksy-, etoksymetoksy- eller etoksyetoksy-metyl.

Hydroksy lavere alkyltio lavere alkyl betyr eksempelvis 2-(2-hydroksyetyltio)-, 2-(3-hydroksypropyltio)- eller 2-(2,3-dihydroksypropyltio)-etyl eller 3-(2-hydroksyetyltio)- eller 3- (3-hydroksypropyltio)-propyl, likeledes 2-hydroksyetyltio-eller 3-hydroksypropyltiometyl.

Okso lavere alkyl betyr eksempelvis 2-oksoetyl, 2- eller 3-oksopropyl eller 2-, 3- eller 4-oksobutyl, videre tilsvarende oksopentyl, oksoheksyl eller oksoheptyl eller formyl.

Cykloalkyl med 3 til 8 ringledd er eksempelvis cyklopentyl, cykloheksyl eller cykloheptyl, videre cyklopropyl eller cyklo-oktyl.

Halogen er eksempelvis halogen med atomnummer t.o.m. 35, som fluor, klor eller brom.

Salter av forbindelser med formel I er frem for alt farmasøy-tiske anvendbare salter, på den ene side farmasøytiske anvendbare syreaddisjonssalter av sterke syrer, som mineralsyrer, f.eks. salter av hydrogenhalogensyrer, frem for alt hydrogen-klorsyre eller hydrogenbromsyre, d.v.s. hydrohalogenider,

frem for alt hydroklorider og hydrobromider, eller svovelsyre-salter, d.v.s. hydrogensulfater og sulfater, samt salter av egnet organiske syrer, som dikarboksylsyrer eller organiske sulfonsyrer, f.eks. maleinater, fumarater, maleater, tartrater

eller metansulfonater, og N-cykloheksylsulfaminater, på den andre side indre salter av forbindelser med formel I, hvor R, inneholder karboksy, eller deres farmasøytiske anvendbare metallsalter, som alkali- eller jordalkalimetallsalter eller ammoniumsalter av ammoniakk eller egnete organiske aminer,

som mono-, di- eller tri-lavere alkylaminer, f.eks. dietylamin, mono-, di- eller tri-hydroksy lavere alkylaminer, f.eks. trietanolamin eller 2-dimetylaminoetanol, eller heteroalifatiske aminer, f.eks. morfolin.

Forbindelser med formel I oppviser verdifulle farmakologiske egenskaper. Spesielt oppviser de en utpreget antinosiseptiv virkning samt en hemmvirkning på prostaglandinsyntese, likeledes en tydelig antiinflammatorisk virkning. Således viser de seg på mus av av fenyl-p-benzokinin utløst Writhing-syndrom ifølge J. Pharmacol. exp. Therap. 125, 237 (1959) i doseområdet av ca. 4-40 mg/kg p.o. som utmerket virkningsfulle.

Likeledes viser de ved doser fra ca. 10 til 100 mg/kg p.o. en tydelig hemmvirkning på den eksperimentelle Carrageneen-pote-ødem hos rotter, Di Pasquale et al. Agents and Actions 5, 256, 1975.

Videre oppviser de in vitro i konsentrasjonsområdet fra ca.

0,1 til 1,5 uM/L en tydelig hemmvirkning på prostaglandin-syntesen av arachidonsyre, påvist i forsøksanordningen ifølge Prostaglandins 7, 123 (1974).

Forbindelsene med formel I er derfor utmerket egnet som virke-stoffer til farmasøytiske preparater til behandling av smerte-fulle betennelsessykdommer, fremfor alt kroniske smerte-tilstander av raumatisk art, slik som kronisk Arthritis.

OPpfinnelsen vedrører i første rekke forbindelser med formel I, hvor restene R^og R2uavhengig fra hverandre betyr usubstituert eller med lavere alkyl, lavere alkoksy hhv. til visinale C-atomer lavere alkyl (id)endioksy, hydroksy, halogen,

lavere alkanoyloksy, men også usubstituert eller med lavere alkyl, lavere alkoksy og/eller halogen substituert benzyloksy,

lavere alkyltio, lavere alkansulfinyl, lavere alkansulfonyl, amino, mono- eller dilavere alkylamino, videre 4- til 7-leddet-alkylen- hhv. 3-aza-, 3-okso- eller 3-tia-alkylenamino, nitro og/eller trifluormetyl substituerte 6 til og med 10 C-atomer inneholdende arylrest eller et oksygenatom eller svovelatom og eventuelt ytterligere et nitrogenatom inneholdende 5-leddet hhv. eventuelt N-oksydert en eller to nitrogenatom(er) inneholdende 6-leddet heteroarylrest og R^betyr lavere alkyl med minst 2 C-atomer, 3- til 8-leddet cykloalkyl, mono- eller dihydroksy lavere alkyl, mono- eller dilavere alkanoyloksy lavere alkyl, hydroksy lavere alkoksy lavere alkyl, lavere alkoksy lavere alkoksy lavere alkyl, hydroksy lavere alkyltio lavere alkyl, lavere alkoksy lavere alkyltio lavere alkyl, mono- eller dilavere alkoksy lavere alkyl, lavere alkylendioksy lavere alkyl, lavere alkylenditio lavere alkyl, mono- eller dilavere alkyltio lavere alkyl, lavere alkansulfinyl lavere alkyl, lavere alkansulfonyl lavere alkyl, okso lavere alkyl, karboksy lavere alkyl, lavere alkoksykarbonyl lavere alkyl, cyan lavere alkyl, karbamoyl lavere alkyl, N-mono- eller N,N-dilavere alkylkarbamoyl lavere alkyl, videre 4- til 7-leddet N,N-lavere alkylen-,hhv. N,N-(3-aza-, 3-oksa- eller 3-tia)-lavere alkylenkarbamoyl lavere alkyl, og deres salter.

Oppfinnelsen vedrører spesielt forbindelser med formel I,

hvor restene R^og R2uavhengig fra hverandre betyr usubstituert eller med lavere alkyl, lavere alkoksy, hydroksy, halogen, lavere alkanoyloksy, lavere lakyltio, lavere alkansulfonyl, dilavere alkylamino og/eller trifluormetyl substituert fenyl eller usubstituert eller med lavere alkyl, lavere alkoksy, halogen eller hydroksy substituert furyl, som 2-furyl, tienyl, som. 2-tienyl, pyridyl, som 2-, . 3- eller 4-pyridyl- hhv. 1-oksidopyridyl, som 2-, 3- eller.4-(1-oksido)-pyridyl, og R^betyr lavere alkyl med minst 2-C-atomer, mono- eller dihydroksy lavere alkyl, mono- eller dilavere alkoksy lavere alkyl, lavere alkylendioksy lavere alkyl, okso lavere alkyl, lavere alkyltio lavere alkyl, karboksy lavere alkyl, lavere alkoksykarbonyl lavere alkyl, cyan lavere alkyl, karbamoyl lavere alkyl, N-mono- eller N,N-dilavere alkylkarbamoyl lavere alkyl,

og deres salter, spesielt deres farmasøytiske anvendbare salter.

Oppfinnelsen vedrører frem for alt forbindelser med formel I, hvor restene R1og R2uavhengig fra hverandre betyr usubstituert eller med lavere alkoksy med t.o.m. 4 C-atomer, som metoksy, lavere alkyltio med t.o.m. 4 C-atomer, som metyltio, eller halogen med atomnummer t.o.m. 35, som fluor eller klor, substituert fenyl, eventuelt N-oksydert pyridyl, som 3-pyridyl eller usubstituert tienyl, som 2-tienyl, og R^betyr over et sekundært eller tertiært C-atom bundet lavere alkyl med 3

t.o.m. 7 C-atomer, som isopropyl eller tertiært butyl, cyan-eller lavere alkyltiogruppen i a-stilling bærer cyan lavere alkyl med t.o.m. 4 C-atomer i lavere alkyldelen, som cyan-

metyl eller 2-cyanpropyl-(2), eller lavere alkyltio lavere alkyl med hver t.o.m. 4 C-atomer, som alkyltiometyl, eller betyr hydroksy lavere alkyl med t.o.m. 4 C-atomer som hydroksyetyl, hydroksymetyl, 2-hydroksypropyl-(2) eller 1-hydroksy-2-metyl-propyl-(2), lavere alkanoyloksy lavere alkyl med t.o.m..7 C-atomer i lavere alkanoyloksydelen og t.o.m. 4 C-atomer i lavere alkyldelen, som l-pivaloyloksy-2-metyl-propyl-(2), okso lavere alkyl med t.o.m. 4 C-atomer, som asetyl eller 3-oksoetyl, eller dilavere alkoksy lavere alkyl hhv. lavere alkylendioksy lavere alkyl med hver t.o.m. 4 C-atomer i hver alkyl(en)-del, som 2,2-dimetoksyetyl, 3,3-dimetoksy-propyl, dimetoksymetyl eller 2,2-etylendioksyetyl, og deres, spesielt farmasøytiske anvendbare salter.

Oppfinnelsen vedrører helt særskilt forbindelser med formel I, hvor R^ og R2betyr med lavere alkoksy med t.o.m. 4 C-atomer,

som metoksy, substituert fenyl eller R^betyr pyridyl og R2betyr fenyl og R^betyr over et tertiært C-atom bundet

lavere alkyl med t.o.m. 7 C-atomer, som tertiærbutyl,

karboksy-, cyan-, lavere alkoksykarbonyl-, lavere alkyltio-, hydroksy lavere alkyltio-, okso lavere alkyltio-, dilavere alkoksy lavere alkyltio hhv. lavere alkylendioksy lavere alkyltiogruppen i a-stilling bærende karboksy lavere alkyl, som karboksymetyl eller 1-karboksyetyl, cyan lavere alkyl, som cyanmetyl eller 2-cyanpropyl-(2), lavere alkoksykarbonyl lavere

alkyl, som 2-etoksykarbonylpropyl-(2), lavere alkyltio lavere alkyl, som etyltiometyl, u-hydroksy lavere alkyltio lavere alkyl, u-okso lavere alkyltio lavere alkyl, dilavere alkoksy lavere alkyltio lavere alkyl eller lavere alkylendioksy lavere alkyltio lavere alkyl med tilsammen t.o.m. 7 C-atomer, som 2-hydroksyetyltio-, 2-oksoetyltio-, 2,2-dimetoksyetyltio-

eller 2,2-etylendioksyetyltiometyl, hydroksy lavere alkyl med t.o.m. 7 C-atomer, som 2-hydroksypropyl-(2) eller 1-hydroksy-2-metyl-propyl-(2), og deres, spesielt farmasøytiske anvendbare salter.

Oppfinnelsen vedrører i aller første rekke forbindelser med formel I, hvor og R2betyr med lavere alkoksy med t.o.m. 4 C-atomer substituert fenyl og R^ betyr over et tertiært C-atom bundet lavere alkyl med t.o.m. 7 C-atomer, som tertiært butyl, cyan-, lavere alkyltio- hhv. dilavere alkoksy lavere alkyltiogruppen i a-stilling bærende cyan lavere alkyl med tilsammen t.o.m. 7 C-atomer, som cyanmetyl eller 2-cyanpropyl-(2), lavere alkyltio lavere alkyl med tilsammen t.o.m. 7 C-atomer, som etyltiometyl, dilavere alkoksy lavere alkyltio lavere alkyl med tilsammen t.o.m. 7 C-atomer eller hydroksy-lavere alkyl med t.o.m. 7 C-atomer som 2-hydroksypropyl-(2) eller l-hydroksy-2-metyl-propyl-(2), og deres, spesielt farmasøytiske anvendbare salter.

Oppfinnelsen vedrører nemlig de i eksemplene nevnte nye forbindelser med formel I og deres farmasøytiske anvendbare salter, fremgangsmåte til deres fremstilling, farmasøytiske preparater som inneholder disse og deres anvendelse.

Forbindelsene med formel I kan fremstilles etter i og for seg kjente metoder, eksempelvis i det man av en forbindelse med formelen hvor en av restene Y-^ og Y2betyr en avspaltbar rest Y og den andre et hydrogenatom og Y^ og Y4betyr tilsammen en ytterligere binding, eller hvor Y^betyr en avspaltbar rest Y og Y-j betyr hydrogen, og Y-^og Y2betyr en ytterligere binding, eller av et salt derav avspalter HY under innføring av en ytterligere binding, oppspalter dersom nødvendig en ved fremgangsmåten dannet isomerblanding i komponentene og isolerer isomeret med formel I og dersom ønskes, omdanne en ved fremgangsmåten oppnådd forbindelse i en annen forbindelse med formel I og/eller overfører en ved fremgangsmåten oppnådd fri forbindelse i et salt eller et ved fremgangsmåten oppnådd salt i den frie forbindelse eller i et annet salt.

Avspaltbare rester Y er eksempelvis eventuelt forestrete eller foretrete"hydroksy- eller merkaptogrupper, videre amino-, ammonio- og sulfoniumgrupper. Som forestret hydroksy kommer i betraktning eksempelvis med en uorganisk syre eller med en organisk karboksylsyre forestret hydroksy, som halogen, f.eks. klor eller brom, eller lavere alkanoyloksy, f.eks. asetoksy. Foretret hydroksygrupper er eksempelvis lavere alkoksygrupper, f.eks. metoksy eller etoksy. Forestrete merkaptogrupper er eksempelvis med en lavere alkankarboksylsyre forestrete merkaptogrupper, som asetyltio. Foretrete merkaptogrupper hhv. sulfoniumgrupper er eksempelvis lavere alkyltio-hhv. dilavere alkylsulfoniumgrupper, som metyltio, etyltio eller dimetylsulfonium. Aminogrupper er foruten grupper R^-NH-eksempelvis dilavere alkyl- eller alkylen- hhv. aza-, oksa-eller tia-lavere alkylenaminogrupper, f.eks. dimetylamino, dietylamino, pyrrolidino, piperidino, morfolino eller tiomorfolino, videre anilino. Ammoniumgrupper er eksempelvis de ovenfor nevnte aminogrupper tilsvarende tertiære aminogrupper eller kvaternære aminogrupper, som trilavere alkylamino eller pyridino.

Avspaltningen av HY skjær vanligvis spontant eller ved lette oppvarming, f.eks. til ca. 40 til 100°C, dersom nødvendig i nærvær av et hjelpemiddel og/eller et inert oppløsningsmiddel. Som hjelpemiddel kommer eksempelvis i betraktning sure midler, som mineralsyrer eller deres anhydrider hhv. sure salter, f.eks. hydrogenhalogensyre, frem for alt hydrogenklor-, hydrogenbrom- eller hydrogenjodsyre, svelesyre, alkalimetall-hydrogensulfat, fosforsyre, polyfosforsyre, fosforpentoksyd, fosfortriklorid, fosforoksyklorid eller fosfortribromid, organiske sulfonsyrer, som p-toluensulfonsyre, eller karboksylsyrer hhv. deres anhydrider, som lavere alkansyrer og deres anhydrider eller halogenider, f.eks. eddiksyre, asetan-hydrid eller asetylklorid, videre buffrete syreoppløsninger, f.eks. fosfat- eller asetatbuffere, hydrohalogenider av nitrogenbase, f.eks. ammonium- eller pyridiniumklorid.

Ofte kan man imidlertid også anvende basiske kondensasjonsmidler, som hydroksyder, karbonater eller lavere alkanolater av alkali- eller jordalkalimetaller, f.eks. natrium-,

kalium- eller kalsiumhydroksyd, natrium- eller kaliumkarbonat eller natriummetanolat, videre organiske nitrogenbaser,

som trilavere alkylaminer, f.eks. trietylamin, eller aromatiske tertiærbaser, som pyridin.

Utgangsstoffene med formel II fremstilles fortrinnsvis in situ, eksempelvis i det man cykliserer en forbindelse med formelen

hvor enten R betyr en gruppe med formelen R^-NH-N=C()-

og Rg betyr en gruppe R2eller R^betyr en gruppe med formelen R2~C(=NH)-N(R1)- og Rg betyr en gruppe R3og Y5og Yg betyr uavhengig fra hverandre rester Y, som eventuelt forestret eller, foretret hydroksy, foretret merkapto eller eventuelt substituert amino eller betyr tilsammen okso, tiookso eller eventuelt substituert imino, som lavere alkylimino, eventuelt substituert anilo eller grupper med formelen =N-R^, eller et salt derav.

Cykliseringen av forbindelser med formel III skjer på vanlig måte under nøytrale, sure eller basiske betingelser, dersom nødvendig, i nærvær av et av de nevnte sure eller basiske midler, i nærvær eller fravær av et inert oppløsnings- eller fortynningsmiddel, under oppvarming, f.eks. i temperaturområdet fra ca. 40-200°C, fortrinnsvis fra ca. 60-140°C, og/eller inertgass, som nitrogen.

For fremstillingen av forbindelser med formel III er tilgjenge-lige flere dannelsesmåter. Således får man forbindelser med formel III, hvor R er en gruppe med formelen R^-NH-N=C(R^)-

og Rfi er en gruppe R2og Y,- og Yg betyr tilsammen okso, eksempelvis i det man bringer til reaksjon en forbindelse med formelen R^-NH-N=C(R^)-NH2(IV), som er lett tilgjengelig eksempelvis

ved omsetning av en iminoforbindelse med formelen Y-C(=NH)-R3(V), hvor Y har den angitte betydning og betyr spesielt lavere alkoksy, halogen eller amino, eller et syreaddisjonssalt, f.eks. hydrohalogenid, derav, f.eks. i etanol, hhv. ved omsetning av et triazinderivat med formelen

med et substituert hydrazin med formelen R-^-NH-NH,, (VII) eller ved spaltning av et 5-R^-tetrazol i nærvær av et amin med formelen R-^-NH2 (VIII) eller et salt derav med en forbindelse med formelen Y<1->C(Y5)(Yg)-R2(IX), hvor Y5og Yg har de angitte betydninger og Y' betyr en gruppe Y hhv., dersom Y,- og Yg tilsammen står for okso, betyr en lavere alkoksykarbonylmetyl-, lavere alkanoyloksy-, 1-imidazolyl- eller en ftaliminooksygruppe eller en gruppe med formelen R2~C(=0)-0-, på vanlig måte, f.eks. i nærvær av et basisk kondensasjonsmiddel.

Men man kan også omsette et amid med formelen R2-C(=0)-NH2(X) med et ortokarboksylsyrederivat med formelen R-^-C (Y^.) (Yg )-Y (XI,,. Y5= Yg= foretret hydroksy hhv. merkapto eller halogen,

Y = disubstituert amino, spesielt dilavere alkylamino) til en forbindelse med formelen R2~C(Y^)(Yg)-N=C(Y)-R3(XII, Y^ +

Yg = okso, Y = substituert amino, f.eks. dilavere alkylamino) f.eks. i dimetylformamid ved ca. 80-160°C, og deretter kondensere dette under sure betingelser, f.eks. i eddiksyre ved ca. 50-100°C, med et hydrazin med formelen F^-NH-Nf^ (VII).

Forbindelser med formel III, hvor Ra er en gruppe med formelen R2-C(=NH)-N(R1)-, Y5+ Yg = okso og Rfi er en R3~gruppe,

får man eksempelvis i det man omsetter en forbindelse med formelen R2-C(=NH)-Y (XIII) hhv. et hydrohlogenid derav med en forbindelse med formelen R^NH-NH-C (Y5 ) (Yg ) -R3 (XIV), hvor Y betyr forestret eller foretret hydroksy, f.eks. halogen eller lavere alkoksy, og Y^ + Yg står spesielt for okso, f.eks. i en lavere alkanol, som etanol.

Generelt isolerer man dog også ikke mellomproduktet med formel III da syntesen av sluttprodukter med formel I kan gjennomføres over mellomprodukter med formlene III og II i hht. noen viktige fremgangsmåtevarianter uten isolasjon av mellomprodukter. Ifølge en viktig fremgangsmåtevariant kan man omsette med hverandre f.eks. forbindelser med formlene R1-NH-NH2(VII) og R2~C(Y^)(Yg)-NH-C(=0)-R3(XV), hvor Y£ +

Yg angir okso eller eventuelt substituert imino med formelen R^-N=. Omsetningen skjer på vanlig måte, eksempelvis i nærvær av et av de nevnte sure eller basiske kondensasjonsmidler, dersom nødvendig i nærvær av et inert oppløsnings- eller fortynningsmiddel, underoppvarming, f.eks. i temperaturområdet ca. 40-200°C, fortrinnsvis ca. 60-140°C, og/eller under inertgass, som nitrogen.

Foretrukne utførelsesformer av denne over intermediær dannete mellomprodukter med formlene III eller II forløpende direkte synteser av forbindelser med formel I er omsetningen av forbindelser med formelen VII med forbindelser med formelen XV

(Y[L ogYg = okso) under svake sure betingelser, f.eks. i nærvær av en organisk karboksylsyre, som eddiksyre, et ammonium-mineralsurt salt, f.eks. av pyridiniumklorid i eddiksyre, eller et surt buffersystem, som en asetat- eller fosfatbuffer, kondensasjonen av forbindelser med formlene XIII og XIV,

f.eks. i etanol ved ca. 10-50°C, og etterfølgende cyklisering ved ca. 80-160°C, f.eks. i kokende xylen, likeledes omsetning av et amidrazin med formelen IV med et syreanhydrid med formelen IX (Y' er f.eks.halogen, lavere alkanoyloksy eller R2COO-;

Y^+ Yg = okso eller tio) og etterfølgende basebehandling, f.eks. med natrium- eller kaliumhydroksyd.

Likeledes forløper over mellomprodukter med formlene II og III omsetningen av forbindelser med formelen R^-NH-NH2(VII) med en forbindelse med formelen Y-C(Y5)(Yg)-R^(XI) og etterfølgende med et nitril med formelen R2"CN (XVI)-Ifølge en annen variant kan man kondensere et amidrazon med formelen R-^-N (NH2 )-C(R2) =NH (XVII) ved forhøyete temperaturer, f.eks. i smelte ved ca. 100-230°C, f.eks. ved ca. 190-210°C, eller i et høytkokende organisk oppløsningsmiddel, f.eks. i kokende xylen eller dimetylformamid, med en forbindelse med formelen XV. Også

her dannes intermediært et mellomprodukt med formel II som deretter ifølge oppfinnelsen videre reagerer under HY-avspaltning.

De nye forbindelser med formel I kan videre fremstilles i det man i en forbindelse med formelen

hvor R^' betyr en i en gruppe R^overførbar rest, overfører R^<*>i den ønskete gruppe R^og dersom nødvendig, hhv. dersom ønsket, gjennomfører en eller flere av de omtale følgereak-sj oner.

I rester R^overførbare rester R^<1>er eksempelvis med en eventuelt ytterligere karboksygruppe substituerte rester R^, spesielt 1,1-dikarboksy lavere alkyl- eller l-karboksy-2-okso-lavere-alkylrester eller rester med formelen -C(=0)-0-R3. Over-føringen av disse rester i rester R^skjer ved avspaltning av karbondioksyd.

Avspaltningen av karbondioksyd kan skje på vanlig måte, eksempelvis ved syreinnvirkning, som behandling med en protonsyre, som en mineralsyre, f.eks. med hydrogenklor- eller svovelsyre, fordelaktig i et oppløsnings- eller fortynningsmiddel, dersom nødvendig under oppvarming, f.eks. til ca. 50 til ca. 250°C. Således kan man overføre forbindelser med formelen XVIII, hvor ' betyr en l-karboksy-2-okso-lavere-alkylrest, med oppvarming med vanndige syreoppløsninger,

f.eks. med samme deler av ca. 15%-ig saltsyre og eddiksyre

ved ca. 60-100°C, i forbindelser med formel I, hvor R^ betyr

en 2-okso lavere alkylrest.

Videre kan man overføre forbindelser med formelen XVIII, hvor R^<1>betyr en rest med formelen -C(=0)-0-R3, ved oppvarming med en mineralsyre, f.eks. med hydrogenklor i tetrahydrofuran,

under karbondioksydavspaltning i de tilsvarende forbindelser med formel I.

Videre i gruppe R^overførbare rester R^' er eksempelvis til rester R^reduserbare rester, som eventuelt i en ester-, anhydrid- eller saltform foreliggende karboksygruppe samt 1 eller 2 med en a-fenyl lavere alkanol foretret(e) hydroksygruppe(r) eller 1 eller 2 med en halogenert lavere alkansyre eller karbonsyren hhv. med et halvester eller halvamid av denne forestret(e) hydroksygruppe(r) inneholdende rester R^<1>.

I en esterform foreliggende karboksygrupper er eksempelvis

med en alifatisk, cykloalifatisk, aralifatisk eller aromatisk alkohol forestrete karboksygrupper, som lavere alkoksykarbonyl, f.eks. metoksy- eller etoksykarbonyl, eventuelt i fenyldelen substituert benzoyloksymetoksykarbonyl, 2-halogen lavere alkoksykarbonyl, f.eks. 2,2,2-triklor- eller 2-jodetoksykarbonyl, 3- til 8-, spesielt 5 til 7-leddet cykloalkoksykarbonyl, f.eks. ;cyklopentyloksykarbonyl eller cykloheksyloksykarbonyl, eventuelt substituert fenyl lavere alkoksykarbonyl-, spesielt a-fenyl lavere alkoksykarbonyl-, f.eks. benzyloksykarbonylrester eller eventuelt substituert fenyloksykarbonyl.

I en anhydridform foreliggende karboksy er spesielt med en hydrogenhalogensyre anhydritiserte karboksygrupper, spesielt klorkarbonyl.

I en saltform foreliggende karboksy foreligger spesielt i en alkalimetall- eller jordalkalimetall- eller ammoniumsaltform, f.eks. som natrium-, kalium- eller ammoniumsalt.

Hydrokarbonrester med 1 eller 2 hydroksygruppe(r) som er foretret med en a-fenyl lavere alkanol eller forestret med en halogenert lavere alkansyre eller med karbonsyre hhv.

med en halvester eller et halvamid av denne, har som substituenter spesielt halogen lavere alkanoyloksy, lavere alkoksykarbonyloksy, eventuelt substituert benzylkarbonyloksy, dilavere alkylkarbamoyloksy eller karbonyldioksy og betyr eksempelvis eventuelt substituert mono- eller dibenzyloksy lavere alkyl, mono- eller di(halogen lavere alkanoyloksy) lavere alkyl, karbonyldioksy lavere alkyl, mono- eller di(lavere alkoksykarbonyloksy) lavere alkyl eller eventuelt substituert benzyloksykarbonyloksy lavere alkyl.

Som fenylsubstituenter av eventuelt substituert fenyl inneholdende rester av nevnte art kommer i betraktning f.eks. lavere alkyl, lavere alkoksy, halogen og/eller nitro.

For reduksjonen av i en anhydridform foreliggende karboksy

(til hydroksymetyl) samt til reduktiv avspaltning av a-fenyl-lavere alkoksy- hhv. a-fenyl lavere alkoksykarbonylgrupper kommer i betraktning eksempelvis hydrogen i nærvær av en hydreringskatalysator, som palladiumkull.

Eventuelt i en ester-, anhydrid- eller saltform foreliggende karboksygrupper kan videre reduseres ved omsetning med en hydridoverfører til hydroksymetyl hhv. reduseres ved omsetning med en alkidoverfører til a-okso lavere alkylrester eller a-forgrenete a-hydroksy lavere alkylrester.

Som hydridoverfører kommer eksempelvis i betraktning lettmetall- eller dilettmetallhydrider, som aluminiumhydrid, litiumaluminiumhydrid, litiumborhydrid, litium(trietyl)borhydrid, for reduksjon av klorkarbonyl kommer videre i betraktning natriumborhydrid. Egnete alkidoverførere er eksempelvis metall-derivater, spesielt alkali- eller jordalkaliderivater av lavere alkaner, som lavere alkyl-, spesielt metyllitium, eller lavere alkylmagnesiumhalogenid. For reduksjon av klorkarbonyl til a-okso lavere alkyl er videre spesielt egnet lavere alkyl zink-. samt lavere alkylkadmium-halogenider, som fordelaktig fremstilles in situ av det tilsvarende lavere alkylmagnesiumhalogenid og zink- hhv. kadmiumhalogenid. Omsetningen med de nevnte hydrid- hhv. alkidoverførere kan skje på vanlig måte, eksempelvis i en alifatisk eller cykloalifatisk eter, som dietyleter, tertiærbutyloksymetan, tetrahydrofuran eller dioksan, dersom nødvendig under kjøling eller oppvarming, fordelaktig under inertgass.

2-halogen-lavere alkoksykarbonyloksy, f.eks. 2 , 2,2-triklor-eller 2-jodetoksykarbonyloksy, benzyloksymetoksykarbonyloksy eller 4-nitrobenzyloksykarbonyloksy,, kan avspaltes f.eks. ved behandling med et egnet kjemisk reduksjonsmiddel, som zink i nærvær av en egnet karboksylsyre som vanndig eddiksyre. Aroylmetoksykarbonyloksy kan også avspaltes ved behandling med et nukleofilt, fortrinnsvis saltdannende reagens, som natriumtiofenolat, og 4-nitrobenzyloksykarbonyloksy også

ved behandling med et alkalimetall-, f.eks. natriumditionit.

Ytterligere rester ' er til en gruppe R^solvoliserbare rester som inneholder eksempelvis 1 eller 2 halogenatom(er), en bivalent funksjonell omdannet oksogruppe, f.eks. imino,

en av forestret og amidert karboksygruppe ifølge den ovenfor angitte definisjon samt av cyan ulik funksjonell omdannet karboksygruppe, som en iminoetergruppering, en eventuelt som for amidert karboksy angitt substituert amidinogruppering, halogenkarbonyl eller eventuelt substituert fenoksykarbonyl, f.eks. fenoksy-, p-nitrofenoksy- eller 2,4-dinitrofenoksy-karbonyl, eller minst en av en med halogen eller eventuelt substituert fenyl substituert alkankarboksylsyre eller med en

karbonsyre halvester avledet asyloksygruppe, minst en silyloksygruppe eller en 1,2-fenylendioksygruppe, to geminal bundete fenyloksygrupper eller en visinal bundet mono- eller difenyl lavere alkylidendioksy- hhv. mono- eller difenyl lavere alkylidenditiogruppe.

Avspaltbare asyloksygruppe er eksempelvis halogen lavere alkanoyloksy, som 2-halogenasetoksy, i 1-stilling til lavere alkylresten forgrenet eller i 1- eller 2-stilling egnet substituert lavere alkyloksykarbonyloksy, spesielt tert.-lavere alkoksykarbonyloksy, arylmetoksykarbonyloksy med en eller to fenylrester, som fortrinnsvis eventuelt er med lavere alkyl, spesielt tert.-lavere alkyl, som tert.-butyl, lavere alkoksy, som metoksy, hydroksy, halogen, f.eks. klor, og/eller nitro, mono- eller polysubstituert fenyl, som eventuelt substituert benzyloksykarbonyloksy eller substituert difenylmetoksykarbonyloksy, benzoylmetoksykarbonyloksy, hvori benzoyloksygruppen fortrinnsvis er substituert med et halogen, som brom. Slike rester er f.eks. 2-klor-, 2-brom-, 2-jod-, 2,2,2-trifluor- eller 2,2,2-triklorasetoksy, tert.-butyloksy-karbonyloksy, 4-nitrobenzyloksykarbonyloksy, fenasyloksy-karbonyloksy, 2-halogen lavere alkoksykarbonyloksy, f.eks. 2,2,2-trikloretoksykarbonyloksy, 2-brometoksykarbonyloksy eller 2-jodetoksykarbonyloksy, eller 2-trilavere alkylsilyl-etoksykarbonyloksy, som 2-trimetylsilyletoksykarbonyloksy eller 2-(di-n-butyl-metyl-silyl)-etoksykarbonyloksy,

videre 2-trifenylsilyletoksykarbonyloksy.

En silyoksygruppe er i første rekke en organisk silyloksygruppe, hvor silisiumet fortrinnsvis inneholder som substituenter lavere alkyl, spesielt metyl, videre lavere alkoksy, f.eks. metoksy, og/eller halogen, f.eks. klor. Tilsvarende silyloksy-grupper er i første rekke trilavere alkylsilyloksy, spesielt trimetylsilyloksy, videre dimetyl-tert.-butyl-silyloksy,

lavere alkoksy lavere alkylhalogen-silyloksy, f.eks. metoksy-metyl-klor-silyloksy, eller dilavere alkyl-halogensilyloksy, f.eks. dimetyl-klor-silyloksy.

Minst en av de nevnte asyloksygrupper, minst en silyloksygruppe, en 1,2-fenylendioksygruppe, to geminal bundete fenyloksygrupper eller en visinal bundet mono- eller difenyl-lavere alkylidendioksy- hhv. mono- eller difenyl lavere alkylidenditiogruppe inneholdende rester 1 kan overføres solvolytisk i hydroksy inneholdende alifatiske rester R^, som mono- eller dihydroksy lavere alkyl, et halogen inneholdende rester R^<1>kan videre overføres i med foretret eller organisk forestret hydroksy eller foretret merkapto substituert alifatiske rester R^, som lavere alkoksy lavere alkyl,

lavere alkanoyloksy lavere alkyl eller lavere alkyltio lavere alkyl, to halogenatomer eller en funksjonelt omdannet oksogruppe inneholdende rester R^' kan overføres solvolytisk i okso inneholdende eller med foretret eller organisk forestret hydroksy substituerte rester R^, som okso lavere alkyl, dilavere alkoksy lavere alkyl eller lavere alkylendioksy lavere alkyl, og en funksjonelt omdannet karboksygruppe inneholdende rester R^ kan overføres solvolytisk i eventuelt forestret eller amidert karboksy R^, som karboksy lavere alkyl, lavere alkoksykarbonyl lavere alkyl eller eventuelt alifatisk N-substituert karbamoyl lavere alkyl.

Solvolysen av til rester R^solvolyserbare grupper R^' skjer eksempelvis ved hydrolyse (behandling med vann), alkoholyse ( behandling med en alkohol), merkaptolyse (omsetning med et merkaptan), omsetning med en organisk karboksylsyre hhv.

et salt derav eller ammono- hhv. aminolyse (behandling med ammoniakk eller et organisk amin).

Ved hydrolyse kan man eksempelvis overføre minst en av de nevnte acyloksygrupper, minst en silyloksygruppe, en l,2r fenylendioksygruppe, to geminalt bundete fenyloksygrupper eller en visinal bundet mono- eller difenyl lavere alkylidendioksy- hhv. mono- eller difenyl lavere alkylidenditiogruppe inneholdende rester R^' i med hydroksy substituert alifatisk R^, som mono- eller dihydroksy lavere alkyl, to halogenatomer eller en bivalent funksjonell omdannet oksogruppe inneholdende rester R^" kan overføres i okso inneholdende alifatiske rester / som okso lavere alkyl, funksjonelt omdannet karboksy lavere alkyl R^' kan overføres i karboksy lavere alkyl samt en iminoetergruppering hhv. en eventuelt alifatisk N-substituert amidingruppering inneholdende funksjonelt omdannet karboksy lavere alkylrester R^' kan overføres i forestret hhv. amidert karboksy lavere alkyl R^.

Hydrolysen gjennomføres på vanlig måte, dersom nødvendig, i nærvær av et hydrolysemiddel og/eller et inert oppløsnings-middel, under kjøling eller oppvarming og/eller under inert-. gass. Hydrolysemidler er eksempelvis sure eller alkaliske midler. Sure midler er eksempelvis mineralsyrer, hydrogenhalogensyrer, f.eks. hydrogenklor-, hydrogenbrom- eller hydrogenjodsyre, eller oksygensyrer til svovel eller fosfor hhv. deres sure salter, som svovelsyre, kaliumhydrogensulfat eller fosforsyrer, eller organiske karboksyl- eller sulfonsyrer, f.eks. lavere alkansyrer, som eddiksyre, trifluoreddiksyre eller fluoreddiksyre, eller p-toluensulfonsyre. Basiske midler er eksempelvis hydroksyder eller karbonater av alkali- eller jordalkalimetaller, som kalium-, natrium- eller kalsiumhydroksyd, hhv. kalium- eller natriumkarbonat. Inert oppløsnings-midler er eksempelvis polare, med vann blandbare oppløsnings-midler, som alkoholer, f.eks. metanol eller etanol, lavere alkyleneter, som dioksan, dilavere alkylketoner, som aseton, tertiære amider, f.eks. dimetylformamid, N-metylpyrrolidon, eller heksametylfosforsyretriamid, eller dilavere alkylsulfok-syre, f.eks. dimetylsulfoksyd.

Ved alkoholyse kan eksempelvis en eller to halogenatomer eller bivalent funksjonelt omdannet okso inneholdende alifatiske rester R^' overføres i med foretret hydroksy substituert alifatiske hydrokarbonrester R^, som mono- eller dilavere alkoksy lavere alkyl, lavere alkylendioksy lavere alkyl,

eller halogenkarbonyl inneholdende alifatiske rester R^<1>over-føres i forestret karboksy, som lavere alkoksykarbonyl, inneholdende rester R^ og i rester R^1 med organisk karbok-syre forestret hydroksygruppe frigjøres ved omestring. Ålkoholysen skjer på vanlig måte, eksempelvis i nærvær av et

basisk, ved omestring også i nærvær av et surt middel, dersom nødvendig, under kjøling eller oppvarming og/eller under inertgass, som.nitrogen. SonT sure hhv. basiske midler kommer i betraktning de nevnte midler, som basiske midler kommer i betraktning metallalkoholater, som alkalimetall- eller jordalkalimetall lavere alkanolater, f.eks. natriummetanolat.

Ved merkaptolyse kan man eksempelvis overføre alifatiske rester 1 som inneholder et eller to halogenatomer eller bivalent funksjonelt omdannet okso, i-alifatiske hydrokarbonrester R^som er substituert med foretret merkapto, som lavere alktio lavere alkyl, eller hydroksy lavere alkyltio lavere alkyl. Merkaptolysen skjer på vanlig måte, f.eks. i nærvær av et basisk kondensasjonsmiddel eller i dem man anvender merkapto-komponenten i saltform, f.eks. som alkalimetallsalt.

Alifatiske rester R^' som inneholder et eller to halogenatomer, kan også overføres ved omsetning med et salt av en karboksylsyre, som et lavere alkansyrealkalimetallsalt, i rester R^

som inneholder organisk forestret hydroksy, som mono- eller dilavere alkanoyloksy lavere alkyl...

Ved amino- hhv. aminolyse kan man eksempelvis overføres alifatiske rester R^<1>som inneholder halogenkarbonyl, i med amidert karboksy substituerte alifatiske hydrokarbonrester R^, som eventuelt alifatiske N-substituerte karbamoyl lavere alkylrester, fordelaktig i nærvær av et basisk kondensasjonsmiddel. Men man kan også frigjøre ved aminolyse også hydroksygruppen av de nevnte asyloksygrupper.

Men halogen lavere alkyl kan. også overføres ved omsetning med cyanhydrogensyre eller et alkalimetallcyanid i cyano lavere alkyl. 2-substituert silyletoksykarbonyl lar seg fordelaktig spalte ved behandling med et alkalimetallfluorid, f.eks. med kaliumfluorid.

Videre kan R^<1>også bety eventuelt i saltform, f.eks. som alkalimetallsaltform, foreliggende merkapto, at ved omsetning med et reaksjonsdyktig ester, eksempelvis en hydrogenhalogen-syreester, som hydrogenklor-, hydrogenbrom- eller hydrogenjod-syreester, eller en sulfonsyreester, som p-toluensulfonsyre-ester, eventuelt med 1 eller 2 frie, forestrete eller foretrete hydroksygrupper, 1 eller 2 foretrete merkaptogrupper eller oksyderte foretret merkapto substituert alifatisk alkohol kan overføres i en eventuelt tilsvarende substituert, av tia avbrutt alifatisk rest R^ .

Utgangsstoffene kan fremstilles ifølge i og for seg kjente metoder, eksempelvis ved avspaltning av HY av forbindelser

med formelen

hvor Y-^, Y2, Y^og Y^har de under formel II angitte betydninger .

Forbindelser med formel XVIII, hvor R^' betyr eventuelt i en ester-, anhydrid- eller saltform foreliggende karboksy, kan videre fremstilles i det man N-asylerer en aminomalonsyre-diester på vanlig måte ved hjelp av en forbindelse med formelen R2_C(=0)-C1 (XX), -kobler reaksjonsproduktet med et diazotert amin med formelen R^-NH2(VIII) og cykliserer den oppnådde azoforbindelse ved basebehandling, f.eks. ved innvirkning av natriummetanolat, under avspaltning av en forestret karboksygruppe. Av den oppnådde ester kan man deretter fremstille hydrolytisk den frie syre eller et salt derav og av denne/dette fremstille ved hjelp av tionylklorid syrekloridet.

Forbindelsene med formel I kan videre fremstilles i det man dehydrerer en forbindelse med formelen hvor og Y2betyr hydrogen og Y^og Y^en ytterligere binding eller hydrogen eller Y^ og Y2betyr en ytterligere binding og Y^og Y^betyr hydrogen.

Dehydreringen skjer på vanlig måte ved behandling med et dehydrerende.virkende oksydasjonsmiddel, fordelaktig i et oppløsnings- eller fortynningsmiddel, dersom nødvendig,

under kjøling eller oppvarming, f.eks. ved ca. 0 til 200°C. Egnete oksydasjonsmidler er eksempelvis oksygen, som luft-oksygen, dersom nødvendig, i nærvær av en sølv-, mangan-,

jern- ellerkoboltkatalysator, perforbindelser, som hydrogen-peroksyd, metallperoksyder, f.eks. nikkelperoksyd, perkarbon-syre og deres salter eller organiske persyrer, f.eks. m-klorperbenzosyre, ftalmonopersyre eller pereddiksyre, eller deres salter, oksyderende oksygensyrer og deres salter eller anhydrider, som underhalogensyrer og deres salter, f.eks. natriumhypoklorid, halogensyrer og deres salter, f.eks. jod-syrer, perjodsyrer, kaliumjodat, natriumperjodat eller kalium-klorat, salterpetersyre hhv. salpetersyrling og deres salter og anhydrider, f.eks. kaliumnitrat, natriumnitrit, nitrogen-oksyd, dinitrogentrioksyd eller nitrogendioksyd, eller oksyderende tungmetallforbindelser, som krom-VI-, krom-IV-, mangan-IV-, mangan-VII-, sølv-II-, kobber-II-, kvikksølv-II-, vanadium-V- eller vismut-II-forbindelser, f.eks. natriumdi-kromat, kaliumdikromat, kromtrioksyd, mangandioksyd, kaliumpermanganat, sølv-II-oksyd, kobber-II-oksyd, kvikksølvoksyd eller vismutoksyd. Inerte oppløsningsmidler er eksempelvis ovenfor det til en hver tid til anvendelse kommende oksydasjonsmiddel inerte oppløsningsmidler, som vann, ketoner, f.eks. aseton, karboksylsyrer, f.eks. eddiksyre, halogenhydrokarboner, aromatiske, aralifatiske eller heteroalifatiske hydrokarboner, f.eks. tetraklormetan, eller aromater eller heteroaromater, f.eks. benzen, toluen, xylen eller pyridin, eller deres blandinger.

De ovenfor nevnte utgangsstoffer med formel II fremstilles fortrinnsvis in situ i det man kondenserer under oksyderende betingelser som under lufttilgang eller i nærvær av jern-III- klorid, fortrinnsvis i xylen ved ca. 100°C til koketempera-turen en forbindelse med formelen R1-NH-N=C(R^)-NH2(IV), tilgjengelig eksempelvis ved spaltning av et 5-R^-tetrazol i nærvær av et amin med formelen R1~NH2(VIII) hhv. kondensa-sjon av forbindelser med formlene R-^-NH-NH2(VII) og Y-C(=NH)-R3(V,Y = foretret hydroksy), med en forbindelse med formelen R2CH=0 (XXI).

Ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen eller ifølge andre ovenfor ikke omtalte fremgangsmåter oppnåelige forbindelser med formel I kan, dersom ønsket, omdannes på i og for seg kjent måte i andre forbindelser med formel I. Dersom nødvendig,

kan en ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen oppnåelig isomerblanding oppspaltes i de rene isomerer og dersom ønsket kan en ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen oppnåelig forbindelse overføres i en annen forbindelse med formel I og/eller en ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen oppnåelig fri forbindelse kan overføres i et salt eller et oppnåelig salt i den frie forbindelse.

Sålendes kan man eksempelvis eventuelt overføre foretrete eller forestrete hydroksygrupper i hverandre.

Inneholder eksempelvis minst en av restene R, , R og R-, en o 2 J hydroksygruppe, så lar seg denne foretre på vanlig måte. Således kan man overføre hydroksy som bestanddel av R^ med et lavere.alkyleringsmiddel, som en lavere alkanol, f.eks. metanol, i nærvær av en syre, som en mineralsyre, f.eks. svovelsyre, eller i nærvær av et dehydratiseringsmiddel, som di-cykloheksylkarbodiimid, og overføre hydroksy til en rest R^ hhv. R2f.eks. i nærvær av baser, som alkalimetallhydroksyder eller

-karbonater, f.eks. natriumhydroksyd eller kaliumkarbonat,

med hjelp av dilavere alkylsulfater eller diazolavere alkaner i tilsvarende lavere alkoksygrupper. Omvendt lar seg avspalte eter, som lavere alkoksygrupper, som substituenter av R^hhv. R2, eksempelvis ved behandling med syrer, som med Lewis-syrer, f.eks. bortribromid eller mineralsyrer, f.eks. av jodhydrogen.

Videre lar seg hydroksy forestre, f.eks. omdanne i lavere alkanoyloksy, eksempelvis ved omsetning med en tilsvarende lavere alkankarboksylsyre, som eddiksyre, eller et reaksjonsdyktig derivat derav, som et symmetrisk anhydrid, eller et anhydrid med en hydrogenhalogensyre, dersom nødvendig i nærvær av et kondensasjonsmiddel, utgående fra anhydrider, f.eks. et basisk kondensasjonsmiddel, som et alkalimetallhydroksyd eller -karbonat eller en tertiær nitrogenbase, f.eks. et trilavere alkylamin eller av pyridin, og utgående fra en syre, f.eks.

i nærvær av en syre, som en protonsyre, f.eks. hydrogenklor-, svovel-, fosfor- eller en sulfonsyre, eller en Lewis-syre, f.eks. bortrifluorid-eterat.

Videre kan man forestre fritt karboksyl som bestanddel av

Rnpå vanlig måte, f.eks. ved behandling med et diazolavere alkan-, trilavere alkyloksonium-, trilavere alkylkarboksonium-eller dilavere alkylkarboniumsalt, som heksaklorantimonat eller heksafluorfosfat, eller frem for alt ved omsetning med det tilsvarende alkohol eller et reaksjonsdyktig derivat, som en karboksyl-, fosforsyrling-, svovelsyrling- eller karbonsyre-ester, f.eks. en lavere alkankarboksylsyreester, trilavere alkylfosfit, dilavere alkylsulfit eller pyrokarbonat, eller en mineralsyre- eller sulfonsyreester, f.eks. hydrogenklor-

eller hydrogenbromsyre- eller svovelsyre-, benzensulfonsyre-, toluensulfonsyre- eller metansulfonsyreester, til det tilsvarende alkohol eller et derav avledet olefin, til en forestret karboksylgruppe.

Omsetningen med det tilsvarende alkohol selv kan fordelaktig skje i nærvær av en sur katalysator, som en protonsyre, f.eks. av klor- eller hydrogenbrom-, svovel-,, fosfor-, bor-, benzen-sulfon- og/eller toluensulfonsyre, eller en Lewis-syre, f.eks. av bortrifluorid-eterat, i et inert oppløsningsmiddel, spesielt i et overskudd av den anvendte alkohol og dersom nødvendig, i nærvær av et vannbindende middel og/eller under destillativ, f.eks. azeotrop, fjernelse av reaksjonsvannet og/eller ved for-høyet temperatur.

Omsetningen med et reaksjonsdyrkgi derivat til den tilsvarende alkohol kan gjennomføres på vanlig måte, utgående fra en karboksyl-, fosforsyrling-, svovelsyrling- eller karbonsyre-ester eksempelvis i nærvær av en sur katalysator, som en av de ovenfor nevnte, i et inert oppløsningsmiddel, som et aromatisk hydrokarbon, f.eks. i benzen eller toluen, eller i et overskudd av det anvendte alkoholderivat eller den tilsvarende alkohol. Utgående fra en mineralsyre- eller sulfonsyreester tilsetter man syren som skal forestres, fordelaktig i form av et salt, f.eks. i form av natrium- eller kaliumsaltet, og arbeider dersom nødvendig i nærvær av et basisk kondensasjonsmiddel, som en uorganisk base, f.eks. natrium- eller kalium- eller kalsiumhydroksyd eller -karbonat, eller i nærvær av en tertiær organisk nitrogenbase, f.eks. trietylamin eller pyridin, og/eller i et inert oppløsningsmiddel, som et av de ovenfor nevnte tertiære nitrogenbaser eller et polart oppløs-ningsmiddel, f.eks. i dimetylformamid og/eller ved forhøyet temperatur.

Cyan kan hydrolyseres på vanlig måte til karbamoyl eller karboksy eller kan hydrolyseres under intermediær dannelse av en iminoeter- hhv. amidingruppering, som etterfølgende, også

uten isolering, til en forestret eller amidert karboksygruppe, omsettes med en alkohol hhv. ammoniakk eller et primært eller sekundært amin.

En fri karboksylgruppe kan videre overføres ved omsetning med ammoniakk eller et amin som inneholder minst et hydrogenatom, på vanlig måte, under dehydratisering av det intermediært dannete ammoniumsalt, f.eks. ved azeotrop destillasjon med benzen eller toluen eller tørr oppvarming, i en amidert karboksylgruppe .

De ovenfor beskrevne omvandlinger av frie karboksylgrupper i forestrete eller amiderte karboksylgrupper kan imidlertid også gjennomføres slik at man overfører en forbindelse med formel I, hvor R^inneholder karboksy, først på vanlig måte i et reaksjonsdyktig derivat, eksempelvis ved hjelp av et halogenid til fosfor eller svovel, f.eks. ved hjelp av fosfortriklorid eller -bromid, fosforpentaklorid eller tionylklorid, i et syrehalogenid eller ved omsetning med en tilsvarende alkohol eller amin overfører i et reaktivt ester, d.v.s. ester med elektrontiltrekkende strukturer, som esteren av fenol,

tiofenyl, p-nitrofenol eller cyanmetylalkohol, eller et reaktivt amid, f.eks. det fra imidazol eller 3,5-dimetylpyrazol avledete amid, og omsetter det dannete reaksjonsdyktige derivat deretter på vanlig måte, f.eks. som etterfølgende blir beskrevet for omestringen hhv. den gjensidige omvandling av forestrete og amiderte karboksylgrupper, med en tilsvarende alkohol, ammoniakk eller det tilsvarende amin som inneholder minst et hydrogenatom, til den ønskete gruppe.

En forestret karboksylgruppe, likeledes en trihalogenmetylgruppe, kan overføres på vanlig måte, f.eks. ved hydrolyse i nærvær av en katalysator, eksempelvis i nærvær av et basisk eller surt middel, som en sterk base, f.eks. natrium- eller kaliumhydroksyd, eller en mineralsyre, f.eks. saltsyre, svovelsyre eller fosforsyre, i den frie karboksylgruppe, forestret karboksy kan videre overføres f.eks. ved omsetning med ammoniakk eller et tilsvarende amin som inneholder minst et hydrogenatom,

i en amidert karboksylgruppe.

En forestret karboksylgruppe kan videre omestres på vanlig måte, f.eks. ved omsetning med et metallsalt, som natrium- eller kaliumsalt, et tilsvarende alkohol eller med denne selv i nærvær av en katalysator, eksempelvis en sterk base, f.eks.

av natrium- eller kaliumhydroksyd, eller en sterk syre, som en mineralsyre, f.eks. av saltsyre, svovelsyre eller fosforsyre, eller en organisk sulfonsyre, f.eks. av p-toluensulfonsyre, eller en Lewis-syre, f.eks. av bortrifluorid-eterat, til en annen forestret karboksylgruppe.

En amidert karboksylgruppe kan omdannes på vanlig måte, f.eks. ved hydrolyse i nærvær av en katalysator, eksempelvis en sterk base, som et alkalimetall- eller jordalkalimetallhydrok-syd eller -karbonat, f.eks. av natirum- eller kaliumhydroksyd

eller -karbonat, eller en sterk syre, som en mineralsyre,

f.eks. av saltsyre, svovelsyre eller fosforsyre i den frie karboksylgruppe av usubstituert karbamoyl, videre omdannes ved dehydratisering, f.eks. ved hjelp av et karbodiimid eller fosforpentoksyd hhv. polyfosfor- eller svovelsyre, i cyan.

Videre kan man eventuelt i en ester-, anhydrid- eller saltform foreliggende karboksy lavere alkylrester med formelen _CnH2n-C00H redusere i okso- hhv. hydroksygruppen i (i-stilling

bærende okso lavere alkylrester med formelen -C ,nH_ ,,=0

Jn+1 2n+l

hhv. hydroksy lavere alkylrester med formelen -C ,-,H„ ,_-0H.

-1 J J n+12n+Z

Reduksjoner skjer på vanlig måte, eksempelvis ved omsetning med en hydridoverfører, som overfører hydrogen i anionisk form på C-atomet i a-stilling, eksempelvis med et lettmetall-eller dilettmetallhydrid, f.eks. med borhydrid-eterat eller fortrinnsvis litiumaluminiumhydrid, fordelaktig i en eter,

som en dilavere alkyl- eller lavere alkyleneter, f.eks. i dietyleter, tertiær butoksymetan eller tetrahydrofuran, eller ved hjelp av natriumborhydrid eller natriumcyanborhydrid, fordelaktig i alkoholisk oppløsning. Likeledes anvendbar er reduksjonsmidler som overfører de nullverdige metaller eller atomar hydrogen. Disse prinsipper betjenter man seg eksempelvis ved en metallisk reduksjon som kan fås ved innvirkning av finfordelte metaller, f.eks. av zinkpulver, på samme måte ved reduksjonen med nasserende hydrogen, som kan fremstilles f.eks. ved innvirkning av syre på uedle metaller, slik som innvirkning av eddiksyre på zink, jern og saltsyre eller innvirkning av vann på natriumamalgam. Ved de nevnte reduksjonsmidler får man fortrinnsvis forbindelser med formel I, hvor R^betyr en hydroksy lavere alkylrest. Saltformer av karboksy er herved eksempelvis basesaltformer, som alkali- eller jordalkalimetallsaltformer, men kan også være ammoniumsalt-former med ammoniakk eller organiske aminer. Anhydridformer er eksempelvis blandete anhydridformer med hydrogenhalogensyrer, men kan også være blandete anhydridformer med organiske karboksylsyrer, som lavere alkansyrer. Esterformer er eksempel-

vis lavere alkylesterformer, men kan også være andre organiske esterformer, som eventuelt substituerte fenylesterformer.

Som ytterligere esterformer, kommer i betraktning laktonformer, f.eks., r-laktonformer. -Når disse foreligger i u-stilling og i en lavere enn (u>-2)-stilling dannes rester R^som inneholder to hydroksygrupper. Men reduksjonen kan også stoppes på okso-trinnet, i det man anvender selektive reduksjonsmidler. Slike er på reduksjonen av eventuelt i saltform foreliggende karboksy eksempelvis mono- eller dilavere alkylborhydrider, f.eks. 2-(2,3-dimetyl-butyl)-borhydrid, for reduksjon av anhydridformer eksempelvis hydrogen i nærvær av palladium eller hydrogencyan-syre i nærvær av tertiære aromatiske nitrogenbaser, som kinolin, og for reduksjon av esterformer eksempelvis elektro-negative substituerte aluminium- eller alkalimetallaluminium-hydrider, f.eks. N-metylpiperazino-aluminiumhydrid eller natrium-bis-(2-metoksyetoksy)-aluminiumhydrid, men også dibutylaluminium-hydrid.

Som ytterligere reduksjonsmidler for reduksjonen av eventuelt

i en salt-, anhydrid- eller esterform foreliggende karboksygrupper til okso- hhv. hydroksygrupper kommer på tale alkid-overførere, som overfører en lavere alkylrest i anionisk form på C-atomet i a-stilling, f.eks. forbindelser av alifatiske hydrokarboner med formelen RQ"H (XXVI) med metaller, f.eks. forbindelser med formelen R -M<1>, R -M^-Hal eller (R KM<*1>,

I o o o 2

hvor M betyr et metallatom fra gruppen IA og M betyr et metallatom fra gruppen 2A og 2B i det periodiske system til elementene og M<*>står fortrinnsvis for natrium eller litium og M"""1 står fortrinnsvis for magnesium eller kadmium. Reduksjonen med disse reduksjonsmidler, ved hvilke i en salt-, anhydrid-eller esterform foreliggende karboksygrupper overføres i tertiære hydroksygrupper, skjer på vanlig måte, eksempelvis i et inert oppløsningsmiddel, som en dilavere alkyl- eller lavere alkyleneter, f.eks. i dietyleter eller tetrahydrofuran, dersom nødvendig, under kjøling eller oppvarming og/eller under intert-gass som nitrogen. Også her kan reduksjonen av eventuelt i en salt-, anhydrid- eller esterform foreliggende karboksyfor-bindelse, dersom ønskes stoppes på okso-trinnet, i det man anvende: milde reduksjonsmidler, f.eks. en kadmium- eller kadmium-halogen-forbindelse hhv. en magnesiumhalogenforbindelse i nærvær av et kadmiumhalogenid, eller arbeider ved lave temperaturer, f.eks. under -2 5°C.

Omvendt kan man i forbindelser med formelen I oksydere grupper

R-, med formelen -C ,.H. ,.-0H til grupper R-, med formelen

3 n+1 2n+2 ^ ■ ^ 3

-C ,nH„ ,=0 og grupper R-, med formlene -C H~ -CH-.OH hhv.

n+1 2n+l ~3 ? rr 2n 2n 2

-C H„ -CH=0 til slike med formelen C n H~ -COOH.

n 2n n 2n

Oksydasjonen av grupper med formelen _<-:n+iH2n+2-<^H til s^-^ e med formelen -(-:n+]_H2n+l=<^ s^^er eksempelvis ved behandling med et for oksydasjonen av primære og sekundære alkoholer til aldehyder hhv. ketoner vanlig oksydasjonsmidler, som ikke-oksyderende metallforbindelser, f.eks. kromylklorid i pyridin, kromtrioksyd i 2,5-dimetylpyrazol, nitrosiumtetrafluorborat eller kompleksene av klor hhv. metansulfonsyreanhydrid og dimetylsulfoksyd, og andre, men frem for alt ved behandling med et alifatisk eller cykloalifatisk keton, som et okso-

lavere alkan, f.eks. aseton, eller et cykloalkanon, f.eks. cyklohaksanon, i nærvær av et aluminiumalkoholat, f.eks. aluminium isopropanolat.

Oksydasjons av grupper med formlene -C H„ -CH-OH hhv. -C H„ -

J J 3crnZn 2. n 2n

CH=0 til slike med formelen -CnH2n-COOH skjer eksempelvis ved behandling med et for oksydasjon av alkoholer og aldehyder vanlig oksydasjonsmiddel, som oksyderende tungmetallforbindelser, f.eks. mangan-IV- og mangan-VII-, krom-VI-, bly-IV- eller vismut-III-forbindelser, spesielt med kaliumpermanganat, kromtrioksyd eller kromsyre hhv. alkalimetallkromater. Dessuten er egnet peroksysvovelsyre, f.eks. Caro'sk syre, hvorved ved gjennomføring av oksydasjonen i en alkohol ved forestring av den primært dannete syre fås den tilsvarende ester.

Videre kan fremstilles forbindelser med formel I, hvor R^ inneholder på visinale C-atomer forestrete hydroksygrupper,

som lavere alkanoyloksy, ved oksydativ asyloksylering av dobbeltbinding i tilsvarende forbindelser med formel I som

inneholder ikke-aromatisk(e) dobbeltbinding(er). Den oksy-dative asyloksylering skjer eksempelvis ved behandling med et tungmetallsalt av en organisk karboksylsyre, f.eks. med blytetraasetat, eller med et sølvsalt av en organisk karboksylsyre i nærvær av halogen, f.eks. med sølvasetat i nærvær av jod eller brom.

Videre kan man a-deprotonere forbindelser med formel I, hvor R, inneholder en eventuelt forestret eller amidert karboksygruppe eller cyan og i a-stilling til denne minst et hydrogenatom, ved omsetning med en tertiær ammoniumbase, som tetra-butylammoniumhydroksyd, eller en metallbase, som et alkalimetall- eller jordalkalimetallhydrid eller -amid, f.eks. med natriumhydrid eller natriumamid, og deretter med en reaktiv ester av en lavere alkanol, som et lavere alkylhalogenid, lavere alkylsulfonat, f.eks. lavere alkyl-p-toluensulfonat, eller dilavere alkylsulfat, a-mono- eller dersom ønsket også a ,a-dilavere alkylere.

Videre kan man innføre i restene R^og/eller R2eventuelt ytterligere C-substituenter. Således kan man på vanlig måte halogenere, f.eks. ved omsetning med klor eller brom i nærvær av jern eller ved hjelp av N-klorsuksinimid. Videre kan man alkylere pa vanlig måte, f.eks. ved omsetning med et alkylhalogenid, alkanol eller alken i nærvær av aluminiumtri-klorid. Videre kan man nitrere på vanlig måte, f.eks. ved hjelp av saltpetersyre/svovelsyre, redusere nitrogruppen, f.eks. med tinn-II-klorid. til amino og erstatte denne ved hjelp av natriumnitrit og tetrafluorborsyre med fluor, ved hjelp av saltsyre, natriumnitrit og kobber-I-klorid (-bromid) med klor (brom), hhv. ved hjelp av natriumnitrit og kaliumjodid med jod eller overføre ved hjelp av natriumnitrit og et lavere alkylmerkaptan til lavere alkyltio hhv. ved hjelp av natriumnitrit til hydroksy.

Videre kan man i rester R^som inneholder okso, redusere okso til hydroksy hhv. erstatte reduktivt med hydrogen, eksempelvis ved innvirkning av nascerende hydrogen, eksempelvis fremstilt

ved. behandling av uedle metaller med protondonatorer, f.eks.

ved behandling av zink med salt- eller eddiksyre, amalgamert aluminium eller natriumamalgam med vann eller natrium med en alkohol, som metanol. Den reduktive erstatning av okso med hydrogen kan også skje ved omsetning med hydrazin i nærvær av en metallbase, f.eks. med natrium- eller kaliumhydroksyd eller et alkalimetallalkoholat, som med natriummetanolat i en høytkokende alkohol, som etylenglykol, dietylenglykol eller dietylenglykolmonometyleter, fortrinnsvis ved forhøyete temperaturer, f.eks. ved ca. 150 til 250°C. Okso kan videre reduseres på vanlig måte til hydroksy, eksempelvis ved omsetning med et lettmetallhydrid, som boran-tetrahydrofuran eller diboran, eller med et dilettmetallhydrid, som natriumborhydrid, natrium-cyanoborhydrid eller litiumaluminiumhydrid eller ved omsetning med et sekundært alkohol, som isopropanol eller cykloheksanol,

i nærvær av et aluminiumalkoholat. Men reduksjonen av okso til hydroksy kan også skje under samtidig innføring av en hydrokarbonrest til karbonylkarbonatomet, i det man omsetter med en lavere alkylmetallforbindelse, f.eks. med et lavere alkyl-litium eller lavere alkylmagnesiumhalogenid. På analog måte kan man ved aldoladdisjon av et keton eller aldehyd til en aldehydisk oksogruppe under reduksjon av denne innføre til hydroksy en i g-stilling rest som inneholder okso. Okso kan videre ved behandling med en ortokarboksylsyreester, f.eks.

en ortomaursyre lavere alkylester, eller under vannavspaltende betingelser og syrekatalyse med en lavere alkanol, lavere alkan-diol, lavere alkylmerkaptan, hhv. lavere alkyldimerkaptan, overføres i dilavere alkoksy, lavere alkylendioksy, dilavere alkyltio hhv. lavere alkylenditio.

Videre kan man i rester R^som inneholder hydroksy, erstatte hydroksygruppen(e) reduktivt med hydrogen, eksempelvis som ovenfor angitt for den reduktive erstatning av okso ved innvirkning av hydrogen. Hydroksy kan man videre overføre ved omsetning med et halogeneringsmiddel, som tionylklorid eller fosfortribromid, hhv. et sulfonsyreklorid, som et alkan-

eller eventuelt substituert benzensulfoklorid, f.eks. med p-toluensulfoklorid,^i halogen hhv. sulfonyloksy, som deretter

ved omsetning med et salt av hydrogencyansyren, som ammonium-eller et alkalimetallcyanid, kan erstattes med cyan eller ved omsetning med en usubstituert eller som substituenter en cyanogruppe, en eventuelt forestret eller amidert karboksygruppe, en. eller to eventuelt forestret(e) eller foretret(e) hydroksygruppe(r), en eller to foretret(e) merkaptogruppe(r), en oksydert foretret merkaptogruppe eller en oksogruppe inneholdende alifatisk alkohol eller merkaptan hhv. et metallsalt derav ved den manglende del av en eventuelt tilsvarende substituert,

med okso eller tia avbrutt alifatisk hydrokarbonrest. Men man kan også omdanne halogenatomet ved behandling med et alkali-eller jordalkalimetall med en metallisk rest, f.eks. i litium-eller en halogenmagnesiumrest, som deretter kan erstattes ved omsetning med et reaktivt karbonsyrederivat, som karbondioksyd,

en halogenmaursyrerest, f.eks. klormaursyrerest eller et eventuelt N-substituert karbamoylklorid med eventuelt forestret eller amidert karboksy. Videre kan man overføre hydroksyalkyl R^

ved syrebehandling under vannavspaltning i alkenyl.

I restene R^kan man hydrolysere geminal bundet dilavere alkoksy, dilavere alkyltio, lavere alkylendioksy og lavere alkylenditio til okso hhv. visinal bundet lavere alkylidendioksy inneholdende lavere alkyl til dihydroksy lavere alkyl, fortrinnsvis syre-katalytisk.

Videre man man hydrolysere forestret hydroksy, som lavere alkanoyloksy eller eventuelt rester R^som inneholder substituert benzoyloksy, til de tilsvarende rester som inneholder hydroksy, f.eks. som ovenfor angitt for hydrolysen av forbindelser med formelen XVIII.

Dersom det ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen fås forbindelser med formel I som inneholder isomerblandinger, kan disse, likeledes som oppnåelige stereoisomerblandinger ifølge oppfinnelsen, oppspaltes på vanlig måte i komponentene.

Så kan slike isomerblandinger, f.eks. blandinger av stereoiso-merer hhv. diastereomerer oppspaltes i komponentene p.g.a. forskjell av fysikalske egenskaper av komponentene ved vanlige fysikalske skillefremgangsmåter, som krystallisasjons-, kromatografi-, destillasjons- eller fasefordelingsfremgangs-måter .

Enantiomerblandinger, som rasemater, kan spaltes i enantiomerene ved krystallisasjon av optiske aktive oppløsningsmidler, kromatografi på optisk aktive faststoffer, innvirkning av mikroorganismer eller omsetning med en optisk aktiv hjelpefor-bindelse i diastereomerblandinger, f.eks. med en optisk aktiv syre i blandinger av diastereomere syreaddisjonssalter og separering av disse i diastereomerene av hvilke enantiomerene kan frigjøres på vanlig måte. For dette formål er vanlige optiske aktive syrer egnet, f.eks. D- eller L-vinsyre, di-o-toluylvinsyre, eplesyre, mandelsyre, kamfersulfonsyre eller kinasyre.

Videre kan dannete frie forbindelser på i og for seg kjent måte overføres i syreaddisjonssalter, f.eks. ved omsetning av en oppløsning av den frie forbindelse i et egnet oppløsningsmiddel eller oppløsningsmiddelblanding med en av de ovenfor nevnte syrer eller med en oppløsning derav, eller med en egnet anionebytter.

Dannete syreaddisjonssalter kan omdannes på i og for seg kjent måte i de frie forbindelser, f.eks. ved behandling av et basisk sluttstoff med en syre hhv. et surt sluttstoff med en base,

som et alkalimetallhydroksyd, et metallkarbonat eller -hydro-genkarbonat, eller ammoniakk eller med en egnet anionebytter.

Dannete salter kan overføres på i og for seg kjent måte i andre salter, f.eks. ved behandling av et salt med et egnet metallsalt, som et natrium-, barium- eller sølvsalt, i et egnet opp-løsningsmiddel, i hvilket et dannet uorganisk salt er uoppløslig og dermed utskiller seg fra reaksjonsblandingen.

Forbindelsene innbefattet deres salter kan også fås i form av hydratene eller innbefatte det til krystallisasjonen anvendte

oppløsningsmidler.

P.g.ia. av det nære slektskap mellom de nye forbindelser i fri form og i form av deres salter er i det ovenfor angitte og nedenfor med de frie forbindelser eller deres salter hensikts-messig å forstå eventuelt også de tilsvarende salter hhv. frie forbindelser.

Oppfinnelsen vedrører også slike utføringsformer av fremgangsmåten ved hvilke man utgår fra et hvilket som helst fremgangsmåtetrinn som mellomprodukt oppnåelige forbindelser og utfører de manglende fremgangsmåtetrinn eller danner et utgangsstoff under reaksjonsbetingelsene eller i form av et derivat derav, eventuelt anvender et salt.

Ved fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse anvendes fortrinnsvis slike utgangsstoffer som fører til de ovenfor som særskilt verdifulle omtalte forbindelser. Fremgangsmåte til fremstillingen av nye utgangsstoffer danner likeledes en gjenstand for foreliggende oppfinnelse.

Ved de farmasøytiske preparater som inneholder forbindelser med formel I eller farmasøytiske anvendbare salter derav, handler det seg om slike til enteral som oral eller rektal og parenteral administrering samt til den topiske anvendelse på varmblodige vesener, hvilke inneholder det farmakologiske virkestoff alene eller sammen med et farmasøytisk anvendbart bæremateriale. Doseringen av virkestoffet avhenger av arten av det varmblodige vesen, alderen og den individuelle tilstand samt av applikasjonsmåte.

I normaltilfelle er å anvende for et ca. 75 kg tungt varmblodig vesen ved oral applikasjon en omtrentlig dagsdose av ca. 50-500 mg, fordelaktig fordelt i mere like deldoser.

De nye farmasøytiske preparater inneholder f.eks. fra ca. 10% til ca. 80%, fortrinnsvis fra ca. 20% til ca. 60% av virkestoffet. Farmasøytiske preparater ifølge oppfinnelsen til enteral hhv. parenteral administrering er f.eks. slike i doseenhetsformer som drageer, tabletter, kapsler eller suppositorier, videre ampuller. Disse fremstilles på i og for seg kjent måte, f.eks. ved hjelp av konvensjonell blande-, granulerings-, dragee-, oppløsnings- eller lyofyliserings-fremgangsmåter. Således kan man få farmasøytiske preparater til oral anvendelse i det man kombinerer virkestoffet med faste bærestoffer, granulerer eventuelt en dannet blanding og forarbeider blandingen hhv. granulatet, dersom ønsket,

eller nødvendig, etter tilsetning av egnete hjelpestoffer,

til tabletter eller dragee-kjerner.

Egnete bærestoffer er spesielt fyllstoff, som sukker, f.eks. laktose, sakkarose, mannit eller sorbit, cellulosepreparater og/eller kalsiumfosfater, f.eks. trikalsiumfosfat eller kalsium-hydrogenfosfat, videre bindemidler, som stivelsesklister under anvendelse av f.eks. mais-, hvete-, ris- eller potetstivelse, gelatiner, tragant, metylcellulose og/eller polyvinylpyrrolidon, og/eller, dersom ønsket, sprengmidler som de ovenfor nevnte stivelser, videre karboksymetylstivelse, tverrfornettet polyvinylpyrrolidon, agar, alginsyre eller salt derav, som natrium-alginat. Hjelpemidler er i første rekke viskositetsregulerende midler og smøremidler, f.eks. kiselsyre, talkum, stearinsyre eller salter derav, som magnesium- eller kalsiumstearat, og/ eller polyetylenglykol. Dragee-kjerner forsynes med egnete, eventuelt magesaftresistente overtrekk, hvorved man anvender bl.a. konsentrerte sukkeroppløsninger som eventuelt inneholder arabisk gummi, talkum, polyvinylpyrrolidon, polyetylenglykol og/eller titandioksyd, lakkoppløsninger i egnete organiske oppløsningsmidler eller oppløsningsmiddelblandinger eller,

til fremstilling av magesaftresistente overtrekk, oppløsninger av egnete cellulosepreparater, som acetylcelluloseftalat eller hydroksypropylmetylcelluloseftalat.

Tablettene eller dragee-overtrekkene kan være tilsatt farge-stoffer eller pigmenter, f.eks. for identifisering eller for karakterisering av ulike virkestoffdoser.

Ytterligere oralt anvendbare farmasøytiske preparater er stikkapsler av gelatiner, samt .myke, lukkete kapsler av gelatiner og et mykningsmiddel, som glyserin eller sorbitol. Stikkapslene kan inneholde virkestoffet i form av et granu-lat, f.eks.i blanding med fyllstoffer, som laktose, bindemidler, som stivelser, og/eller glidemidler, som talkum eller magnesiumstearat, og eventuelt stabilisatorer. I myke kapsler er virkestoffet fortrinnsvis oppløst eller suspendert i egnete væsker, som fettholdige oljer, paraffinolje eller flytende polyetylenglykoler, hvorved eventuelt kan være stabilisatorer.

Som rektalt anvendbare farmasøytiske preparater kommer i betraktning f.eks. suppositorier, hvilke består av en kombinasjon av virkestoffet med en suppositorie grunnmasse.

Som suppositorie grunnmasse egner seg f.eks. naturlige eller syntetiske triglyserider, paraffinhydrokarboner, polyetylenglykoler eller høyere alkanoler. Videre kan også anvendes gelatin-rektalkapsler som inneholder en kombinasjon av virkestoffet med en grunnmasse. Som grunnmasse kommer på tale f.eks. flytende triglyserider, polyetylenglykoler eller paraffinhydrokarboner.

Til parenteral administrering egner seg i første rekke vanndige oppløsninger av et virkestoff i vannoppløslig form, f.eks.

et vannoppløslig salt, videre suspensjoner av virkestoffet, som tilsvarende oljeholdige injeksjonssuspensjoner, hvorved man anvender egnete lyofile oppløsningsmidler eller bæremidler, som fettholdige oljer, f.eks. sesamolje eller syntetiske fettsyreestere, f.eks. etyloleat eller triglyserider, eller vann-holdige injeksjonssuspensjoner, som inneholder viskositets-økende stoffer, f.eks. natrium-karboksymetylcellulose, sorbit og/eller dekstran og eventuelt også stabilisatorer.

Som topisk anvendbare farmasøytiske preparater kommer på tale

i første rekke kremer, salver, pastaer, skum, tinkturer og oppløsninger, som inneholder fra ca. 0,5 til ca. 20% av virkestoffet.

Kremer er olje-i-vann-emulsjoner som inneholder mer enn 50%

vann. Som oljeholdig basis anvender man i første rekke fettalkoholer, f.eks. leuryl-, cetyl- eller stearylalkohol, fett-syrer, f.eks. palmitin- eller stearinsyre, flytende til faste vokser, f.eks. isopropylmyristat, rullvoks eller bivoks, og/ eller hydrokarboner, f.eks. vaseliner (petrolatum) eller paraffinolje. Som emulgatorer kommer på tale overflateaktive substanser med overveiende hydrofile egenskaper, som tilsvarende ikke-ioniske emulgatorer, f.eks. fettsyreestere av polyalkoholer eller etylenoksydaddukter derav, som polyglyserinfettsyreestere eller polyoksyetylenfettalkoholetere eller -fettsyreestere,

eller tilsvarende ioniske emulgatorer, som alkalimetallsalter av fettalkoholsulfater, f.eks. natriumlaurylsulfat, natrium-cetylsulfat eller natriumstearylsulfat, som man vanligvis anvender i nærvær av fettalkoholer, f.eks. cetylalkohol eller stearylalkohol. Tilsetninger til vannfasen er bl.a. midler som minsker uttørringen av kremen, f.eks. polyalkoholer,

som glyserin, sorbit, propylenglykol og/eller polyetylenglykoler, videre konserveringsmidler, luktestoffer, etc.

Salver er vann-i-olje-emulsjoner som inneholder inntil 70%, fortrinnsvis dog fra ca. 20% til ca. 50% vann eller vanndige faser. Som fettfase kommer på tale i første rekke hydrokarboner, f.eks. vaseliner, paraffinolje og/eller hardparaffiner, som for forbedring av vannbindingsevnen fortrinnsvis inneholder egnete hydroksyforbindelser, som fettalkoholer eller estere derav, f.eks. cetylalkohol eller ullvoksalkoholer, hhv. ull-voks. Emulgatorer er tilsvarende lyofile substanser, som sorbitan fettsyreestere (Spans), f.eks. sorbitanoleat og/eller sorbitanisostearat. Tilsetninger til vannfasen er bl.a.

midler som holder fuktigheten, som polyalkoholer, f.eks. glyserin, propylenglykol, sorbit og/eller polyetylenglykol, samt konserveringsmidler, luktestoffer, etc.

Fettsalver er vannfrie og inneholder som basis spesielt hydrokarboner, f .eks. paraffiner,vaseliner og/eller flytende paraffiner, videre natrulige eller partialsyntetisk fett, f.eks. kokos-fettsyretriglyserid, eller fortrinnsvis herdete oljer, f.eks. hydrert jordnøtt- eller risinusolje, videre fettsyrepartial-ester til glyserin, f.eks. glyserin mono- og -distearat,

samt f.eks. de i forbindelse med salvene omtalte fettalkoholer som øker vannopptakningsevnen, emulgatorer og/eller tilsetninger.

Pastaer er kremer og salver med sekretabsorberende pudder-bestanddeler, som metalloksyder, f.eks. titanoksyd eller zinkoksyd, videre talkum og/eller aluminiumsilikater som har oppgaven å binde tilstedeværende fuktighet eller sekreter.

Skum administreres av trykkbeholdere og er i aerosolform foreliggende flytende olje-i-vann-emulsjoner hvorved man anvender halogenerte hydrokarboner, som klorfluor lavere alkaner,

f.eks. diklordifluormetan og diklortetrafluoretan, som driv-middel. Som oljefase anvender man bl.a. hydrokarboner, f.eks. paraffinolje, fettalkoholer, f.eks. cetylalkohol, fettsyreestere, f.eks. isopropylmyistat, og/eller andre vokser. Som emulgatorer anvender man bl.a. blandinger av slike med overveiende hydrofile egenskaper, som polyoksyetylen-sorbitanfettsyreestere (Tweens), og slike med overveiende lyofile egenskaper, som sorbitanfettsyreestere (Spans). Dertil kommer vanlige tilsetninger, som konserveringsmiddel, etc.

Tinkturer og oppløsninger inneholder oftest en vanndig-eta-nolisk basis, som er tilsatt bl.a. polyalkoholer, f.eks. glyserin, glykoler, og/eller polyetylenglykol, som fukteholde-middel for minskning av fordunstning, og tilbakefettende substanser, som fettsyreestere av lavere polyetylenglykoler, d.v.s. i vanndig blanding oppløsninge, lyofile substanser for erstatning av fettsubstanser, som er uttrekt med etanol fra huden, og, dersom nødvendig, andre hjelpe- og tilsetnings-midler.

Fremstillingen av de topisk anvendbare farmasøytiske preparater skjer på i og for seg kjent måte, f.eks. ved oppløsning eller suspendering av virkestoffet i basisen eller en del derav, dersom nødvendig, ved forarbeidelse av virkestoffet som oppløs- ning blir denne som regel oppløst i en av de to fasene ved emulgeringen, ved forarbeidelse som suspensjon blir det blandet etter emulgeringen med en del av basisen og deretter tilsatt resten av formuleringen.

Forbindelsene med formel I og saltene av slike forbindelser

med saltdannende egenskaper anvendes fortrinnsvis til behand ling av betennelser, i første rekke av betennelsesaktige, kroniske sykdommer fra den reumatiske formkrise, spesielt av kronisk artritis.

De etterfølgende eksempler illustrerer den ovenfor beskrevne oppfinnelse, den skal dog på ingen måte begrense denne i dens omfang. Temperaturer er angitt i celsium-grader, trykk i mbar.

Eksempel 1:

5.5 g (0,0214 Mol) N"'"-(p-metoksyf enyl)-tertiærbutyramidrazon-hydroklorid blir oppløst i 20 ml vann og tilsatt med 12 ml 2n-natronlut. Den frigjorte base blir ekstrahert med eter. Ekstraktet blir tørket med natriumsulfat, filtrert og inndampet. Den oppnådde olje blir kokt 20 timer med 20 ml xylen (isomerblanding) og 2,75 g 4-metoksybenzaldehyd under tilbake-løp. Deretter blir inndampet under forminsket trykk og resten krystallisert av petroleter. Man får 1,5-bis-(p-metoksyfenyl)-3-tertiærbutyl-lH-l,2,4-triazolet i form av fargeløse krystaller med smeltepunkt 101-102°C.

Det som utgangsmateriale anvendte N<*->(p-metoksyfenyl)-tertiær-butyramidrazon-hydroklorid kan fremstilles på følgende måte: 7.6 g pivaloimidsyremetylesterhydroklorid blir oppløst i 40 ml metanol og tilsatt med en oppløsning av 7,0 g p-metoksyfenyl-hydrazin i 100 ml metanol. Etter 24 timer ved 20°C blir inndampet under forminsket trykk. Resten gir ved finfordeling med eter N^-(p-metoksyfenyl)-tertiærbutyramidrazonhydrokloridet, som ved oppvarming spaltes over 170°C.

Eksempel 2:

En oppløsning av 8,2 g (36 mMol) N<1->fenyl-tertiærbutyramidra-zon-hydroklorid i 50 ml metanol blir tilsatt med 6,66 ml av en 5,4-molar natriummetylatoppløsning i metanol, det ut-felte natriumklorid avfiltreres og filtratet inndampes under forminsket trykk. Resten blir kokt 20 timer under tilbakeløp med 100 ml xylen og 3,4 ml pyridin-3-aldehyd.

Etter avdestillering av xylenet får man l-fenyl-5-(3-pyridyl)-3-tertiærbutyl-lH-l,2,4-triazolet som fargeløse krystaller med smeltepunkt 143-144°C (av petroleter).

Det som utgangsmateriale anvendte N^-fenyl-tertiærbutyramidra-zon-hydroklorid kan fås på følgende måte:

En oppløsning av 12,1 g pivaloimidsyremetylester-hydroklorid

i 100 ml metanol ble tilsatt med 8,6 g fenylhydrazin og oppbevart 24 timer ved 20°C. Etter inndampning under forminsket trykk krystalliserer resten av 2-propanol. Man får N<1->fenyl-tertiærbutyramidrazon-hydroklorid som fargeløse krystaller med smeltepunkt 237-239°C.

Eksempel 3:

1,2 g (0,0052 Mol) N<*->(3-pyridyl)-tertiærbutyramidrazon-hydroklorid blir oppløst i 3 ml absolutt metanol, tilsatt med 5,2 ml l-n. natriummetylatoppløsning i metanol og avfiltrert fra utskilt natriumklorid. Filtratet blir inndampet under forminsket trykk, tilsatt med 20 ml xylen (isomerblanding) og 0,6 benzaldehyd og deretter kokt 20 timer ved tilbakeløp. Etter avdestillering av xylenet får man 5-fenyl-1-(3-pyridyl)-3-tertiærbutyl-lH-l,2,4-triazolet som fargeløse krystaller med smeltepunkt 146-147°C (av petroleter).

Det som utgangsmateriale anvendte N"*"-( 3-pyridyl)-tertiærbutyr-amidrazon-hydroklorid kan fås på følgende måte:

En oppløsning av 9,6 g pivaloimidsyremetylesterhydroklorid

1 40 ml metanol ble tilsatt med en oppløsning av 6,9 g 3-hydrazinpyridin i 50 ml metanol og oppbevart 24 timer ved 20°C. Etter inndampning under forminsket trykk krystalliseres resten av eter. Man får N<*->(3-pyridyl)-tertiærbutyramidrazon-hydrokloridet med smeltepunkt 221-222°C.

Eksempel 4:

20,5 g ( 0, 0897 Mol) N^"-( 3-pyridyl)-tertibutyramindrazon-hydroklorid ble oppløst i 150 ml metanol, tilsatt med 16,6 ml av en 5,4-molar oppløsning av natriummetylat i metanol og filtrert fra det utskilte natriumklorid. Filtratet blir inndampet under forminsket trykk, tilsatt med 200 ml xylen (isomerblanding) og 12,2 g p-metoksybenzaldehyd og deretter kokt 20 timer ved tilbakeløp. Etter avdestillering av xylenet får man 5-(p-metoksyfenyl)-1-(3-pyridyl)-3-tertiærbutyl-lH-1,2,4-triazolet som fargeløse krystaller med smeltepunkt 115-116°C (av petroleter).

Eksempel 5:

15,2 g 1,5-bis(p-metoksyfenyl)-1H-1,2,4-triazol-3-karbonsyre-metylester blir oppløst i en blanding av 450 ml tetrahydrofuran og 450 ml metanol. Under omrøring blir det innført under 10 minutter porsjonsvis 8,5 g natriumborhydrid. Etter 2 timer blir reaksjonsblandingen'tilsatt med 500 ml vann og det fritt fra det organiske oppløsningsmiddel under forminsket trykk. Den gjenværende vanndige oppløsning utskiller en olje som blir opptatt i eddikester. Eddikester-oppløsningen blir tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet. Resten gir av isopropanol 1,5-bis(p-metoksyfenyl)-1H-1,2,4-triazol-3-metanolet med smeltepunkt 108-109°C.

Utgangsmaterialet kan fremstilles f.eks. som følgende:

70,3 g aminomalonsyredimetylester-hydroklorid blir oppvarmet 48 timer med 65,4 g 4-metoksybenzoylklorid i 700 ml metylen-klorid under omrøring og tilbakeløp. Deretter blir avkjølt, avfiltrert fra uoppløst,og filtratet vasket med vann og kalium-bikarbonat-oppløsning. Den organiske fase blir tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet. Resten gir av isopropanol p-metoksybenzoylaminomalonsyredimetylester med smeltepunkt 114-115°C.

2.0 g p-metoksyanilin blir oppløst.i en blanding av 16 ml iseddik og 4 ml konsentrert saltsyre, avkjølt til 0°C og tilsatt dråpevis med en vanndig 5-molar oppløsning av natriumnitrit. Reaksjonsblandingen blir kjølt til -10°C og tilsatt dråpevis med en oppløsning av 3,8 g p-metoksybenzoylaminomalonsyredimetylester i 40 ml aceton. Deretter blir tildryppet en opp-løsning av 22,8 g kaliumkarbonat i 23 ml vann og deretter omrørt ytterligere en halv time ved 0-5°C. Deretter blir det tilsatt eddikester til reaksjonsblandingen. Den organiske fase blir fraskilt, vasket med vann, tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet. Resten gir av isopropanol p-metoksy-benzoylamino-p-metoksyfenylazo-malonsyredimetylesteren med smeltepunkt 139°C (spaltning).

0,42 g p-metoksybenzoylamino-p-metoksyfenylazo-malonsyredi-metylester blir suspendert i 9 ml metanol, tilsatt med 0,15 ml av en ln-natriummetylatoppløsning i metanol og omrørt 3 timer ved 20°C. Deretter blir den oppnådde oppløsning avkjølt til 0°C, hvoretter krystallisasjon skjer. Krystallene blir avfiltrert, vasket med isopropanol og tørket. 'Den således oppnådde 1,5-bis(p-metoksyfenyl)-1H-1,2,4-triazol-3-karboksy1-syremetylester smelter ved 174-176°C.

Eksempel 6:

7.1 g (0,0216 Mol) 1,5-bis(p-metoksyfenyl)-3-klormetyl-lH-1,2,4-triazol blir oppvarmet 20 timer ved tilbakeløp med en oppløsning av 4,6 g etylmerkaptan i 80 ml ln natriummetylat- oppløsning. Reaksjonsoppløsningen blir inndampet under forminsket trykk og resten fordelt mellom vann og eter. Eter-

fasen blir vasket med saltoppløsning, tørket over natriumsulfat og inndampet. Resten gir petroleter 3-etyltiometyl-l,5-bis (p-metoksyfenyl)-lH-l,2,4-triazolet med smeltepunkt 89-90°C.

Det som utgangsmateriale anvendte 1,5-bis(p-metoksyfenyl)-3-klormetyl-lH-1,2,4-triazol kan fremstilles som følgende: 6,0 g 1,5-bis(p-metoksyfenyl)-1H-1,2,4,-triazol-3-metanol blir oppløst i 20 ml kloroform og ved 10-15°C inndryppet til en oppløsning av 6,0 ml tionylklorid i 10 ml kloroform. Etter 3 timers oppbevaring ved 20°C blir de flyktige andeler avdestiller under forminsket trykk ved 30-40°C badtemperatur. Resten gir etter krystallisasjon av eter 1,5-bis(p-metoksyfenyl)-3-klor-metyl-lH-1,2,4-triazolet med smeltepunkt 90-91°C.

Eksempel 7:

1,0 g 1,5-bis(p-metoksyfenyl)-1H-1,2,4-triazol-3-metyl-S-tiuro-niumklorid blir kokt under tilbakeløp i 10 ml etanol med 2,9 ml 2-n natronlut og 1,27 g l-brom-2,2-dimetoksyetan. Deretter lar man etanolen avdestillere og fordeler resten mellom vann og dietyleter. Eterekstraktet blir vasket med vann, tørket over natriumsulfat og inndampet. Med hjelp av kulerørdestillasjon får man 1-[1,5-bis(p-metoksyfenyl)-lH-1,2,4-triazol-3-ylmetyl-tio]-2,2-dimetoksy-etanet, kokepunkt = 170°C/2»10 mbar,

som fargeløs olje.

Utgangsmaterialet kan fremstilles som følgende:

3,3 g 1,5-bis(p-metoksyfenyl)-3-klormetyl-lH-l,2,4-triazol blir kokt 20 timer under tilbakeløp i 15 ml etanol méd 0,84 g tiourinstoff. Ved avkjøling får man 1,5-bis-(p-metoksyfenyl)-1H-1,2,4-triazol-3-metyl-S-tiuronium-hydrokloridet som farge-løse krystaller, smeltepunkt 209-211°C. (3,8 g = 94% av teorien).

Eksempel 8:

18,4 g tetrabutylammoniumhydrogensulfat blir oppløst i 68 ml 2-n. natronlut og tilsatt ved værelsestemperatur til en opp-løsning av 8,7 g 1,5-bis(p-metoksyfenyl)-3-cyanometyl-lH-l,2,4-triazol og 19,3 g metyljodid i 50 ml diklormetan. Blandingen blir omrørt 20 timer ved værelsestemperatur. Deretter blir diklormetan-fasen fraskilt, vasket med vann, tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet. Krystallisasjon av resten av etanol gir 2-[1,5-bis(p-metoksyfenyl)-1H-1,2,4-triazol-3]-2-metyl-propionitrilet med smeltepunkt 103-104°C.

Eksempel 9:

Til en med is avkjølt suspensjon av 5,7 g natriumcyanid i

50 ml dimetylsulfoksyd blir tilsatt porsjonsvis under omrøring 12,7 g 1,5-bis(p-metoksyfenyl)-3-klormetyl-lH-l,2,4-triazol. Deretter blir reaksjonsblandingen omrørt i 2 timer ved værelsestemperatur. Etter tilsetning av 350 ml vann blir det ekstrahert med dietyleter. Ekstraktene blir vasket med vann, tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet. Resten krystalliserer av dietyleter. Den således oppnådde 2-[1,5-bis(p-metoksyfenyl)-1H-1,2,4-triazol-3]-acetonitril smelter ved 76-78°C.

Eksempel 10:

1,85 g magnesium-spon blir behandlet med 10,6 g metyljodid og 20 ml dietyleter. Etter oppløsning av metallet blir det lang-somt tildryppet under omrøring en oppløsning av 10,2 g 1,5-bis (p-metoksyfenyl)-1H-1,2,4-triazol-3-karbonsyremetylester i 200 ml tetrahydrofuran og reaksjonsblandingen blir deretter oppvarmet 2 timer ved 50°C. Deretter blir reaksjonsblandingen avkjølt til 0°C og tilsatt dråpevis med 100 ml mettet ammoniumklorid-oppløsning. Det danner seg to faser, av hvilke den øvre blir fraskilt og vasket med mettet ammoniumklorid-oppløsning. Deretter tørker man tetrahydrofuran-oppløsningen over natriumsulfat og inndamper under forminsket trykk. Krystallisasjon av resten av eter-heksan gir 2-[1,5-bis(p-metoksyfenyl)-1H-1,2,4-triazol-3]-propan-2-ol med smeltepunkt 96-97°C.

Eksempel 11:

2,75 g (0,0107 Mol) N"*"-(p-metoksyf enyl)-tertiærbutyramidrazon og 10 g p-metoksybenzoylklorid blir oppvarmet 12 timer ved 120°C under omrøring. Deretter blir reaksjonsblandingen utrørt med overskytende 10%-ig natriumkarbonatoppløsning, inntil alt overskytende syreklorid er spaltet. Man ekstraherer flere ganger med dietyleter, tørker ekstraktene over natriumsulfat, filtrerer og inndamper filtratet. Man får 1,5-bis(p-metoksy-fenyl)-3-tertiærbutyl-lH-l,2,4-triazol med smeltepunkt 101-102°C.

Analogt får man av 1,2 g N"<*>"-(3-pyridyl)-tertiærbutyramidrazon 5-(p-metoksyfenyl)-1-(3-pyridyl)-3-tertiærbutyl-lH-l,2,4-triazol med smeltepunkt 115-116°C, samt ved omsetning med den tilsvarende mengde benzoylklorid, 5-fenyl-1-(3-pyridyl)-3-tertiærbutyl-lH-1,2,4-triazolet med smeltepunkt 146-147°C.

Eksempel 12:

På analog måte som beskrevet i eksemplene 1 til 11 kan man videre fremstille: 2-[1,5-bis(p-metoksyfenyl)-1H-1,2,4-triazol-3]-2-metyl-propion-syreetylester, smeltepunkt 106-107°C;

2-[1,5-bis(p-metoksyfenyl)-1H-1,2,4-triazol-3]-2-metyl-propan-1- ol, smeltepunkt 109-110°C, og

2- [1,5-bis(p-metoksyfenyl)-1H-1,2,4-triazol-3-yl]-2-metyl-l-pivaloyloksy-propan, smeltepunkt 90-92°C.

Eksempel 13:

Tabletter, som inneholder 25 mg virkestoff, f.eks. 5-fenyl-l-(3-pyridyl)-3-tertiærbutyl-lH-l,2,4-triazol, kan fremstilles på følgende måte:

Fremstilling

Samtlige faste ingredienser blir først drevet gjennom en sikt med 0,6 mm maskevidde. Deretter blir virkestoffet, laktosen, talkumet, magnesiumstearatet og halvdelen av stivelsen blandet. Den andre halvdel av stivelsen blir suspendert i 40 ml vann

og denne suspensjon blir tilsatt til en kokende oppløsning av polyetylenglykolet i 100 ml vann og blandingen granulert, dersom nødvendig under tilsetning av vann. Granulatet blir tørket over natt ved 3 5°C, drevet gjennom en sikt med 1,2 mm maskevidde og presset til på begge sider konkave tabletter med ca. 6 mm diameter.

På analog måte kan også fremstilles tabletter som hver inneholder 25 mg av en av de i eksemplene 1, 2 og 4 til 11 nevnte forbindelser med formel I, hvorved disse forbindelser også

kan foreligge i form av salt.

Eksempel 14:

Tyggetabletter, som inneholder 30 mg virkestoff, f.eks. 5-fenyl-1-(3-pyridyl)-3-tertiærbutyl-lH-l,2,4-triazol, kan f.eks. fremstilles på følgende måte:

Fremstilling

Alle faste ingredienser blir først drevet gjennom en sikt med 0,25 mm maskevidde.Manniten og laktosen blir blandet, granulert under tilsetning av gelatinoppløsning, drevet gjennom en sikt med 2 mm maskevidde, tørket ved 50°C og på nytt drevet gjennom en sikt med 1,7 mm maskevidde. Virkestoffet, glysinen og sakarinen blir blandet grundig, manniten, laktosegranulatet, stearinsyren og talkumet blir tilsatt, det hele blir grundig blandet og presset til på begge sider konkave tabletter med ca. 10 mm diamter med bruddrille på oversiden.

På analog måte kan også fremstilles tabletter som hver inneholder 30 mg av en i eksemplene 1, 2 og 4 til 11 nevnte forbindelser med formel I, hvorved disse forbindelser også kan foreligge i form av salter.

Eksempel 15:

Tabletter som inneholder 100 mg virkestoff, f.eks. 5-fenyl-l-(3-pyridyl)-3-tertiærbutyl-lH-l,2,4-triazol, kan f.eks. fremstilles som følgende:

Fremstilling

De faste ingredienser blir først drevet gjennom en sikt med 0,6 mm maskevidde. Deretter blir virkestoffet, laktosen, talkumet, magnesiumstearatet og halvdelen av stivelsen grundig blandet. Den andre halvdel av stivelsen blir suspendert i 65 ml vann og denne suspensjon blir tilsatt en kokende opp-løsning av polyetylenglykolen i 260 ml vann og blandingen granulert, dersom nødvendig, under tilsetning av vann. Granulatet blir tørket over natt ved 3 5°C, drevet gjennom en sikt med 1,2 mm maskevidde og presset til på begge sider konkave tabletter med ca. 6 mm diameter.

På analog måte kan også fremstilles tabletter som hver inneholder 100 mg av en av de i eksemplene 1, 2 og 4 til 11 nevnte forbindelser med formel I, hvorved disse forbindelser også kan foreligge i form av salter.

Claims (10)

1. Fremgangsmåte til fremstilling av nye 1,2,4-triazacyklo-alkadienderivater med formelen

hvor restene og R2 betyr uavhengig fra hverandre usubstituert eller med alifatiske hydrokarbonrester, fritt, foretret eller forestret hydroksy, eventuelt S-oksydert foretret merkapto, fritt eller alifatisk substituert amino, nitro og/ eller trifluormetyl substituert arylgrupper eller eventuelt N-oksyderte heteroarylgrupper og R^ betyr en usubstituert, minst 2 C-atomer inneholdende eller med en cyanogruppe, en eventuell forestret eller amidert karboksygruppe, en eller to eventuelt forestret(e) eller foretret(e) hydroksygruppe(r), en eller to foretret(e) merkaptogruppe(r), en oksydert foretret merkaptogruppe eller en oksogruppe substituert, eventuelt av tia eller oksa avbrutt alifatisk eller en usubstituert, cykloalifatisk hydrokarbonrest, og deres salter, karakterisert ved at man av en forbindelse med formelen

hvor en av restene Y, og Y2 betyr en avspaltbar rest Y og den andre et hydrogenatom og Y^ og Y4 betyr tilsammen en ytterligere binding, eller hvor Y^ betyr en avspaltbar rest Y og Y^ betyr hydrogen og Y, og Y2 betyr en ytterligere binding, eller av et salt derav, under innføring av en ytterligere binding avspalter HY, eller i en forbindelse med formelen hvor betyr en i en gruppe R^ overførbar rest, overfører R-j i den ønskete gruppe R^ eller dehydrerer en forbindelse med formelen

hvor og Y2 betyr hydrogen og Y^ og Y^ betyr en ytterligere binding eller hydrogen eller Y-^ og Y2 betyr en ytterligere binding og Y^ og Y^ betyr hydrogen, dersom nødvendig, oppspalter en ved fremgangsmåten dannet isomerblanding i komponentene og isolerer isomeret med formelen I og dersom ønsket omdanner en ved fremgangsmåten oppnådd forbindelse i en annen forbindelse med formel I og/eller overfører en ved fremgangsmåten dannet fri forbindelse i et salt eller overfører et ved fremgangsmåten dannet salt i den frie forbindelse eller i et annet salt.

2. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, karakterisert vedat man fremstiller forbindelser med formel I, hvor restene R-^ og R2 uavhengig fra hverandre betyr usubstituert eller med lavere alkyl, lavere alkoksy hhv. til visinale C-atomer med lavere alkyl(id)endioksy, hydroksy, halogen, lavere alkanoyloksy, men også usubstituert eller med lavere alkyl, lavere alkoksy og/eller halogen substituert benzoyloksy, lavere alkyltio, lavere alkansulfinyl, lavere alkansulfonyl, amino, mono- eller dilavere alkylamino, videre 4- til 7-leddet alkylen- hhv. 3-aza-, 3-oksa- eller 3-tialavere alkylenamino, nitro og/eller trifluormetyl substituert 6 til og med 10 C-atomer inneholdende arylrest eller et oksygen- eller svovelatom og eventuelt ytterligere et nitrogenatom inneholdende 5-leddet hhv. eventuelt N-oksydert(e) et eller to nitrogenatom(er) inneholdende 6-leddet heteroarylrest og betyr lavere alkyl med minst 2 C-atomer, mono- eller dihydroksy lavere alkyl, mono- eller dilavere alkanoyloksy lavere alkyl, hydroksy lavere alkoksy lavere alkyl, lavere alkoksy lavere alkyltio lavere alkyl, mono- eller dilavere alkoksy lavere alkyl, lavere alkylendioksy lavere alkyl, lavere alkylenditio lavere alkyl, mono- eller dilavere alkyltio lavere alkyl, lavere alkansulfinyl lavere alkyl, lavere alkansulfonyl lavere alkyl, okso lavere alkyl, karboksy lavere alkyl, lavere alkoksykarbonyl lavere alkyl, cyan lavere alkyl, karbamoyl lavere alkyl, N-mono- eller N,N-dilavere alkylkarbamoyl lavere alkyl, videre 4- til 7-leddet N,N-lavere alkylen- hhv. N,N-(3-aza-, 3-oksa- eller 3-tia)-lavere alkylenkarbamoyl lavere alkyl, og deres salter.

3. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, karakterisert ved at man fremstiller forbindelser med formel I, hvor restene R^ og R2 uavhengig fra hverandre betyr usubstituert eller med lavere alkoksy med t.o.m. 4 C-atomer, lavere alkyltio med t.o.m. 4 C-atomer eller halogen med atomnummer t.o.m. 35 substituert fenyl, eventuelt N-oksydert pyridyl eller usubstituert tienyl og R^ betyr over et sekundært eller tertiært C-atom bundet lavere alkyl til 3 t.o.m. 7 C-atomer, cyano- eller lavere alkyltiogruppen bærer i a-stilling cyano lavere alkyl med t.o.m. 4 C-atomer i lavere alkyldelen eller betyr lavere alkyltio lavere alkyl med hver t.o.m. 4 C-atomer eller betyr hydroksy lavere alkyl med t.o.m. 4 C-atomer, lavere alkanoyloksy lavere alkyl med t.o.m. 7 C-atomer i lavere alkanoyloksydelen og t.o.m. 4 C-atomer i lavere alkyldelen, okso lavere alkyl med t.o.m. 4 C-atomer eller dilavere alkoksy lavere alkyl hhv. lavere alkylendioksy lavere alkyl med hver t.o.m. 4 C-atomer i hver alkyl(en)del, eller deres salter.

4. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, karakterisert ved at man fremstiller forbindelser med formel I, hvor R-^ og R2 betyr med lavere alkoksy med t.o.m. 4 C-atomer substituert fenyl eller R-, betyr pyridyl og R0 betyr fenyl og R, betyr over et tertiært C-atom bundet lavere alkyl med t.o.m. 7 C-atomer, karboksy-, cyano-, lavere alkoksykarbonyl-, lavere alkyltio-, hydroksy lavere alkyltio-, okso lavere alkyltio-, dilavere alkoksy lavere alkyltio hhv. lavere alkylendioksy lavere alkyltiogruppen bære i a-stilling karboksy lavere alkyl, cyano lavere alkyl, lavere alkoksykarbonyl lavere alkyl, lavere alkyltio lavere alkyl, u-hydroksy lavere alkyltio lavere alkyl, 10-okso lavere alkyltio lavere alkyl, dilavere alkoksy lavere alkyltio lavere alkyl eller lavere alkylendioksy lavere alkyltio lavere alkyl med tilsammen t.o.m. 7 C-atomer eller hydroksy lavere alkyl med t.o.m. 7 C-atomer, eller deres salter.

5. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, karakterisert ved at man fremstiller forbindelser med formelen I, hvor R-^ og R2 betyr med lavere alkoksy med t.o.m. 4 C-atomer substituert fenyl og R^ betyr over et tertiært C-atom bundet lavere alkyl med t.o.m. 7 C-atomer, cyan-, lavere alkyltio-hhv. dilavere alkoksy lavere alkyltiogruppen i a-stilling bærer cyan lavere alkyl med tilsammen t.o.m. 7 C-atomer, lavere alkyltio lavere alkyl med tilsammen t.o.m. 7 C-atomer, dilavere alkoksy lavere alkyltio lavere alkyl med tilsammen t.o.m. 7 C-atomer eller hydroksy lavere alkyl med t.o.m.

7 C-atomer eller deres salter.

6. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, karakterisert ved at man fremstiller 1,5-bis(p-metoksyfenyl)-3-tertiærbutyl-lH-1,2,4-triazol eller et salt derav.

7. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, karakterisert ved at man fremstiller 5-fenyl-l-(3-pyridyl)-3-tertiærbutyl-lH-1,2,4-triazol eller et salt derav.

8. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, karakterisert ved at man fremstiller 3-etyltiometyl-l,5-bis (p-metoksyfenyl)-1H-1,2,4-triazol eller et salt derav.

9. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, karakteri sert ved at man fremstiller 2-[1,5-bis(p-metoksyfenyl)-1H-1,2,4-triazol-3]-propan-2-ol eller et salt derav.

10. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, karakterisert ved at man fremstiller

1- fenyl-5-(3-pyridyl)-3-tertiærbutyl-lH-l,2,4-triazol, 5-(p-metoksyfenyl)-1-(3-pyridyl)-3-tertiærbutyl-lH-l,2,4-tria-zol , 1,5-bis(p-metoksyfenyl)-1H-1,2,4-triazol-3-metanol,

2- [1,5-bis(p-metoksyfenyl)-1H-1,2,4-triazol-3]-asetonitril, 2-[1,5-bis(p-metoksyfenyl)-1H-1,2,4-triazol-3]-2-metyl-propionitril, 2-[1,5-bis(p-metoksyfenyl)-1H-1,2,4-triazol-3]-2-metyl-propanol eller lr[ 1,5-bis(p-metoksyfenyl)-1H-1,2,4-triazol-3-ylmetyltio]-2,2-dimetoksy-etan eller et salt derav.