FI86173C - Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla sulfonamidoetylfoereningar. - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla sulfonamidoetylfoereningar. Download PDF

Info

Publication number
FI86173C
FI86173C FI873783A FI873783A FI86173C FI 86173 C FI86173 C FI 86173C FI 873783 A FI873783 A FI 873783A FI 873783 A FI873783 A FI 873783A FI 86173 C FI86173 C FI 86173C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
group
ethyl
methyl
general formula
acid
Prior art date
Application number
FI873783A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI873783A7 (fi
FI86173B (fi
FI873783A0 (fi
Inventor
Berthold Narr
Erich Mueller
Josef Nickl
Armin Heckel
Johannes Weisenberger
Thomas Mueller
Wolfgang Eisert
Original Assignee
Thomae Gmbh Dr K
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Thomae Gmbh Dr K filed Critical Thomae Gmbh Dr K
Publication of FI873783A0 publication Critical patent/FI873783A0/fi
Publication of FI873783A7 publication Critical patent/FI873783A7/fi
Publication of FI86173B publication Critical patent/FI86173B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI86173C publication Critical patent/FI86173C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D291/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen, oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D291/02—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen, oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D291/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/335—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/337—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Description

1 86173
Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokkaita sulfonamido-etyyliyhdisteitä - Förfarande för framställning av farmako-logiskt värdefulla sulfonamidoetylföreningar
Keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokkaita sulfonamidoetyyliyhdisteitä, joiden kaava (I) on
Rl - S02NH - CH2CH2 -. J,_R2 (I) jossa
Ri on haiogeeniatomi1 la, metyyli- tai metoksiryhmäl1ä mahdollisesti mono-, di- tai trisubstituoitu fenyy1iryhmä, jolloin substituentit voivat olla samanlaisia tai erilaisia, bentsyyli-, nitrofenyyli-, asetamidofenyy1i- tai tienyyliryhmä, R2 on suoraketjuisen tai haarautuneen 1-5 hiiliatomisen alky-leeniryhmän tai 2-5 hiiliatomisen alkenyleeniryhmän kautta si-: *.· toutunut hydroksikarbonyyli- tai alkoksikarbonyyliryhmä, jossa on : yhteensä 2-4 hiiliatomia, jolloin kulloinkin yksi mety 1 eeniryh-mä edellä mainituista alkyleeni- tai ai keny 1 eeniryhmistä, joiden on liityttävä heterosykliseen ryhmään, voi olla korvattu hydrok-simetyleeni- tai karbonyy1iryhmäl1ä, tai hii1irungossa mahdolli-sesti 1-3 hiiliatomisella alkyyliryhmäl lä substituoitu 4,5-di-hydro-pyridatsin-3-on-6-yyli- tai pyridatsin-3-on-6-yy1iryhmä ja X on 1 - 3 hiiliatomisella alkyyliryhmäl1ä mahdollisesti substituoitu iminoryhmä, happi- tai rikkiatomi ja niiden suolat epäorgaanisten tai orgaanisten emästen kanssa, mikäli R2 sisältää hydroksikarbonyy1iryhmän.
Julkaisussa J. Med. Chem. 21, 673 ff. (1978) tunnetaan 4-tosyyli-.··. aminometyyli-bentsoehappoetyyliestereitä, julkaisusta J. Med V Chem. 22, 882 ff. (1979) tunnetaan vielä 4-tosyy1iamido- tai ; 4-tosyyliamidometyyli-bentsoehappojohdannaisia ja US-patentista 4 112 236 tunnetaan joitakin 4-alkyy1isulfoniamidoalkyyli-bent- 2 86173 soehappojohannaisia, erityisesti 4-(3-metaanisu1foniamidopropyy-1i)-bentsoehappoetyyliestereitä, välituotteena ilman minkäänlaista vihjettäkään niiden farmakologisista vaikutuksista.
Saksalaisissa hakemus julkaisuissa 26 04 560 ja 25 32 420 on kuvattu fenyylikarbonihappoja, jotka 4-asemassa on substituoitu karboniamidiryhmäl1ä, verenpainetta alentavina ja lipidejä alentavina yhdisteinä. EP-julkaisu 31 954 kuvaa analogisia fenyyli-karbonihappoja, jotka 4-asemassa on substituoitu sulfoniamidiryh-mällä, joilla yhdisteillä on lipidiä alentava vaikutus sekä myös selvä trombosyyttiaggregointia vaimentava vaikutus.
Nyt on yllättäen havaittu, että edellä esitettyjä tunnettuja yhdisteitä vastaavat yhdisteet, joissa kuitenkin fenyyli on korvattu 5-jäsenisel1ä, yhden heteroatomin sisältävällä renkaalla, ovat tehokkaita antitromboottisia aineista, jonka lisäksi ne ovat myös tromboksaaniantagonisteja.
Rymiä X, Ri ja R2 määritelmien yhteydessä jo mainittuna merkityksenä tulevat kysymykseen esimerkiksi seuraavat:
Rl on bentsyyli-, fenyyli-, 2-metyylifenyyli-, 3-metyy1ifenyy1i-, 4-metyylifenyyli-, 2-metoksifenyyli-, 3-metoksifenyyli-, 4-metok-sifenyyli-, 2-fluorifenyyli-, 3-fluorifenyyli-, 4-fluorifenyyli-, 2-kloorifenyyli-, 3-kloorifenyyli-, 4-kloorifenyyli-, 2-bromife-nyyli-, 4-bromifenyyli-, 3,4-di-metyylifenyyli-, 3,4-dimetoksi-fenyyli-, 2,4-difluorifenyyli-, 2,4-dikloorifenyyli-, 2,5-dikloo-rifenyyli-, 2,4-dibromifenyyli-, 4-metyyli-2-kloorifenyyli-, 2,4,5-trikloorifenyyli-, 4-nitrofenyyli-, 4-asetamidofenyyli- tai tion-2-yyliryhmä, R2 on hydroksikarbonyylimetyyli-, 1-hydroksikarbonyy1i-etyyli-, 2-hydroksikarbonyyli-etyyli-, 1-hydroksikarbonyyli-propyyli-, 3-hydroksikarbonyyli-propyyli-, 2-hydroksikarbo-nyyli-butyyli-, 4-hydroksikarbonyyli-butyy1i-, 1-hydroksikarbonyyl i-l-metyyli-etyyli-, 2-hydroksikarbonyyli-1- 3 86173 metyyli-etyyli-, 2-hydroksikarbonyyli-etenyyli-, 2-hydroksi-karbonyyli-l-metyyli-etenyyli-, 3-hydroksikarbonyyli-propenyyli-, 2-hydroksikarbonyyli-etanon-(1)-yyli-, 3-hydroksikarbonyyli-n-propanon-(1)-yyli-, 4-hydroksikarbonyy-li-n-butanon-(1)-yyli-, 5-hydroksikarbonyyli-n-pentanon- (1)-yyli-, 2-hydroksikarbonyyli-2-metyyli-etanon-(1)-yyli-, 3-hydroksikarbonyyli-2-metyyli-n-propanon-(1)-yyli-, 3-hydroksikarbonyyli-3-metyyli-n-propanon-(1)-yyli-, 4-hydroksikarbonyyli-2-metyyli-n-butanon-(1)-yyli-, 4-hydroksikarbonyyli-3-metyyli-n-butanon-(1)-yyli-, 4-hydroksikarbonyyli-4-metyyli-n-butanon-(1)-yyli-, 2-hydroksi-karbonyyli-2-etyylietanon-(1)-yyli-, 2-hydroksikarbonyyli- 2-n-propyylietanon-(1)-yyli-, 2-hydroksikarbonyyli-2-etyyli-n-propanon-(1)-yyli-, 3-hydroksikarbonyyli-3-etyyli-n-propanon-(1)-yyli-, 4-hydroksikarbonyyli-n-buten-2-on-(1)-yyli-, 5-hydroksikarbonyyli-n-penten-2-on-(1)-yyli-, metoksikarbonyylimetyyli-, etoksikarbonyylimetyyli-, isopropoksikarbonyylimetyyli-, 2-metoksikarbonyyli-etyyli-, 2-etoksikarobnyyli-etyyli-, 3-metoksikarbonyyli-propyyli-, 4-etoksikarbonyylibutyyli-, 2-metoksikarbonyyli-l-metyyli-etyyli-, 2-etoksikarbonyyli-l-metyyli-etyyli-, 2-isopropoksi-karbonyyli-1-metyyli-etyyli-, 1-metoksikarbonyyli-etyyli-, 1-etoksikarbonyyli-etyyli-, 1-metoksikarbonyyli-propyyli-, 1- etoksikarbonyyli-butyyli-, 1-metoksikarbonyyli-l-metyyli-etyyli-, 1-etoksikarbonyyli-l-metyyli-etyyli-, 1-isopropoksi- ·._ karbonyyli-1-metyyli-etyyli-, 2-metoksikarbonyyli-etenyyli-, 2- metoksikarbonyyli-l-metyylietenyyli-, 2-etoksikarbonyyli-l- φ metyyli-etenyyli-, 3-metoksikarbonyylipropenyyli-, 2- • · .. metoksikarbonyyli-etanon-(1)-yyli-, 3-metoksikarbonyyli- • · *"·’ n-propanon- (1)-yyli-, 3-etoksikarbonyyli-n-propanon-(1)- yyli-, 3-n-propoksikarbonyyli-n-propanon-(1)-yyli-, 4-etoksikarbonyyli-n-butanon-(1)-yyli-, 5-etoksikarbon-yyli-n-pentanon-(1)-yyli-, 2-etoksikarbonyyli-2-metyyli-etanon-(1)-yyli-, 3-etoksikarbonyyli-2-metyyli-n-propanon- y: (l)-yyli-, 3-etoksikarbonyyli-3-metyyli-n-propanon-(1)- yyli-, 4-etoksikarbonyyli-2-metyyli-n-butanon-(1)-yyli-,
Ml» »1·« I · ' ·
» I
* « · » 4 86173 4- etoksikarbonyyli-3-methyli-n-butanon-(1)-yyli-, 4--inksi-karbonyyli-4-metyyli-n-butanon-(1)-yyli-, 2-etoksikarbonyyli- 2- etyyli-etanon-(1)-yyli-, 2-etoksikarbonyyli-2-n-propyyli-etanon-(1)-yyli-, 3-etoksikarbonyyli-2-etyyli-n-propanon- (1)-yyli-, 3-etoksikarbonyyli-3-etyyli-n-propanon-(1)-yyli-, 3-etoksikarbonyyli-n-propanon-(1)-yyli-, 3-etoksi-karbonyyli-2-metyyli-n-propanon-(1)-yyli-, 3-etoksikarbonyyli- 3- metyyli-n-propanon-(1)-yyli-, 4-etoksikarbonyyli-n-buten-2-on-(1)-yyli-, 5-etoksikarobnyyli-n-penten-2-on- (l)-yyli-, 4,5-dihydro-pyridatsin-3-on-6-YYli-, 4,5-dihydro- 5- metyyli-pyridatsin-3-on-6-yyli-, 4,5-dihydro-5-etyyli-pyridatsin-3-on-6-yyli-, 4,5-dihydro-5-n-propyyli-pyridatsin- 3-on-6-yyli-, pyridatsin-3-on-6-yyli-, 5-metyyli-pyridatsin- 3-on-6-yyli-, 5-etyyli-pyridatsin-3-on-6-yyli-, 5-n-propyyli-pyridatsin-3-on-6-yyli- tai 5-isopropyyli-pyridatsin- 3- on-6-yyli-ryhmä ja X on happi- tai rikkiatomi, imino-, metyyli-imino-, etyyli- imino- tai isopropyyli-iminoryhmä.
Esimerkkeinä mainittakoon seuraavat yhdisteet, jotka lukeutuvat edellä mainittuun yleiskaavaan I: 4- /2-(2-p-klooribentseenisulfonyyliamino)-etyyli)-l-metyyli-pyrrol-5-yyli/-4-oksovoihappo-metyyliesteri 4- /2-(2-bentseenisulfonyyliaminoetyyli)-l-metyylipYrrol- 5- yyli/-4-oksovoihappo-metyyliesteri 4-/2-(2-(p-fluoribentseenisulfonyyliamino)-etyyli)-l-metyylipyrrol-5-yyli/-4-oksovoihappo-metyyliesteri 4- /2-(2-bentseenisulfonyyliamino-etyyli J-l-metyylipyrrol- 5- yyli/-4-oksovoihappo-metyyliesteri 4- /2-(2-tiofen-2-yylisulfonyyliamino-etyYli)-1-metyyli- 5 86173 pyrrol-5-yyli/-4-oksovoihappo-nietyyliesteri 4-/2-(2-(2,4,5-triklooribentseenisulfonyyliamino)-etyyli ) -1-metyylipyrrol-5-yyli/-4-oksovoihappo-metyyliesteri 4- /2-(2-(p-tolueenisulfonyyliamino)-etyyli)-1-metyylipyrrol- 5- yyli/-4-oksovoihappo-metyyliesteri 4-/2-(2-(p-asetamidobentseenisulfonyyliamino)-etyyli)1-metyylipyrrol-5-yyli/-4-oksovoihappo-metyyliesteri 4-/2-(2-(p-nitrobentseenisulfonyyliamino)-etyyli)-1-metyyli-pyrrol-5-yyli/- 4 -oksovoihappo-metyyliesteri 4-/2-(2-(o-metoksibentseenisulfonyyliamino)-etyyli )-1-metyylipyrrol-5-yyli/-4-oksovoihappo-rnetyyliesteri 4-/2-(2-(p-klooribentseenisulfonyyliamino)-etyyli )-1-metyylipyrrol-5-yyli/-4-oksovoihappo 4- /2-(2-bentseenisulfonyyliamino-etyyli)-1-metyylipyrrol- 5- yyli/-4-oksovoihappo *.*. 4-/2-( 2 - (p-fluoribentseenisulfonyyliamino) -etyyli)-1- metyylipyrrol-5-yyli/-4-oksovoihappo * > « . 4-/2-(2-bentsyylisulfonyyliamino-etyyli)-1-metyylipyrrol-
• I
·* 5-yyli/-4-oksovoihappo • « 4-/2-( 2-tiof en-2-yyli-sulf onyyliamino-etyyli) -1-metyyli-pyrrol-5-yyli/-4-oksovoihappo 4-/2-(2-(2,4,5-triklooribentseenisulfonyyliamino)-etyyli) -1-metyylipyrrol-5-yyli/-4-oksovoihappo « 4-/2-(2-(p-tolueenisulfonyyliamino)-etyyli)-1-metyylipyrrol- • · • · 6 86173 5- yyli/-4-oksovoihappo 4-/2-(2-(p-a*tamido-bentseenisulfonyyliamino)-etyyli) - 1-metyylipyrrol-5-yyli/-4-oksovoihappo 4-/2(2-(p-nitrobentseenisulfonyyliamino)-etyyli)-1-metyyli-pyr ro1-5-yy1i/-4-oksovoihappo 4-/2-(2-(2,5-diklooribentseenisulfonyyliamino)-etyyli) - 1-metyylipyrrol-5-yyli/-4-oksovoihappo 4-/2-(2-bentseenisulfonyyliamino-etyyli)-furan-5-yyli/- 4-oksovoihappo 4-/2-(2-bentseenisulfonyyliamino-etyyli)-tiofen-5-yyli/- 4- oksovoihappo 6- /2-(2-bentsenisulfonyyliamino-etyyli)-1-metyylipyrrol- 5- yyli/-4,5-dihydro-3(2H)pyridatsinoni 6- /2-(2-(p-fluoribentseenisulfonyyliamino)-etyyli )-1-metyylipyrrol-5-yyli/-4,5-dihydro-3(2H)pyridatsinoni 6-/2-(2-bentseenisulfonyyliamino- e -tyyli )-furan-5-yyli/- 4.5- dihydro-3(2H)-pyridatsinoni 6-/2-(2-bentseenisulfonyyliamino-etyyli)-tiofen-5-yyli/- 4.5- d.ihydro- 3 ( 2H ) -pyridatsinoni 4-/2-(2-bentsyYlisulfonyyliamino-etyyli)-tiofen-5-yyli)- 4-oksovoihappo /2-(2-(p-klooribentseenisulfonyyliamino)-etyyli)-1-metyyli-pyrrol-5-yyli/-etikkahappo-metyyliesteri /2-(2-bentseenisulfonyyliamino-etyyli)-1-metyylipyrrol- 7 86173 5-yyli/-etikkahappo-metyyliesteri /2-(2-(p-fluoribentseenisulfonyyliamino)-etyyli )-1-metyyli-pyrrol-5-yyli/-etikkahappo-metyyliesteri /2-(2-tiofen-2-yylisulfonyyliamino-etyyli)-l-metyylipyrrol- 5-yyli/-etikkahappo-metyyliesteri /2-(2-(p-tolueenisulfonyyliamino)-etyyli)-l-metyylipyrrol- 5-yyli/-etikkahappo-metyYliesteri /2-(2-(p-nitrobentseenisulfonyyliamino)-etyyli)-1-metyyli-pyrrol-5-yyli/-etikkahappo-nietyyliesteri /2-(2-(o-metoksibentseenisulfonyyliamino)-etyyli)-1-metyyli-pyrrol-5-yyli/-etikkahappo-metyyliesteri /2-(2-(p-klooribentseenisulfonyyliamino)-etyyli )-1-metyyli-pyrrol-5-yyli/-etikkahappo /2-(2-bentseenisulfonyyliamino-etyyli)-l-metyylipyrrol- 5-yyli/-etikkahappo • · /2-(2-(p-fluoribentseenisulfonyyliamino)-etyyli)-1-metyyli- • · .V pyrrol-5-yyli/-etikkahappo « 1 '·1: /2-( 2-bentsyylisulfonyyliamino-etyyli) -1-metyylipyrrol- « 5-yyli/-etikakhappo • φ • 1 /2-(2-tiofen-2-yyli-sulfonyyliamino-etyyli)-l-metyylipyrrol- 5-yyli/-etikkahappo /2-(2-(p-tolueenisulfonyyliamino)-etyyli)-l-metyylipyrrol- 5-yyli/-etikkahappo /2-(2-(p-nitrobentseenisulfonyyliamino)-etyyli )-1- « ··» % • · « I · 8 86173 metyylipyrrol-5-yyli/-etikkahappo /2-(2-(2,5-diklooribentseenisulfonyyliamino)-etyyli ) - 1- metyylipyrrol-5-yyli/-etikkahappo /2-(2-bentseenisulfonyyliamino-etyyli)-furan-5-yyli/-etikkahappo /2-(2-bentseenisulfonyyliamino-etyyli )-tiofen-5-yyli/-etikkahappo /2-(2-(p-klooribentseenisulfonyyliamino)-etyyli )-tiofen- 5-yyli/-etikkahappo
Parhaana pidettyjä edellä olevan yleiskaavan I mukaisia yhdisteitä ovat ne, joissa: R^ on metyyli-, metoksi- tai nitroryhmällä mahdollisesti subsituoitu fenyyliryhmä, fluori-, kloori- tai bromiatomilla mono-, di- tai trisubstituoitu fenyyliryhmä ja R2 on hydroksikarbonyylimetyyli-, etoksikarbonyylimetyyli-, 2- etoksikarbonyyli-etyyli-, 3-hydroksikarbonyyli-n-propan- (l)-yyli-, 3-metoksikarbonyyli-n-propan-(1)-yyli-, 3-hydroksikarbonyyli-n-propan-l-on-(1)-yyli-, 3-metoksikar-bonyyli-n-propan-l-on-(1)-yyli- tai 4,5-dihydro-pyridatsin- 3- on-6-yyli-ryhmä ja X on metyyli-iminoryhmä, happi- tai rikkiatomi.
Erityisen hyvänä pidettyjä edellä olevan yleiskaavan I mukaisia yhdisteitä ovat kuitenkin ne, joissa R1 on fluori- tai klooriatomilla, metyyli- tai metoksiryh-mällä mahdollisesti substituoitu fenyyliryhmä ja s 86173 1*2 on hydroksikarbonyylimetyyli-, 3-hydroksikarbonyyli n-propan-l-on-(1)-yyli- tai 4,5-dihydro-pyridatsin-3-on-6-yyli-ryhmä ja X on metyyli-iminoryhmä, happi- tai rikkiatomi.
Keksinnön mukaisesti saadaan uudet yhdisteet seuraavilla menetelmillä: a.) Sulfonyloidaan yleiskaavan (II) mukainen yhdiste _h2n - ch2ch2-χ J-r3 (u) jossa R^ tarkoittaa samaa kuin R2 edellä, jolloin kuitenkin hydroksiryhmä ryhmässä R? voi olla suojattu hydrolyytti- : · sesti tai hydrogenolyyttisesti poislohkaistavissa olevalla • · suojaryhmällä, kuten alkoksi- tai bentsyylioksiryhmällä, • · *· yleiskaavan (III) mukaisella fenyylisulfonihappojohdoksella : Ri - so2Υχ , (III) :Y jossa R^ tarkoittaa samaa kuin edellä ja on nukleofiilinen poistuva ryhmä, kuten halogeeniatomi tai alkoksiryhmä, esimerkiksi kloori- tai bromiatomi, metoksi- tai etoksiryhmä, ja mahdollisesti sen jälkeen lohkaistaan pois käytetty suojaryhmä.
:*·’ Reaktio suoritetaan parhaiten liuottimessa, kuten metanolissa, etanolissa, vesi/metanolissa, dioksaanissa, tetrahydrofuraa-.·.* nissa tai kloroformissa, mahdollisesti happoa sitovan 10 861 73 aineen, kuten kaliumkarbonaatin, trietyyliamiinin tai pyridiinin läsnäollessa, jolloin kumpaakin jälkimmäistä voidaan myös käyttää liuottimena, tarkoituksenmukaisesti lämpötiloissa välillä 0 ja 50°C, parhaiten kuitenkin huoneen lämpötilassa.
Mahdollisesti tämän jälkeen suoritettava käytetyn suojaryhmän lohkaiseminen tapahtuu parhaiten hydrolyyttisesti vesipitoisessa liuottimessa, esimerkiksi vedessä, isopropanoli/ve-dessä, tetrahydrofuraani/vedessä tai dioksaani/vedessä, hapon, kuten suolahapon tai rikkihapon läsnäollessa tai alkaliemäksen, kuten natriumhydroksidin tai kaliumhydroksi-din läsnäollessa lämpötiloissa välillä 0 ja 100°C, parhaiten reaktioseoksen kiehumislämpötilassa. Bentsyyliryhmä lohkaistaan pois kuitenkin parhaiten hydrogenolyyttisesti, esimerkiksi vedyllä katalyytin, kuten palladium/hiilen läsnäollessa liuottimessa, kuten metanolissa, etanolissa, etikkahappo-etyyliesterissä tai jääetikassa, mahdollisesti lisäämällä happoa, kuten suolahappoa, lämpötiloissa välillä 0 ja 50°C, parhaiten kuitenkin huoneen lämpötilassa, ja 1 -7 barin, parhaiten kuitenkin 3-5 barin vetypaineessa.
b.) Yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden, joissa sisältää : hydroksikarbonyyliryhmän, valmistamiseksi: "· Lohkaistaan suojaryhmä pois yleiskaavan (IV) mukaisista .·.· yhdisteistä R1 - s°2nh - ch2ch2- xjL (IVj jossa R1 tarkoittaa samaa kuin edellä ja • · * * a · a · il 86173 R4 tarkoittaa samaa kuin R2 edellä, jolloin kuitenkin karboksiryhmä on suojattu hydrolyyttisesti, lämmön avulla tai hydrogenolyyttisesti poislohkaistavissa olevalla suoja-ryhmällä, tai on karboksiryhmän funktionaalinen johdos.
Hydrolysoitavina ryhminä tulevat kysymykseen esimerkiksi karboksiryhmän funktionaaliset johdokset, kuten niiden substituoimattomat tai substituoidut amidit, esterit, tioesterit, ortoesterit, iminoeetterit, amidiinit tai anhydridit, nitriiliryhmä, eetteriryhmät, kuten metoksi-tai bentsyylioksiryhmä, tai laktoni ja lämmön avulla poislohkaistavina ryhminä tulevat kysymykseen esimerkiksi esterit tertiääristen alkoholien kanssa, esimerkiksi tert.butyyliesteri, ja hydrogenolyyttisesti poislohkaistavina ryhminä esiemrkiksi aralkyyliryhmät, esimerkiksi bentsyyliryhmä.
Hydrolyysi suoritetaan tarkoituksenmukaisesti joko hapon, kuten suolahapon, rikkihapon, fosforihapon tai trikloori-etikkahapon tai emäksen, kuten natriumhydroksidin tai kaliumhydroksidin läsnäollessa sopivassa liuottimessa, kuten vedessä, vesi/metanolissa, etanolissa, vesi/etanolissa, · vesi/isopropanolissa tai vesi/dioksaanissa lämpötiloissa välillä -10 ja +120°C, esimerkiksi huoneen lämpötilan ·.. ja reaktioseoksen kiehumislämpötilan välisissä lämpö- tiloissa.
» • ·
Jos esimerkiksi yleiskaavan IV mukainen yhdiste sisältää • · nitriili- tai aminokarbonyyliryhmän, niin nämä ryhmät voidaan muuntaa karboksiryhmäksi parhaiten 100-prosentti-sen fosforihapon avulla lämpötiloissa välillä 100 ja 180°C, parhaiten lämpötiloissa välillä 120 ja 160°C, tai myös ’·· nitriitillä, esimerkiksi natriumnitriitillä, hapon, kuten rikkihapon läsnäollessa, jolloin tarkoituksenmukaisesti .· näitä käytetään samanaikaisesti liuottimena, lämpötiloissa ** » i2 861 73 välillä O ja 50°C.
Jos esimerkiksi yleiskaavan IV mukainen yhdiste sisältää tert.butyylioksikarbonyyliryhmän, niin tert.-butyyliryhmä voidaan lohkaista myös lämmön avulla mahdollisesti inertissä liuottimessa, kuten metyleenikloridissa, kloroformissa, bentseenissä, tolueenissa, tetrahydrofuraanissa tai dioksaa-nissa, ja parhaiten, kun mukana on katalyyttinen määrä happoa, kuten p-tolueenisulfonihappoa, rikkihappoa, fosfori-happoa tai polyfosforihappoa, parhaiten käytetyn liuottimen kiehumislämpötilassa, esimerkiksi lämpötiloissa välillä 40 ja 100°C.
Jos esimerkiksi yleiskaavan IV mukainen yhdiste sisältää bentsyylioksi- tai bentsyylioksikarbonyyliryhmän, niin bentsyyliryhmä voidaan lohkaista pois myös hydrogenolyytti-sesti hydrauskatalyytin, kuten palladium/hiilen läsnäollessa sopivassa liuottimessa, kuten metanolissa, etanolissa, metanoli/vedessä, etanoli/vedessä, jääetikassa, etikkahappo-etyyliesterissä, dioksaanissa tai dimetyyliformamidissa, parhaiten lämpötiloissa välillä 0 ja 50°C, esimerkiksi huoneen lämpötilassa ja 1 - 5 barin vetypaineessa. Hydro-genolyysissä voi samanaikaisesti halogeenipitoinen.yhdiste dehalogenoitua ja läsnäoleva kaksoissidos hydrautua.
!. c.) Yleiskaavan (I) mukaisten yhdisteiden, joissa sisältää heterosyklisen ryhmän vieressä karbonyyliryhmän, valmista-miseksi:
Asyloidaan yleiskaavan (V) mukainen yhdiste •v I i ;· · «1 - S0;,™ - CH2CH2-k (V) • · * » » * · * li* i3 86173 jossa tarkoittaa samaa kuin edellä, yleiskaavan VI mukaisella yhdisteellä y2 - r5 <VI> jossa tarkoittaa samaa kuin R^ edellä, jolloin kuitenkin ryhmän R2 on sisällettävä karbonyyliryhmä ryhmän Y2 vieressä ja samanaikaisesti mahdollisesti läsnäoleva hydroksikarbo-nyyliryhmä voi olla suojattu hydrolyyttisesti tai hydrogeno-lyyttisesti lohkaistavissa olevalla suojaryhmällä, kuten alkoksi- tai bentsyyliryhmällä, ja Y2 on nukleofiilinen poistuva ryhmä, kuten halogeeniatomi, esimerkiksi kloori-, bromi- tai jodiatomi, tai sen anhydridi, Lewis'in hapon läsnäollessa ja sen jälkeen mahdollisesti lohkaistaan pois käytetty suojaryhmä.
Friedel-Craft'in asylointi suoritetaan parhaiten liuotti-messa, kuten etyleenikloridissa tai nitrobentseenissä, mahdollisesti Lewis'in hapon, kuten alumiinikloridin, booritrifluoridin tai sinkkikloridin läsnäollessa, tarkoi-tuksenmukaisesti lämpötiloissa välillä 0 ja 50°C, parhaiten kuitenkin huoneen lämpötilassa.
t · [ Mahdollisesti tämän jälkeen suoritettava käytetyn suojaryhmän • * ·’ lohkaiseminen tapahtuu parhaiten hydrolyyttisesti vesipitoi sessa liuottimessa, esimerkiksi vedessä, isopropanoli/vedessä, V tetrahydrofuraani/vedessä tai dioksaani/vedessä, hapon, kuten suolahapon tai rikkihapon läsnäollessa tai alkaliemäksen, kuten natriumhydroksidin tai kaliumhydroksidin läsnäollessa lämpötiloissa välillä 0 ja 100°C, parhaiten reaktioseoksen . kiehumislämpötilassa. Bentsyyliryhmä lohkaistaan kuitenkin pois parhaiten hydrogenolyyttisesti, esimerkiksi vedyllä katalyytin, kuten palladium/hiilen läsnäollessa liuottimessa, ·'*· kuten metanolissa, etanolissa, etikkahappoetyyliesterissä »« » · » · • * » i4 86173 tai jääetikassa, mahdollisesti lisäämällä happoa, kuten suolahappoa, lämpötiloissa välillä 0 ja 50°C, parhaiten kuitenkin huoneen lämpötilassa, ja 1 - 7 barin, parhaiten kuitenkin 3-5 barin vetypaineessa.
d.) Yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden, joissa Rj on pyridatsinonirengas, valmistamiseksi:
Yleiskaavan (VII) mukainen yhdiste I i|_ · ·
R1 - S02NH - CH2CH2 k χ CO - c - C - COOH
i - t R6 r? (VII) jossa tarkoittaa samaa kuin edellä, toinen ryhmistä R6 tai R^ on vetyatomi tai 1-3-hiiliatominen alkyyliryhmä ja toinen ryhmistä Rc tai Rt on vetyatomi ϊ#·* O / ja • · \\ W on kulloinkin vetyatomi tai ne ovat yhdessä toinen sidos, • · • ’· tai sen reaktiokykyinen johdos, kuten sen esteri, amidi :*·* tai halogeeniamidi saatetaan reagoimaan hydratsiinin kanssa.
• ·
Reaktio suoritetaan tarkoituksenmukaisesti liuottimessa, • · kuten metanolissa, etanolissa, isopropanolissa, jääetikassa, propionihapossa ja/tai hydratsiinin tai hydratsiini-hydraatin ylimäärässä lämpötiloissa välillä 0 ja 200°C, esimerkiksi lämpötiloissa välillä 20 ja 150°C, parhaiten kuitenkin reaktioseoksen kiehumislämpötilassa, ja mahdollisesti kondensointiaineena käytetyn hapon, kuten rikkihapon tai • · :*·* p-tolueenisulfonihapon läsnäollessa. Reaktio voidaan kuiten-« * .*·* kin suorittaa myös ilman liuotinta.
• · · » * « · a « « • · ft 15 861 73 e.) Yleiskaavan (I) mukaisten yhdisteiden, joissa on metyleeniryhmän kautta sitoutunut hydroksikarbonyyli-tai alkoksikarbonyyliryhmä, valmistamiseksi:
Yleiskaavan (VIII) mukainen yhdiste r1-so2nh-ch2ch2 — 1 x i ,(VIII) jossa ja X tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yleiskaavan (IX) mukaisen diatsoetikkahappoesterin kanssa N2CH-COOR8 ,(IX) jossa
Rg on 1-3-hiiliatominen alkyyliryhmä, ja mahdollisesti : *’ sen jälkeen hydrolysoidaan.
Reaktio suoritetaan parhaiten sopivassa liuottimessa, • ;·.· kuten etyleenikloridissa, tetrahydrofuraanissa tai dioksaa- J< * nissa, tarkoituksenmukaisesti suojakaasun alla ja metallin, 0 0 *. . kuten kuparijauheen tai raskasmetallisuolan, kuten kuparit I)- *' kloridin tai kupari(II)kloridin läsnäollessa lämpötiloissa välillä 25 ja 100°C, parhaiten reaktioseoksen kiehumisläm-pötilassa. Tämän jälkeen tapahtuva hydrolyysi suoritetaan parhaiten vesipitoisessa liuottimessa, esimerkiksi vedessä, isopropanoli/vedessä, tetrahydrofuraani/vedessä tai dioksaa-:\· ni/vedessä hapon, kuten suolahapon tai rikkihapon tai t.V alkaliemäksen, kuten natriumhydroksidin tai kaliumhyd-roksidin läsnäollessa lämpötiloissa välillä 0 ja 100 C, parhaiten reaktioseoksen kiehumislämpötilassa.
Iti 4 4 ie 86173
Jos saadaan keksinnön mukaisesti yleiskaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R2 sisältää hydroksikarbonyyliryhmän, niin tämä voidaan muuntaa esteröimällä vastaavaksi alkoksikarbonyyli-yhdisteeksi.
Jälkikäteen tapahtuva esteröinti suoritetaan tarkoituksenmukaisesti 1iuottimessa, esimerkiksi käytetyn alkoholin, kuten metanolin, etanolin tai isopropanolin ylimäärässä, happoa aktivoivan aineen, kuten tionyylikioridin tai kloorivetykaasun läsnäollessa lämpötiloissa välillä 0 ja 180°C, parhaiten kuitenkin reaktioseoksen kiehumis1ämpöti1assa.
Näin saadut yleiskaavan (I) mukaiset uudet yhdisteet, mikäli ne sisältävät karboksiryhmän, voidaan lisäksi haluttaessa muuntaa tämän jälkeen additiosuoloikseen epäorgaanisten tai orgaanisten emästen kanssa, erityisesti farmaseuttista käyttöä varten fysiologisesti sopiviksi additiosuoloikseen. Emäksinä tulevat ... tällöin kysymykseen esimerkiksi natriumhydroksidi, kaliumhyd-roksidi, sykloheksyyliamiini , etanoliamiini , dietanoliamiini I1 1 ja trietanoliamiini .
: - Edellä jo mainittiin, että uusilla yhdisteillä ja niiden fysio-: '· logisesti sopivilla additiosuoloi 1 la epäorgaanisten tai orgaa-nisten emästen kanssa on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia, erityisesti antitromboottisia vaikutuksia ja verihiutaleiden kasautumista estävä vaikutus. Lisäksi ne ovat trombok-saani-antagonisteja. Uusilla yleiskaavan I mukaisilla pyridat-. .. sinoneilla on edelleen tuumorin metastaasin muodostumista . estävä vaikutus fosfodiesteraasin kohdistuvan estovaikutuksena • « . vuoksi .
» « · « : Jäljempänä esitetyllä tavalla tutkittiin esimerkiksi seuraavien uusien yhdisteiden biologiset ominaisuudet: « • · » i7 861 73 A = 4-[2-(2-bentseenisulfonyyliamino-etyy1i)-1-metyylipyrrol-5-yyli]-4-oksovoihappo, B = 4-[2-(2-bentseenisulfonyyliamino-etyy1i)-1-metyylipyrrol-5-yyli]-4-oksovoihappo, C = 4-[2-(2-tiofen-2-yyli-sulfonyyliamino-etyy1i)-1-metyyli-pyrrol-5-yyli]-4-oksovoihappo, D = 6-[2-(2-(p-f1uoribentseenisulfonyy1iamino)-etyyli)-1-metyylipyrrol-5-yyli]-4-oksovoihappo, E = 6-[2-(2-bentseenisulfonyyliamino-etyy1i)-1-metyylipyrrol- 5-yyli]-4,5-dihydro-3(2H)-pyridatsinoni, F = 4-[2-(2-bentseenisulfonyyliamino-etyy1i)-furan-5-yyli]- 4-oksovoihappo-natriumsuola , G = 4-[2-(2-bentseenisulfonyyliamino-etyy1i)-tiofeeni-5-yyli]-’ 4-oksovoihappo-nat riumsuol a , : - H = 6-[2-(2-bentseenisulfonyyliamino-etyy1i)-furan-5-yyli]-4,5-: ' dihydro-3 (2H)-pyridatsinoni, ja I = 6-[2-(2-bentseenisulfonyyliamino-etyy1i)-tiofen-5-yyli]-4,5-dihydro-3(2H)-pyridatsinoni.
. .. 1. Antitromboottinen vaikutus •· Metodiikka »
Tombosyyttien kasautuminen mitataan Born’in ja Cross'in mene-.·· telmällä (J. Physiol. 170, 397 (1964)) terveiden koehenkilöiden runsaasti verihiutaleita sisältävässä plasmassa. Hyytyminen is 86173 estetään lisäämällä vereen 3,14-prosenttista natriumsitraattia tilavuussuhteessa 1:10.
Kollageenilla indusoitu kasautuminen
Verihiutalesuspension optisen tiheyden pieneneminen mitataan fotometrisesti ja rekisteröidään kasautumisen laukaisevan aineen lisäämisen jälkeen. Tiheyskäyrän kaltevuuskulmasta lasketaan kasautumisnopeus. "Optinen tiheys" lasketaan siitä käyrän pisteestä, jossa valon läpäisevyys on suurin.
Kollageenin määrä valitaan mahdollisimman vähiseksi, mutta kuitenkin siten, että saadaan irreversiibelisti kulkeva reaktio-käyrä. käytetty kaupallinen kollageeni on Hormochemie-yhtiöstä, Munchen. Ennen kollageenin lisäämistä inkuboidaan plasmaa kulloinkin 10 minuuttia aineen kanssa 37<=>0: ssa.
Saaduista mittausarvoista lasketaan graafisesti ECso-arvo, joka :*.· tarkoittaa "optisen tiheyden" 50-prosenttista muutosta aggre-. *. goitumista estävässä mielessä.
’ Saadut tulokset on annettu seuraavassa taulukossa: : ' Aine_ECso Γmol/11 A 3,5 x 10-€ B 4,0 x 10'7 C 3,9 x 10-7 D 3,6 x ΙΟ"7 E 2,9 x ΙΟ-6 F 10-5 ... G 4,2 x 10‘6 H 10-5 :.: I 2,8 x 10-« ..." 2. Akuutti toksisuus
Tutkittavien aineiden akuutti toksisuus määritettiin suuntaa-antavasti kulloinkin 10 hiirtä sisältävillä ryhmillä yksit- is 86173 täisannoksen oraalisen antamisen jälkeen (tarkkai1uaika: 14 päivää):
Aine_Orientoiva akuutti toksisuus _ A 500 mg/kg (10 eläintä kuoli 0) B 500 mg/kg (10 eläintä kuoli 0) C 500 mg/kg (10 eläintä kuoli 0) D 500 mg/kg (10 eläintä kuoli 0) E 500 mg/kg (10 eläintä kuoli 0) F 500 mg/kg (10 eläintä kuoli 0) G 500 mg/kg (10 eläintä kuoli 0) H 500 mg/kg (10 eläintä kuoli 0) I 500 mg/kg (10 eläintä kuoli 0)
Farmakologisten ominaisuuksiensa vuoksi uudet yhdisteet ja niiden fysiologisesti sopivat additiosuolat sopivat trombo-embolisten sairauksien, kuten sydäninfarktin, aivoinfarktin, nk. transienttien iskemiakohtausten, Amaurosis fugax-taudin ;*·’ hoitoon ja profylaksiaan, arterioskleroosiin profylaksiaan ja metastaasien profylaksiaan.
. Vastaavan vaikutuksen aikaansaamiseen tarvittava annostus !. ‘ on tarkoituksenmukaisesti 2-4 kertaa päivässä 0,3 - 4 mg/paino-kilo, parhaiten 0,3 - 2 mg/painoki1 o. Tätä varten voidaan keksinnön mukaisesti valmistetut yleiskaavan (I) mukaiset yhdisteet, mahdollisesti yhdistelmänä muiden tehoaineiden kanssa, työstää yhden tai useamman inertin tavanomaisen kantajan ja/tai laimennusaineen kanssa, esi- • ·* merkiksi maissitärkkelyksen, maitosokerin, ruokosokerin, :V mikrokiteisen selluloosan, magnesiumstearaatin, polyvi- nyylipyrrolidonin, sitruunahapon, viinihapon, veden, vesi/ ’· etanolin, vesi/glyseriinin, vesi/sorbiitin, vesi/pdy- *·.· etyleeniglykolin, propyleeniglykolin, setyy 1 istearyy 1 i- • « · • · · • « 20 86 1 73 alkoholin, karboksimetyyliselluloosan tai rasvapitoisern aineiden, kuten kovarasvan tai näiden sopivien seosten kanssa työstää tavanomaisiksi galeenisiksi valmisteiksi^ kuten tableteiksi, lääkerakeiksi, kapseleiksi, jauheiksi, suspensioiksi tai puikoiksi.
Esillä olevan keksinnön kohteena ovat edelleen uudet yleiskaavan (X) mukaiset välituotteet -Π - SC^NH - CH2CH2 ^ jossa R.^ tarkoittaa samaa kuin edellä ja on 1-3-hiiliatomisella alkyyliryhmällä mahdollisesti substituoitu iminoryhmä tai happiatomi.
Uudet yleiskaavan Vili mukaiset yhdisteet saadaan asyloi-malla yleiskaavan (XI) mukainen yhdiste :?· J l) :·. h2n - ch2ch2-^ y i(XI) :·.· 1 • i jossa X^ tarkoittaa samaa kuin edellä, yleiskaavan (III) mukaisella fenyylisulfonihappojohdoksella . . Rl Sa2Yl .(III) V jossa • · R1 tarkoittaa samaa kuin edellä ja .*·· Y^ on nukleofiilinen poistuva ryhmä, kuten halogeeniatomi »1» 21 86175 tai alkoksiryhmä, esimerkiksi kloori- tai bromiatomi, metoksi- tai etoksiryhmä.
Reaktio suoritetaan parhaiten liuottimessa, kuten metanolissa, etanolissa, vesi/metanolissa, dioksaanissa, tetrahydrofuraa-nissa tai kloroformissa, mahdollisesti happoa sitovan aineen, kuten kaliumkarbonaatin, trietyyliamiinin tai pyridiinin läsnäollessa, jolloin kumpaakin jälkimmäistä voidaan käyttää myös liuottimena, tarkoituksenmukaisesti lämpötiloissa välillä 0 ja 50°C, parhaiten kuitenkin huoneen lämpötilassa.
Lähtöaineina käytetyt yleiskaavojen (II) - (XI) mukaiset yhdisteet saadaan kirjallisuudesta tunnetuilla menetelmillä tai ne ovat kirjallisuudesta tunnettuja.
Lähtöaineena käytetty yleiskaavan (II) mukainen yhdiste saadaan vastaavasta N-asyyliamino-etyyli-yhdisteestä asy-loimalla Friedel-Craft'in menetelmällä, sen jälkeen deasy-loimalla ja mahdollisesti tämän jälkeen pelkistämällä hydrolysoimalla ja/tai esteröimällä.
Lähtöaineina käytetyt yleiskaavojen IV, V, VII ja VIII mukaiset yhdisteet saadaan saattamalla vastaava aminoyhdiste reagoimaan vastaavan sulfonyylihalogenidin kanssa.
Seuraavat esimerkit selventävät keksintöä lähemmin:
Esimerkki A
2-/2-(p-klooribentseenisulfonyyliamino)-etyyli/-1-metyyli- pyrroli . Liuokseen, jossa on 4,96 g 2-(2-aminoetyyli)-1-metyyli- pyrrolia 20 mltssa dioksaania, lisätään sekoittaen 10 ml kyllästettyä kaliumkarbonaattiliuosta. Sen jälkeen »* · » « • · I · 22 86173 tiputetaan 0°C:ssa liuos, jossa on 10,1 g p-klooribentr^eni-sulfonyylikloridia 30 ml:ssa dioksaania. Tämän jälkeen s sekoitetaan 3 tuntia huoneen lämpötilassa, sakka erotetaan imulla, pestään eetterillä ja orgaaninen faasi erotetaan. Natriumsulfaatilla kuivaamisen jälkeen saadaan 10 g puhdista-matonta tuotetta, joka kromatografoidaan piigeelipylväässä metyleenikloridi/sykloheksaani (9:1)-seoksella.
Saanto: 6,6 g (55 % teoreettisesta),
Sulamispiste: 73-75°C
C13H15C1N2°2S (298'81)
Lask.: C 52,25 H 5,05 N 9,38
Saatu: 52,70 4,95 9,16
Esimerkki B
2-(2-bentseenisulfonyyliamino-etyyli)-1-metyylipyrroli
Valmistetaan esimerkin A mukaisesti 2-(2-aminoetyyli)- 1- metyylipyrrolista ja bentseenisulfonyylikloridista.
Saanto: 76 % teoreettisesta,
Sula-nLspiste: 63-65°C
C13H16N2°2S (264'4)
Lask.: C 59,07 H 6,10 N 10,60
Saatu: 59,22 6,97 10,62
Esimerkki C
2- /2-(p-fluoribentseenisulfonyyliamino)-etyyli/-l-metwli-pyrroli
Valmistetaan esimerkin A mukaisesti 2-(2-aminoetyyli)- 1-metyylipyrrolista ja p-fluoribentseenisulfonyylikloridista. Saanto. 89 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 92-95°C
C13H15FN2°2S (282'35) 23 861 73
Lask.: C 55,30 H 5,35 N 9,92
Saatu: 55,15 5,05 9,84
Esimerkki D
2-(2-bentsyylisulfonyyliamino-etyyli)-l-metyylipyrroli
Valmistetaan esimerkin A mukaisesti 2-(2-aminoetyyli) - 1- metyylipyrrolista ja bentsyylisulfonyylikloridista. Saanto: 74 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 91-93°C
C14H18N2°2S (278'4)
Lask.: C 60,41 H 6,52 N 10,07
Saatu: 60,70 6,72 10,15
Esimerkki E
2- /2-(2-tienyylisulfonyyliamino)-etyyli/-l-metyylipyrroli
Valmistetaan esimerkin A mukaisesti 2-(2-aminoetyyli) -1-metyylipyrrolista ja 2-tienyylisulfonYylikloridista. Saanto: 89 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 63-65°C.
C11H14N2°2S2 (270,38) V Lask.: C 48,87 H 5,22 N 10,36 • · Λ: Saatu: 49,62 5,13 10,30 • ·
*·1: Esimerkki F
• 1 .·. 2-/2-(2,4,5-triklooribentseenisulfonwliamino)-etyyli/- 1-metyylipyrroli
Valmistetaan esimerkin A mukaiessti 2-(2-aminoetyyli)- 1-metyylipyrrolista ja 2,4,5-triklooribentseenisulfonyyli- “ kloridisat.
• » .·.· Saanto: 88 % teoreettisesta, »· · · • · » • · ♦ « · • · • · · i 1 24 861 73
Sulamispiste: 87-90°C
C13H13C13N2°2S (367'7)
Lask.: C 42,46 H 3,56 N 7,62
Saatu: 43,10 3,65 7,46
Esimerkki G
2-/2-(p-tolueenisulfonyyliamino)-etyyli/-l-metyylipyrroli
Valmistetaan esimerkin A mukaisesti 2-(2-aminoetyyli)-l-roetyylipyrrolista ja p-tolueenisulfonyylikloridista.
Saanto: 73 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 63-65°C
C14H18N2°2S (278'4)
Lask.: C 60,39 H 6,51 N 10,06
Saatu: 60,40 6,65 9,91
Esimerkki H
2-/2-(p-asetamidobentseenisulfonyyliamino)-etyyli/-1-metyylipyrroli
Valmistetaan esimerkin A mukaisesti 2-(2-aminoetyyli)- 1- metyylipyrrolista ja p-asetamidobentseenisulfonyyliklori-dista.
Saanto: 80 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 123-125°C
C15H19N2°3S (321'4>
Lask.: C 56,05 H 5,95 N 13,07
Saatu: 55,87 5,87 12,35
Esimerkki I
2- /2-(p-nitrobentseenisulfonyyliamino)-etyyli/-l-metyyli-pyrroli 25 861 73
Valmistetaan esimerkin A mukaisesti 2-(2-aminoetyyli) 1- metyylipyrrolista ja p-nitrobentseenisulfonyylikloridista. Sanato: 78 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 102°C
C13H15°4N3S (309'35)
Lask.: C 50,46 H 4,88 N 13,59
Saatu: 50,60 4,86 13,54
Esimerkki K
2- /2-(2-metoksibentseenisulfonyyliamino)-etyyli/-l-metvyli- pyrroli
Valmistetaan esimerkin A mukaisesti 2-(2-aminoetyyli)- 1- metyylipyrrolista ja 2-metoksibentseenisulfonyyliklo- ridista.
Sanato: 75 % teoreettisesta,
Sulamispiste: Öljy C14H18°3N2S (294'3)
Lask.: C 57,13 H 6,16 N 9,51
Saatu: 56,41 4,26 8,54
Esimerkki L
• · • · 2- /2- ( 2,5-diklooribentseenisulfonyyliamino) -etyyli/-!- • » .1 ’ metyylipyrroli • « • · • ·
Valmistetaan esimerkin A mukaisesti 2-(2-aminoetyyli)- ** 1-metyylipyrrolsita ja 2,5-diklooribentseenisulfonyyli- • · kloridista.
Saanto: 60 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 84-86°C
C13H14C12N2°2S (333,25)
Lask.: C 46,85 H 4,24 N 8,41
Saatu: 46,84 4,26 8,54 • 1 »··· • · I·»· • · · ' · ·
Esimerkki M
26 86 1 73 2-(2-bentseenisulfonyyliamino-etyyli)-furaani 3,2 g 2-(2-aminoetyyli)-furaania liuotetaan 45 ml:aan pyridiiniä ja 5°C:ssa lisätään liuos, jossa on 8,8 g bentsee-nisulfonihappokloridia 50 ml:ssa pyridiiniä. Tämän jälkeen annetaan sekoittua huoneen lämpötilassa yön yli, reaktio-tuote haihdutetaan, jäännös otetaan kloroformiin ja uutetaan metyleenikloridilla. Orgaaninen faasi kuivataan magnesium-sulfaatilla, minkä jälkeen liuos haihdutetaan ja kromato-grafoidaan piigeelipylväässä käyttämällä etyleenikloridia. Saanto: 78 % teoreettisesta,
Sulamispiste: hartsimainen tuote C12H13N03S <251'31)
Lask.: C 57,35 H 5,21 N 5,58
Saatu: 57,53 5,20 5,76
Esimerkki 1 4-/2-(2-(p-klooribentseenisulfonyyliamino)-etyyli) -1-metyylipyrrol-5-yyli/-4-oksovoihappo-metyyliesteri
Liuokseen, jossa on 3,9 g 2-/2-(p-klooribentseenisulfonyyli-amino)etyyli/-1-metyylipyrrolia 35 ml:ssa kuivaa etyleenikloridia, lisätään 2,7 g karbometoksipropionyylikloridia ja sekoitetaan 3 tuntia 60°C:ssa. Tämän jälkeen liuos haihdutetaan ja jäännös kromatografoidaan piihappogeeli-pylväässä käyttämällä kloroformi/etikkahappoesteri (7:3)— seosta.
Saanto: 45 % teoreettisesta,
Sulamispiste: sitrautuu 60°C:sta lähtien C18H21C1N2°5S <412'92)
Lask.: C 52,37 H 5,13 Cl 8,58
Saatu: 53,64 5,68 8,25 π 86173
Esimerkki 2 4- /2-(2-bentseenisulfonyyliamino-etyyli)-1-metyylipyrrol- 5- yyli/-4-okso-voihappo-metyyliesteri
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 2-(2-bentseenisulfonyyli-aminoetyyli)-1-metyylipyrrolista ja karbometoksipropionyyli-kloridista.
Saanto: 43 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 89-91°C
C18H22N2°5S (378'47>
Lask.: C 57,13 H 5,86 N 7,40
Saatu: 57,11 5,73 7,30
Esimerkki 3 4-/2-(2-(p-fluoribentseenisulfonyyliamino)-etyyli)-1-metyylipyrrol-5-yyli/-4-oksovoihappo-metyyliesterl
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 2-/2-(p-fluoribentseeni-sulfonyyliamino)-etyyli/-l-metyylipyrrolista ja karbometoksi-propionyylikloridistä.
Sanato: 30 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 85-88°C . Γ ClgH21FN205S (396,46) ;*·* Lask.: C 54,54 H 5,34 N 7,07
Saatu: 54,30 5,20 7,19 • · »
Esimerkki 4 • · 4- /2-(2-bentseenisulfonyyliamino-etyyli)-l-metvvlipvrrol- 5- yyli/-4-oksovoihappo-metvvliesteri ·. Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 2-(2-bentseenisulfo- • » nyyliamino-etyyli)-1-metyylipyrrolista ja karbometoksipro- • · x pionyylikloridista.
* • · · * • · · » • · »· ·% 28 861 73
Saanto: 34 % teoreettisesta,
Sulamispiste: hartsimainen tuote C19H24N2°2S (392'49)
Lask.: C 58,14 H 6,16 S 8,17
Saatu: 58,00 6,07 8,08
Esimerkki 5 4-/2-(2-tiofen-2-yylisulfonyyliamino-etyyli)-1-metyyli-pyrrol-5-yyli/-4-oksovoihappo-metyyliesteri
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 2-(2-tiofen-2-yyli-sulfonyyliamino-etyyli)-1-metyylipyrrolista ja karbometoksi-propoionyylikloridista.
Saanto: 40 % teoreettisesta,
Sulamispiste: hartsimainen tuote C16H20N2°5S2 (384'49)
Lask.: C 49,98 H 5,24 N 7,29
Saatu: 49,74 5,39 7,55
Esimerkki 6 4-/2-(2-(2,4,5-triklooribentseenisulfonyyliamino)-etyyli)- l-metwlipvrrol-5-yyli/-4-oksovoihappo-metwliesteri
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 2-/2-(2,4,5-trikloori-bentseenisulfonyyliamino)etyyli/-l-metyylipyrrolista ja karbometoksipropionyylikloridistä.
Sanato: 57 % teoreettisesta,
Sulamispiste: hartsimainen tuote ClgH19Cl3N205S (481,81)
Lask.: C 44,88 H 3,95 S 6,65
Saatu: 45,12 4,34 6,81 29 86173
Esimerkki 7 4- /2-(2-(p-tolueenisulfonyyliamino)-etyyli)-1-metyylipyrrol- 5- yyli/-4-oksovoihappo-metyyliesteri
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 2-/2-(p-tolueenisulfonyyliamino )-et.yyli/-l-metyylipyrrolista ja karbometoksi-propionyylikloridistä.
Saanto: 35 % teoreettisesta, C19H17°5N2S (385'42)
Lask.: C 59,21 H 4,44 S 8,32
Saatu: 59,66 5,07 8,84
Esimerkki 8 4-/2-(2-(p-asetamidobentseenisulfonyyliamino)-etyyli)- 1-metyylipyrrol-5-yyli/-4-oksovoihappo-metyyliesteri
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 2-/2-(p-astamidobentseeni-sulfonyyliamino)-etyyli/-l-metyylipyrrolsita ja karbometoksi-propionyylikloridista.
Saanto: 8 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 130-131°C
♦.1 2 3: C20H22N3°6S (435,5) ·.·. Lask.: C 55,15 H 5,78 S 7,36
Saatu: 56,48 5,52 7,48
Esimerkki 9 • · .1.· 4-/2-(2-( p-nitrobentseenisulf onyyliamino) -etyyli )-1-metyyli- pyrrol-5-yyli/-4-oksovoihappo-metyyliesteri
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 2-(2-(p-nitrobentseeni- \ sulfonyyliamino)-etyyli/-l-metyylipyrrolista ja karbometoksi- ·.·. propionyylikloridista.
« »
Saanto: 44 % teoreettisesta, • · · « • « • · · «
« I
# · 2 * 0 • · · 3 30 861 73
Esimerkki 10 4-/2-(2-(o-metoksibentseenisulfonyyliamino)-etyyli)-l-metyylipyrrol-5-yyli/-4-oksovoihappo-metyyliesteri
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 2-/2-(o-metoksibentseeni-sulfonyyliamino)-etyyli/-l-metyylipyrrolista ja karbometoksi-propionyylikloridista.
Saanto: 53 % teoreettisesta,
Sulamispiste: hartsi C19H24N2°6S (380'5)
Lask.: C 55,86 H 5,92 N 6,85
Saatu: 56,40 5,98 6,67
Esimerkki 11 4-/2-(2-(p-klooribentseenisulfonyyliamino)-etyyli)-1-metyylipyrrol-5-yyli/-4-oksovoihappo 1,03 g 4-/2-{2-(p-klooribentseenisulfonyyliamino)-etyyli)- 1-metyylipyrrol-5-yyli/-4-oksovoihappo-metyyliesteriä lisätään 15 ml:aan IN natriumhydroksidia ja sekoitetaan 3 tuntia 50°C:ssa. Sen jälkeen liuos säädetään happameksi 8 ml :11a 2N suolahappoa ja sakka erotetaan imulla.
Saanto: 0,5 g (50 % teoreettisesta),
Sulamispiste: 127-130°C C17H19C1N205S (398,89)
Lask.: C 51,18 H 4,80 N 7,03
Saatu: 51,20 4,36 6,90
Esimerkki 12 4- /2-( 2-bentseenisulfonyyliamino-etyyli)-1-metyylipyrrol- 5- yyli/-4-oksovoihappo
Valmistetaan esimerkin 11 mukaisesti 4-/2-(2-bentseeni- 3i 86173 sulfonyyliamino-etyyli-1-metyyli-pyrrol-5-yyli/-4-okso-voihappometyyliesteristä.
Saanto: 77 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 120-122°C
C17H20N2°5S (364'4)
Lask.: C 56,03 H 5,53 N 7,69
Saatu: 55,90 5,33 7,43
Esimerkki 13 4-/2-(2-(p-fluoribentseenisulfonyyliamino)-etyyli )-1-metwlipyrrol-5-yyli/-4-oksovoihappo
Valmistetaan esimerkin 11 mukaisesti 4-/2-(2-(p-fluori-bentseenisulfonyyliamino)-etyyli)-l-metyylipyrrol-5-yyli/- 4-oksovoihappo-metyyliesteristä.
Saanto: 92 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 142-143°C
C17H19FN2°5S <382'43>
Lask.: C 53,39 H 5,01 N 7,32
Saatu: 53,57 4,92 6,86
Esimerkki 14 _: 4-/2-(2-bentsyylisulfonyyliamino-etyyli)-1-metyylipyrrol- .. 5-yyli/-4-oksovoihappo
Valmistetaan esimerkin 11 mukaisesti 4-/2-(2-bentsyylisul-fonyyliamino-etyyli)-l-metyylipyrrol-5-yyli/-4-oksovoihappo-metyyliesteristä.
Saanto: 70 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 156-159°C
C18H22N2°5S (378'47)
Lask.: C 57,13 H 5,86 N 7,40 : Saatu: 57,20 5,72 7,11 32 86 1 73
Esimerkki 15 4-/2-(2-tiofen-2-yyli-sulfonyyliamino-etyyli)-1-metyyli-pyrrol-5-yyli/-4-oksovoihappo
Valmistetaan esimerkin 11 mukaisesti 4-/2-(2-tiofen-2-yyli-sulfonyyliamino-etyyli)-l-metyylipyrrol-5-Yyli/- 4-oksovoihappo-metyyliesteristä.
Saanto: 41 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 135-137°C
C15H18N2°5S2 (370'46)
Lask.: C 48,63 H 4,90 N 7,56
Saatu: 48,36 4,83 7,60
Esimerkki 16 4- /2-(2-(2,4,5-triklooribentseenisulfonyyliamino)-etyyli)- l-metyylipyrrol-5-yyli/-4-oksovoihappo
Valmistetaan esimerkin 11 mukaisesti 4-/2-(2-(2,4,5-tri-klooribentseenisulfonyyliamino)etyyli)-1-metyylipyrrol- 5- yyli/- 4-oksovoihappo-metyyliesteristä.
Saanto: 78 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 152-155°C C17H17C13N205S (467,79)
Lask.: C 43,65 H 3,66 N 5,99
Saatu: 43,42 3,42 5,98
Esimerkki 17 4- /2-(2-(p-tolueenisulfonyyliamino)-etyyli)-l-metwlipyrrol- 5- yyli/-4-oksovoihappo
Valmistetaan esimerkin 11 mukaisesti 4-/2-(2-(p-tolueeni-sulfonyyliamino)-etyyli}-l-metyylipyrrol-5-yyli/-4-okso-voihappo-metyyliesteristä.
33 861 73
Saanto: 86 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 195-198°C
C18H22N2°5S (378'5)
Lask.: C 57,13 H 5,86 N 7,40
Saatu: 57,20 5,87 7,36
Esimerkki 18 4-/2-(2-(p-asetamido-bentseenisulfonyyliamino)-etyyjjJjl l-metyylipyrrol-5-yyli/-4-oksovoihappo
Valmistetaan esimerkin 11 mukaisesti 4-/2-(2-(p-asetamido-bentseenisulfonyyliamino)etyyli)-l-metyylipyrrol-5-yyli/-4-oksovoihappo-metyyliesteristä.
Saanto: 24 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 124-126°C
C19H2 3Ni06s 142 1,5) task.: C 54,14 H 5,50 N 9,97
Saatu: 53,03 5,50 10,62
Esimerkki 19 4-/2-(2-(p -nitrobentseenisulfonyyliamino)-etvvli)~i~ V metyylipyrrol-5-yyli/-oksovoihappo • #
Valmistetaan esimerkin 11 mukaisesti 4-/2-(2-(pnitro- ·*; bentseenisulfonyyliamino)-etyyli)-l-metyylipyrrol-5-yyli/- . 4-oksovoihappo-metyyliesteristä.
• · .·. Saanto: 55 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 181°C
C17H19N3°7S (409'4)
Lask.: C 49,87 H 4,68 N 10,26
Saatu: 49,50 4,55 10,33 • * ♦ 34 861 73
Esimerkki 20 4-/2-(2-(2,5-diklooribentseenisulfonyyliamino)-etyyli)- 1- metyylipYrrol-5-yyli/-4-oksovoihappo
Suspensioon, jossa on 2,7 g alumiinikloridia ja 20 ml kuivaa etyleenikloridia, lisätään -5°C:ssa 1,1 g meripihka-happoanhydridiä 50 ml:ssa etyleenikloridia. Tämän jälkeen lisätään 3,3 g 2-/2-(2,5-diklooribentseenisulfonyyliamino)-etyyli/-l-metyylipyrrolia 25 mlrssa etyleenikloridia ja sekoitetaan 3 tuntia huoneen lämpötilassa. Tämän jälkeen lisätään jäävettä, orgaaninen faasi erotetaan, ravistellaan 2- prosenttisella natriumhydroksidilla ja vesifaasi tehdään happameksi. Saostunut hartsimainen tuote otetaan talteen. Saanto: 0,6 g (14 % teoreettisesta),
Sulamispiste: hartsi
C17H18Cl2N2°5S
Lask.: C 47,12 H 4,19 Cl 16,37
Saatu: 47,40 4,29 16,63
Esimerkki 21 4-/2-(2-bentseenisulfonyyliamino-etyyli)-furan-5-yyli/- 4-oksovoihappo
Valmistetaan esimerkin 20 mukaisesti 2-(2-bentseenisulfonyy-liamino-etyyli)-furaanista ja meripihkahappoanhydridistä. Saanto: 65 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 126-129°C
C16H17N06S (351'40)
Lask.: C 54,69 H 4,88 N 3,99
Saatu: 54,77 4,69 3,92
Esimerkki 22 35 86173 4-/2-(2-bentseenisulfonyyliamino-etyyli)-tiofen-5-yyli/- 4-oksovoihappo
Valmistetaan esimerkin 20 mukaisesti 2-(2-bentseenisulfo-nyyliamino-etyyli)-tiofeenista ja meripihkahappoanhydridistä. Saanto: 62 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 140-142°C
C16H17N03S2 (367'5)
Lask.: C 52,30 H 4,66 N 3,81
Saatu: 52,36 4,79 3,86
Esimerkki 23 6-/2-(2-bentseenisulfonyyliamino-etyyli)-l-metyylipyrrol-5-yyli/-4,5-dihydro-3(2H)-pyridatsoni i 1,46 g 4-/2-(2-bentseenisulfonyyliamino-etyyli)-1-metyyli-pyrrol-5-yyli/-4-oksovoihappoa suspendoidaan 10 ml:aan jääetikkaa, lisätään 2,2 g hydratsiinihydraattia ja kuumennetaan refluksoiden 6 tuntia. Tämän jälkeen liuos haihdutetaan, reaktiotuotteeseen lisätään vettä ja tehdään emäksi- • t · • seksi 2N ammoniakilla. Saostunut sakka liuotetaan kuumaan Y: metanoliin, liukenematon sakka erotetaan suodattamalla • · *·.. ja haihdutetaan.
·.*. Saanto: 0,72 g (50 % teoreettisesta).
Sulamispiste: 180-182°C C17H20N4O3S (360,4)
Lask.: C 56,65 H 5,59 N 15,54
Saatu: 56,33 5,52 15,75
Esimerkki 24 # « 6-/2-(2-( p-f luoribentseenisulfonyyliamino) -etyyli ) -1-metyylipyrrol-5-yyli/-4,5-dihydro-3 ( 2H) pyridatsinoni « * · · · · · - · · 36 861 73
Valmistetaan esimerkin 23 mukaisesti 4-/2-(2-(p-fluori-bentseenisulfonyyliamino)-etyyli)-l-metyylipyrrol-5-yyli/- 4-oksovoihaposta ja hydratsiinihydraatista.
Saanto: 29 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 201°C
C17H19N4°3FS (378'4)
Lask.: C 53,96 H 5,06 N 14,86
Saatu: 53,74 5,35 14,10
Esimerkki 25 6-/2-(2-bentseenisulfonyyliamino-etyyli)-furan-5-yyli(/- 4.5- dihydro- 3(2H)-pyridatsinoni
Valmistetaan esimerkin 23 mukaisesti 4-/2-(2-bentseenisulfo-nyyliamino-etyyli)-furan-5-yyli/-4-oksovoihaposta ja hydratsiinihydraatista .
Saanto: 85 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 174-176°C
C16H17N3°4S (347'4)
Lask.: C 55,31 H 4,93 N 12,09
Saatu: 55,20 5,06 12,36 : Esimerkki 26 6-/2-(2-bentseenisulfonyyliamino-etyyli)-tiofen-5-yyli/- 4.5- dihydro-3(2H)-pyridatsinoni
Valmistetaan esimerkin 23 mukaisesti 4-/2-(2-bentseenisul-fonyyliamino-etyyli)-tiofen-5-yyli/-4oksovoihaposta ja hydratsiinihydraatista.
Saanto: 64 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 140°C
C15H17N3°2S2 (351'5)
Lask.: C 51,25 H 4,87 N 11,95
Saatu: 31,71 4,71 11,78 ( 37 861 73
Esimerkki 27 4-/2-(2-bentsyy1isu1fonyyliamino-etyyli)-tiofen-5-yyli)~ 4-oksovoihappo a) 4-/2-(2-asetyyliamino-etyyli)-tiofen-5-yyli/-4-oksovoihappo
Valmistetaan esimerkin 23 mukaisesti 2-(2-asetyyliamino-etyyli )- tiof eenista ja meripihkahappoanhydridistä.
Saanto: 41 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 116-118°C
C12H15N04S (269'3)
Lask.: C 53,26 H 5,61 N 11,91
Saatu: 53,24 5,61 12,03 b) 4-/2-(2-amino-etyyli)-tiofen-5-yyli/-4-oksovoihappometyyli- esteri-hydrokloridi 1,0 g 4-(2-(2-asetyyliamino-etyyli)-tiofen-5-yyli)-4- oksovoihappoa, 15 ml väkevää suolahappoa ja 10 ml metanolia kuumennetaan yön yli refluksoiden. Tämän jälkeen liuos haihdutetaan ja jäännös kuivataan.
Saanto: 0,6 g (57 % teoreettisesta),
·’·*. Sulamispiäe: 153-155°C
• * • « « · · .·*/ c) 4-/2-(2-bentsyylisulfonyyliamino-etyyli)-tiofen-5- . yyli /- 4-oksovoihappo • · ; 0,6 g 4-(2-(2-amino-etyyli)-tiofen-5-yyli/-4-oksovoihappo- * · · '·*·' metyyliesteriä liuotetaan 30 ml:aan pyridiiniä ja lisätään 0°C:ssa 0,95 g bentsyylisulfonihappokloridia liuotettuna 20 ml:aan pyridiiniä. Tämän jälkeen sekoitetaan 3 tuntia huoneen lämpötilassa, pyridiini erotetaan tyhjössä, jäännök-·*·.. seen lisätään vettä ja tuote uutetaan metyleenikloridilla.
Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivataan natriumsulfaatilla • ja haihdutetaan pyöröhaihduttimessa. Tällöin saatu hartsi- 38 861 73 mainen jäännös sekoitetaan 20 ml:n kanssa IN natriumhyd-roksidia 2 tuntia 70°C:ssa. Tämä liuos suodatetaan ja tehdään happameksi, jolloin tuote saostuu.
Saanto: 150 mg (20 % teoreettisesta),
Sulamispiste: 112-115°C
C17H19N05S2 <381'5>
Lask: C 53,52 H 5,02 N 3,67 S 16,81 Saatu: 53,13 4,80 3,28 16,74
Esimerkki 28 /2-(2-(4-fluoribentseenisulfonyyliamino)-etyyli)-1-metyyli-pyrrol-5-yyli/-otikkahappo-etyyliesteri 1,69 g 2-(2-(4-fluoribentseenisulfonyyliamino)-etyyli)- 1- metyylipyrrolia liuotetaan 6 ml:aan etyleenikloridia ja lisätään 0,06 g kupari(I)kloridia. Typpikaasun alla kuumennetaan refluksoiden ja tämän jälkeen lisätään tipottain hitaasti liuos, jossa on 0,34 g diatsoetikkahappo-etyyli-esteriä 6 mlrssa etyleenikloridia. 20 minuutin kuluttua typen kulutus lakkaa ja suspensio haihdutetaan kuiviin pyöröhaihduttimessa. Tämän jälkeen kromatografoidaan pii-geelipylväässä (etyleenikloridi/etikkahappo-etyyliesteri = 100/1) .
Saanto: 0,7 g (63 % teoreettisesta) hartsi, C17H21FN2°4S (368'4)
Lask.: C 55,42 H 5,74 N 7,60 S 8,70 Saatu: 55,22 5,66 7,53 8,51
Esimerkki 29 2- (2-(4-klooribentseenisulfonyyliamino)-etyyli)-1-metyyli-pyrrol-5-yyli/-etikkahappo-etyyliesteri
Valmistetaan esimerkin 28 mukaisesti 2-(2-(4-klooribentseeni- 39 861 73 sulfonyyliamino)-etyyli )-1-metyylipyrrolista ja diatsoetikka-happo-etyyliesteristä.
Saanto: 58 % teoreettisesta,
Sulamispiste: hartsi R^-arvo: 0,3 (piigeeli-Polygram-levyt; ajoaine: etyleenikloridi:etanoli = 100:1)
Esimerkki 30 /2-(2-tolueenisulfonyyliamino)-etyyli)-1-metyylipyrrol- 5-yyli/-etikkahappo-etyyliesteri
Valmistetaan esimerkin 28 mukaiseti 2-(2-tolueenisulfonyyli-amino)-etyyli-l-metyylipyrrolista ja diatsoetikkahappo-etyyliesteristä.
Saanto: 45 % teoreettisesta,
Sulamispiste: hartsi R^-arvo: 0,2 (piigeeli-Polygram-levyt; ajoaine: etyleenikloridi:etanoli = 100:1).
Esimerkki 31 ‘. /2-(2-bentsyylisulfonyyliamino)-etyyli)-1-metyylipyrrol- 5-yyli/-etikkahappo-etyyliesteri • »
Valmistetaan esimerkin 28 mukaisesti 2-(2-bentsyylisulfo-nyyliamino)-etyyli-l-metyylipyrrolista ja diatsoetikkahappo-etyyliesteristä.
Saanto: 38 % teoreettisesta,
Sulamispiste: hartsi
Rf-arvo: 0,2 (piigeeli-Polygram-levyt; ajoaine: etyleenikloridi:etanoli = 100:1) «
Esimerkki 32 40 861 73 /2-(2-(4-fluoribentseenisulfonyyliamino)-etyyli)-1-metyyli-pyrrol-5-yyli/-etikkahappo 0,5 g (1,3 millimoolia) /2-(2-(4-fluoribentseenisulfonyyliamino )-etyyli)-l-metyylipyrrol-5-yyli/-etikkahappo-etyyli-esteriä sekoitetaan yön yli huoneen lämpötilassa 4,5 ml:ssa IN natriumhydroksidia. Tämän jälkeen ravistellaan etyleeni-kloridin kanssa ja vesifaasi tehdään happameksi IN suolahapolla. Saostunut sakka erotetaan imulla ja kuivataan.
Saanto: 190 mg (43 % teoreettisesta),
Sulamispiste: 117-121°C
C15H17FN2°4S (340'4)
Lask.·. C 52,93 H 5,03 N 8,23
Saatu: 52,93 5,00 7,96
Esimerkki 33 /2-(2-(4-klooribentseenisulfonyyliamino)-etyyli)-1-metyyli-pyrrol-5-yyli/-etikkahappo
Valmistetaan esimerkin 32 mukaisesti 4-/2-(2-(4-klooribentseenisulf onyyliamino )-etyyli-l-metyylipyrrol-5-yyli/-etikka-happo-etyyliesteristä.
Saanto: 35 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 120-125°C (haj.) C15H17C1N2°4S (3S6'8)
Lask.: C 50,49 H 9,94 N 7,85 S 8,99
Saatu: 50,55 10,01 7,98 9,23
Esimerkki 34 /2-(2-(tolueenisulfonyyliamino)-etyyli)-l-metwlipvrrol- 5-yyli/-etikkahappo 4i 86173
Valmistetaan esimerkin 32 mukaisesti /2-(2-(tolueenisulfonyyli-amino)-etyyli-l-metYYlipyrrol-5-yyli/-etikkahappo-etyylieste- ristä.
Saanto: 28 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 118-123°C (hajoaa).
C16H20N2°4S (336'4)
Lask.: C 57,12 H 5,99 N 8,33 S 9,53
Saatu: 57,30 6,14 8,45 9,80
Esimerkki 3_5 /2-(2-(bentsyylisulfonyyliamino)-etyyli)-1-metyylipyrrol- 5-yyli/-etikkahappo
Valmistetaan esimerkin 32 mukaisesti /2-(2-(bentsyylisul-fonyyliamino)-etyyli-l-metyylipyrrol-5-yyli/-etikkahappo- etyyliesteristä.
Saanto: 31 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 95-100°C (hajoaa) C16H20N2°4S (336'4)
Lask.: C 57,12 H 5,99 N 8,33 S 9,53
Saatu: 57,01 6,14 8,45 9,33

Claims (3)

42 86 1 73
1. Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokkaita sulfonamido-etyy1iyhdisteitä, joiden kaava (I) on JTL Rl - S02NH - CH2CH2 —^ S—R2 (I) X jossa Rl on haiogeeniatomi11 a, metyyli- tai metoksi ryhmä 1lä mahdollisesti mono-, di- tai trisubstituoitu fenyyliryhmä, jolloin substituentit voivat olla samanlaisia tai erilaisia, bent-syyli-, nitrofenyyli-, asetamidofenyyli- tai tienyyliryhmä, R2 on suoraketjuisen tai haarautuneen 1-5 hiiliatomisen alkyleeniryhmän tai 2-5 hiiliatomisen aikeny1eeniryhmän kautta sitoutunut hydroksikarbonyy1i- tai alkoksikarbonyyli-ryhmä, jossa on yhteensä 2-4 hiiliatomia, jolloin kulloinkin yksi metyleeniryhmä edellä mainituista alkyleeni- tai alkeny-.! ' leeniryhmistä, joiden on liityttävä heterosykliseen ryhmään, . voi olla korvattu hydroksimetyleeni- tai karbonyyliryhmällä, « · » ; · tai hiilirungossa mahdollisesti 1-3 hiiliatomisella alkyyli-: " ryhmällä substituoitu 4,5-dihydro-pyridatsin-3-on-6-yyli- tai pyridatsin-3-on-6-yyli-ryhmä ja X on 1 - 3 hiiliatomisella alkyyliryhmällä mahdollisesti substituoitu iminoryhmä, happi- tai rikkiatomi ja niiden suolat epäorgaanisten tai orgaanisten emästen kanssa, mikäli R2 sisältää hydroksikarbonyy1iryhmän, tunnettu siitä, että a.) yleiskaavan (II) mukainen yhdiste •·:· J L H2N - CH2CH2—yL-Rj (II) 'X 43 861 73 jossa R3 tarkoittaa samaa kuin R2 edellä, jolloin kuitenkin hydroksi-ryhmä ryhmässä R2 voi olla suojattu hydrolyyttisesti tai hydro-genolyyttisesti pois 1ohkaistavissa olevalla suojaryhmä11ä, saatetaan reagoimaan yleiskaavan (III) mukaisen fenyy1isulfoni-happo johdoksen kanssa Rl - CO2Y1 (III) jossa Ri tarkoittaa samaa kuin edellä ja Yi on nukleofii1inen poistuva ryhmä, ja sen jälkeen mahdollisesti lohkaistaan pois käytetty suojaryhmä, tai b. ) yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden, joissa R2 sisältää hydroksikarbonyyliryhmän, valmistamiseksi lohkaistaan pois suojaryhmä yleiskaavan (IV) mukaisista yhdisteistä Rl - SO2NH - CH2CH — L i — R4 (IV) \ X • ’ jossa Rl tarkoittaa samaa kuin edellä ja R4 tarkoittaa samaa kuin R2 edellä, jolloin kuitenkin karboksi-ryhmä on suojattu hydrolyyttisesti, lämmön avulla tai hydro-genolyyttisesti poislohkaistavissa olevalla suojaryhmäl1ä, tai on karboksiryhmän funktionaalinen johdos, tai c. ) yleiskaavan (I) mukaisten yhdisteiden, joissa R2 sisältää . .. heterosyklisen ryhmän vieressä karbonyyliryhmän, valmistami- * - seksi asyloidaan yleiskaavan (V) mukainen yhdiste ’ Rl - SO2NH - CH2CH2—-L \ (V) X 44 86173 jossa Rl tarkoittaa samaa kuin edellä, yleiskaavan VI mukaisella yhdisteellä Y2 - Rs (VI) jossa Rs tarkoittaa samaa kuin R2 edellä, jolloin kuitenkin ryhmän R2 on sisällettävä karbonyyliryhmä ryhmän Y2 vieressä ja samanaikaisesti mahdollisesti läsnäoleva hydroksikarbonyyliryhmä voi olla suojattu hydrolyyttisesti tai hydrogenolyyttisesti pois-1ohkaistavissa olevalla suojaryhmäl1ä, ja Y2 on nukleofii1inen poistuva ryhmä, tai sen anhydridi Lewis'in hapon läsnäollessa ja mahdollisesti tämän jälkeen lohkaistaan pois käytetty suojaryhmä, tai d.) yleiskaavan (I) mukaisten yhdisteiden, joissa R2 on pyri-datsinorengas, valmistamiseksi yleiskaavan (VII) mukainen yhdist e W W : ·: FT II Ri - so2nh - αΐ2θΗ2-*\ y—co - c - c - cooh (vii) x 1 1 : ·. Re R7 jossa - · Ri tarkoittaa samaa kuin edellä, toinen ryhmistä Re tai R7 on vetyatomi tai 1-3 hiiliatominen alkyyliryhmä ja toinen ryhmistä R6 tai R7 on vetyatomi ja W on kulloinkin vetyatomi tai ne ovat yhdessä toinen sidos, tai sen reaktiokykyinen johdos, kuten sen esteri, amidi tai halogeeni-amidi saatetaan reagoimaan hydratsiinin kanssa tai :.· e.) yleiskaavan (I) mukaisten yhdisteiden, joissa R2 on mety- .*.· leeniryhmän kautta sitoutunut hydroksikarbonyy 1 i- tai alkoksi-.··· karbonyyliryhmä, valmistamiseksi, yleiskaavan (VIII) mukainen yhdiste 45 86173 Rl - S02NH - CH2CH2 —·ν \ (VIII) X jossa Rl ja X tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yleiskaavan (IX) mukaisen diatsoetikkahappoesterin kanssa N2CH-COOR8 (IX) jossa Rs on 1 - 3 hiiliatominen alkyyliryhmä, ja mahdollisesti sen jälkeen hydrolysoidaan ja tämän jälkeen näin saatu yleiskaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R2 on hydroksikarbonyy1iryhmä, haluttaessa muunnetaan esteröimällä vastaavaksi alkoksikarbonyyliyhdisteeksi ja/tai näin saatu yleiskaavan (I) mukainen yhdiste, joka sisältää karboksiryhmän, muunnetaan happoadditiosuolakseen epäorgaanisten tai orgaanisten emästen kanssa, erityisesti farmaseuttista . käyttöä varten fysiologisesti sopivaksi happoadditiosuolakseen.
2. Menetelmä valmistaa uusia patenttivaatimuksen 1 mukaisia yhdisteitä, tunnettu siitä, että yhdiste on 4-[2 -(2-(p-klooribentseenisulfonyyliamino)-etyy1i)-1-metyy1i-Pyrrol-5-yyli]-4-oksovoihappo ja sen additiosuola.
3. Menetelmä valmistaa uusia patenttivaatimuksen 1 mukaisia yhdisteitä, tunnettu siitä, että yhdiste on ' 4- [ 2- ( 2- (p-f luoribentseenisul f onyyl i amino) - etyy 1 i ) -1-metyyl i - Pyrrol-5-yyl i ]-4-oksovoihappo ja sen additiosuola. 46 86 1 73
FI873783A 1986-09-03 1987-09-01 Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla sulfonamidoetylfoereningar. FI86173C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3629929 1986-09-03
DE19863629929 DE3629929A1 (de) 1986-09-03 1986-09-03 Neue sulfonamido-aethylverbindungen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI873783A0 FI873783A0 (fi) 1987-09-01
FI873783A7 FI873783A7 (fi) 1988-03-04
FI86173B FI86173B (fi) 1992-04-15
FI86173C true FI86173C (fi) 1992-07-27

Family

ID=6308793

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI873783A FI86173C (fi) 1986-09-03 1987-09-01 Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla sulfonamidoetylfoereningar.

Country Status (15)

Country Link
US (2) US4870076A (fi)
EP (1) EP0262395A3 (fi)
JP (1) JPS6363656A (fi)
KR (1) KR880003930A (fi)
AU (1) AU595923B2 (fi)
DD (1) DD270902A5 (fi)
DE (1) DE3629929A1 (fi)
DK (1) DK457787A (fi)
FI (1) FI86173C (fi)
HU (1) HU196361B (fi)
IL (1) IL83753A (fi)
NO (1) NO873680L (fi)
NZ (1) NZ221633A (fi)
PT (1) PT85639B (fi)
ZA (1) ZA876540B (fi)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8708233D0 (en) * 1987-04-07 1987-05-13 Smith Kline French Lab Pharmaceutically active compounds
US4752613A (en) * 1987-08-03 1988-06-21 E. R. Squibb & Sons, Inc. Sulphonamidothienylcarboxylic acid compounds
JPH02145581A (ja) * 1988-10-11 1990-06-05 Lonza Ag 置換チエニルエチルアミンとその製造方法
US5070099A (en) * 1988-10-31 1991-12-03 E. R. Squibb & Sons, Inc. Arylthioalkylphenyl carboxylic acids, derivatives thereof, compositions containing same method of use
US5006542A (en) * 1988-10-31 1991-04-09 E. R. Squibb & Sons, Inc. Arylthioalkylphenyl carboxylic acids, derivatives thereof, compositions containing same and method of use
US4959383A (en) * 1988-10-31 1990-09-25 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phenylsulfone alkenoic acids, derivatives thereof, compositions containing same and method of use
FR2663326B2 (fr) * 1989-11-17 1992-10-16 Sanofi Sa Derives de la pyridazine, procede de preparation et compositions pharmaceutiques en contenant.
DE4127404A1 (de) * 1991-08-19 1993-02-25 Thomae Gmbh Dr K Cyclische iminoderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
US5710173A (en) * 1995-06-07 1998-01-20 Sugen, Inc. Thienyl compounds for inhibition of cell proliferative disorders
US5919774A (en) * 1996-12-10 1999-07-06 Eli Lilly And Company Pyrroles as sPLA2 inhibitors

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3000377A1 (de) * 1980-01-07 1981-07-09 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Neue sulfonamide, verfahren zu deren herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US4753941A (en) * 1986-01-16 1988-06-28 Rhone-Poulenc Sante Amides based on certain 1,8-naphtyridine-2-amines useful as anxiolytics
US4752613A (en) * 1987-08-03 1988-06-21 E. R. Squibb & Sons, Inc. Sulphonamidothienylcarboxylic acid compounds

Also Published As

Publication number Publication date
IL83753A0 (en) 1988-02-29
JPS6363656A (ja) 1988-03-22
IL83753A (en) 1991-07-18
FI873783A7 (fi) 1988-03-04
PT85639B (pt) 1990-05-31
AU7791787A (en) 1988-03-10
DK457787A (da) 1988-03-04
HUT44764A (en) 1988-04-28
US4870076A (en) 1989-09-26
DD270902A5 (de) 1989-08-16
AU595923B2 (en) 1990-04-12
EP0262395A3 (de) 1989-05-03
NO873680L (no) 1988-03-04
EP0262395A2 (de) 1988-04-06
DK457787D0 (da) 1987-09-02
PT85639A (de) 1987-10-01
FI86173B (fi) 1992-04-15
KR880003930A (ko) 1988-05-31
HU196361B (en) 1988-11-28
NO873680D0 (no) 1987-09-02
US5008290A (en) 1991-04-16
FI873783A0 (fi) 1987-09-01
ZA876540B (en) 1989-05-30
NZ221633A (en) 1990-03-27
DE3629929A1 (de) 1988-03-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU741173B2 (en) Substituted N-((aminoiminomethyl or aminomethyl)phenyl) propyl amides
JP4638560B2 (ja) 環式および複素環式のＮ−置換α−イミノヒドロキサム酸およびカルボン酸
US4171363A (en) 1,2,3-Thiadiazole process
US4101548A (en) 1,2,3-Thiadiazole amides
AU767039B2 (en) 2,3,4,5-tetrahydro-1H-(1,4)benzodiazepine-3-hydroxamic acid as matrix metalloproteinase inhibitors
RS49686B (sr) Disupstituisani biciklični heterocikli, njihovo dobijanje i njihova primena kao lekova
CS201040B2 (en) Method of producing etherified hydroxy-benzo-diheterocyclic compounds
AU627203B2 (en) Ethylenediamine monoamide derivatives
CZ300131B6 (cs) Zpusob prípravy meziproduktu inhibujících proteázy retroviru
FI86173C (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla sulfonamidoetylfoereningar.
US4812573A (en) Pharmaceutically active compounds
NO162237B (no) Analogifremgangsm te for fremstilling av terapeutisk aktive heterocykliske forbindelser.
NO862408L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av thiazolidin-4(s)-karboksylsyrederivater.
CA1305286C (en) 1,3,4,-thiadiazoles
PL119501B1 (en) Process for manufacturing novel,condensed pyrimidine derivatives pirimidina
JPH0471914B2 (fi)
KR20010080385A (ko) Ｎ-아릴설포닐 아미노산 오메가 아미드
CA1177830A (en) Hexahydro-trans- and tetrahydropyridoindole neuroleptic agents
US6727266B2 (en) Substituted tryptophan derivatives
SE434836B (sv) Tiazolidinforeningar
SE455701B (sv) Svavelhaltiga isokinolinderivat samt farmaceutiska beredningar innehalllande dem
HU187634B (en) Process for producing alkanolamine derivatives
US4576954A (en) Anti-rheumatic 5-(substituted amino)-1,2-dithiol-3-one compounds and their use
JP2002502414A (ja) 細胞中のＮａ▲上＋▼／Ｈ▲上＋▼交換の阻害剤としてのグアニジン誘導体
FI62531C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbart 3-yan-n-(n n-dimetylamino-propyl)-iminodibensyl och syraadd itonssalter daerav

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed

Owner name: DR. KARL THOMAE GESELLSCHAFT MIT