HU196361B

HU196361B - Process for producing new sulfonamidoethyl derivatives and pharmaceutical preparations comprising them as active substance

Info

Publication number: HU196361B
Application number: HU873932A
Authority: HU
Inventors: Armin Heckel; Josef Nickl; Erich Mueller; Berthold Narr; Johannes Weisenberger; Thomas Mueller; Wolfgang Eisert
Original assignee: Thomae Gmbh Dr K
Priority date: 1986-09-03
Filing date: 1987-09-02
Publication date: 1988-11-28
Also published as: PT85639A; FI873783A0; FI86173C; KR880003930A; AU7791787A; NO873680D0; FI86173B; US4870076A; HUT44764A; EP0262395A2; FI873783A; ZA876540B; DE3629929A1; US5008290A; PT85639B; AU595923B2; NO873680L; IL83753A; DK457787A; NZ221633A

Description

A találmány tárgya eljárás az új, (1) általános képletű szulfonamido-etil-származékok előállítására. Az új vegyületeknek értékes farmakológiai tulajdonságai vannak; elsősorban antitrombotikus hatásúak, ezenkívül tromhoxáu-autagonisták is. Λ találmány tárgyát képezi továbbá az új vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítása.

Az (I) általános képletben

Rí jelentése adott esetben halogénatommal, metílvagy metoxicsoporttal mono-, di- vagy triszubsztituált fenilcsoport, amelynek helyettesítői azonosak vagy különbözőek lehetnek, vagy benz.il-, nitro-fenil-, acetamido-fenil- vagy tienilcsoport;

R₂ jelentése hidroxi-karbonil- vagy 2-4 szénatomos alkoxikarbonil-csoport, amely 1-5 szénatotnos, egyenes vagy elágazó szénláncü alkilcncsoporton keresztül kapcsolódik, és ennek az. alkiléncsoportnak az egyik, a heterociklusos csoporthoz ' kapcsolódó rnetiléncsoportját egy karbonilcsoport helyettesítheti, vagy R₂ jelentése 4,5-dihidro-3-piridazinon-6-il-csoport;

X jelentése adott esetben 1—3 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített iminocsoport vagy oxigénvagy kénatom.

Λζ X, R, és R₂ helyettesítők jelentése például a következő lehet:

Rí jelentése lehet:

bcnz.il-,

Ienil·,

2- metil-fenil-,

3- metil-fenil·,

4- metil-fenil,

2- metoxi-fenil·,

3- metoxi-fenil-,

4- metoxi-fenil-,

2- fhior-fcnil·,

3- fluor-fcnil-,

4- fluor-fenil-,

2- klór-fenil-,

3- klór-fenil-,

4- klór-fenil-,

2-bróm-fenil-,

-bróm-fenil-,

4-dimetil-fenil-,

3.4- dimetoxi-fenil-,

2.4- difluor-fenil-,

2.4- diklór-fenil-,

2.5- dikIór-fenil-,

2,4-dibróm-fetiil·,

4-meti!-2-klór-feniI-,

2.4.5- triklór-fenil-,

4-nitro-fenil-,

4-acetamido-fenil- vagy

2-tienilcsoport;

R₂ jelentése lehet:

hidroxi-karbonil-metil-, f-(hidroxi-karbonil)-etil·,

2- (hidroxi-karbonil)-etil-, l-íhidroxi-karbonilj-propil·,

3- (hidroxi-karbonil)-propil-,

1-(hidroxi-karbonil)-butil-,

4-(hii' oxi-karbonilj-butil·,

-(hic oxi-karbonil)-1 -metil-etil-,

2-(hir roxi-karbonil)-l-metil-etil-,

2- (hidi oxi-knrbonilj-clanon-1-il-,

3- (hídroxi-karbonil)-n-propanon-1 -il

4- (hidroxi-karbonil)-n-butanon-1 -il5- (liidroxi-karbonil)-n-pcntanon-l-i -,

2- (hidroxi-karbonil)-2-metil-etanon -il-,

3- (hidroxi-karbonil)-2-meti1-n-prop.i.ton-l-il·,

3- (hidroxi-karbonil)-3-metil-n-prop: i οη-1-il-,

4- (ΙιίύΓθχϊ43Λοηϊ1)-2-πιεΙϊ1-η-0υΐ3Ί·'η-1-ΐ1-,

4-(ΐΊΪόΐΌχϊ4ηΓΐ}θηίΙ)-3-πιο01~π-Ηιιΐ<·ΐιΐ >n-1 -ít-. 4-(hidroxi-karboml)-4-mctil-n-butn!i n-l -il-,

2-(hidiOxi-karbonil)-2-etil-etanon-1 - I-,

2-(hidroxi-karbonil)-2-n-piOpiI-etan:n-l-il-,

2- (hidroxi-karboniI)-2-etil-n-propan η-1-il-,

3- (hidroxi-karbonil)-3-ctil-n-propa)'at-1 -il-, metoxi-karhonil-metil·, eloxi-karbotiil-melil-, izopropoxi-karbonil-metil·,

2-(metoxi-karbonil)-ctil-,

2- (ctoxi-karbonil)-etil-,

3- (metoxi-karbonil)-propil-,

4- (etoxi-karbonil)-butil·,

2-(tnctoxi-karboni()-1 -metil-etil·.

2-(ctoxi-karbonil)- I -metil-etil-,

2-(izopiopoxi-karbonil)-1 -meti'.-etil-, l-(metoxi-karbonil)-etil-,

-(etoxi-karbonil)-eíil·,

I -(metoxi-karbonil)-propil·, !-(ctoxi-karbonil)-butil-,

I -(metoxi-karbonil)-l-mctil-etil-,

1-(etoxi-karbonil)-l-metil-etil-,

1- (izopropoxi-karbonil)-l-metil-etil-,

2- (metoxi-karbonií)-etanon-l-iI-,

3- (metoxi-karbonil)-n-propanon-l-il·,

3-(etoxi-karbonil)-n-propanon-l-il-,

3- (n-propoxi-karbonii)-n-propanon-t-il·,

4- (ctoxi-karbonil)-n-lnitanon-l-il-,

5- (etoxi-karbonil)-n-pentanon-J-il-,

2- (etoxi-karbonil)-2-metil-etanon-l-il-,

3- (etoxi-karboniI)-2-metil-n-propanon-l-il·,

3- etoxi-karbonil-3-meÍil-n-propanon-1-il-,

4- οΙοχΐ4ηΓ0οηιΊ-2-η)οΙϊΙ-η-ΐΗΐ1ηποη-Ι-ϊΙ-,

4-cloxi-knrbonil-3-mctil-n-bulanon-1 -il-,

4- εΙοχί-ΚαΓ0οηιΊ-4-ιιιεΙϊ1-η-Ιχιΐ3ηοπ- í -il-,

2-είοχί-Ιοι0οηιΊ-2-είί1-εί3ηοη-Ι-ί1-,

2- ε(σχϊΛ3ΐΙ·>οηί!-2-π-ρΓορϊ1-εί3ποη-1-ϊΙ-,

3- etoxi-karbonil-2-etil-n-propanon-1 -il-,

5- etoxi-karbonil-S-etil-n-propanon-l-il-,

3- etoxi-karbonÍI-n-propariori-1 -il-,

S-étoxi-karbonii^-metil-n-propanon-l-il-,

S-etoxi-karbonil-S-metil-n-propanon-J-il·,

4,5-dihidro-3~piridazin-on-6-iI-csoport;

X jelentése lehet oxigén- vagy kénatom, vagy imino-, metil-imino-, etil-imino- vagy izopropil-imino-csoport.

Az (!) általános képletű vegyületek közé tartoznak például a következő vegyületek:

4- {2-(2-(p-kIór-benzolszuIfoni!~amino)-eíilj-l-metil-5-pirroliI}-4-oxo-vajsav-metilészter, d-^-^TbenzolszuIfonil-aminoJ-etilj-l-metil-pirrolil-5-il}-4-oxo-vajsav-mcti!csz.tcr,

-26 361

4-{2-(2-(p-íluor-bcnzolszulfonil-aniino)-ctilJ-l-niciil-5-pirroiil}-4-oxo-vajsav-metilészter,

4-{2-[2-(benzolszulfoniI-amino)-etill-l-metiI-5-pirrolil}-4-oxo-vajsav-metilészter, .

4-{2-[2-(tiofén-2-il-szulfonil-amino)-etil]-l~mctil-5-pirroiil) -4-oxo-vajsav-metilészter,

4-{2-(2-(2,4,5-triklór-bcnzolszulfonil-nmino)-ctilj-l-metil-5-pirrolil)-4-oxo-vnjsav-mctilészlci·,

4-{2-[2-(p-toluolszuifonil-amino)-etil]-l-mctil-5-pirrolilj-4-oxo-vajsav -metilészter,

4-{2-[2-(p-acetatT)ido-benzoiszulfonil-amino)-etilJ-1-metil-5-pirrolil}-4-oxo-vajsav-metilészter,

4-{2-[2-(p-nitro-benzol.szulfonil-amino)-etil]-l-inctil-5~pirrolil)-4-oxo-vajsav-metiiészter,

4-{2-[2-(o-metoxi-benzolszulfonil-amino)-etil]-l-metil-5-pirroIiI}-4-oxo-vajsav-meti!észter,

4-{2-{2-(p-klór-benzolszulfonil-amino)-etil]-l-metil-5-pirroiil)-4-oxo-vajsav,

4-{2-[2-(benzolszulfonil-amino)-etil]-l-metil-5-pirrolil}-4-oxo-vajsav,

4-{2-[2-(p-fluor-benzolszulfonil-aniiiio)-ctil]-l-nictil-5-pirroiil}-4-oxo-vajsav, 4-{2-[2-(benzilszulfonil-amino)-etil]-l-metil-5-pirrolil}-4-oxo-vajsav,

4-{2-[2-(tiofén-2-il-szulfonil-amino)-etiÍ]-l-metil-5-pirrolil}-4-oxo-vajsav,

4-(2-(2-(2,4,5-triklór-benzolszulfonil-iiinino)-ct ilj-1 -mctíI-5-pirroiil}-4-oxo-vajsav, 4-{2-[2-(p-toluolszulfonil-amino)-etii]-l-metil-5-pirrolil)-4-oxo-vajsav,

4-{2-[2-(p-acetamido-benzoiszulfoniI-amino)-etilj-l-metil-5-pirroIil]-4-oxo-vajsav,

4-{2-[2-(p-nitro-benzolszulfonil-amino)-etilJ-l-metil-5-pírrolil}-4-oxo-vajsav,

4-{2-[2-(2,5-dikIór-benzolszulfonii-amíno)-etíi]-1-metil-5-pirrolil)-4-oxo-vajsav,

4- {2 -[2 -(benzolszulfon i J -amino)-etil j -5 -f uranil) -4-oxo-vajsav,

4-{2-[2-(benzolszulfonil-amino)-etil]-tiofcn-5-il}-4-oxo-vajsav,

6-{2-[2-(benzolszulfonil-amino)-etil]-l-metil-5-pirrolil}-4,5-dihidro-3(2H)piridazinon,

6-{2-{2-(p-fluor-benzolszulfoniI-amino)-etil]-l-metiI-5-pirrolil)-4,5-dihidro-3(2H)piridazinon,

6-{2-[(benzoIszulfonil-amino)-etil]-5-furanii} -4,5-dihídro-3(2H)-piridazinon,

6-{2-[2-(benzolszulfonil-ainino)-ctil]-tiofén-5-il}-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinon,

4-{2-[2-(benzil-szulfonil-amino)-elil]-tiofén-5-il}-4-oxo-vajsav, {2-[2-(p-kiór-benzoIszulfonil-amino)-etil]-l-metil-5-pírroiilj-ecetsav-metilészter, {2-[2-(benzolszii1lbiiil-aniino)-clil]-1 -metil-5-pirrolil}-ecetsav-metilészter, {2-[2-(p-f!uor-benzolszulfoniI-amino)-etil]-l-metil-5-pirroliij-ecetsav-nietiiészter, {2-(2-(tiofén-2-il-szulfonil-amino)-eti)J-l-metil-5-pirroiiij -ecetsav-metilészter, {2-[2-(p-toluolszulfonil-amino)-etil]-l-metil-5-pirrolil} -ecetsav-metilészter, {2-[2~(p-nitro-benzolszulfbnil-amino)-etil]-l-meti!-5-pirrolil) -ecetsav-metilészter, {2-{2-(o-metoxi-benzolszulfonil-amino)-etil]-l-metil-5-pirroiilj -ecetsav-metilészter, {2-[2-(p-klór-bcnzolszulfonil-amí :-»)-ctílJ-1 -melil-5-pirrolil}-ecetsav, {2-{2-(benzoIszulfonil-amino)-etilJ-'-metil-5-pirrolil}-ecctsav, {2-{2-(p-fluor-benzotszuifoniI-amii j)-clil]-l -metil-5-pirrolilj-ecetsav, {2-[2-(bcnzíl-sziiironiI-arnino)-clilj- l-nictil-5-pirrolil}-ccctsav, {2-[2-(iiofén-2-il-szulfoiiil-amino)-clil]-1 -mctil-5-pirrolilj-ecetsav, {2-[2-(p-toluol-szuIfonil-amino)-etilJ-l-nietii-5-pirrolilj-ecetsav, {2-[2-(p-nitro-bcnzolszuIfoniI-amino)-ctilJ- l-melil-5-pirrolilj-ecctsav, {2-(2-(2,5-diklór-benzolszulfonil-amino)-etil]-l-metÍl-5-pirrolil}-ecetsav, {2-[2-(benzolszulfonil-amino)-etil]-5-furanil}-ccctsav, {2-[2-(bcnzoIszulfoniI-amino-elil]-tiofcn-5-ilj-ecctsav, {2-(2-(p-klór-bcnzolsz.iilíonil-amÍHo)-ctÍl]-liofén-5-il}-ccclsnv.

Az (1) általános képletű vegyíiletek előnyös képviselői azok, amelyeknek képletében

R, jelentése adott esetben egy metil-, metoxi- vagy nilioesoporttíil helyettesített Icnilesoport, vagy fluor-, klór- vagy brómatommal egyszeresen, kétszeresen vagy háromszorosan helyettesített fenilcsoport ;

R₂ jelentése hidroxi-karbonil-metil-, etoxi-karbonil-inetil-,

2- (etoxi-karbonil)-etil-,

3- (hidroxi-karbonil)-n-propán-l-il-,

3-(metoxi-karbonil)-n-propán-l-il-,

3-(hidroxí-karboniI)-n-propán-l-on-l-ii-,

-(metoxi-karbonil)-n-propán-1 -on-1 -il- vagy

4.5- (lihidro-3-piridazin-on-6-il-csoport;

X jelentése mctil-iniino-csoport, oxigén- vagy kénatom.

Az (I) általános képletű vegyületek különösen előnyös képviselői azok, amelyeknek képletében

R, jelentése adott esetben fluor- vagy klóratommal vagy metil- vagy mctoxicsoporttal helyettesített fenilcsoport;

R₂ jelentése hidroxi-karbonil-metil-,

3-(hidroxi-karbonil)-n-propán-l-on-l-ii- vagy

4.5- diliidro-3-piridazinon-6-il-csoport;

X jelentése mctil-iniino-csoport, oxigén- vagy kénatoni.

Az új vegyületeket a találmány érteimében a következő eljárásokkal állíthatjuk elő:

a) (II) általános képletű vegyületet — a képletben

R₃ jelentése az R₂ jelentésénél megadott csoportok valamelyike, amely azonban az R₂ helyettesítő hidroxilcsoportján hidrolitikusan vagy hidrogenolitikusan lehasítható védőcsoportot, például alkoxi- vagy benzil-oxi-csoportot tartalmazhat, X jelentése a fenti — (III) általános képletű fenii-szulfonsav-származékkal — a

196 3(,1 képletben R, jelentése a fenti, Y, jelentése nukleofil lehasadó csoport, például halogénatom, úgymint klórvagy brómatoin, vagy alkoxiesoport, úgymint metoxivagy etoxiesoport — szulfonilczünk, és adott esetben az alkalmazott védőcsoportot lehasítjuk.

A reakciót előnyösen oldószerben, úgymint metanolban, etanolban, víz és metanol elegyében, dioxánban, tetrahidrofuránban vagy kloroformban hajtjuk végre, adott esetben egy savkötő szer, úgymint kálium-karbonát, trietil-amin vagy piridin jelenlétében, amelyek közül az utóbbi kettő oldószerként is szolgálhat. A reakciót célszerűen 0—50 °C hőmérsékleten, előnyösen azonban szobahőfokon végezzük.

Az alkalmazott védőcsoport adott esetben utólag végrehajtott lehasítúsát előnyösen hidrolízissel végezhetjük vizes oldószerben, például vízben, izopropanol és víz, tetrahidrofurán és víz vagy dioxán és víz clcgyében, sav - úgymint sósav vagy kénsav - vagy alkálilúg - úgymint nátrium-hidroxid vagy kálium-hidroxid jelenlétében, 0-100 °C hőmérsékleten, előnyösen a reakcióelegy forráspontján. A benzilcsoport lehasítúsát azonban előnyösen hidrogcnolízisscl végezzük, például hidrogénnel katalizátor, úgymint szénhordozós palládium jelenlétében, oldószerben, például metanolban, etanolban, etil-acetátban vagy jégecetben, adott esetben egy sav, úgymint sósav hozzáadásával, 0-50 °C hőmérsékleten, előnyösen azonban szobahőfokon, 100-700 kPa, előnyösen 300-500 kPa hidrogennyomá'son.

b) Olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében R₂ jelentése hidroxi-karbonil-csoport, R, és X jelentése a fenti, (IV) általános képletű vegyület ~ a képletben R, és X jelentése a fenti, R₄ jelentése az R₂ jelentésénél megadott csoportok valamelyike, amely azonban karboxilcsoportján hidrolitikusan lehasítható védőcsoportot tartalmaz.

A hidrolízissel eltávolítható csoport lehet például a karboxilcsoport funkeonális származéka, úgymint helyettesítetlen vagy helyettesített amid, észter, tioészter, ortoészter, imino-éter, amidin vagy anhidrid; vagy nitrilcsoport, étercsoport, úgymint metoxi- vagy benzil-oxi-csoport vagy (akton.

A hidrolízist célszerűen vagy egy sav, úgymint sósav, kénsav, foszforsav vagy triklór-ecetsav, vagy egy bázis, úgymint nátrium- vagy kálium-hidroxid jelenlétében hajtjuk végre megfelelő oldószerben, úgymint vízben, víz és metanol elegyében, etanolban, víz cs etanol, víz és izopropanol vagy víz és dioxán elegyében, -KI C és 120 ^DC közötti hőmérsékleten, például szobahőfok és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten.

Ha a (IV) általános képletű vegyület például nitrilvagy amino-karbonil-csoportot tartalmaz, ezeket a csoportokat előnyösen 100 %-os foszforsavval, 100180 °C, előnyösen 120-160 °C hőmérsékleten, vagy egy nitrittel, például nátrium-nitrittel sav, úgymint kénsav jelenlétében — amely célszerűen egyidejűleg oldószerként is szolgál - 0-50 °C hőmérsékleten alakíthatjuk karboxilcsoporttá.

c) Olyan (I) általános kcpletű vegyületek előállítására, amelyekben R₂ a heterociklusos csoport szomszédságában karbonilcsoportot tartalmaz, R, és X jelentése a fenti, (V) általános képletű vegyületet - a képletben R₁ és X jelentése a fenti — (VI) általános képletű vegyülettel vagy annak anhídridjévcl — a képletben R₅jelentése az R₂ jelentésénél megadott csoportok valamelyike, amely azonban az Y₂ helyettesítő mellett egy karbonilcsoportot tartalmaz, és az adott esetekben az R₂ jelenlevő hidroxilcsoport egy hidrolitikusan vagy hidrogenolitikusan lehasítható védőcsoportot, úgymint alkoxi- vagy benzilcsoportot tartalmazhat; Y₂ jelentése nukleofil lehasadó csoport, úgymint haíogénatom, például klór-, bróm- vagy jódatom — acilezünk Lcwis-sav jelenlétében, és adott esetben az alkalmazott védőcsoportot lehasítjuk.

A Friedel—Crafts-acilezést előnyösen oldószerben, úgymint etilén-kloridban vagy nitro-benzolban, adott esetben egy Lewis-sav, úgymint alumínium-klorid, bór-trifluorid vagy cink-klorid jelenlétében végezhetjük, célszerűen 0—50 °C hőmérsékleten, előnyösen azonban szobahőfokon.

Az alkalmazott védőcsoporl adott esetben végrehajtott utólagos iehasítását előnyösen hidrolitikusan végezzük vizes oldószerben, például vízben, izopropanol és víz, tetrahidrofurán és víz vagy dioxán és víz elegyében, eg sav, úgymint sósav vagy kénsav, vagy egy alkálikig, úgymint nátrium- vagy kálium-hidroxid jelenlétében, 0-100 °C hőmérsékleten, előnyösen a reakcióelegy forráshőmérsékletén. A benzilcsoport lehasítúsát azonban előnyösen hidrogenolitikusan hajthatjuk végre, például hidrogénnel egy katalizátor, úgymint szénhordozós palládium jelenlétében oldószerben, úgymint metanolban, etanolban, etil-acetátban vagy jégecetben, adott esetben egy sav, úgymint sósav hozzáadásával, 0-50 °C hőmérsékleten, előnyösen azonban szobahőmérsékleten, 100-700 kPa, előnyösen 300-500 kPa hidrogénnyomáson.

d) Olyan (!) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében R₂ jelentése piridazinoncsoport, Rj és X jelentése a fenti, (VII) általános képletű vegyületet — a képletben R, és X jelentése a fenti, R₆ és R₇ közül az egyik hidrogénatomot vagy 1-3 szénatomos alkilcsoportot, a másik hidrogénatomot jelent, és mindkét W jelentése hidrogénatom vagy együtt vegyertekkötést képeznek - vagy annak reaktív származékát, úgymint észterét, amidját vagy halogcnidjél hidrazinnal reagáltatjuk.

A reakciót célszerűen oldószerben, úgymint metanolban, etanolban, izopropanolban, jégecetben, propionsavban és/vagy hidrazin, illetve hidrazin-hidrát feleslegében, 0-200 °C hőmérsékleten, például 20-150 C hőmérsékleten, előnyösen azonban a reakcióelegy íorráshőmérsékletén, adott esetben egy sav kondenzálószer, úgymint kénsav vagy p-toluolszulfonsav jelenlétében hajtjuk végre. A reakciót végezhetjük oldószer nélkül is.

e) Olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében R₂ jelentése mctiléncsoporton keresztül kapcsolódó hidroxi-karbonii- vagy alkoxi-karbonil-csoport, R, és X jelentése a fenti, (V) általános képletű vegyületet — a képletben Rj és X jelentése a fenti - (IX) általános képletű diazo-ccctsav-észterrel — a képletben R_g jelentése 1—3 szénatomos alkilcsoport — reagáltatunk, és adott esetben a kapott terméket hidrolizáljuk.

A reakciót előnyösen megfelelő oldószerben, úgy-47

196 3( mint etilén-kloridban, tetrahidrofuránban vagy dioxánban hajtjuk végre, célszerűen védőgáz-atmoszférában és egy fém, úgymint rézpor vagy egy nehézfémsó, úgymint réz(I)-klorid vagy réz(II)-klórid jelenlétében 25100 ^AC hőmérsékleten, előnyösen a reakcióelegy forráspontján. Az ezt követő hidrolízist előnyösen vizes oldószerben, például vízben, izopropanol és víz, tetrahidrofurán és víz vagy dioxán és víz elegyében, egy sav, úgymint sósav vagy kénsav, vagy alkálilúg, úgymint nátrium- vagy kálium-hidroxid jelenlétében végezzük, 0-100 °C hőmérsékleten, előnyösen a reakcióelegy forráshőmérsékletén.

Ha a találmány szerinti eljárással olyan (I) általános képletű vegyületet állítunk elő, amelyben R_z hidroxi-karbonil-csoportot tartalmaz, ezt a vegyületet észterezéssel a megfelelő alkoxi-karbonil-vegyülctté alakíthatjuk. Az utólagos észterezési célszerűen oldószerben, például az alkalmazott alkohol, úgymint metanol, etanol vagy izopropanol feleslegében, egy, a savat aktiváló szer, úgymint tionil-klorid vagy hidrogén-klorid gáz jelenlétében végezzük 0—180 °C hőmérsékleten, előnyösen azonban a reakcióelegy forráshőmérscklclcn.

Amennyiben R₂ egy optikailag aktív szénatomot tartalmaz, a kapott (I) általános képletű vegyületek szétválaszthatok enentiomerjeikre. így a csak egy optikailag aktív centrumot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek önmgukban ismert módszerekkel (lásd Alinger, N. L. és Elish, W. L. közleményét a Topics in Stereo-chemistry 6. kötetében, Wiley Interscience kiadó, 1971) optikai antipódjaikra választhatók szét; ilyen módszer például az átkristályosítás optikailag aktív oldószerből vagy egy, a racém vegyülettel sót képző, optikailag aktív vegyülettel, különösen bázissal végzett reagáltatás, és az így kapott sókeverék szétválasztása — például az eltérő oldékonyság alapján — diasztereomer sókká, amelyekből a szabad antipódok megfelelő reagensekkel felszabadíthatok. Különösen jól használható optikailag aktív bázis például a D- és L-a-fenil-etil-amin vagy a cinchonidin.

A találmány szerint kapott új, (I) általános képletű vegyületek továbbá — amennyiben karboxilcsoportot tartalmaznak — kívánt esetben utólag szervetlen vagy szerves bázisokkal, addíciós sóikká, különösen gyógyászatilag alkalmazható fiziológiailag elfogadható addíciós sóikká alakíthatók. Bázisként alkalmazhatunk például nátrium- vagy kálium-hidroxidot, ciklohexil-amint, etanol-amint, dietanol-amint vagy trietanol-amint.

Mint azt már említettük, az új vegyületek és szervetlen vagy szerves bázisokkal képzett, fiziológiailag elfogadható addíciós sóik értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek, különösen jelentős trombóziseilenes hatásuk és vérlemezke-aggregációt gátló hatásuk. Emellett tromboxán-antagonisták is. Az új, (I) általános képletű piridazinonszármazékok továbbá foszfordiészteráz-gátló hatásuk alapján gátolják a daganat melasztázisok képződését.

Példaképpen megvizsgáltuk az alábbi új vegyületek biológiai tulajdonságait:

A = 4-{2-[2-(bcnzolszu1fonil-amino)-etil)-1 -mctil-5-pirrolil}-4-oxo-vajsav,

B ~ 4-{2-[2-(p-klór-benzo!szulfonil-amino)-etil]-l-metil-5-pirrolil}-4-oxo-vajsav,

C = 4-{2-[2-(tiofén-2-il-szulfonil-amino)-etil]-t-mc(iI-5-pirrolil]-4-oxo-vajsav,

D = 4-{2-[2-(p-fluor-bcnzolszuIfonil-amino)-ctil]-1 -inctíl-5-pirrolil}-4-oxo-viijsav és

E = 6-{2-[(2-(benzolszulfonil-amino)-etil]-l-metil-5-pirrolil}-4,5-dihidiO-3(2H)piridazinon, a következőképpen.

/. Trombózisellenes hatás

Metodika

A trombocitaaggregációt Ború és Cross módszerével [1. Physiol., 170, 397, (1964)] egészséges kísérleti személyek vérlcmezkcbcn gazdag plazmáján mérjük. Az alvadás meggátlására a vert 3,14 %-os nátrium-cilráttal keverjük össze 1:10 térfogatarányban.

Kollagénnel kiváltott aggregáció

A vérlemezke-szuszpenzió optikai sűrűségének alakulását az aggregációt megszüntető vegyület hozzáadása után fotometriásan mérjük és regisztráljuk. A sűrűségi görbe dőlésszögéből következtetünk az aggregációs sebességre. A görbének az a pontja, ahol a legnagyobb a fényáteresztés, szolgál az optikai sűrűség (optical density) kiszámítására.

Lehetőleg kevés kollagént alkalmazunk, annyi azonban szükséges, hogy egy irreverzibilis lefutású reakciógörbét kapjunk. A Hormonchemie cég (München) kereskedelemben kapható kollagénjét alkalmazzuk.

A kollagén hozzáadása előtt a plazmát a vegyülettel 37 °C-on 10 perig inkubáljuk.

A kapott adatokból grafikusan kiszámítunk egy EC₅₀-értéket, amely az optikai sűrűség 50 %-os változását mutatja az aggregációgátlással összefüggésben.

A kapott eredményeket a következő táblázat tartalmazza :

Vegyülct jele	ECso [mól/1]
A	3,5x10“®
B C	4,0 xKT⁷3,9xl()“⁷
D	3,6 χ ur⁷
E	2,9x10“®

2. Akut toxieitás

A vizsgálandó vegyületek akut toxieitásának tájékoztató értékét 10 egérből álló csoportokon határoztuk meg egyetlen dózis orális beadásával (megfigyelési idő: 14 nap). Az eredményeket a következő táblázat tartalmazza :

!96 361

Vegyület jele Az akut toxicitás tájékoztató értéke

A 500 mg/kg (10 állatból 0 pusztult c!)

B 500 mg/kg (10 állatból 0 pusztult cl)

C 500 mg/kg (10 állatból 0 pusztult cl)

D 500 mg/kg (10 állatból 0 pusztult el)

E 500 mg/kg (10 állatból 0 pusztult cl)

Az új vegyületek és fiziológiailag elfogadható addíciós sóik farmakológiai tulajdonságaik alapján alkalmasak a Ironibo-enibóliás megbetegedések, úgymint a koronáriás infarktus, az agyi infarktus, az úgynevezett átmeneti ischaemiás attackok, az Amaurosis fugax megelőzésére és kezelésére, az arterioszklerózis megelőzésére és a nietasztázisok képződésének megelőzésére.

A megfelelő Itatás eléréséhez szükséges dozírozás célszerűen naponta 2-4-szcr 0,3-4 mg/testsúlyki!ogramm, előnyösen 0,3—2 mg/testsúlykilogramm. A találmány szerint előállított (I) általános képletű vegyületeket beadhatjuk adott esetben más hatóanyagokkal kombinálva, egy vagy több szokásos közömbös hordozó- és/vagy hígitószerrel, például kukoricakeményítővel, tejcukorral, nádcukorral, mikrokristályos cellulózzal, magnéziuin-sztcai által, polt(vtntl-pirrolidon)nal, citromsavval, borkősavval, vízzel, víz és etanol, víz és glicerin, víz és szorbitol vagy víz és polietiléngiikol elegyével, propilénglikollal, cetü-sztearil-alkohollal, karboxi-metii-cellulózzal vagy zsírtartalmú anyagokkal, úgymint szilárd zsírral vagy ezek megfelelő keverékével összekeverve szokásos galenusi készítményekké, így tabiettákká, drazsékká, kapszulákká, porokká, szuszpenziókká vagy kúpokká szerelhetjük ki.

Az új, (V) általános képletű kiindulási anyagokat úgy állítjuk elő, hogy (XI) általános képletű vegyüietet - a képletben X, jelentése a fenti - (III) általános képletű fenil-szulfonsav-származékkaí - a képletben R, jelentése a fenti, Y, jelentése nukleofil lehasadó csoport, úgymint halogénatom, például klór- vagy brómatom, vagy alkoxiesoport, úgymint metoxi- vagy eíoxicsoport. A reakciót előnyösen oldószerben, úgymint metanolban, etanolban, víz és metanol elegyében, dioxánban, tetrahidrofuránban vagy kloroformban végezzük, adott esetben egy savkötő szer, úgymint _r kálium-karbonát, trietil-amin vagy piridin jelenlétében, ^J amelyek közül az utóbbi kettő oldószerként is alkalmazható, célszerűen 0—50 °C hőmérsékleten, előnyösen azonban szobahőfokon.

A kiindulási anyagként alkalmazott (11)—(XI) áítaiános képletű vegyületek az irodalomból ismertek, illetve az irodalomból ismert eljárásokkal állíthatók elő.

A kiindulási anyagként alkalmazott (II) általános képletű vegyületeket a megfelelő N-acil-amino-ctilvegyületből nyerjük Friedel—Crafts-acilczéssel, ezt kö.jg vető dezacilezéssel, és adott esetben ezt követő reduk- cióval, hidrolízissel és/vagy észterezéssel.

A kiindulási anyagként alkalmazott (IV), (V) és (VII) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, iiogy egy megfelelő aminovcgyülctct egy megfelelő

2Q szulfonil-halogeniddel reagáltatunk.

A találmány szerinti megoldást a következő példákkal világítjuk meg közelebbről.

A) pcltltt

2-[2-(p-klór-benzolszulfoniI-amtno)-e!il]-1-metii-pirrol

4,96 g 2-(2-amino-cti!)-l-mctiI-pirrol 20 ml dioxánnal készített oldatához keverés közben 10 mi telített káiium-karbonát-oidatot adunk. Ezután 0 °C-ou hozzácsöpögtetjük 10,1 g p-klór-benzolszulfonil-klorid 30 ml dioxánnal készített oldatát. Ezt követően 3 órát keverjük szobahőfokon, a csapadékot leszívatjuk, éterre! mossuk és a szerves fázist elválasztjuk. Nátrium-szulfát fölött szárítva 10 g nyersterméket kapunk, amelyet Kiesclgel-osztopon kromatografálunk inetilcn-kloríd és ciklohexán 9:1 arányú clcgyével.

Kitermelés: 6,6 g (az elméleti 55 %-a).

Olvadáspont: 73-75 °C.

Példa	Kiindulási anyagok	Termék	Kitermelés (%)	Olvadáspont eo
B	2-(2-amino-etil)-l-l-metil- -pit rot-benzolszulfonil-klorid	2-(2-(benzolszulfoníl-amino)-ctil]-l-metil-pirrol	76	63-65
C	2-(2-amino-ctii)-1 -mctil- -pirtol-p-fluoi-benzol- szulfonii-klorid	2-[2-(p-fluor-bcnzolszulfoni!-ainiiio)-ctil]-1 -metil-pirrol	89	92-95
D	2-(2-amino-etit)-í-metif- -pirrol-benzil-szulfonil- -klorid	2~[2-(benzil-szuIfom'i-aminoj-etilj-1 -metil-pirroí	74	91-93
E	2-(2-amino-etil)-1 -mclil-pirrol-2-tienil-szuIfonil-kiorid	2-(2-(2-ticnil-szulfonil- -amino)-etil]~l-metil- -pirrol	89	63-65
F	2-(2-amino-etiI)- 1-metil- -pirrol-2,4,5~tríklór-benzol- szulfonil-ktorid	2-(2-(2,4,5-trik lór-benzolszulfonil-amini )-ctilJ-1 -metil-pirrol	88	87-90

-611

196 361

Példa	Kiindulási anyagok	Termék	Kitermelés (%)	Olvadáspont (’C)
CJ	2-(2-amino-clil)-1 -nietil- -pirrol-p-loluolsziilfőnil- -klorid	2-[2-(p-toliio!sziilfonil-aniino)-cti1]-1 -mctil-pirrol	73	63-65
H	2-(2-amino-etil)-1 -mclil- -pirrol-p-acetamido-benzol- szulfonil-klorid	2-[2-(p-acetainido-bcnzol- szulfonil-amino)-etil]- -1-metil-pirrcl	80	123-125
I	2-(2-amino-etil)-1 -metil- -pirrol-p-nitro-bcnzol- szulfonil-klorid	2-(2-(p-nilro-benzolszulfonil-ainiro)-etilj- 1-metil-pirrol	78	102
K	2-(2-amino-etiI)-1 -metil-pirrol-2-metoxi-benzolszulfonil-klorid	2-[2-(2-metoxi-benzolszulfonil-amino)-etil]-1-metil-pirrol	75	olaj
L	2-(2-amino-etil)-1 -mctil-pinol-2,5-diklór-bcnzolszulfonil-klorid	2-(2-(2,5-diklór-benzolszulfoiiil-amiiio)-ctil]-1-metil-pirrol	60	84-86

M) példu

2-[2-(benzolszulfonil-amino)-etil]-furán

3,2 g 2-(2-amino-etil)-furánt feloldunk 45 ml piridinben és az oldatot 5 °C-on elegyítjük 8,8 g benzolszulfonsav-klorid 50 ml piridinnel készített oldatával. Ezután az elegyet szobahőmérsékleten keverjük egy éjszakán át, a reakcióterméket besűrítjük, a maradékot vízben felvesszük és metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfát fölött szárítjuk, az oldatot besűrítjük és Kieselgel-oszlopon kromatografáljuk etilén-kloriddal.

kitermelés: az elméleti 78 %-a.

Olvadáspont: gyantaszerű termék.

Elemanalízis a C₁₂Hi₃NO₃S összegképlet (molekulatömeg 251,31) alapján:

	C(%)	H (%)	N (%)
számított:	57,35;	5,21;	5,58;
talált:	57,53;	5,20;	5,76.

1. példa

4-{2-[2-(p-klór-benzoIszulfonil-amino)-etil]-1 -tnctil-5-pirrolil}-4-oxo-vajsav-metilcsztcr

3,9 g 2-[2-(p-klór-benzoIszulfonil-amino)-etil]-l-metil-pirrol 35 ml száraz etilén-kloriddal készített oldatához 2,7 g karbometoxi-propionil-kloridot adunk és az elegyet 60 “C-on keverjük 3 órát. Ezután az oldatot besűrítjük és a maradékot Kieselgel-oszlopon kromatografáljuk kloroform és etil-acetát 7:3 arányú elegyével.

Kitermelés: az elméleti 45 %-a.

Olvadáspont: 60 °C fölött zsugorodik.

Elemanalízis a C,_eH₂iCIN₂O5S összegképlet (molekulatömeg 412,92) alapján:

számított:

talált:

A 2-10.

(.’(%) I! (%) Cl (%)

52,37; 5,13; 8,58;

53,64; 5,68; 8,25.

példák termékeit az 1. példával analóg módon állítjuk elő karbometoxi-propionil-klorid reagens alkalmazásával.

2. példa 35

4-{2-[2-(benzoIszulfoniI-amino)-etil]-l-metiI-5-pirrolil}-4-oxo-vajsav-metilészter

Kiindulási anyag: 2-[2-(bciizolsziilfonil-aiuiii<>)-cfilJ⁴θ -J-metil-pirrol.

Kitermelés: az elméleti 43 %-a.

Olvadáspont: 89—91 °C.

3. példa

4-{2-[2-(p-fluor-benzolszulfonil-amino)-elil]-l-melil-5-piirolil} -4-oxo-vajsav-metilészter

Kiindulási anyag: 2-[2-(p-fluor-benzo!szulfonil-amino)-e ti 1 ]-1 -metil-pirrol.

Kitermelés: az elméleti 30 %-a.

Olvadáspont: 85-88 °C,

4. példa

4-{2-[2-(bcnzilszulfoniI-amino)-etil]-l-mctil-5-pirrolil} -4-oxo-vajsav-metilészter

Kiindulási anyag: 2-[2-(benzilszulfonil-amino)-etil]-1-metil-pirrol.

Kitermelés: az elméleti 34 %-a.

Olvadáspont: gyantaszerű termék.

Rf: 0,78 (kovasavgélen, kloroform és etilacetát 7:3).

-713

196 361

Elemanalízis a CiaH₂₄N₂O₂S összegképlet (molekulatömeg 392,49) alapján:

	C(%)	H (%)	N (%)
számított:	58,14;	6,16;	8,17;
talált:	58,00;	6,07;	8,08.

5. példa

4-}2-[2-(lioícn-2-il-szulfonil-ainino)-etil]-1 -mctil-5-pirro!il)-4-oxo-vajsav-metilészter

Kiindulási anyag: 2-[2-(tiofén-2-il-szulfonil-amino)-etilj-l-inetil-pirrol.

Kitermelés: az elméleti 40 %-a.

Olvadáspont: gyantaszerű termék.

Rf: 0,58 (kovasavgélen, kloroform és etilacetát (7:3).

Elemanalizis a C₁₆H2oN₂O_sS₂ összegképlet (molekulatömeg 384,49) alapján:

	C (%)	I I (%)	N (%)
számított:	49,98;	5,24;	7,29;
talált:	49,74;	5,39;	7,55.

ó. példa

4-{2-(2-(2,4,5-triklór-benzolszulfonil-amino)-etil]-I -inctil-5-pino!il}-4-oxo-vajsav-metilcsztcr

Kiindulási anyag: 2-[2-(2,4,5-triklór-benzolszuIfonil-amino)-etil]-l-metil-pirrol.

Kitermelés: az elméleti 57 %-a.

Olvadáspont: gyantaszerfi termék.

Rf: 0,67 (kovasavgélen, kloroform és etilacetát 7:3).

Elemanalízis a C_leH₁₉CI₃N₂O₅S összegképlet (mo-

lekulatömeg 481,81) alapján:
	C (%)	H (%)	N (%)
számított:	44,88;	3,95;	6,65;
talált:	45,12;	4,34;	6,81.
	7. példa

4~{2-[2-(p-toluolszulfonil-amino)-etil]-J-melil-5-pirrolil)-4-oxo-vnjsav-inclilcsztcr

Kiindulási anyag: 2-[2-(p-toluolszullfonil-amino)-etil]-l-metil-pirrol.

Rf: 0,54 (kovasavgélen, kloroform és etilacetát 7:3). Kitermelés: az elméleti 35 %-a.

Elemanalízis a Ci9H₁₇O₅N₂S összegképlet (molekulatömeg 385,42) alapján:

8. példa

4-{2-[2-(p-acclainido-bcnzolszulfoiiil-amino)-etil]- l-tnclil-5-pirrolil}-4-oxo-vajsav-inclilészlcr ±

Kiindulási anyag: 2-[2-(p-acetamido-benzolszulfonil-amino)-etiÍj-l-metil-pirrol.

Kitermelés: az elméleti 8 %-a.

Olvadáspont: 130-131 °C.

9. példa

4-{2-[2-(p-nitro-benzolszulfoniI-amino)-etil]-l-metil-5-pirrolil}-4-oxo-vajsav-metilészter

Kiindulási anyag: 2-[2-(p-nitro-bcnzolszulfonil-aniirio)-elil j-1 -ntelíl-pirrol.

Kitermelés: az elméleti 44 %-a.

Olvadáspont: 118—120 °C.

10. példa

4-{2-[2-(o-inetoxÍ-benzolszulfoiii!-amino)-etilJ- I-metil-5-piirolil}-4-oxo-vajsav-metilésztcr

Kiindulási anyag: 2-[2-(o-metoxi-benzolszulfoniI-amino)-etü]- l-metil-pirrol.

Kitermelés: az elméleti 53 %-a.

Olvadáspont: gyanta.

Rf: 0,46 (kovasavgélen, kloroform és etilacetát 7:3).

Elemanalízis a C,₉H₂₄N₂O₆S összegképlet (molekulatömeg 380,5) alapján:

	C (%)	H (%)	N (%)
számított:	55,86;	5,92;	6,85;
talált:	56,40;	5,98;	6,67.

11. példa

4-{2-[2-(p-klór-bcnzolszullönil-amino)-ctil]-l-mctil-5-pirrolil)-4-oxo-vajsav ml 1 n nátrium-hidroxid-oldathoz 1,03 g4-{2-(2-(p-klór-benzolszulfonil-amino)-etil]- l-metil-5-pirrolil}-4-oxo-vajsav-nictilcsztcrt adunk cs az elegyet 3 órát keverjük 50 ^OC hőmérsékleten. Ezután az oklatot 8 ml 2 n sósavoldattal niegsavanyítjuk és a csapadékot Ieszívatjuk.

Kitermelés: 0,5 g (az elméleti 50 %-a).

Olvadáspont: 127—130 °C.

A 12-19. példákban a 11. példában leírttal analóg módon járunk el.

	C (%)	H (%)	S (%)
számított:	59,21;	4,44;	8,32;
talált:	59,66;	5,07;	8,84.

-815

196 361

Példa	Kiindulási anyag	Termék	Kitermelés (%)	Olvadáspont (°C)
12,	4-{2-[2-(benzol-szulfonil-amino)-etilj-1-metiI-5-pirrolil)-4-oxo-vajsav-mctilésztcr	4-{2-(2-(bcnzof-szulfonil-amino)-etil]-l-metil-5-pirrolil}-4-o::o-vajsav	77	120-122
13	4-{2-[2-(p-lluor-beuzol-szulfonil-amino)-elil(-1 -metil-5-pirrolil} -4-oxo-vajsav-metilészter	4-{2-[2-(p-lluor-bcnzol- -szullöiűl-anr'no)-etilj- -l-metil-5-pi'roIi!}-4-oxo- -vajsav	92	142-143
14	4-{2-[2-(benzil-szulfonil- -amino)-e(iiJ-l-nietil-5- -pirroliI)-4-oxo-vajsav- -metilészter	4-{2-[2-(bcnzil-szulfonil-amino)-etil( 1 -metil-5-pirrolil)-4-oxo- vajsav	70	156-159
15	4-{2-[2-(tiofén-2-il- -szulfonil-amino)-etil]-l- -metil-5-pirrolil)-4-oxo- -vajsav-metilésztcr	4-{2-[(tiofén-2-il-szulfonil-an>ino)-etil]-l-metil-5-ρίπ olil)-4-oxo-vajsav	41	135-137
16	4-(2-(2-(2,4,5-triklói-benzol-szulfonil-amino)-etil]-l-metil-5-pirrolil}-4-oxo-vajsav-metilészter	4-(2-(2-(2,4,5-triklór-benzol-szullonil-aniino)-etil]-1 -inetil-5-pirrolil}-4-oxo-vajsav	78	152-155
17	4-{2-[2-(p-toluol-szuironil-amino)-etilj-1 -mctil-5-pirrolil) -4-oxo-vajsav-metilészler	4-{2-[2-(p-toluol-szulfonil-amino)-ctil]-1 -melil-5-pirrolil}-4-oxo-vajsav	86	195-198
18	4-{2-[2-(p-acetamido-benzol-szulfonil-amino)-etil]-l-metil-5-pirrolil}-4-oxo-vajsav-mctilcsztcr	4-(2-[2-(p-;’.cetamido-benzol-szu'fon nino)-etil]-1 -metíl-5-pirrolil}-4-oxo-vajsav	24	124—126
19	4-{2-[2-(p-nitro-benzoI-szulfonil-amino)-etil(-1 -metiI-5-pirrolilj-4-oxo-vajsav-metilészter	4-{2-[2-(p-;űtro-bcn7.o!-szulfoiiíl-aiiűno)-etil(-1-metil-5-pii rolit}-4-oxo-vajsav	55	181

20. példa

4-{2-(2-(2,5-dikIór-benzolszulfonil-amino)-etil]-l-meti!-5-pirrolil)-4-oxo-vajsav

2,7 g alumíniutn-klorid 20 inl száraz etilén-kloriddal készített szuszpcnziójálioz —5 °C-oii hozzáadjuk 1,1 g borostyánkősavanhidrid 50 ml etilén-kloriddal készített oldatát. Ezután hozzáadjuk 3,3 g 2-(2-(2,5-diklór-benzolszulfonil-amino)-etilj-l-metil-pirrol 25 ml etifén-kloríddal készített oldatát és az elegyet szobahőmérsékleten keverjük 3 órát. Ezt követően jeges vizet adunk hozzá, a szerves fázist elválasztjuk, 2 %-os nátrium-hidroxid-oldattal kirázzuk és a vizes fázist megsavanyítjuk. A kicsapódó gyantaszerű terméket összegyűjtjük.

Kitermelés: 0,6 g (az elméleti 14 %-a).

Olvadáspont: gyanta.

Rf: 0,65 (kovasavgélen, metilcnklorid és metanol 8:1).

Elemanalízis a CvH₁₈CI₂N₂O₅S összegképlet alap-

ján :	C(%)	H (%)	Cl (%)
számított:	47,12;	4,19;	16,37;
talált:	47,10;	4,29;	16,63.

21. példa

4-{2-[2-(benzolszulfonil-ainino)-etiIj-5-furanii}-4-oxo-vajsav

A 20. példában leírttal analóg módon álltjuk elő

2-[2-(benzolszulfonil-amino)-etil]-furánból és borostyánkősavanhidridből.

Kitermelés: az elméleti 65 %-a.

Olvadáspont: 126-129 ’C.

-917

196 361

22. példa

4-{2-[2-(benzolszuIfonil-amino)-etil]-tiofén-5-il}-4-oxo-vajsav

A 20. példában leírttal analóg módon állítjuk elő 2-[2-(benzolszulfonil-atnino)-etil]-tiofcnbőI cs horostyánkősavanhidridhől.

Kitermelés: az elméleti 62 %-a.

Olvadáspont: 140-142 °C.

23. példa

6-{2-[2-(benzolszulíonil-amino)-etii]-J-metil-5-pirrolil}-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinon

1,46 g 4-{2-}2-(benzolszulfcnil-ainnio)-etil]-l-mctil-5-pirroli!}-4-oxo-vajsavat szuszpendálunk 10 ml jégecetben, a szuszpenziót elegyítjük 2,2 g Itidrazin-hidráttal és 6 órát forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Ezután az oldatot besűrítjük, a rcakciótcrmckct vízzel elegyítjük és 2 n ammóniiiin-hidroxid-oklattal meglúgosítjuk. A kiváló csapadékot forró metanolban feloldjuk, az oldhatatlan csapadékot szűréssel elválasztjuk és az. oklatot besűrítjük.

Kitermelés: 0,72 g (az. elméleti 50 %-a).

Olvadáspont: 180-182 °C.

24. példa

6-{2-[2-(p-fluoi'-benzolszulfoni!-ainino)-etilj-!-melil-5-pirtOlil}-4,5-diltidro-3(2H)-piridazinon

A 23. példában leírttal analóg módon állítjuk elő 4 {2 - [2 - (p - fluor- benzolszulfonil amino) - etil] -1 - tne tií-5-pirroIi!}-4-oxo-vajsavból és hidrazin-liidrátból.

Kitermelés: az elméleti 29 %-a.

Olvadáspont: 201 °C.

25. példa

6-{2-[2-(benzols7.ulfonil-amino)-etil]-5-fuianil}-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinon

A 23. példában leírttal analóg módoii állítjuk elő 4 {2-(2-(benzolszulfonil-amino)-etil]-5-furattil)-4-oxo-vajsavbó! és hidrazin-liidrátból.

Kitermelés: az elméleti 85 %-a.

Olvadáspont: 174-176 °C,

26. példa

6-{2-[2-(benzolszulfoniI-aniino)-etil]-tiofén-5-il}-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinoii

A 23. példában leírttal analóg módon állítjuk elő 4-{2-[2-(benzolszulfonil-amino)-etil]-tiofén-5-il)-4-oxo-vajsavból és hidrazin-liidrátból.

Kitermelés: az elméleti 64 %-a.

Olvadáspont: 140 °C.

27. példa

4-{2-[2-(benzilszulfonil-amino)-etil]-tiofén-5-il}-4-oxo-vajsav

a) 4-{2-[2-(acctil-anüno)-ctil]-tiofén-5-il}-4-oxo-vajsav

A 20. példában leírttal analóg módon állítjuk elő 2-(2-acetil-amino)-etil-tiofénből és borostyánkősava;vhidridből.

Kitermelés: az elméleti 41 %-a.

Olvadáspont: 116—ί 18 °C.

b) 5-[2-(2-amino-etil)-tiofén-5-il]-4-oxo-vajsay~ -metil-észter-hidroklorid

1,0 g (4-{2-(2-(acctil-amino)-ctil]-tiofcn-5-il}-4 -oxo-vajsavat 15 ml tömény sósavoldat és 10 ml metanol keverékében visszafolyató hűtő alatt forralunk egy éjszakán át. Ezután az oklatot besűrítjük és a maradékot szárítjuk.

Kitermelés: 0,6 g (az elméleti 57 %-a).

Olvadáspont: 153-155 ^DC.

c) 4-{2-[2-(heiizil-sztillóitil-:miiito)-elil]-liofén-5-il}-4-o.xo-vajsav

0,6 g 4-[2-(2-aniino-etii)-tiofén-5-i!]-4-oxo-vajsav-metilésztert feloldunk 30 ml piridinben és 0 °C-on összekeverjük 0,95 g bcnzil-szulfonsavklorid 20 ml piridinnel készített oldatával. Ezután az elegyet szobahőmérsékleten keverjük 3 órát, a píridint csökkenteti nyomáson elválasztjuk, a maradékot vízzel elegyítjük és a terméket metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfáttal szárítjuk és rotációs bepárlóban bepároljuk. Az így kapott gyantaszerű maradékot 20 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldattal keverjük 2 óra hosszat 70 °C-on. A kapott oldatot szül jük és leszívatjuk, ennek hatására a termék kiválik.

Kitermelés: 150 mg (az elméleti 20 %-a).

Olvadáspont: 112—115 °C.

28. példa {2-l2-(4-í!uor-bcnzol.sziilfonil-ainino)-etil]-l-mctil-5-pirtOÍil}-ecelsav-etilészter

1,69 g 2-[2-(4-fludr-benzoIszulfonil-amino)-eti!]-l-metil-pirrolt feloldunk 6 ml etilén-kloridban és az oldathoz hozzákeverünk 0,06 g réz(I)-kloridol. Az elegyet nítiogéitatmoszlcrában visszafolyató hűlő alatt forraljuk, majd lassan hozzácsöpögtetjük 0,34 g diazo-ecetsav-etilészter 6 ml etilén-kloriddal készített oldatát. A nitrogénfejlődés 20 perc múlva befejeződik és a szuszpenziót rotációs bepárlóban szárazra pároljuk, majd Kiesclgel-oszlopon kromatográfiásan (etilén-klorid és etil-acetát 100:1 arányú elegyével) tisztítjuk.

Kitermelés: 0,7 g (az elméleti 63 %-a).

Rf: 0,22 (kovasavgélcn, etílcnklorid és etanol 100: 1).

Elemanalizis a Ci₇H₂]FN₂O₄S összegképlet (molekulatömeg 368,4) összegképlet alapján:

-1019 |96 361

számított:	C (%) 55,42;	H (%) 5,74;	N (%) 7,60;	S (%) 8,70;
talált:	55,22;	5,66;	7,53;	8,51.

29. példa {2-(2-(4-klór-benzolszulfonil-amino)-ctil]-l-metil-5-pirrolil]-ecetsav-ctilcsztcr

A 28. példában leírttal analóg módon állítjuk elő

2- [2- (4- klór-benzolszulfonil-antino)-etil-1 - metil-pirrolból és diazo-ecetsa,v-etilészterből.

Kitermelés: az elméleti 58 %-a.

Olvadáspontja: gyanta.

Rf-érték: 0,3 (Kieselgel-Polygram lemez, futtatószel· etilén-klorid és etanol 100:1 arányú elegye).

30. példa (2-[2-(p-toluolszulfoniI-aniino)-etil]- l-metil-5-pirroülj-ecetsav-etiIészter

A 28. példával analóg módon állítjuk elő 2-[2-(p-toluol-szulfonilszulfonil-amino)-etil]-l-inetil-pirrolból és diazó-ecetsav-etilészterből.

Kitermelés: az elméleti 45 %-a.

Olvadáspont: gyanta.

Rf-érték: 0,2 (Kieselgel-Polygram lemez, futtatószer etilén-klorid és etanol 100:1 arányú elegye).

31. példa {2-[2-(benzil-szulfonil-amino)-etil]-l-metil-5-pirrolil}-ecetsav-etilésztcr

A 28. példával analóg módon állítjuk elő 2-[2-(benzil-szulfonil-amino)-etilj-l-meti!-pirrolbó! és diazo-ecetsav-etilészterbőí.

Kitermelés: az elméleti 38 %-a.

Olvadáspont: gyanta.

32. példa {2-[2-(4-fluor-benzolszulfonil-amino)-etil]-l-metil-5-pirrolil}-ecetsav

0,5 g (1,3 millimól) {2-[2-(4-fluor-benzolszulfonil- amino) - etil] -1 - metil - 5 - pirrolil} - ecetsav - etilésztert

4,5 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldatban egy éjszakán át keverünk szobahőmérsékleten. Ezután etilén-kloríddal kirázzuk és a vizes fázist I n sósavoldattal megsavanyítjuk. A kivált csapadékot leszivatjuk és szárítjuk.

Kitermelés: 190 mg (az elméleti 43 %-a).

Olvadáspont: 117-121 °C.

33. példa {2-[2-(4-klór-benzolszulfonil-amíno)-etil]-l-metil-5--pirrolit)-ecetsav

A 32. példában leírt módon állítjuk elő 4-(2-(2-(4- klór -benzolszulfonil-amino)-etil]-1 -metil-5-pirrolil}-ecetsav-etilészterből.

Kitermelés: az elméleti 35 %-a.

Olvadáspont: 120-125 °C (bomlik).

34. példa {2-[2-(p-toluolszulfonil-amino)-etil]-l-metiÍ- 5 -pirrol il} -ecetsav

A 32. példában leírtlal analóg mórion állítjuk elő {2-[2-(p-lohtolszulfonil-amino)-ctil]- 1 -metil-S-pirrolilJ-ecetsav-etilészterbőJ.

Kitermelés: az elméleti 28 %-a.

Olvadáspont: 118—123 °C (bomlik).

35. példa {2-[2-(bcnzÍl-szull'oiiil-amitio)-clil]- 1-mctil-5-pirrolil}-ecetsav

A 32. példában leírttal analóg módon állítjuk elő {2 - [2 - (benzil - szulfonil - amino) - etil] -1 - metil - 5 -pirrolilj-ecetsav-etilészterből.

Kitermelés: az elméleti 31 %-a.

Olvadáspont: 95-100°C (bomlik).

/. példa

Hatóanyagként 100 mg 4-{2-[2-(p-f!uor-benzolszulfon il - amino) - etil] -1 metil - 5 - pirrolil} - 4 - oxo - vajsavat tartalmazó tabletták.

I tabletta összetétele:

hatóanyag 100,0 mg tejcukor 80,0 mg kukoricakeményító 34,0 mg poli(vinil-pirrolidon) 4,0 mg inagnézium-sztcarát 2,0 mg

220,0 mg

A hatóanyagot, a tejcukrot és a keményítőt összekeverjük, a ροίί(νίηίΙ-ρίΓΓθΙϊόοη) vizes oldatával egyenletesen megnedvesítjük. A nedves masszát 2,0 mm lyukbőségű szítán átnyomjuk és fiókos szárítószekrényben 50 °C-on szárítjuk, majd 1,5 mm lyukbőségű szitán újra szitáljuk és hozzákeverjük a sikosítóanyagot. Λ préselésre alkalmas keveréket tablettákká alakítjuk.

I tabletta tömege: 220 mg.

Átmérő: 9 mm; mindkét oldala sík, kétoldalú fazettával és egyik oldalán osztóvonallal.

-1121

196 361

I Π. példa I

Hatóanyagként 150 mg 4-{2-[2-(p-íliioi-benzolsziilíonil-amino)-ctil] -1 -metil-5-pirrolil} -4-oxo-vajsavn( tartalmazó kemény zsclatinkapszulák.

kapszula összetétele:

hatóanyag	150,0 mg
duzzasztott kukoricakeményítő körülbelül	180,0 mg
porított tejcukor	körülbelül	87,0 mg
magnézium-sztearát	körülbelül	3,0 mg 320,0 ing

A hatóanyagot összekeverjük a segédanyagokkal, a keveréket 0,75 mm lyukbőségű szitán átnyomjuk és megfelelő berendezésben homogénen összekeverjük.

A kapott keveréket I méretű kemény zsclatinkapszulákba töltjük.

Kapszulatöltet: körülbelül 320 mg.

Kapszulahüvely: 1 méretű kemény zselatinkapszula.

111. példa

Hatóanyagként 150 mg 4-{2-[(p-fluor-benzolszulfonil - arnino)-etil] -1 - metil-5-pirroliI} -4-oxo-vajsavat tartalmazó szuppozitóriumok.

kúp összetétele:

hatóanyag 150,0 mg

1500 molekulatömcgű polictilcnglikol 550,0 mg

6000 molekulatömcgű polietilénglikol 460,0 mg polietilén-szorbitán-inonosztearát 840,0 mg

2000,0 mg

A szuppozitórium-inassza felolvasztása után a hatóanyagot abban homogénen eloszlatjuk és az olvadékot előhűtött formákba öntjük.

IV. példa

Hatóanyagként 50 mg 4-{2-[2-(p-fluor-benzoIszul(onil-amino)-ctil]-1 - mclil-5 - pirrolil) -4-oxo-vajsavat tartalmazó szuszpcnzió.

100 inl szuszpenzió összetétele:

hatóanyag	1,0 g
karboxi-metil-ccllulóz-nátriumsó	0,2 g
p-hidroxi-bcnzoesÍiv-metilcsztci·	0,05 g
p-hidroxi-bcnzocsav-propilészter	0,01 g
glicerin	5,0 g
70 %-os szorbiloldat	50,0 g
aroma	0,3 g
desztillált víz	100 ml-ig

A vizet 70 °C-ra melegítjük, és keverés közben ('előttijük benne a p-bidioxi-benzocsav-iiiclilcsztcrt és -propilésztert, valamint a glicerint cs a karboxi-mctil-cellulóz-nátriumsót. Az oldatot szobahőmérsékletre hűtjük és keverés közben hozzáadjuk és homogénen diszpergáljuk a hatóanyagot. A cukor, a szorbitoklal cs az aroma hozzáadása és feloldása után a szuszpenziót a levegő eltávolítása céljából csökkentett nyomáson keverjük.

ml szuszpenzió 50 mg hatóanyagot tartalmaz.

V. példa

Hatóanyagként 150 mg 4-{2-l2-(p-fluor-bcnzolszulfonil-amino)-etil]-1 -mctil-5-piriOlil)-4-oxo-vajsavat tartalmazó tabletták.

tabletta összetétele:

hatóanyag 150,0 mg porított tejcukor 89,0 mg kukoricakcményítő 40,0 ing kolloid kovasav . 10,0 mg poli(vinil-pirrolidon) 10,0 mg magnézium-sztearát 1,0 ¹¹¹ fi

300,0 ing

A tejcukorral, kukoricnkcmciiyítovcl cs kovasavval összekeveri hatóanyagot 20 %-os vizes poli(vinil-pirrolidonj-oklattal megnedvesítjük cs 1,5 mm lyukbőségű szitán átnyomjuk.

A granulátumot 45 °C-on szárítjuk, majd ugyanazon a szitán még egyszer átnyomjuk és összekeverjük a megadott mennyiségű magnczium-sz.tcarátlal. A keveréket tablettákká préseljük.

tabletta tömege: 300 mg.

Nyomófej: 10 mm-es, lapos.

Vl. példa

Hatóanyagként 75 mg 4-{2-[2-(p-fluor-bcnzolszulfonil-amino)-etil] -1 -nietil-5-pirrolil) -4-oxo-vajsavat tartalmazó filmtabletták.

tablettamag összetétele:

hatóanyag 75,0 mg kalcium foszfát 93,0 mg kukoricakeményítő 35,5 mg poli(vinil-pirrolidoii) 10,0 mg hidroxi-propil-metil-cellulóz 15,0 mg magnézium-sztearát 1,5 mg

230,0 mg

A hatóanyagot összekeverjük kalcium-foszfáttal, kukoricakemény ítővcl, poli(vinil-pirrolidon)-nal, hidroxi-propil-metil-cellulózzal és a megadott mennyiségű magnézium-sztearát felével. Tablettázógépen körülbelül 13 mm átmérőjű pasztillákat préselünk, amelyeket megfelelő gépen 1,5 mm lyukbőségű szitán átnyomunk és összekeverjük a maradék magnézium-sztcaráttal. Ezt a granulátumot tablettázógépen a kívánt formájú tablettákká préseljük.

Magtöltet: 230 mg.

Nyomófej: 9 mm-es, öblös.

Az így előállított tablcttamagokat egy olyan filmmel vonjuk be, amely lényegében hidroxi-metil-cellulózból áll. A kész filmtablettákat méhviasszal fényesítjük .

I filmlablelta tömege: 245 mg.

Természetesen valamennyi (1) általános képletű vegyület alkalmazható a felsorolt galenusi készítmények hatóanyagaként.

Claims

Szabadalmi igénypontok

1. Eljárás (1) általános képletű szulfonamido-ctilszármazékok előállítására — a képletben

R, jelentése adott esetben halogénatommal, metilvagy metoxicsoporttal mono-, di- vagy triszubsztituált fenilcsoport, amelynek helyettesítői azonosak vagy különbözőek lehetnek, vagy benzil-, nitro-l'enil-, acctamido-fenil- vagy tienilcsoport;

R₂ jelentése hidroxi-karbonil- vagy 2-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, amely 1-5 szénatomos alkiléncsoporton keresztül kapcsolódik, és ennek az alkiléncsoporlnak az egyik, a heterociklusos csoporthoz kapcsolódó metiléncsoportját karbonilcsoport helyettesítheti, vagy R₂ jelentése 4,5—dihidro-3-piridazinon-6-il-csoport;

X jelentése adott esetben 1-3 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített iminocsoport vagy oxigénvagy kénatoin azzal jellemezve, hogy

a) (II) általános kcpletű vegyületet - a képletben

X jelentése a tárgyi körben megadott, R₃ jelentése az R₂ jelentésénél felsorolt csoportok valamelyike, és ha ez a csoport hidroxilcsoportot tartalmaz, az egy hidrolízissel vagy hidrogenolízissel lehasítliató védőcsoporttal védett lehet - (III) általános kcplctű fcnil-szulfonsav-származékkal - a képletben R, jelentése a tárgyi körben megadott, Y, jelentése nukleofil lehasadó csoport — reagáltatunk, és adott esetben az alkalmazott védőcsoportot lehasítjuk, vagy

b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében R, és X jelentése a tárgyi körben megadott, R_z jelentése egy, a tárgyi körben megadott, bidroxi-karbonil-csoportot tartalmazó csoport, (IV) általános képletű vegyüiet - a képletben Rí és X jelentése a tárgyi körben megadott, R) jelentése az R₂ jelentésénél felsorolt csoportok valamelyike, amelynek karboxilcsoportja hidrolitikusan lehasítható védőcsoportlal védett - védőcsoportját lehasítjuk, vagy

c) olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében R, és X jelentése a tárgyi körben megadott és R₂ jelentése a tárgyi körben megadott, a heterociklusos csoport szomszédságában karbonilcsoportot tartalmazó csoport, (V) általános képletű vegyületet - a képletben R, és X jelentése a tárgyi körben megadott - (VI) általános képletű vegyülettel — a képletben R_s jelentése az R₂ jelentésénél felsorolt csoportok valamelyike, azzal a kikötéssel, hogy az R₂csoportnak az Y₂ csoport szomszédságában egy karbonilcsoportot kell tartalmaznia, és az adott esetben egyidejűleg jelenlevő bidroxi-karbonil-csoport hidrolitikusan vagy hidrogenolitikusan lehasítható védőcsoportot tartalmazhat, Y₂ jelentése nukleofil lehasadó csoport — vagy annak anhidridjéve! acilezünk Lewis-sav jelenlétében, és adott esetben lehasítjuk az alkalmazott védőcsoportot, vagy

d) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében R, és X jelentése a tárgyi körben megadott, R₂ jelentése 4,5-dihidro-piridazinoncsoport, (VII) általános képletű vegyületet — a képletben R, és X jelentése a tárgyi körben megadott, R₆ és R₇ közül az egyik hidrogénatomot vagy 1-3 szénatomos alkilcsoportot jelent, a másik jelentése hidrogénatom, mindkét W jelentése hidrogénatom, vagy a két W együtt egy vegyértékkötést jelent — vagy annak reakcióképes származékát, előnyösen észteret, amidját vagy halogenidjét hidrazinnal reagáltatjuk, vagy

e) olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében X cs R| jelentése a tárgyi körben megadotl, R₂ jelentése melilénesoporton keresztül kapcsolódó hidroxi-karbonil- vagy alkoxi-karbonil-csoport, (V) általános képletű vegyületet — a képletben R, és X jelentése a tárgyi körben megadott IX) általános képletű diazo-ecetsav-észterrel - a képletben R_e jelentése 1—3 szénatomos alkilcsoport — reagáltatunk, és adott esetben a kapott vegyületet hidrolizáljuk, cs kívánt esetben az a)—c) eljárások bármelyikével előállított, olyan (1) általános kcplctű vegyületet, amelyben R₂ helyén hidroxi-karbonil-csoport helyettesítőt is tartalmazó csoport áll, észterczéssel megfelelő alkoxi-karbonil-származékává alakítjuk.

(Elsőbbsége: 1987. 09. 02.)
2. Az 1. igénypont szerinti a)-e) eljárások bármelyike olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében R, jelentése adott esetben egy metil-, metoxi- vagy nitrocsoporttal helyettesített fenilcsoport, vagy 1, 2 vagy 3 fluor-, klór- vagy brómatommal helyettesített fenilcsoport, R_z jelentése hidroxi-karbonil-metil-, 1-etoxi karbonil-metil-, 2-(etoxi-karbonil)-etil-, 3-(hidroxi-karbonil)-n-propán3-(metoxi-karbonil)-n-propán-l-i!-, 3-(hidroxi-karbonil)-n-propán-I-on-J-il-, 3-(meloxi-karbonil)-n-propán-1 -on-1 -il- vagy 4,5-dihidro-3-piridazinon-6-il-csopoil, X jelentése inclíl-imino-csoport vagy oxigén- vagy kénatom, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.

(Elsőbbsége: 1987. 09. 02.)
3. Az 1. igénypont szerinti a)—e) eljárások bármelyike olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében R_t jelentése adott esetben egy fluor- vagy klóratommal vagy egy metil- vagy metoxicsoporttal helyettesített fenilcsoport, R₂ jelentése hidroxi-karbonil-metil-, 3-(liidroxi-karboniÍ)-n-propán-I-on-l-il- vagy 4,5-dihidro-3-piridazinon-6-il-csoport, X jelentése inctil-imino-csoporl, vagy oxigén- vagy kénatom, azzal jellemezre, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.

(Elsőbbsége: 1987. 09. 02.)
4. Az 1. igénypont szerinti a) vagy e) vagy e) eljárás

4- {2-l2-(p-klór-bcnzol-szull’onil-amino)-etil]-1 -mctil-5-pirrolil}-4-oxo-vajsav előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.

(Elsőbbsége: 1987. 09. 02.)
5. Az 1. igénypont szerinti a) vagy c) vagy d) eljárás 4- {2-(2-(p-fluor-benzolszulfonil-amino)-e(iÍj- I -metil-5-pirrolil}-4-oxo-vajsav előállítására, azzal jellemezre, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.

(Elsőbbsége: 1987.09.02.)

-1325

196 361
6. Az I. igénypont szcrinli a)—c) eljárások bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót oldószerben hajtjuk végre.

(Elsőbbsége: 1987. 09. 02.)
7. Az. I. igénypont szerinti a) eljárás vagy a 6. igénypont szerinti eljárási azzal jellemezve, hogy a reakciói savkötő szer jelenlétében végezzük.

(Elsőbbsége: 1987. 09. 02.)
8. Az J. igénypont szerinti a) eljárás vagy a 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciói 0-50 ’C hőmérsékleten, előnyösen szobahőíokon hajijuk végre.

(Elsőbbsége: 1987. 09. 02.)
9. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás vagy a 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a liidrolitikns Ichasításl egy sav vagy egy bázis jelenlétében, —10 ’C cs 120 ’C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.

(Elsőbbsége: 1987. 09. 02.)
10. Az 1. igénypont szerinti ej eljárás vagy a 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót egy Lewis-sav, előnyösen alumíniuin-klorid, bór-iriflnorid vagy cink-klorid jelenlétében hajijuk végre.

(Elsőbbsége: 1987. 09. 02.)
11. Az l. igénypont szerinti cj eljárás vagy a 6. vagy
12. igény pont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót 8-50 °C hőmérsékleten, előnyösen szobahőfokon hajtjuk végre.

(Elsőbbsége: 1987. 09. 02.)

12. Az 1. igénypont szerinti d) eljárás vagy a 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót 0—200 °C hőmérsékleten, előnyösen a reakcióelegy forráshőmérsékletén hajtjuk végre.

(Elsőbbsége: 1987. 09. 02.)
13. Az 1. igénypont szerinti e) eljárás vagy a 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót egy fém vagy egy nehézfémsó jelenlétében, 25-100 ’C hőmérsékleten, előnyösen a reakcióelegy forráshőmérséklctén hajijuk végre.

(Elsőbbsége: 1987.09.02.)
14. Eljárás (I) általános képletű szulfonamldo-elilszárinazékol: előállítására - a képletben

Rí jelentése adott esetben halogénatommal, inetilvagy metoxicsoporttal mono-, di- vagy trisz.nbs7.lituált fenilcsoport, amelynek helyettesítői azonosak vagy különbözőek lehetnek, vagy benzil-, nitro-fenil-, acetamido-fenil- vagy tienilcsoport;

R₂ jelentése hidroxi-karbonil- vagy 2-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, amely 1-5 szénatomos alkiléncsoporton keresztül kapcsolódik, cs ennek az alkiléncsoportnak az egyik, a heterociklusos csoporthoz kapcsolódó mctilcncsoportját karbonilcsoport helyettesítheti, vagy R₂ jelentése 4,5-dihidro-3-piridazinon-6-il-csoporl;

X jelentése adott esetben 1—3 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített iminocsoport vagy oxigénvagy kenatom — azzal jellem ::ve, hogy

a) (II) ál.rlános képletű vegyületet - a képletben X jelentése 1 tárgyi kőiben megadott, R₃ jelentése az R₂ jelentésén I felsorolt csoportok valamelyike, és ha ez a csoport h droxilesoporlot tartalmaz, az egy hidrolízissel vagy 1 idrogcnolízisscl lehasitható vedőcsoporttal védett leli·: - (III) általános képletű fcnil-szulfonsav-származél kai - a képletben R, jelentése a tárgyi körben mcgacott, Y, jelentése nukleofil lehasadó csoport - reagál!álunk, és adott esetben az alkalmazott védőcsoportot lehasítjuk, vagy

h) olyan (I) általános kcpletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében R_t cs X jelentése a tárgyi körben megadott, R₂ jelentése egy, a tárgyi körben megadott, hidroxi-karbonil-csoportot tartalmazó csoport, (IV) általános képletű vegyület - a képletben R, és X jelentése a tárgyi körben megadott, R₄ jelentése a?. R₂ jelentésénél felsorolt csoportok valamelyike, amelynek karboxilcsoporlja liidrolitikusan lehasítható védőcsoporttal védeti - vcdőcsoportjál lehasítjuk, vagy

c) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében R, és X jelentése a tárgyi körben megadott és R₂ jelentése a tárgyi körben megadott, a heterociklusos csoport szomszédságában karbonilcsopoito! tartalmazó csoport, (V) általános képletű vegyületet - a képletben Rj és X jelentése a tárgyi körben megadott - (VI) általános képletű vegyülettel - a képletben R_s jelentése az R₂ jelentésénél felsorolt csoportok valamelyike, azzal a kikötéssel, hogy az R₂ csoportnak az Y₂ csoport szomszédságában egy karbonilcsoportot kell tartalmaznia, és az adott esetben egyidejűleg jelenlevő hidroxi-karbonil-csoport hidroli · likusnn vagy liidtogcnolilikusan lehasitható védőcsoportot tartalmazhat, Y₂ jelentése nukleofil lehasadó csoport - vagy annak anhidridjével acilezünk Lewis-sav jelenlétében, és adott esetben lehasitjuk az alkalmazott védőcsoportot, vagy ti) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében Ri és X jelentése a tárgyi körben megadott, R₂ jelentése 4,5-dihidro-piridazinoncsoport, (VJ1) általános képletű vegyületet — a képletben R, cs X jelentése a tárgyi körben megadott, R_sés R₇ közül az egyik hidrogénatomot vagy 1-3 szénatomos alkilcsoportot jelent, a másik jelentése hidrogénatom, mindkét W jelentése hidrogénatom, vagy a két \V együtt egy vegycrtékkötcst jelent - vagy annak reakeióképes származékát, előnyösen észterét, amidját vagy lialogenidjét hidrazinnal reagáltatjuk, vagy kívánt esetben az a)~d) eljárások bármelyikével előállított, olyan (I) általános kcplctű vegyületet, amelyben R₂ helyén hidroxi-karbonil-csoport helyettesítőt is tartalmazó csoport áll, észterezéssel megfelelő alkoxi-karbonil-származékává alakítjuk.

(Elsőbbsége: 1986.09.03.)
15. A 14. igénypont szerinti a)—d) eljárások bármelyike olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében R₍ jelentése adott esetben egy metil-, metoxi- vagy nit főcsoporttal helyettesített fenilcsoport, vagy l, 2 vagy 3 fluor-, klór- vagy brómatommal helyettesített fenilcsoport, R₂ jelentése hid roxi-kai bonii-metil-, cfoxi-karbonil-mctil-, 2-{eto-1427 ί 96 361 xi-karbonil)-etil-, 3-(hidroxi-karbontl)-n-propán- i-il-,

3- (nietoxi-karbonil)-n-propán-l-il-, 3-(hidroxi-karbonil)-n-propán-l-on-Ι-il-, 3-(metoxi-karbonil)-n-propán- l-on- 1-il- vagy 4,5-dÍhidro-3-piridazinon-6-il-csoporl, X jelentése rnctil-iinino-csoport vagy oxigén- vagy kénalom, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.

(Elsőbbsége: 1986. 09. 03.)
16. A 14. igénypont szerinti a)—d) etjárások bármelyike olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében R, jelentése adott esetben egy fluor- vagy klóratommal vagy egy metil- vagy metoxicsoporttal helyettesített fenilcsoport, R₂ jelentése hidroxí-karbonil-metil-, 3-(hídroxi-karbonil)-n-propán-l-on-1-il- vagy 4,5-dihidro-3-piridazinon-6-il-csoport, X jelentése metil-imino-csoport, vagy oxigén- vagy kénatom, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.

(Elsőbbsége: 1986. 09. 03.)
17. A 14. igénypont szerinti a) vagy c) eljárás

4- {2 - (2-(p-klór-benzol-szulfonil-amino)-etil]- 1 -nietiI-5-pirroli,}-4-oxo-vajsav előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. ' (Elsőbbsége: 1986. 09. 03.)
18. A 14. igénypont szerinti a) vagy c) vagy d) eljárás 4- (2-(2-(p-fluor-benzolszulfonil-amino)-etilj-1 -mctil-5-pirrolil)-4-oxo-vajsav előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.

(Elsőbbsége: 1986. 09. 03.)
19. A 14. igénypont szerinti a)—d) eljárások bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót oldószerben hajtjuk végre.

(Elsőbbsége: 1986. 09. 03.)
20. A 14. igénypont szerinti a) eljárás és a 19. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót savkötő szer jelenlétében végezzük.

(Elsőbbsége: 1986. 09. 03.)
21. A 14. igénypont szerinti a) eljárás és a 19. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót 0-50 °C hőmérsékleten, előnyösen szobahőfokon hajtjuk végre.

(Elsőbbsége: 1986. 09. 03.)
22. A 14. igénypont szerinti a) eljárás és a 19. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a hidrolitikus lehasítást egy sav vagy egy bázis jelenlétében, — :0 °C és 120 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.

(Elsőbbsége: 1986. 09. 03.)
23. A 14. igénypont szerinti e) eljárás vagy a 19. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót egy Lewis-sav, úgymint alumínium-klorid, bór-trifluorid vagy cink-klorid jelenlétében hajtjuk végre.

(Elsőbbsége: 1986. 09. 03.)
24. Λ 14. igénypont szerinti r) eljárás vagy a 19. agy 15. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót 0-50 °C hőmérsékleten, előnyösen ’ szobahőíokon hajtjuk végre.

(Elsőbbsége: 1986. 09. 03.)
25. A 14. igénypont szerinti d) eljárás vagy a 19. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót 0—200 °C hőmérsékleten, előnyösen a reakcióelegy forráshőmérscklelén hajijuk végre.

(Elsőbbsége: 1986. 09. 03.)
26. Eljárás hatóanyagként (1) általános kcpletű szulfonamido-etil-származékot - R,, R₂ cs X az 1. igénypontban megadott — tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1-13. igénypontok bármelyike szerinti eljárással előállított hatóanyagot gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk.

(Elsőbbsége: 1987. 09. 02.)
27. Eljárás hatóanyagként (I) áltaiános képletű szulfonamido-ctil-származékot - Rí, R₂ és X a (4. igénypontban megadott - tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a 14-25. igénypontok bármelyike szerinti eljárással előállított hatóanyagot gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk.

(Elsőbbsége: 1986. 09, 03.)