JPS6363656A - 新規スルホンアミドエチル化合物、これらの化合物を含む医薬組成物、およびその製造方法 - Google Patents

新規スルホンアミドエチル化合物、これらの化合物を含む医薬組成物、およびその製造方法

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JPS6363656A
JPS6363656A JP62220104A JP22010487A JPS6363656A JP S6363656 A JPS6363656 A JP S6363656A JP 62220104 A JP62220104 A JP 62220104A JP 22010487 A JP22010487 A JP 22010487A JP S6363656 A JPS6363656 A JP S6363656A
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ethyl
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hydroxycarbonyl
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ヨーゼフ　ニッケル
エリッヒ　ミュラー
ベルトールト　ナル
ヨハネス　ヴァイゼンバーガー
ヴォルフガンク　アイゼルト
ミュラー トーマス
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Dr Karl Thomae GmbH
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Publication date
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は一般式、 を有する新規スルホンアミドエチル化合物、鏡像体およ
びその付加塩、殊に医薬に使用するため、Ｒ２がヒドロ
キシカルボニル基を含むならばその無機または有機塩基
との生理学的に許容される付加塩に関し、それらは有用
な薬理的性質、殊に抗血栓活性を有し、同時に鋭化合物
はまたトロンボキサン拮抗薬である。
従って本発明は上記一般式Ｉの新規化合物、基Ｒ２が光
学活性炭素原子を含むならばその鏡像体、その無機また
は有機塩基との付加塩、殊に医薬に用いるその生理学的
に許容される付加塩、これらの化合物を含む医薬組成物
、並びにそれらの製造方法に関する。
前記一般式において、 Ｒ１は、場合によりハロゲン原子により、あるいはメチ
ルまたはメトキシ基によりモノ−、ジ−またはトリ−置
換され、該置換基が同一かまたは異なるフェニル基、あ
るいはベンジル、ニトロフェニル、アセトアミドフェニ
ルまたはチェニル基を表わし、 Ｒ２は、１〜５個の炭素原子を有する直鎖または枝分れ
のアルキレン基を通して、あるいは２〜５個の炭素原子
を有するアルケニレン基を通して結合した合計２〜４個
の炭素原子を有するヒドロキシカルボニルまたはアルコ
キシカルボニル基であって、複素環基に結合しなければ
ならない前記アルキレンまたはアルケニレン基中のメチ
レン基はヒドロキシメチレンまたはカルボニル基により
置き換えられることができる基、あるいは、場合により
１〜３個の炭素原子を有するアルキル基により炭素構造
中を置換された４、５−ジヒドロ−ピリダジン−３−オ
ン−６−イルまたはピリダジン−３−オン−６−イル基
を表わし、 Ｘは、場合により１〜３個の炭素原子を有するアルキル
基により置換されたイミノ基、あるいは酸素または硫黄
原子を表わす。
前記の基Ｘ、Ｒ＋およびＲ２に対して与えた規定を例示
すると： Ｒ，はベンジル、フェニル、２−メチルフェニル、３−
メチルフェニル、４−メチルフェニル、２−メトキシフ
ェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル
、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−
フルオロフェニル、２−１０ロフエニル、３−クロロフ
ェニル、４−クロロフェニル、２−ブロモフェニル、４
−７’ロモフエニル、３．４−ジメチルフェニル、３．
４−ジメトキシフェニル、２，４−ジフルオロフェニル
、２．４−ジクロロフェニル、２．５−ジクロロフェニ
ル、２．４−ジブロモフェニル、４−メチル−２−クロ
ロフェニル、２．４．５−）ジクロロフェニル、４−ニ
トロフェニル、４−アセトアミドフェニルまたはチェノ
−２−イル基を表わすことができ、 Ｒ２はヒドロキシカルボニルメチル、１−ヒドロキシカ
ルボニルエチル、２−ヒドロキシカルボニル−エチル、
１−ヒドロキシカルボニル−プロピル、３−ヒドロキシ
カルボニル−プロピル、１−ヒドロキシカルボニル−ブ
チル、４−ヒドロキシカルボニル−ブチル、１−ヒドロ
キシカルボニル−１−メチル−エチル、２−ヒドロキシ
カルボニル−１−メチル−エチル、２−ヒドロキシカル
ボニル−エチニル、２−ヒドロキシカルボニル−１−メ
チル−エチニル、３−ヒドロキシカルボニル−プロペニ
ル、２−ヒドロキシカルボニル−エタノン−（１）−イ
ル、３−ヒドロキシカルボニル−ｎ−プロパノン−（１
）−イル、４−ヒドロキシカルボニル−ｎ−ブタノン−
（１）−イル、５−ヒドロキシカルボニル−ｎ−ペンタ
ノン−（１）−イル、２−ヒドロキシカルボニル−２−
メチル−エタノン−（１）−イル、３−ヒドロキシカル
ボニル−２−メチル−ｎ−プロパノン−（１）−イル、
３−ヒドロキシカルボニル−３−メチル−ｎ−プロパノ
ン−（１）−イル、４−ヒドロキシカルボニル−２−メ
チル−ｎ−ブタノン−（１）−イル、４−ヒドロキシカ
ルボニル−３−メチル−ｎ−ブタノン−（１）−イル、
４−ヒドロキシカルボニル−４−メチル−ｎ−ブタノン
−（１）−イル、２−ヒドロキシカルボニル−２−エチ
ル−エタノン＝（１）−イル、２−ヒドロキシカルボニ
ル−２−ｎ−プロピルエタノン−（１）−イル、２−ヒ
ドロキシカルボニル−２−エチル−ｎ−プロパノン−（
１）−イル、３−ヒドロキシカルボニル−３−エチル−
ｎ−プロパノン（１）−イル、４−ヒドロキシカルボニ
ル−ｎ−ブテン−２−オン−（１）−イル、５−ヒドロ
キシカルボニル−ｎ−ペンテン−２−オン−（１）−イ
ル、メトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルメ
チル、イソプロポキシカルボニルメチル、２−メトキシ
カルボニル−エチル、２−エトキシカルボニル−エチル
、３−メトキシカルボニル−プロピル、４−エトキシカ
ルボニルブチル、２−メトキシカルボニル−１−メチル
−エチル、２−エトキシカルボニル−１−メチル−エチ
ル、２−イソプロポキシカルボニル−１−メチル−エチ
ル、１−メトキシカルボニル−エチル、１−エトキシカ
ルボニル−エチル、１−メトキシカルボニル−プロピル
、１−エトキシカルボニル−ブチル、１−メトキシカル
ボニル−１−メチル−エチル、１−エトキシカルボニル
−１−メチル−エチル、１−イソプロポキシカルボニル
−１−メチル−エチル、２−メトキシカルボニル−エチ
ニル、２−メトキシカルボニル−１−メチル−エチニル
、２−エトキシカルボニル−１−メチル−エチニル、３
−メトキシカルボニルプロペニル、２−メ）−１−ジカ
ルボニル−エタノン−（１）−イル、３−メトキシカル
ボニル−ｎ−プロパノン−（１）−イル、３−エトキシ
カルボニル−ｎ−プロパノン−（１）−イル、３−ｎ−
プロポキシカルボニル−ｎ−プロパノン−（１）−イル
、４−エトキシカルボニル−ｎ−ブタノン−（１）−イ
ル、５−エトキシカルボニル−ｎ−ペンタノン−（１）
−イル、２−エトキシカルボニル−２−メチル−エタノ
ン−（１）−イル、３−エトキシカルボニル−２−メチ
ル−ｎ−プロパノン−（１）−イル、３−エトキシカル
ボニル−３−メチル−ｎ−プロパノン−（１）−イル、
４−エトキシカルボニル−２−メチル−ｎ−ブタノン−
（１）−イル、４−ニトキシカルボニル−３−メチル−
ｎ−ブタノン＝（１）−イル、４−エトキシカルボニル
−４−メチル−ｎ−ブタノン−（１）−イル、２−エト
キシカルボニル−２−エチル−エタノン−（１）−イル
、２−エトキシカルボニル−２−ｎ−プロピル−エタノ
ン−（１）−イル、３−エトキシカルボニル−２−エチ
ル−ｎ−プロパノン−（１）−イル、３−エトキシカル
ボニル−３−エチル−ｎ−プロパノン−（１）−イル、
３−エトキシカルボニル−ｎ−プロパノン−（１）−イ
ル、３−エトキシカルボニル−２−メチル−ｎ−プロパ
ノン−（１）−イル、３−エトキシカルボニル−３−メ
チル−ｎ−プロパノン−（１）−イル、４−エトキシカ
ルボニル−ｎ−ブテン−２−オン−（１）−イル、５−
エトキシカルボニル−ｎ−ペンテン−２−オン−（１）
−イル、４．５−ジヒドロ−ピリダジン−３−オン−６
−イル、４．５−ジヒドロ−５−メチル−ピリダジン−
３−オン−６−イル、４．５−ジヒドロ−５−エチル−
ピリダジン−３−オン−６−イル、４，５−ジヒドロ−
５−ｎ−プロピル−ピリダジン−３−オン−６−イル、
ピリダジン−３−オン−６−イル、５−メチル−ピリダ
ジン−３−オン−６−イル、５−ニチルーピリダジン−
３−オン−６−イル、５−ｎ−プロピル−ピリダジン−
３−オン−６−イルまたは５−イソプロピル−ピリダジ
ン−３−オン−６−イル基を表わすことができ、 Ｘは酸素または硫黄原子あるいはイミノ、メチルイミノ
、エチルイミノまたはイソプロピルイミノ基を表わすこ
とができる。
下記は一般式Ｉに入る化合物の例である：４−　（２−
（２−（ｐ−クロロベンゼンスルホニルアミノ）エチル
）−１−メチルピロール−５−イルツー４−オキシ酪酸
メチル、 ４−　（２−（２−ベンゼンスルホニルアミノエチル）
−１−メチルピロール−５−イル〕−４−オキシ酪酸メ
チル、 ４−　（２−（２−（ｐ−フルオロベンゼンスルホニル
アミノ）エチル）−２−メチルピロール−５−イル）−
４−醋酸メチル、 ４−　（２−（２−ベンゼンスルホニルアミノ−エチル
）−１−メチルピロール−５−イルツー４−オキシ酪酸
メチル、 ４−　（２−（２−チオフェン−２−イル−スルホニル
アミノ−エチル）−１−メチルピロール−５−イルツー
４−オキシ酪酸メチル、 ４−　（２−（２−（２，４，５−トリクロロベンゼン
スルホニルアミノ）エチル）−１−メチルピロール−５
−イルツー４−オキシ酪酸メチル、４−　（２−（２−
（ｐ−）ルエンスルホニルアミノ）エチル）−１−メチ
ルピロール−５−イルツー４−オキシ酪酸メチル、 ４−　（２−（２−（ｐ−アセトアミドベンゼンスルホ
ニルアミン）エチル）−１−メチルピロール−５−イル
ツー４−オキシ酪酸メチル、４−　（２−（２−（ｐ−
二トロベンゼンスルホニルアミノ）エチル）−１−メチ
ルピロール−５−イルツー４−オキシ酪酸メチル、 ４（２（２−（ｏ−メトキシベンゼンスルホニルアミノ
）エチル）−１−メチルピロール−５−イルツー４−オ
キシ酪酸メチル、 ４　　　Ｃ２（２（ｐ−クロロベンゼンスルホ互ルアミ
ノ）エチル−１−メチルピロール−５−イルツー４−オ
キシ酪酸、 ４−　（２−（２−ベンゼンスルホニルアミノ−エチル
）−１−メチルピロール−５−イルツー４−オキシ酪酸
、 ４−　（２−（２−（ｐ−フルオロベンゼンスルホニル
アミノ）エチル）−１−メチルピロール−５−イルツー
４−オキシ酪酸、 ４−　（２−（２−ベンジルスルホニルアミノ−エチル
）−１−メチルピロール−５−イルツー４−オキシ酪酸
、 ４−　（２−（２−チオフェン−２−イル−スルホニル
アミノ−エチル）−１−メチルピロール−５−イルツー
４−オキシ酪酸、 ４−　（２−（２−（２，４，５−）ジクロロベンゼン
スルホニルアミノ）エチル）−１−メチルピロール−５
−イルツー４−オキシ酪酸、４−　（２−（２−（ｐ−
トルエンスルホニルアミノ）エチル）−１−メチルピロ
ール−５−イルツー４−オキシ酪酸、 ４−　（２−（２−（ｐ−アセトアミドベンゼンスルホ
ニルアミノ）エチル）−１−メチルピロール−５−イル
ツー４−オキシ酪酸、 ４−（２−（２−（ｐ−ニトロベンゼンスルホニルアミ
ノ）エチル）−１−メチルピロール−５−イルツー４−
オキシ酪酸、 ４−　（２−（２−（２，５−ジクロロベンゼンスルホ
ニルアミノ）エチル）−１−メチルピロール−５−イル
ツー４−オキシ酪酸、 ４−　（２−（２−ベンゼンスルホニルアミノ−エチル
）フラン−５−イルツー４−オキシ酪酸、４−　（２−
（２−ベンゼンスルホニルアミノ−エチル）チオフェン
−５−イルツー４−オキシ酪酸、 ６−　（２−（２−ベンゼンスルホニルアミノ−エチル
）−１−メチルピロール−５−イル〕−４，５−ジヒド
ロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン、６−　［：２−　（２
−（ｐ−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）エチル−
１−メチルピロール−５−イル］−４，５−ジヒドロ−
３（２Ｈ）−ピリダジノン、 ６−　（２−（２ベンゼンスルホニルアミ／−エチル）
フラン−５−イル）−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）　
　ピリダジノン、 ６−　Ｃ２−（２−ベンセ゛ンスルホニルアミノーエチ
ル）チオフェン−５−イル）−４，５−ジヒドロ−３（
２Ｈ）−ピリダジノン、 ４−　（２−（２−ベンジルスルホニルアミノ−エチル
）チオフェン−５−イルツー４−オキシ酪酸、 （２−（２−ｐ−クロロベンゼンスルホニルアミノ）エ
チル−１−メチルピロール−５−イル〕酢酸メチル、 Ｃ２−（２−ベンゼンスルホニルアミノ−エチル）−１
−メチルピロール−５−イル〕Ｒ’ＦＤメチル、 ［２−（２−（ｐ−フルオロベンゼンスルホニルアミノ
）エチル）−１−メチルピロール−５−イル〕酢酸メチ
ル、 （２−（２−チオフェン−２−イル−スルホニルアミノ
−エチル）−１−メチルピロール−５−イル〕酢酸メチ
ル、 （２−（２−（ｐ−トルエンスルホニルアミノ）エチル
）−１−メチルピロール−５−イル〕酢酸メチル、 （２−（２−（ｐ−二トロベンゼンスルホニルアミノ）
エチル）−１−メチルピロール−５−イル〕酢酸メチル
、 （２−（２−（ｏ−メトキシベンゼンスルホニルアミノ
）エチル）−１−メチルピロール−５−イル〕酢酸メチ
ル、 （２−（２−（ｐ−クロロベンゼンスルホニルアミノ）
エチル）−１−メチルピロール−５−イル〕酢酸、 （２−（２−ベンゼンスルホニルアミノ−エチル）−１
−メチルピロール−５−イル〕酢酸、（２（２（ｐ−フ
ルオロベンゼンスルホニルアミノ）エチル）−１−メチ
ルピロール−５−イル〕酢酸、 （２−（２−ベンジルスルホニルアミノ−エチル）−１
−メチルピロール−５−イル〕酢酸、（２−（２−チオ
フェン−２−イル−スルホニルアミノ−エチル）−１−
メチルピロール−５−イル〕酢酸、 （２−（２−（ｐ−）ルエンスルホニルアミノ）エチル
）−１−メチルピロール−５−イル）６Ｎ、〔２−（２
−（ｐ−二トロベンゼンスルホニルアミノ）エチル）−
１−メチルピロール−５−イル〕酢酸、 （２−（２−（２，５−ジクロロベンゼンスルホニルア
ミノ）エチル）−１−メチルビつ−ルー５−イル〕酢酸
、 （２−（２−ベンゼンスルホニルアミノ−エチル）フラ
ン−５−イル〕酢酸、 （２−（２−ベンゼンスルホニルアミノ−エチル）チオ
フェン−５−イル〕酢酸、 （２−（２−（ｐ−クロロベンゼンスルホニルアミノ）
エチル）チオフェン−５−イル〕酢酸。
一般式工の好ましい化合物は、 Ｒ１が、場合によりメチル、メトキシまたはニトロ基で
置換されたフェニル基、あるいはフッ素、塩素または臭
素原子により七ノー、ジ−またはトリ−置されたフェニ
ル基を表わし、 Ｒ２がヒドロキシカルボニルメチル、エトキシカルボニ
ルメチル、２−エトキシカルボニル−エチル、３−ヒド
ロキシカルボニル−ｎ−プロパン−（１）−イル、３−
メトキシカルボニル−ｎ−プロパン（１）−イル、３−
ヒドロキシカルボニル−ｎ−プロパン−１−オン−（１
）−イル、３−メトキシカルボニル−ｎ−プロパン−１
−オン−（１）−イル、または４．５−ジヒドロ−ピリ
ダジン−３−オン−６−イル基を表わし、Ｘがメチルイ
ミノ基あるいは酸素または硫黄原子を表わす、 ものである。
しかし、前記一般式Ｉの殊に好ましい化合物は、Ｒ＋が
、場合によりフッ素または塩素原子あるいはメチルまた
はメトキシ基により置換されたフェニル基を表わし、 Ｒｚがヒドロキシカルボニルメチル、３−ヒドロキシカ
ルボニル−ｎ−プロパン−１−オン−（１）−イルまた
は４，５−ジヒドロ−ピリダジン−３−オン−６−イル
基を表わし、 Ｘがメチルイミノ基あるいは酸素または硫黄原子を表わ
す、 ものである。
本発明によれば、新規化合物は次の方法により得られる
； （ａｌ　　一般式、 （式中、 Ｒ１は前にＲ２に対して与えた意味を有するが、しかし
基Ｒ８中のヒドロキシ基は加水分解または水素化分解的
に除去できる保護基例えばアルコキシまたはベンジルオ
キシ基により保澄されていることができる） の化合物を、一般式、 Ｒ，−３○２Ｙｌ　　　　　　　　　　（Ｉ［［）（式
中、 Ｒ１は前記のとおりであり、 Ｙ、は求核性脱離基例えばハロゲン原子またはアルコキ
シ基例えば塩素または臭素原子あるいはメトキシまたは
エトキシ基を表わす）のフェニルスルホン酸誘導体でス
ルニニル化し、次いで用いた保護基を分裂させる。
反応は好ましくは溶媒例えばメタノール、エタノール、
水／メタノール、ジオキサン、テトラヒドロフランまた
はクロロホルム中で、場合により酸結合剤例えば炭酸カ
リウム、トリエチレンアミンまたはピリジンの存在下に
、しかし後の２つはまた溶媒として用いることができ、
便宜には０〜５０℃の温度で、しかし好ましくは室温で
行なわれる。
次の保護基の除去は望むならば、水性溶媒中、例えば水
、イソプロパツール／水、テトラヒドロフラン／水また
はジオキサン／水中で、酸例えば塩酸または硫酸の存在
下あるいはアルカリ金属塩基例えば水酸化ナトリウムま
たは水酸化カリウムの存在下に、０〜１００°Ｃの温度
、好ましくは反応混合物の沸点で加水分解的に行なうこ
とが好ましい。しかし、ベンジル基はいずれも水素化分
解的に、例えば触媒例えばパラジウム／木炭の存在下に
、溶媒例えばメタノール、エタノール、酢酸エチルまた
は氷酢酸中で、場合により酸例えば塩酸を添加して、０
〜５０℃の温度で、しかし好ましくは室温で、１〜７バ
ール、好ましくは３〜５バールの水素圧下に水素で分裂
させることが好ましい。
（ｂｌ　　Ｒ１がヒドロキシカルボニル基を含む一般式
Ｉの化合物を製造するために、 一般式、 （式中、 Ｒ，は前記のとおりであり、 Ｒ４は前にＲ，に対して与えた意味を有するが、しかし
カルボキシ基は加水分解、熱分解または水素化分解的に
除去できる保護基により保護されているかまたはカルボ
キシ基の官能性誘導体を構成する） の化合物から保護基を分裂させる。
加水分解できる基の例にはカルボキシ基の官能性誘導体
例えばその置換または非置換アミド、エステル、チオエ
ステル、オルトエステル、イミノエーテル、アミジンま
たは無水物、ニトリル基、エーテル基例えばメトキシま
たはベンジルオキシ基またはラクトンが含まれ、熱分解
的に除去できる基には第三級アルコールとのエステル例
えばｔ−ブチルエステルが含まれ、水素化分解的に除去
できる基にはアラルキル基例えばベンジル基が含まれる
。
加水分解は酸例えば塩酸、硫酸、リン酸またはトリクロ
ロ酢酸の存在下あるいは塩基例えば水素化ナトリウムま
たは水酸化カリウムの存在下に、適当な溶媒例えば水、
水／メタノール、エタノール、水／エタノール、水／イ
ソプロパツールまたは水／ジオキサン中で、−１０〜１
２０℃の温度例えば室温と混合物の沸騰温度との間の温
度で適切に行なわれる。
例えば、一般式■の化合物がニトリルまたはアミノカル
ボニル基を含むならば、これらの基は好ましくは１００
％リン酸を用いて１００〜１８０℃の温度、好ましくは
１２０〜１６０℃の温度で、または亜硝酸塩例えば亜硝
酸ナトリウムで、また溶媒として適切に使用できる酸例
えば硫酸の存在下に０〜５０℃の温度でカルボキシ基に
転化することができる。
例えば、−１’Ｒ式■の化合物がｔ−ブチルオキキシカ
ルボニル基を含むならば、ｔ−プヂル基はまた熱的に、
場合により不活性溶媒例えば塩化メチレン、クロロホル
ム、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフランまたはジ
オキサン中で、好ましくは触媒量の酸例えばｐ−トルエ
ンスルホン酸、硫酸、リン酸またはポリリン酸の存在下
に、好ましくは用いた溶媒の沸点例えば４０〜１００℃
の温度で分裂させることができる。
例えば一般式“■の化合物がベンジルオキシまたはベン
ジルオキシカルボニル基を含むならば、ベンジル基はま
た水素化分解的に、水素化触媒例えばパラジウム／木炭
の存在下に、適当な溶媒例えばメタノール、エタノール
、メタノール／水、エタノール／水、氷酢酸、酢酸エチ
ル、ジオキサンまたはジメチルホルムアミド中で、好ま
しくは０〜５０℃の温度例えば室温で、１〜５バールの
水素圧下に分裂させることができる。水素化分解中にハ
ロゲン含有化合物が同時に脱ハロゲンすることができ、
また存在する二重結合は水素化されることができる。
（ｃ）　　Ｒ１が複素環基に隣接するカルボニル基を含
む一般式Ｉの化合物を製造するために、一般式、 （式中、Ｒ，は前記のとおりである） の化合物を、一般式、 Ｙｔ　　Ｒｓ　　　　　　　　　　　　（ＶＩ）（式中
、 ＲＳは前にＲ２に対して与えた意味を有するが、しかし
Ｒ２はＹ２に猜接するカルボニル基を含まねばならず、
同時に存在するヒドロキシカルボニル基は加水分解また
は水素化分解的に除去できる保１Ｍ例えばアルコキシま
たはベンジル基により保護されていることができ、Ｙ２
は求核脱離基例えばハロゲン原子例えば塩素、臭素また
はヨウ素原子を表わす）の化合物またはその無水物で、
ルイス酸の存在下にアシル化し、場合により用いた保護
基を次に分裂させる。
フリーデル−クラフッアシル化は、好ましくは溶媒例え
ば塩化メチレンまたはニトロベンゼン中で、場合により
ルイス酸例えば塩化アルミニウム、三フフ化ホウ素また
は塩化亜鉛の存在下に、適切に０〜５０℃の温度で、し
かし好ましくは室温で行なわれる。
用いた保護基の場合による後の分裂は、好ましくは加水
分解により水性溶媒例えば水、イソプロパツール／水、
テトラヒドロフラン／水またはジオキサン／水中で、酸
例えば塩酸または硫酸の存在下に、あるいはアルカリ金
属塩基例えば水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムの
存在下に０〜１００℃の温度、好ましくは反応混合物の
沸騰温度で行なわれる。しかし、ベンジル基は好ましく
は水素化分解により、例えば触媒例えばパラジウム／木
炭の存在下に溶媒例えばメタノール、エタノール、酢酸
エチルまたは氷酢酸中で、場合により酸例えば塩酸を添
加して、０〜５０℃の温度、しかし好ましくは室温で、
１〜７バールしかし好ましくは３〜５バールの水素圧下
に水素で分裂させる。
（ｄ）　　Ｒｇがピリダジノン環を表わす一般式Ｉの化
合物を製造するため、 一般式、 （式中、 Ｒ１は前記のとおりであり、 基Ｒ６またはＲ１０１つは水素原子または１〜３個の炭
素原子を有するアルキル基を表わし、他の基Ｒ，または
Ｒ７は水素原子を表わし、Ｗは水素原子を表わすかまた
は一緒にそれらが他の結合を表わす） の化合物あるいはその反応性誘導体例えばそのエステル
、アミドまたはハロゲン化物をヒドラジンと反応させる
。
反応は溶媒例えばメタノール、エタノール、イソプロパ
ツール、氷酢酸、プロピオン酸中および（または）過剰
のヒドラジンまたはヒドラジン水和物中で、０〜２００
℃例えば２０〜１５０℃の温度で、しかし好ましくは反
応混合物の沸騰温度で、場合により縮合剤として酸例え
ば硫酸またはｐ−）ルエンスルホン酸の存在下に適切に
行なわれる。しかし反応はまた溶媒なしで行なうことが
できる。
ｅ）Ｒ１がメチレン基を通して結合したヒドロキシカル
ボニルまたはアルコキシカルボニル基を表わす一般式Ｉ
の化合物を製造するため、一般式、 （式中、Ｒ１およびＸは前記のとおりである）の化合物
を一般式、 Ｎｚ　Ｃ）（Ｃ００Ｒｓ　　　　　　（ＴＸ）（式中、
Ｒ８は１〜３個の炭素原子を有するアルキル基を表わす
） のジアゾ酢酸エステルと反応させ、場合により次に加水
分解する。
反応は、好ましくは適当な溶媒例えば塩化エチレン、テ
トラヒドロフランまたはジオキサン中で、便宜には保護
ガス下に、金属例えば銅粉、あるいは重金属塩例えば塩
化銅（１）または塩化ｍ　（ｎ）の存在下に、２５〜１
００℃の温度で、好ましくは反応混合物の沸点で行なわ
れる。
次の加水分解は、好ましくは水性溶媒中、例えば水、イ
ソプロパツール／水、テトラヒドロフラン／水またはジ
オキサン／水中で、酸例えば塩酸または硫酸の存在下に
あるいはアルカリ金属塩基例えば水酸化ナトリウムまた
は水酸化カリウムの存在下に、０〜１００℃の温度で好
ましくは反応混合物の沸騰温度で行なわれる。
本発明に従いＲｔがヒドロキシカルボニル基を含む一般
式Ｉの化合物が得られれば、これをエステル化により相
応するアルコキシカルボニル化合物に転化することがで
きる。
後のエステル化は便宜には溶媒例えば用いた過剰のアル
コール例えばメタノール、エタノールまたはイソプロパ
ツール中で、酸活性化剤例えば塩化チオニルまたは塩化
水素ガスの存在下に、０〜１８０℃の温度で、しかし好
ましくは反応混合物の沸騰温度で行なわれる。
Ｒ２が光学活性炭素原子を含むならば、得られた一般式
Ｉの化合物を、またその鏡像体に分割することができる
。従って、得られた単に１つの光学活性中心を含む一般
式１の化合物を公知の方法〔アリンガーほか（＾１ｉｎ
ｇｅｒ＋　Ｎ、　Ｌ、　ａｎｄ　　Ｅｌｉｃｈ。
Ｗ、Ｌ、）、ｒ）ビソクス・イン・ステレオケミストリ
−（Ｔｏｐｉｃｓ　ｉｎ　５ｔｅｒｅｏｃｈｅｎ＋１ｓ
ｔｒｙ）Ｊ　６巻、ワイリー・インターサイエンス（Ｗ
ｉｌｅｙ　Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ）＋１９７１参照
〕により、例えば光学活性溶媒からの再結晶により、ま
たはラセミ化合物と塩を形成する光学活性物質、殊に塩
基との反応によりその光学鏡像体に分割することができ
、得られた基部合物は、例えば異なる溶解度に基いてジ
アステレオマー塩に分離し、それから適当な試薬の使用
により遊離鏡像体を遊離させることができる。殊に普通
の光学活性塩基には、例えばＤ−およびＬ−形態のα−
フェニルエチルアミンまたはシンコニジンが含まれる。
さらに、得られた一般式Ｉの新規化合物がカルボキシ基
を含むならば、望むならばそれを次に無機または有機塩
基でその付加塩に、殊に医薬に用いるためにその生理学
的に許容される付加塩に転化することができる。使用で
きる塩基には例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム
、シクロヘキシルアミン、エタノールアミン、ジェタノ
ールアミンおよびトリエタノールアミンが含まれる。
既に前に記載したように、新規化合物およびその無機ま
たは有機塩基との生理学的に許容される付加塩は有用な
薬理学的性質、殊に抗血栓活性および血小板凝集に対す
る阻止効果を有する。それらはまたトロンボキサン拮抗
薬である。一般式Ｉのビリダジノンはそのホスホジェス
テラーゼに対する抑制効果のために、また腫瘍転移に対
する阻止効果を示す。
例えば新化合物、 Ａ＝４−　（２−（２−ベンゼンスルホニルアミノ−エ
チル）−１−メチルピロール−５−イルツー４−オキシ
酪酸、 Ｂ＝４−　（２−（２−（ｐ−クロロベンゼンスルホニ
ルアミノ）エチル）−１−メチルピロール−５−イルツ
ー４−オキシ酪酸、 Ｃ＝４−　（２−（２−チオフェン−２−イル−スルホ
ニルアミノ−エチル）−１−メチルピロール−５−イル
ツー４−オキシ酪酸、 Ｄ＝４−　（２−（２−（ｐ−フルオロベンゼンスルホ
ニルアミノ）エチル）−１−メチルピロールー５−イル
ツー４−オキシ酪酸、およびＥ＝６−（２−（２−ベン
ゼンスルホニルアミノ−エチル）−１−メチルビロール
−５−イル〕−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダ
ジノン、 をそれらの生物学的性質について次のように試験した。
（１）　　抗血栓活性 千−皿 血小板凝集をポーン・アンド・クロス （ＢＯＲＮ　ａｎｄ　　ＣＲＯ３Ｓ）法（ジャーナル・
オプ・フイジオロジ−（Ｊ、　Ｐｈｙｓｉｏｌ）、　　
１７０゜３９７　　（１９６４））を用いて健康な試験
被験者の血小板濃縮血漿中で測定する。凝集を抑制する
ため、３．１４％クエン酸ナトリウムを１：１０の容積
比で血液に加える。
コラーゲン１乙　ユ 血小板懸濁液の光学濃度の低下のパターンを凝集誘導物
質の添加後側光測定して記録する。凝集の速度は濃度曲
線の傾斜の角度から決定する。最大透過率が存在する曲
線上の点を「光学濃度」の計算に用いる。
コラーゲンの量はできるだけ少なく、しかし不可逆回部
曲線を生ずるのに十分に保つ。ムニヒ（Ｍｕｎｉｃｈ　
）のホルモンヘミ−（Ｈｏｒａ＋ｏｎｃｈｅｍｉｅ　）
により製造された標準市販コラーゲンを用いる。
コラーゲンの添加前に、血躬を３７℃で物質とともに１
０分間インキュベートする。
得られた測定値からａ集の阻止に関して「光学濃度」に
５０％変化を示すＥＣ，。をグラフ上で決定する。
−認められた結果が次表に含まれる： 物　質　　　　Ｅｃｓ。（モル／１） Ａ　　　　　　３．５Ｘ１０−６ Ｂ　　　　　　４．０ｘｌＯ−？ Ｃ３，９ｘｌＯ−’ Ｄ　　　　　　３．６Ｘ１０−’ Ｅ　　　　　　２．９Ｘ１０−ｈ （２）急性毒性 試験した物質の急性毒性は１０マウスの群でｌ回置の経
口投与後近似的に決定した（１４日間観察）： 物　質　　　　　　　近似急性毒性 Ａ３００弯八ｇ　（１０動物中死亡０）Ｂ５００■八ｇ
　（１０動物中死亡０）０５００■八ｇ　（１０動物中
死亡０）Ｄ５００呵八ｇＣ１０動物中死亡０） Ｅ５００■／ｋｇ（１０動物中死亡Ｏ）それらの薬理学
的性質にかんがみ、新化合物およびその生理学的に許容
される付加塩は血栓塞栓障害例えば冠硬塞、脳梗塞、い
わゆる一過性虚血発作および一過性黒内障の治療および
予防、並びに動脈硬化および転移の予防に適する。
そのような活性を得るために必要な用量は約０．３〜４
■／　ｋｇ体重、好ましくは０．３〜２■／　ｋｇ体重
、１日２〜４回、である。この目的のため、本発明によ
り製造される一般式Ｉの化合物は、あるいは他の活性物
質と組合せて、１種またはそれ以上の不活性な普通の担
体および（または）希釈剤と、例えばコーンスターチ、
ラクトース、グルコース、ミクロクリスタリンセルロー
ス、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン
、クエン酸、酒石酸、水、水／エタノール、水／グリセ
リン、水／ソルビトール、水／ポリエチレン、グリコー
ル、プロピレングリコール、セチルステアリルアルコー
ル、カルボキシメチルセルロース、または脂肪物質例え
ば硬質脂肪またはその適当な混合物とともに処理して普
通のガレヌス製剤例えば単純またはコーティング錠、カ
プセル、粉末、懸濁液または座剤を製造することができ
る。
本発明はさらに、一般式、 （式中、 Ｒ，は前記のとおりであり、 Ｘ、は、場合により１〜３個の炭素原子を有するアルキ
ル基により置換されたイミノ基、または酸素原子を表わ
す） の新規中間体生成物に関する。
一般式■の新規化合物は一般式、 （式中、Ｘｌは前記のとおりである） の化合物を、一般式、 Ｒ１−３ｏ□Ｙ　ｒ　　　　　　　　　　　（Ｉｌｌ　
）（式中、 Ｒ，は前記のとおりであり、 Ｙ、は求核脱離基例えばハロゲン原子またはアルコキシ
基、例えば塩素または臭素原子あるいはメトキシまたは
エトキシ基を表わす） のフェニルスルホン酸誘導体でアシル化することにより
得られる。
反応は好ましくは溶媒例えばメタノール、エタノール、
水／メタノール、ジオキサン、テトラヒドロフランまた
はクロロホルム中で、場合により酸結合剤例えば炭酸カ
リウム、トリエチルアミンまたはピリジンの存在下に、
しかし後の２つはまた溶媒として使用でき、便宜には０
〜５℃の温度で、しかし好ましくは室温で行なわれる。
出発物質として用いる一般式■〜ｘｉの化合物は文献か
ら知られる方法により得られるかまたは既に文献中に知
られている。
出発物質として使用される一般式■の化合物は相応する
Ｎ−アシルアミノエーテル化合物からフリーデル−クラ
フッアシル化、その後の脱アシル化、必要であれば後の
還元、加水分解および（または）エステル化により得ら
れる。
出発物質として用いる一般式■、■、■および■の化合
物は相応するアミノ化合物と相応するスルホニルハライ
ドとの反応により得られる。
次の実施例は本発明の例示のために意図される。
実施例Ａ ２−　（２−（ｐ−クロロベンゼンスルホニルアミノ）
エチル〕−１−メチルピロール 飽和炭酸カリウム溶液１０−を２−（２−アミノエチル
）−１−メチルピロール４．９６　ｇのジオキサン２０
ｄ中の溶液にかくはんしながら加える。
次いでｐ−クロロベンゼン−スルホニルクロリド１０、
１　ｇのジオキサン３０ｄ中の溶液に０℃で滴加する。
次いで混合物を室温で３時間かくはんし、沈殿を吸引濾
過により除去し、エーテルで洗浄し、有機相を分離する
。硫酸ナトリウム上で乾燥した後、粗生成物１０ｇが得
られ、それをシリカゲルカラム上で塩化メチレン／シク
ロヘキサン（９：１）でクロマトグラフにかける。
収量：６．６ｇ（理論値の５５％） 融点ニア３〜７５℃ Ｃ＋５Ｈ１ｓＣＩＮｔＯｚＳ　　（２９８，８１）計算
値：　Ｃ５２，２５、Ｈ５，０５、Ｎ９．３８測定値：
　　５２．７０、４．９５、９．１６実施例Ｂ ２−（２−ベンゼンスルホニルアミノ−エチル）−１−
メチルピロール ２−（２−アミノエチル）−１−メチルピロールおよび
ベンゼンスルホニルクロリドから実施例Ａと同じように
製造した。
収　率：理論値の７６％ 融点：６３〜６５℃ ＣｒｘＨｒｈＮｚ　Ｏｚ　Ｓ　（２６４，４）計算値：
Ｃ５９，０７、Ｈ６，１０、Ｎ　１０．６０測定値：　
　５９．２２、６．９７、１０．６２実施例Ｃ ２−（２−（ｐ−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）
エチルツー１−メチルビロール２−（２−アミノエチル
）−１−メチルピロールおよびｐ−フルオロベンゼンス
ルホニルクロリドから実施例Ａと同じように製造した。
収率：理論値の８９％ 融点：９２〜９５℃ Ｃ＋ｓＨ＋５ＦＮｚ　Ｏｘ　Ｓ　（２８２，３５）計算
値：Ｃ５５，３０、Ｈ５，３５、Ｎ　９．９２測定値：
５５．１５、５．０５、９．８４実施例Ｄ ２−（２−ベンジルスルホニルアミノ−エチル）−１−
メチルピロール ２−（２−アミノエチル）−１−メチルピロールおよび
ベンジルスルホニルクロリドから実施例と同じように製
造した。
収率：理論値の７４％ 融点：９１〜９３℃ ＣＩ４Ｈ１ｍ　Ｎ　ｚ　Ｏ□５（２７８，４）計算値：
Ｃ６０，４１、Ｈ６，５２、Ｎ　１０．０７測定値：６
０．７０、６．７２、１０．１５実施例Ｅ ２−（２−（２−チェニルスルホニルアミノ）エチル〕
−１−メチルとロール ２−（２−アミノエチル）−１−メチルピロールおよび
２−チェニルスルホニルクロリドから実施例Ａと同じよ
うに製造した。
収率：理論値の８７％ 融点二６３〜６５℃ ＣＩＩＨｌ、ＮｔＯ□Ｓｔ　　（２７０，３８）。
計算値：Ｃ４８，８７、Ｈ５，２２、Ｎ　１０．３６測
定値：’４９．６２、５．１３、１０．３０実施例Ｆ ２−　（２−（２，４，５−トリクロロベンゼンスルホ
ニルアミノ）エチルシー１−メチルビロール２−（２−
アミノエチル）−１−メチルピロールおよび２，４．５
−トリクロロベンゼンスルホニルクロリドから実施例Ａ
と同じように製造した。
収率：理論値の８８％ 融点：８７〜９０℃ Ｃ＋ｓＨ＋ｓＣＡ’３　Ｎｚ　Ｏ□５（３６７，７）計
算値：Ｃ４２，４６、Ｈ３，５６、Ｎ７．６２測定値：
４３．１０、３．６５、７．４６実施例Ｇ ２　　　（２（ｐ　　）ルエンスルホニルアミノ）エチ
ルツー１−メチルピロール ２−（２−アミノエチル）−１−メチルピロールおよび
ｐ−）ルエンスルホニルクロリドかう実施例Ａと同じよ
うに製造した。
収率：理論値の７３％ 融点二６３〜６５％ ＣＩ４８　＋　ｓ　Ｎ　ｔ　Ｏ□５（２７８，４）計算
値：Ｃ６０，３９、Ｈ６，５１、Ｎ　１０．０６測定値
：　　６０．４０、６．６５、　９．９１実施例Ｈ ２−（２−（ｐ−アセトアミドベンゼンスルホニルアミ
ノ）エチルツー１−メチルピロール２−（２−アミノエ
チル）−１−メチルピロールおよびｐ−アセトアミドベ
ンゼンスルホニルクロリドから実施例Ａと同じように製
造した。
収率：理論値の８０％ 融点：１２３〜１２５℃ Ｃｌ５Ｈ１９Ｎ３（１３）　Ｓ　（３２１，４）計算値
：　Ｃ５６，０５、Ｈ５，９５、Ｎ　１３．０　？測定
値：　　５５．８７、５．８７、１２．３５実施例Ｉ ２−　（２−（ｐ−二トロベンゼンスルホニルアミノ）
エチルシー１−メチルビロール ２−（２−アミノエチル）−１−メチルピロールおよび
ｐ−ニトロベンゼンスルホニルクロリドから実施例Ａと
同じように製造した。
収率：理論値の７８％ 融点：１０２℃ Ｃｌ５ＨＩＳＯ４Ｎｓ　Ｓ　（３０９，３５）計算値：
Ｃ５０，４６、Ｈ４，８８、Ｎ１３．５９測定値：　　
５０．６０、４．８６、１３．５　、ｉ実施例に ２−　（２−（２−メトキシベンゼンスルホニルアミノ
）エチルシー１−メチルビロール２−（２−アミノエチ
ル）−１−メチルピロールおよび２−メトキシベンゼン
スルホニルクロリドから実施例Ａと同じように製造した
。
収率：理論値の７５％ 融点；油状 ＣＩａＨ１＊Ｏｓ　Ｎｚ　Ｓ　（２９４，３）計算値：
Ｃ５７，１３、Ｈ６，１６、Ｈ９，５１測定値：５６．
４１、６．１０、９．ｌＯ実施例Ｌ ２−　（２−（２，５−ジクロロベンゼンスルホニルア
ミノ）エチル）−１−メチルピロール２−（２−アミノ
エチル）−１−メチルピロールおよび２．５−ジクロロ
ベンゼンスルホニルクロリドから実施例Ａと同じように
製造した。
収率：理論値の６０％ 融点：８４〜８６℃ Ｃ＋）Ｈ＋４Ｃｊ！□Ｎ！　Ｏ□５（３３３，２５）計
算値：Ｃ４６，８５、Ｈ４，２４、Ｈ８，４１測定値：
４６．８４、４．２６、８．５４実施例Ｍ ２−（２−ベンゼンスルホニルアミノ−エチル）フラン ２−（２−アミノエチル）フラン３．２ｇをピリジン４
５−に溶解し、５℃でベンゼンスルホン酸クロリド８．
８ｇのとリジン５〇−中の溶液に加える。次いで生じた
混合物を室温で一夜かくはんし、反応生成物を蒸発させ
、残留物を水に吸収させ、塩化メチレンで抽出する。有
機相を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、溶液を蒸発に
より濃縮し、シリカゲルカラム上で塩化エチレンを用い
てクロマトグラフを行なう。
収率：理論値の７８％ 融点：樹脂状生成物 ０１□Ｈ，３ＮＯ，Ｓ　（２５１，３１）計算値：Ｃ５
７，３５、Ｈ５，２１，Ｈ５，５８測定値：　　５７．
５３　　５．２０、５．７６実施例　ｌ ４−（２−（２−（ｐ−クロロベンゼンスルホニルアミ
ノ）エチル）−１−メチルピロール−５−イルゴー４−
オキシ　　メチル カルボメトキシプロピオニルクロリド２．７ｇを２−　
（２−（ｐ−クロロベンゼンスルホニルアミノ）エチル
〕−１−メチルピロール３．９ｇの乾燥塩化エチレン３
５−中の溶液に加え、混合物を６０℃で３時間かくはん
する。次いで溶液を蒸発させ、残留物をシリカゲルカラ
ム上でクロロホルム／酢酸エチル（’７　：　３）でク
ロマトグラフにかける。
収　率：理論値の４５％ 融　点：６０℃から半融 ＣＩ＊ＨｚｌＣＩＩＮ＊　Ｏｓ　Ｓ　（４１２，９２）
計算値：Ｃ５２，３７、Ｈ５，１３、Ｃｌ　８．５８測
定値：５３．６４、５．６８、　８．２５実施例　２ ４−　（２−（２−ベンゼンスルホニルアミノ−エチル
）−１−メチルピロール−５−イルゴー４−オキシ酪　
メチル ２−（２−ベンゼンスルホニルアミノエチル）−１−メ
チルピロールおよびカルボメトキシプロピオニルクロリ
ドから実施例１と同じように製造した。
収　率：理論値の４３％ 融点：８９〜９１℃ Ｃ＋＊ＨｚｚＮｔ　Ｏｓ　Ｓ　（３７８，４７）計算値
：Ｃ５７，１３、Ｈ５，８６、Ｈ７，４０測定値：５７
．１１、５．７３、７．３０実施例　３ ４−　（２−（２−（ｐ−フルオロベンゼンスルホニル
アミノ）エチル）−１−メチルピロール−５−イルゴー
４−オキシ　　メチル ２−　（２−（ｐ−フルオロベンゼンスルホニルアミノ
）エチル〕−１−メチルビロールおよびカルボメトキシ
プロピオニルクロリドから実施例１と同じように製造し
た。
収　率：理論値の３０％ 融点８８５〜８８℃ Ｃ１５ＨｘｌＦＮｚ　Ｏｓ　Ｓ　（３９６，４６）計算
値：Ｃ５４，５４、Ｈ５，３４、Ｎ　７．０７測定値：
　　５４．３０．　５．２０、７．１９実施例　４ ４−　（２−（２−ベンゼンスルホニルアミノ−エチル
）−１−メチルピロール−５−イルゴー４−オキシ酪　
メチル ２−（２−ベンゼンスルホニルアミノ−エチル）−１−
メチルピロールおよびカルボメトキシプロピオニルクロ
リドから実施例１と同じように製造した。
収　率：理論値の３４％ 融　点：樹脂状生成物 ＣｒｑＨｚ４Ｎｔ　Ｏｘ　Ｓ　（３９２，４９）計算値
：Ｃ５８，１４、Ｈ６，１６、Ｃ８，１７測定値：　　
５Ｂ、００　　６．０７、８．０８実施例　５ ４−　（２−（２−チオフェン−２−イル−スルホニル
アミノ−エチル）−１−メチルピロール−５−イルツー
４−オキシ　　メチル ２−（２−チオフェン−２−イル−スルホニルアミノ−
エチル）−１−メチルピロールおよびカルボメトキシプ
ロピオニルクロリドから実施例１と同じように製造した
。
収　率：理論値の４０％ 融　点：樹脂状生成物 Ｃ１ｂ　Ｈｚ。Ｎｔｏｓ　ｓｚ　　（３８４，４９，）
計算値：Ｃ４９，９８、Ｈ５，２４、Ｎ７．２９測定値
：４９．７４、５．３９、７．５５実施例　６ ４−　（２−（２−（２，４，５−）リクロロベンゼン
スルホニルアミノ）エチル）−１−メチルピロール−５
−イルゴー４−オキシ酪　メチル２−　（２−（２，４
，５−トリクロロベンゼンスルホニルアミノ）エチルク
ー１−メチルピロールおよびカルボメトキシプロピオニ
ルクロリドから実施例１と同じように製造した。
収　率：理論値の５７％ 融　点：樹脂状生成物 ＣＩＩＨＩ９ＣＩ３　ＮＺ　Ｏ５Ｓ　（４８１，８１）
計算値：Ｃ４４，８８、Ｈ３，９５、Ｃ６，６５測定値
：４５．１２、４．３４、６．８１実施例　７ ４−　（２−（２−（ｐ−トルエンスルホニルアミン）
エチル）−１−メチルピロール−５−イルツー４−オキ
シ　　メチル ２−（２−（ｐ−）ルエンスルホニルアミノ）エチルツ
ー１−メチルとロールおよびカルボメトキシプロピオニ
ルクロリドから実施例１と同じように製造した。
収　率：理論値の３５％ Ｃｌ９ＨＩ？Ｏ５Ｎ２　Ｓ　（３８５，４２）計算値：
Ｃ５９，２１、Ｈ４，４４、Ｓ　８．３２測定値：　　
５９．６６　　５．０７、８．８４実施例　８ ４−　（２−（２−（ｐ−アセトアミドベンゼンスルホ
ニルアミノ）エチル）−１−メチルピロール−５−イル
ツー４−オキシ　　メチル２−　（２−（ｐ−アセトア
ミドベンゼンスルホニルアミノ）エチルクー１−メチル
ピロールおよびカルボメトキシプロピオニルクロリドか
ら実施例１と同じように製造した。
収　量：理論値の８％ 融点：１３０〜１３１℃ ＣｔｏＨｚｚＮｓ　Ｏｈ　Ｓ　（４３５，５）計算値：
Ｃ５５，１５、）（５，７Ｂ、３７．３６測定値：　　
５６．４８、５．５２、７．４８実施例　９ ４−（２−（２−（ｐ−二トロベンゼンスルホニルアミ
ノ）エチル）−１−メチルピロール−５−イルゴー４−
オキシ酪　メチル ２−　（２−（ｐ−二トロベンゼンスルホニルアミノ）
エチルクー１−メチルピロールおよびカルボメトキシプ
ロピオニルクロリドから実施例１と同じように製造した
。
収　率：理論値の４４％ 融点＝１１８〜１２０℃ Ｃ１＠Ｈｔ＋Ｎ３０ｑ　Ｓ　＜４２３．４）計算値：Ｃ
５１，０６、Ｈ４，９９、Ｎ９．９２測定値：　　５０
．８０．　４．９６、９．９７実施例　１０ ４−　（２−（２−（ｏ−メトキシベンゼンスルホニル
アミノ）エチル）−１−メチルピロール−５−イルツー
４−オキシ酪　メチル ２−　（２−（ｏ−メトキシベンゼンスルホニルアミノ
）エチルゴー１−メチルピロールおよびカルボメトキシ
プロピオニルクロリドから実施例１と同じように製造し
た。
収　率：理論値の５３％ 融　点：樹脂状 ＣｌｗＨｚ４Ｎｚ　Ｏｈ　Ｓ　（３８０，５）計算値：
Ｃ５５，８６、Ｈ５，９２、Ｎ６．８５測定値：　　５
６．４０、５．９８、６．６７実施例　１１ ４−　（２−（２−（ｐ−クロロベンゼンスルホニルア
ミノ）エチル）−１−メチルピロール−５−イルツー４
−オキシ酪 ４−　（２−（２−（ｐ−クロロベンゼンスルホニルア
ミノ）エチル）−１−メチルピロール−５−イル〕−４
−オキシ酪酸メチル１．（１３）ｇをＩＮ水酸化ナトリ
ウム溶液１５−に加えて５０℃で３時間かくはんする。
次いで溶液を２Ｎ塩酸８ｄで酸性になし、沈殿を吸収濾
過する。
収　量：０．５ｇ（理論値の５０％） 融点：１２７〜１３０℃ ＣＩ？ＨＩ９Ｃ！Ｎ２　ｏｓ　Ｓ　（３９８，８９）計
算値：Ｃ５１，１８、Ｈ４，８０、Ｎ　７．（１３）測
定値：　　５１．２０．　４．３６、６．９０実施例　
１２ ４−　（２−（２−ベンゼンスルホニルアミノ−エチル
）−１−メチルピロール−５−イルツー４−オキシ酪酸 ４−　（２−（２−ベンゼンスルホニルアミノ−エチル
）−１−メチルピロール−５−イル〕−４−オキシ酪酸
メチルから実施例１１と同じように製造した。
収　率：理論値の７７％ 融点：１２０〜１２２℃ Ｃ＋？ＨｚｏＮｚ　Ｏｓ　Ｓ　（３６４，４）計算値：
Ｃ５６，（１３）、Ｈ５，５３、Ｎ　７．６９測定値：
５５．９０、５．３３、７．４３実施例　１３ ４−（２−（２−（ｐ−フルオロベンゼンスルホニルア
ミノ）エチル）−１−メチルピロール−５−イルツー４
−オキシ酪酸 ４−　（２−（２−（ｐ−フルオロベンゼンスルホニル
アミノ）エチル）−１−メチルピロール−５−イル〕−
４−オキシ酪酸メチルから実施例１１と同じように製造
した。
収　ｉｔ：理論値の９２％ 融点＝１４２〜１４３℃ Ｃ＋ｔＨ＋ｑＦＮｚ　Ｏｓ　Ｓ　（３８２，４３）計算
値：　Ｃ５３，３９、Ｈ５，０１、Ｎ７．３２測定値：
　　５３．５？、　４．９２、６．８６実施例　１４ ４−　（２−（２−ベンジルスルホニルアミノ−エチル
）−１−メチルピロール−５−イル〕−４−オキシ ４−　（２−（２−ベンジルスルホニルアミノ−エチル
）−１−メチルピロール−５−イル〕−４−オキシ酪酸
メチルから実施例１１と同じように製造した。
収　量：理論値の７０％ 融点＝１５６〜１５９℃ Ｃｌ１ｌ見２□Ｎｔ　Ｏｓ　Ｓ　（３７８，４７）計算
値：Ｃ５７，１３、Ｈ５，８６、Ｎ　７．４０測定値：
　　５７．２０、５．７２、７．１１実施例　１５ ４−　（２−（２−チオフェン−２−イル−スルホニル
アミノ−エチル）−１−メチルピロール−５−イル〕−
４−オキシ。
４−　（２−（２−チオフェン−２−イル−スルホニル
アミノ−エチル）−１−メチルピロール−５−イル〕−
４−オキシ酪酸メチルから実施例１１と同じように製造
した。
収　率：理論値の４１％ 融点：１３５〜１３７℃ Ｃ＋ｓＨ＋ｓＮｚ　Ｏｓ　Ｓｔ　　（３７０，４６）計
算値：Ｃ４８，６３、Ｈ４，９０、Ｎ７．５６測定値：
　　４８．３６、４．８３、７．６０実施例　１６ ４−　（２−（２−（２，４，５−）ジクロロベンゼン
スルホニルアミノ）エチル）−１−メチルピロール−５
−イルツー４−オキシ酪 ４−ξ２−　（２−（２，４，５−）ジクロロベンゼン
スルホニルアミノ）エチル）−１−メチルピロール−５
−イル〕−４−オキシ酪酸メチルから実施例１１と同じ
ように製造した。
収　率：理論値の７８％ 融点：１５２〜１５５℃ Ｃ＋？Ｈ＋ｔＣｌｘ　Ｎｚ　Ｏｓ　Ｓ　（４６７，７９
）計算値：Ｃ４３，６５、Ｈ３，６６、Ｎ５．９９測定
値：　　４３．４２、３．４２、５．９８実施例　１７ ４−　（２−（２−（ｐ−）ルエンスルホニルアミノ）
エチル）−１−メチルピロール−５−イルツー４−オキ
シカルボン ４−　（２−（２−（ｐ−）ルエンスルホニルアミノ）
エチル）−１−メチルピロール−５−イル〕−４−オキ
シカルボン酸メチルから実施例１１と同じように製造し
た。
収　率：理論値の８６％ 融点＝１９５〜１９８％ Ｃ＋ｍＨｚｚＮｚ　Ｏｓ　Ｓ　（３７８，５）計算値：
Ｃ５７，１３、Ｈ５，８６、Ｎ７．４０測定値：　　５
７．２０、５．８７、７．３６実施例　１８ ４−　（２−（２−（ｐ−アセトアミド−ベンゼンスル
ホニルアミノ）エチル）−１−メチルピロール−５−イ
ルクー４−オキシ酪酸 ４−　（２−（２−（ｐ−アセトアミド−ベンゼンスル
ホニルアミノ）エチル）−１−メチルピロール−５−イ
ル〕−４−オキシ酪酸メチルから実施例１１と同じよう
に製造した。
収　率：理論値の２４％ 融点：１２４〜１２６℃ （、＋ｄｌｚｉＮｓ　Ｏｈ　Ｓ　（４２１，５）計算値
：　Ｃ５４，１４、Ｈ５，５０、Ｎ９．９７測定値：５
３．（１３）、５．５０、　１０．６２実施例　１９ ４−　（２−（２−（ｐ−二トロベンゼンスルホニルア
ミノ）エチル）−１−メチルピロール−５−イルクー４
−オキシ酪酸 ４−　（２−（２−（ｐ−二トロベンゼンスルホニルア
ミノ）エチル）−１−メチルピロール−５−イル〕−４
−オキシ酪酸メチルから実施例１１と同じように製造し
た。
収　率：理論値の５５％ 融点：１８１℃ ＣＩ？Ｈ１９Ｎ３０７Ｓ　（４０９，４）計算値：Ｃ４
９，８７、Ｈ４，６８、Ｎ　１０．２６測定値：　　４
９．５０、４．５５、１０．３３実施例　２０ ４−　（２−（２−（２，５−ジクロロベンゼンスルホ
ニルアミノ）エチル）−１−メチルピロール−５−イル
ツー４−オキシ酪 塩化エチレン５〇−中の無水コハク酸１．１ｇを一５℃
で塩化アルミニウム２．７ｇの乾燥塩化エチレン２〇−
中の懸濁液に加える。次いで塩化エチレン２５−中の２
−　（２−（２，５−ジクロロベンゼンスルホニルアミ
ノ）エチルツー１−メチルビロール３．３ｇを加え、混
合物を室温で３時間かくはんする０次いで氷水を加え、
有機相を分離し、２％水酸化ナトリウム溶液で抽出し、
水相を酸性にする。沈殿した樹脂状生成物を捕集する。
収　量：０．６ｇ（理論値の１４％） 融　点：樹脂状 Ｃ＋ｔＨ＋ｓＣＩｔｚ　　Ｎｔ　　Ｏｓ　　Ｓ計算値：
Ｃ４７，１２、Ｈ４，１９、Ｃ！１６．３７測定値：　
　４７．４０、４．２９、　１６．６３実施例　２１ ４−　（２−（２−ベンゼンスルホニルアミノ−エチル
）フラン−５−イル〕−４−オキシ　−２−（２−ベン
ゼンスルホニルアミノ−エチル）フランおよび無水コハ
ク酸から実施例２ｏと同じように製造した。
収　率：理論値の６５％ 融点：１２６〜１２９℃ ＣｒｂＨｌｔＮＯｂ　Ｓ　（３５１，４０）計算値：Ｃ
５４，６９、Ｈ４，８８、Ｎ３．９９測定値：　　５４
．７？、　４．６９、３．９２実施例　２２ ４−（２−（２−ベンゼンスルホニルアミノ−エチル）
チオフェン−５−イルツー４−オキシ酪鉤 ２−（２−ベンゼンスルホニルアミノ−エチル）チオフ
ェンおよび無水コハク酸から実施例２ｏと同じように製
造した。
収　率：理論値の６２％ 融点：１４０〜１４２℃ ＣいＨ１７ＮＣｈ　ｓ２　　（３６７，５）計算値：　
Ｃ５２，３０，Ｈ４，６６、Ｎ３．８１測定値：　　５
２．３６、４．７９、３．８６実施例　２３ ６−　（２−（２−ベンゼンスルホニルアミノ−エチル
）−１−メチルピロール−５−イル〕−４，５−ジヒド
ロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン４−　（２−（２−ベン
ゼンスルホニルアミノ−エチル）−１−メチルピロール
−５−イル〕−４−オキシ酪酸１．４６ｇを氷酢酸１０
−中に懸濁し、ヒドラジン水和物２．２ｇを加え、混合
物を６時間還流する。次いで溶液を蒸発させ、反応生成
物を水と混合し、２Ｎアンモニアで塩基性にする。得ら
れた沈殿を熱メタノールに溶解し、不溶性沈殿から濾過
し、濃縮する。
収　量：０．７２ｇ（理論値の５０％）融点：１８０〜
１８２℃ Ｃ１”ｒＨｔｏＮａ　　Ｏｓ　　Ｓ　　（３６０，４）
計算値：Ｃ５６，６５、Ｈ５，５９、Ｎ　１５．５４測
定値：　　５６．３３、５．５２、１５．７５実施例　
２４ ６−　（２−（２−（ｐ−フルオロベンゼンスルホニル
アミノ）エチル）−１−メチルピロール−５−イル）−
４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン ４−　（２−（２−（ｐ−フルオロベンゼンスルホニル
アミノ）エチル）−１−メチルピロール−５−イル〕−
４−オキシ酪酸およびヒドラジン水和物から実施例２３
と同じように製造した。
収　率：理論値の２９％ 融点：２０１℃ ＣＩ？ＨＩ９Ｎ４（１３）Ｆ　Ｓ　（３７８，４）計算
値：Ｃ５３，９６、Ｈ５，０６、Ｎ１４．８６測定値：
５３．７４、５．３５、１４．１０実施例　２５ ６−　（２−（２−ベンゼンスルホニルアミノ−エチル
）フラン−５−イル）−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）
−ピリダジノン ４−　（２−（２−ベンゼンスルホニルアミノ−エチル
）フラン−５−イル〕−４−オキシ酪酸およびヒドラジ
ン水和物から実施例２３と同じように製造した。
収　率：理論値の８５％ 融点：１７４〜１７６℃ Ｃｌ６Ｈ１？Ｎ３０４　Ｓ　（３４７，４）計算値：Ｃ
５５，３１、Ｈ４，９３、Ｎ　１２．０９測定値：　５
５．２０、５．０６、　１２．３６実施例　２６ ６−　（２−（２−ベンゼンスルホニルアミノ−エチル
）チオフェン−５−イル）−４，５−ジヒドロ−３（２
Ｈ）−ピリダジノン ４−　（２−（２−ベンゼンスルホニルアミノ−エチル
）チオフェン−５−イル〕−４−オキシ酪酸およびヒド
ラジン水和物から実施例２３と同じように製造した。
収　率：理論値の６４％ 融点：１４０℃ Ｃ３ｓＨ＋、Ｎ３０２３２　　（３５１゜５）計算値：
Ｃ５１，２５、Ｈ４，８７、Ｎ　１１．９５測定値：５
１．７１、４．７１、１１．７８実施例　２７ ４−　Ｃ２−（２−ベンジルスルホニルアミノ−エチル
）チオフェン−５−イル〕−４−オキシ酪醍 ａ）　　４−（２−（２−アセチルアミノ−エチル）チ
オフェン−５−イル〕−４−オキシ酪酸２−（２−アセ
チルアミ／−エチル）チオフェンおよび無水コハク酸か
ら実施例２３と同じように製造した。
収　率：理論値の４１％ 融点：１１６〜１１８℃ Ｃ，２ＨＩＳＮＯ，Ｓ　（２６９，３）計算１直：　Ｃ
５３，２６、Ｈ５，６１、Ｎ１１．９１測定値：５３．
２４、５．６１、　１２．（１３）ｂ）　　４−（２−
（２−アミノ−エチル）チオフェン−５−イル〕−４−
オキシ酪酸メチル塩酸塩４−（２−（２−アセチルアミ
ノ−エチル）チオフェン−５−イル）−４−オキシ酪ａ
ｔ、Ｏｇを濃塩酸１５−およびメタノール１０ｍ１．中
で一夜還流する。次いで溶液を蒸発により濃縮し、残留
物を乾燥する。
収　量：０．６ｇ（理論値の５７％） 融点：１５３〜１５５℃ ｃ）４−（２−（２−ベンジルスルホニルアミノ−エチ
ル）チオフェン−５−イル：１−４−、ｉキシ酪酸 ４−　Ｃ２−（２−アミノ−エチル）チオフェン−５−
イル〕−４−オキシ酪酸メチル０．６ｇをピリジン３０
−に溶解し、０℃でピリジン２０ｒｎｌに溶解したベン
ジルスルホン酸クロリド０、９５　ｇを加える。次いで
混合物を室温で３時間かくはんし、ピリジンを減圧で分
離し、残留物を水と混合し、生成物を塩化メチレンで抽
出する。有機相を合せて硫酸す）ＩＪウムで乾燥し、回
転蒸発により濃縮する。得られた樹脂状残留物をＩＮ水
酸化ナトリウム溶液２０ｒｎｌとともに７０℃で２時間
かくはんする。この溶液を濾過し、酸性にすると生成物
が沈殿する。
収　量：１５０ｍｇ（理論値の２０％）融点：１１２〜
１１５℃ Ｃ２−ＨｌｓＮＯｓ　Ｓ２　　（３８１，５）計Ｎ’ａ
ｔ　：　Ｃ５３’、５２、Ｈ５，０２、Ｎ３．６７、Ｓ
　１６．８１測定ｔ：　　５３．１３、４．８０．　３
．２８、１６．７４実施例　２８ ［２−（２−（４−フルオロベンゼンスルホニルアミン
）エチル）−１−メチルピロール−５−イル〕酢酸エチ
ル ２−　（２−（４−フルオロベンゼンスルホニルアミ／
）エチル）−１−メチルピロール１．６９ｇを塩化エチ
レン６Ｉｎｌに溶解し、塩化銅（１）０、０６　ｇを加
える。窒累雲囲気下に混合物を還流し、次いでジアゾ酢
酸エチル０．３４　ｇの塩化エチレン６ｍｌ中の溶液を
徐々に液加する。２０分後、窒零の発生が終り、懸？４
液を回転蒸発により濃縮乾固する０次いで残留物をシリ
カゲルカラム上で（塩化エチレン／酢酸エチル＝１００
／１）クロマトグラフにかける。
収　量：樹脂０．７ｇ（理論値の６３％）Ｃ１ｔＨｔｔ
ＦＮｚ　ｏ４Ｓ　（３６８，４）計算値：　Ｃ５５，４
２、Ｈ５，７４、Ｈ７，６０，Ｓ８．７０測定値：　　
５５．２２、５．６６、７．５３、８．５１実施例　２
９ （２−（２−（４−クロロベンゼンスルホニルアミノ）
エチル）−１−メチルピロール−５−イル〕　　エチル ２−　（２−（４−クロロベンゼンスルホニルアミノ）
エチル）−１−メチルピロールおよびジアゾ酢酸エチル
から実施例２８と同じように製造した。
収率：理論値の５８％ 融点：樹脂状 Ｒｆ値：０．３（シリカゲルーポリダラムプレート、溶
媒：塩化エチレン：エタノール ＝１００：１） 実施例　３０ （２−（２−トルエンスルホニルアミノ−エチル）−１
−メチルピロール−５−イル〕ｉ［エチ止−−−−−−
−−−−−−−−一−−−−−−−２−（２−）ルエン
スルホニルアミノ）エチル−１−メチルピロールおよび
ジアゾ酢酸エチルから実施例２８と同じように製造した
。
収率：理論値の４５％ 融点：樹脂状 Ｒｆ値：０．２（シリカゲル−ポリグラムプレート、溶
媒：塩化エチレン：エタノール −１００：１） 実施例　３１ （２−（２−ベンジルスルホニルアミノ−エチル）−１
−メチルピロール−５−イル〕酢酸エチ酉−−−−−−
−−−−−一−−−−−−−−−−２−（２−ベンジル
スルホニルアミノ）エチル−１−メチルピロールおよび
ジアゾ酢酸エチルから実施例２８と同じように製造した
。
収率：理論値の３８％ 融点：樹脂状 Ｒｆ（直：０．２（シリカゲル−ポリグラムブレート溶
媒：塩化エチレン：エタノール ＝１００：１＞ 実施例　３２ （２−　（２−　（４−フルオロベンゼンスルホニルア
ミノ）エチル）−１−メチルピロール−５−イル〕酢酸 （２−　（２−　（４−フルオロベンゼンスルホニルア
ミノ）エチル）−１−メチルピロール−５−イル〕酢酸
エチル０．５ｇ（１．３ミリモル）をＩＮ水酸化ナトリ
ウム溶液４．　５　ｄ中で室温で一夜か（はんする、次
いで混合物を塩化エチレンで抽出し、水相をＩＮ塩酸で
酸性にする．得られた沈殿を吸引濾過し、乾燥する。
収　ｉｉ：１９０■（理論値の４３％）融点：１１７〜
１２１℃ Ｃ．ＳＨいＦＮｔ　　Ｏ４　Ｓ　　（３　４０．４）−
　計ｇ＋ｆＬ：Ｃ５２．９３、Ｈ５．（１３）、Ｎ８．
２３測定値：　　５２．９３、　５．００、　７．９６
実施例　３３ （２−　（２−（４−クロロベンゼンスルホニルアミノ
）エチル）−１−メチルピロール−５−イル〕酢 ４−　（２−　（２−　（４−クロロベンゼンスルホニ
ルアミノ）エチル）−１−メチルピロール−５−イル〕
酢酸エチルから実施例３２と同じように製造した。
収　率：理論値の３５％ 融　点：１２０〜１２５℃（分解） Ｃ＋ｓＨ＋ｖＣｊ！Ｎｚ　Ｏ４Ｓ　（３５６．８）計算
値：　Ｃ５０．４９　、Ｈ　９．９４　、Ｎ７．８５、
Ｓ８．９９測定値：　　５０．５５、　１０．０１、　
７．９８、　９．２３実施例　３４ （２−　（２−　（）ルエンスルホニルアミノ）エチル
）−１−メチルピロール−５−イル〕酢・（２−　（２
−（）ルエンスルホニルアミノ）エチル）−１−メチル
ピロール−５−イル〕酢酸エチルから実施例３２と同じ
ように製造した。
収　率：理論値の２８％ 融　点：１１８〜１２３℃（分解） ＣｒｈＨｔ＊Ｎｚ　０４　Ｓ　（３　３　６．４）計算
値：　Ｃ５７．１２　、Ｈ５．９９、Ｎ８．３３、Ｓ９
．５３測定値：　　５７．３０、　６．１４、　８．４
５、　９．８０実施例　３５ （２−　（２−　（ベンジルスルホニルアミノ）エチル
）−１−メチルピロール−５−イル〕酢酸（２−　（２
−　（ベンジルスルホニルアミノ）エチル）−１−メチ
ルピロール−５−イル〕酢酸エチルから実施例３２と同
じように製造した。
収　率：理論値の３１％ 融　点：９５〜１００℃（分解） ＣＩｈＨｚｏＮｚ　Ｏａ　Ｓ　（３３６，４）計算値：
　Ｃ５７，１２、Ｈ５，９９、Ｎａ、３３、Ｓ９．５３
測定値：　　５７．０１、６．１４、８．４５、９．３
３実施例　Ｉ ４−　（２−（２−（ｐ−フルオロベンゼンスルホニル
アミノ）エチル）−１−メチルピロール−５−イル〕−
４−オキシ酪　１００■を人む錠剤組成： １錠当り： 活性物質　　　　　　　　　　　１００．０■ラクトー
ス　　　　　　　　　　　　８０．　Ｏｗｉｔコーンス
ターチ　　　　　　　　　３４．０■ポリビニルピロリ
ドン　　　　　　　４．０■ステアリン酸マグネシウム
　　　　　２．０■２２０、０■ 調製の方法： 活性物質、ラクトースおよびスターチを混合し、ポリビ
ニルピロリドンの水溶液で均一に湿らせる。
湿性塊をふるい（２，０ｍ網目大きさ）にかけた後ラン
ク乾燥棚中で５０℃で乾燥し、それを再びふるい（１，
５ｍ網目大きさ）にかけ、滑沢剤を加える。圧縮準備さ
れた混合物を錠剤にする。
錠剤の重＠：２２０■ 直　　　径：９ｍｍ、両側上腹平面で１側上スロツト付 実施例　■ ４−（２−（２−（ｐ−フルオロベンゼンスルホニルア
ミノ）エチル）−１−メチルビロール−５−イル〕−４
−オキシ酪酸１５０■を含む硬ゼラチンカプセル １カプセル当り： 活性物質　　　　　　　　　　　　１５０．０■乾燥コ
ーンスターチ　　　　　　約１８０．０■粉末ラクトー
ス　　　　　　　　約　８７．０■ステアリン酸マグネ
シウム　　　　　　３．０■約４２０．０■ 調製： 活性物質を賦形剤と混合し、０．７５ｍの網目大きさを
有するふるいに通し、適当な装置中で均一に混合する。
仕上った混合物をサイズ１硬ゼラチンカプセル中へ移す
。
カプセル充填　：約３２０■ カプセルケース：サイズ１硬ゼラチン力プセル実施例　
ｍ ４−　（２−（２−（ｐ−フルオロベンゼンスルホニル
アミノ）エチル）−１−メチルピロール−５−イルツー
４−オキシ　　１５０■を１む１座剤当り： 活性物質　　　　　　　　　　　　　　１５０．０■ポ
リエチレングリコール（Ｍ、Ｗ、１５００）　　５５０
．０■ポリエチレングリコール（Ｍ、Ｗ、６０００）　
　４６０．０■ポリエチレンソルビタン モノステアレー）　　　　　　　　　　　８４０．０■
２０００．０■ 澗　Ｈ： 座剤塊を融解した後、活性物質をその中へ均一に分散さ
せ、融解物を冷却型に注入する。
実施例　■ ４−　（２−（２−（ｐ−フルオロベンゼンスルホニル
アミノ）エチル）−１−メチルビロール−５−イル〕−
４−オキシ酪酸５０ｎ＋ｇを含む懸濁液懸濁液１００ｒ
ｎＩ！当り： 活性物質　　　　　　　　　　　　　１．０ｇカルボキ
シメチルセルロース　のＮａ塩　　　　　　　　　　　
　　　０．２ｇｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル　　　　
０．０５　ｇｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル　　　０
．０１ｇグリセリン　　　　　　　　　　　５．０ｇ７
０％ソルビトール溶液　　　−、５０，０ｇ矯味矯臭剤
　　　　　　　　　　　　０．３ｇ蒸留水　　　　全量
１００　ｍｌ 調製： 蒸留水７０℃に加熱する。ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチ
ルおよびプロピル並びにグリセリンおよびカルボキシメ
チルセルロースのナトリウム塩をかくはん下にそれに溶
解する。溶液を室温に冷却し、かくはん下に活性物質を
加えて均一に分散させる。糖、ソルビトール溶液および
矯味矯臭剤を加えて溶解した後、懸濁液をかくはん下に
排気して空気を除く。
懸濁液５ｍｌは活性物質５０ｍｇを含む。
実施例　Ｖ ４−　（２−（２−（ｐ−フルオロベンゼンスルホニル
アミノ）エチル）−１−メチルピロール−５−イル〕−
４−オキシ酪酸１５０ｍｇを含む錠剤組成： １錠当り： 活性物質　　　　　　　　　　　　１５０．０ｍｇ粉末
ラクトース　　　　　　　　　　　８９．０　ｍｇコー
ンスターチ　　　　　　　　　　　４０．０　ｍｇコロ
イドシリカ　　　　　　　　　　１０．０　ｍｇポリビ
ニルピロリドン　　　　　　　１０．　Ｏｍｇステアリ
ン酸マグネシウム　　　　　　１．　Ｏｍｇ３００、０
　＊ｇ 調製： 活性物質をラクトース、コーンスターチおよびシリカと
混合し、２０％水性ポリビニルピロリドン溶液で湿らし
、１．５鶴の網目大きさを有するふるいに通す。粒子を
４５℃で乾燥し、再び同じふるいに通し、指示量のステ
アリン酸マグネシウムと混合する０錠剤を混合物から圧
縮する。
錠剤重量７　　　　３００■ 直　　径　　　　　　１ｏ鶴、扁平 実施例　■ ４−　（２−（２−（ｐ−フルオロベンゼンスルホニル
アミノ）エチル）−１−メチルビロール−５−イル〕−
４−オキシ酪酸７５■を含むフィルムコーティング １錠コア当り： 活性成分　　　　　　　　　　　　７５．０■リン酸カ
ルシウム　　　　　　　　　９３．０■コーンスターチ
　　　　　　　　　３５．５　［ポリビニルピロリドン
　　　　　　１０．０■ヒドロキシプロビルメ予藤セル
ｕ−ス　　　１５．０■ステアリン酸マグネシウム　　
　　　１．５■２３０、０■ 調製： 活性物質をリン酸カルシウム、コーンスターチ、ポリビ
ニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース
および指示量の半分のステアリン酸マグネシウムと混合
する。約１３ｍの直径を有するブランクを錠剤製造機中
で製造し、このブランクを適当な機械中で１．５ｆｉの
網目大きさを有するふるいに通し、次いで残余のステア
リン酸マグネシウムと混合する。この粒子を錠剤製造機
中で圧縮し、所望形状の錠剤を形成する。
コアの重！−：　　２３０■ 直　　　径　　９ｆｉ、凸面体 生じた錠剤コアと実質的にヒドロキシプロピルメチルセ
ルロースからなるフィルムで被覆する。
仕上りフィルムコーティング錠はみつろうでつや出しす
る。
フィルムコーティング錠の重量：２４５■明らかに、一
般式Ｉの他の化合物はすべて前記ガレヌス製剤に活性物
質として使用できる。

Claims (24)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）一般式、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、 Ｒ＿１は、場合によりハロゲン原子によりあるいはメチ
    ルまたはメトキシ基によりモノ−、ジ−またはトリ−置
    換され、該置換基が同一かまたは異なることができるフ
    ェニル基、あるいはベンジル、ニトロフエニル、アセト
    アミドフエニルまたはチエニル基を表わし、 Ｒ＿２は、１〜５個の炭素原子を有する直鎖または枝分
    れのアルキレン基を通して、あるいは２〜５個の炭素原
    子を有するアルケニレン基を通して結合した合計２〜４
    個の炭素原子を有するヒドロキシカルボニルまたはアル
    コキシカルボニル基であって、複素環基に結合しなけれ
    ばならない前記アルキレンまたはアルケニレン基中の任
    意のメチレン基がヒドロキシメチレンまたはカルボニル
    基により置き換えられることができる基、あるいは、場
    合により１〜３個の炭素原子を有するアルキル基により
    炭素構造中を置換された４，５−ジヒドロ−ピリダジン
    −３−オン−６−イルまたはピリダジン−３−オン−６
    −イル基を表わし、 Ｘは、場合により１〜３個の炭素原子を有するアルキル
    基により置換されたイミノ基を表わすか、あるいはＸは
    酸素または硫黄原子を表わす） の新規スルホンアミドエチル化合物、鏡像体およびＲ＿
    ２がヒドロキシカルボニル基を含むならばその無機また
    は有機塩基との塩。
  2. （２）Ｒ＿１が、場合によりメチル、メトキシまたはニ
    トロ基により置換されたフェニル基、あるいはフッ素、
    塩素または臭素原子によりモノ−、ジ−またはトリ−置
    換されたフェニル基を表わし、 Ｒ＿２がヒドロキシカルボニルメチル、エトキシカルボ
    ニルメチル、２−エトキシカルボニル−エチル、３−ヒ
    ドロキシカルボニル−ｎ−プロパン−（１）−イル、３
    −メトキシカルボニル−ｎ−プロパン−（１）−イル、
    ３−ヒドロキシカルボニル−ｎ−プロパン−１−オン−
    （１）−イル、３−メトキシカルボニル−ｎ−プロパン
    −１−オン−（１）−イルまたは ４，５−ジヒドロ−ピリダジン−３−オン−６−イル基
    を表わし、 Ｘがメチルイミノ基あるいは酸素または硫黄原子を表わ
    す、 特許請求の範囲第（１）項記載の一般式 I の新規スル
    ホンアミドエチル化合物、鏡像体および、Ｒ＿２がヒド
    ロキシカルボニル基を含むならばその無機または有機塩
    基との塩。
  3. （３）Ｒ＿１が、場合によりフッ素または塩素原子によ
    り、あるいはメチルまたはメトキシ基により置換された
    フェニル基を表わし、 Ｒ＿２がヒドロキシカルボニルメチル、３−ヒドロキシ
    カルボニル−ｎ−プロパン−１−オン−（１）−イルま
    たは４，５−ジヒドロ−ピリダジン−３−オン−６−イ
    ル基を表わし、 Ｘがメチルイミノ基あるいは酸素または硫黄原子を表わ
    す、 特許請求の範囲第（１）項記載の新規スルホンアミドエ
    チル化合物、鏡像体および、Ｒ＿２がヒドロキシカルボ
    ニル基を含むならばその無機または有機塩基との塩。
  4. （４）４−〔２−（２−（ｐ−クロロベンゼンスルホニ
    ルアミノ）エチル）−１−メチルピロール−５−イル〕
    −４−オキシ酪酸およびその付加塩。
  5. （５）４−〔２−（２−（ｐ−フルオロベンゼンスルホ
    ニルアミノ）エチル）−１−メチルピロール−５−イル
    〕−４−オキシ酪酸およびその付加塩。
  6. （６）特許請求の範囲第（１）項〜第（５）項のいずれ
    か一項に記載の化合物の無機または有機塩基との生理学
    的に許容される付加塩。
  7. （７）活性物質として特許請求の範囲第（１）項〜第（
    ５）項のいずれか一項に記載の化合物または特許請求の
    範囲第（６）項記載のそれらの生理学的に許容される付
    加塩を、場合により１種またはそれ以上の不活性担体お
    よび（または）希釈剤とともに含む医薬組成物。
  8. （８）血栓塞栓障害の治療および予防、動脈硬化の予防
    、並びに転移の予防に適する、特許請求の範囲第（７）
    項記載の医薬組成物。
  9. （９）特許請求の範囲第（１）項〜第（５）項のいずれ
    か一項に記載の化合物または第（６）項記載のそれらの
    生理学的に許容される付加塩を１種またはそれ以上の不
    活性の普通の担体および（または）希釈剤中に非化学的
    方法により混合することを特徴とする、特許請求の範囲
    第（７）項または第（８）項に記載の医薬組成物を製造
    する方法。
  10. （１０）特許請求の範囲第（１）項〜第（６）項のいず
    れか一項に記載の化合物の製造方法であって、 （ａ）一般式、 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｒ＿３は特許請求の範囲第（１）項〜第（５）
    項のいずれか一項においてＲ＿２に与えた意味を有する
    が、しかし基Ｒ＿２中のヒドロキシ基が加水分解または
    水素化分解的に除去できる保護基により保護されている
    ことができる）の化合物を一般式、 Ｒ＿１−ＳＯ＿２Ｙ＿１（III） （式中、 Ｒ＿１は特許請求の範囲第（１）項〜第（５）項のいず
    れか一項に記載のとおりであり、 Ｙ＿１は求核的に交換できる基を表わす） のフェニルスルホン酸誘導体と反応させ、次に用いた保
    護基を分裂させる、 （ｂ）Ｒ＿２がヒドロキシカルボニル基を含む一般式
    I の化合物を製造するために、式、 ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （式中、 Ｒ＿１は特許請求の範囲第（１）項〜第（５）項のいず
    れか一項に記載のとおりであり、 Ｒ＿４は特許請求の範囲第（１）項〜第（５）項のいず
    れか一項においてＲ＿２に与えた意味を有するが、しか
    しカルボキシ基が加水分解、熱分解または水素化分解的
    に除去できる保護基により保護されるか、あるいはカル
    ボキシ基の官能性誘導体を表わす） の化合物から保護基を分裂させる、 （ｃ）Ｒ＿２が複素環基に隣接するカルボニル基を含む
    一般式 I の化合物を製造するために、一般式、 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） （式中、Ｒ＿１は特許請求の範囲第（１）項〜第（５）
    項のいずれか一項に記載のとおりである） の化合物を、一般式、 Ｙ＿２−Ｒ＿５（VI） （式中、 Ｒ＿５は特許請求の範囲第（１）項〜第（５）項におい
    てＲ＿２に与えた意味を有するが、しかしＲ＿２はＹ＿
    ２に隣接するカルボニル基を含まねばならず、同時に存
    在するヒドロキシカルボニル基が加水分解または水素化
    分解的に除去できる保護基により保護されていることが
    できる、Ｙ＿２は求核的に交換できる基を表わす） の化合物またはその無水物で、ルイス酸の存在下にアシ
    ル化し、次いで用いた保護基を分裂させる、 （ｄ）Ｒ＿２がピリダジノン環を表わす一般式 I の化
    合物を製造するために、一般式、 ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） （式中、 Ｒ＿１は特許請求の範囲第（１）項〜第（５）項のいず
    れか一項に記載のとおりであり、 基Ｒ＿６またはＲ＿７の１つは水素原子または１〜３個
    の炭素原子を有するアルキル基を表わし、他のＲ＿６ま
    たはＲ＿７は水素原子を表わし、 Ｗは水素原子を表わすかまたは一緒にそれ らが他の結合を表わす） の化合物あるいはその反応性誘導体例えばそのエステル
    、アミドまたはハロゲン化物をヒドラジンと反応させる
    、あるいは （ｅ）Ｒ＿２がメチレン基を通して結合されたヒドロキ
    シカルボニルまたはアルコキシカルボニル基を表わす一
    般式 I の化合物を製造するために、一般式、 ▲数式、化学式、表等があります▼（VIII） （式中、Ｒ＿１およびＸは特許請求の範囲第（１）項〜
    第（５）項のいずれか一項に記載のとおりである） の化合物を、一般式、 Ｎ＿２ＣＨ−ＣＯＯＲ＿８（IX） （式中、Ｒ＿８は１〜３個の炭素原子を有するアルキル
    基を表わす） のジアゾ酢酸エステルと反応させ、得られた化合物を場
    合により次に加水分解する、 次いで、望むならば得られたＲ＿２がヒドロキシカルボ
    ニル基を含む一般式 I の化合物をエステル化により相
    応するアルコキシカルボニル化合物に転化し、および（
    または） 得られたＲ＿２が光学活性炭素原子を含む一般式 I の
    化合物をその鏡像体に分割し、および（または） 得られたカルボキシ基を含む一般式 I の化 合物をその無機または有機塩基との付加塩に、殊に医薬
    使用のためにその生理学的に許容される付加塩に転化す
    る、 ことを特徴とする方法。
  11. （１１）一般式、 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ） （式中、 Ｒ＿１は特許請求の範囲第（１）項〜第（５）項のいず
    れか一項に記載のとおりであり、 Ｘ＿１は、場合により１〜３個の炭素原子を有するアル
    キル基により置換されたイミノ基、あるいは酸素原子を
    表わす） の新規化合物。
  12. （１２）特許請求の範囲第（１１）項記載の新規化合物
    の製造方法であって、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ I ） （式中、Ｘ＿１は特許請求の範囲第（１１）項記載のと
    おりである） の化合物を、一般式、 Ｒ＿１−ＳＯ＿２Ｙ＿１（III） （式中、 Ｒ＿１は特許請求の範囲第（１）項〜第（５）項のいず
    れか一項に記載のとおりであり）、 Ｙ＿１は求核的に交換できる基を表わす） のフェニルスルホン酸誘導体と反応させることを特徴と
    する方法。
  13. （１３）反応が溶媒中で行なわれることを特徴とする、
    特許請求の範囲第（１０）項または第（１２）項記載の
    方法。
  14. （１４）反応が酸結合剤の存在下に行なわれることを特
    徴とする、特許請求の範囲第（１０）項（ａ）、第（１
    ２）項または第（１３）項記載の方法。
  15. （１５）反応が０〜５０℃、好ましくは室温で行なわれ
    ることを特徴とする、特許請求の範囲第（１０）項（ａ
    ）、第（１２）項、第（１３）項または第（１４）項記
    載の方法。
  16. （１６）加水分解分裂が酸の存在下または塩基の存在下
    に−１０〜１２０℃の温度で行なわれることを特徴とす
    る、特許請求の範囲第（１０）項（ｂ）または（１３）
    項記載の方法。
  17. （１７）ニトリルまたはアミノカルボニル基を亜硝酸塩
    で、酸の存在下に０〜５０℃の温度でカルボキシ基に転
    化することを特徴とする、特許請求の範囲第（１０）の
    項（ｂ）または第（１３）項記載の方法。
  18. （１８）ニトリルまたはアミノカルボニル基を１００％
    リン酸で１００〜１８０℃、好ましくは １２０〜１６０℃の温度でカルボキシ基に転化すること
    を特徴とする、特許請求の範囲第（１０）の項（ｂ）ま
    たは第（１３）項記載の方法。
  19. （１９）ベンジルオキシ基を水素化触媒の存在下に０〜
    ５００℃の温度で水素化分解的に分裂させることを特徴
    とする、特許請求の範囲第（１０）項（ｂ）または第（
    １３）項記載の方法。
  20. （２０）ｔ−ブチルオキシカルボニル基を酸の存在下に
    使用溶媒の沸騰温度、好ましくは４０〜１００℃の温度
    で熱分解的に分裂させることを特徴とする、特許請求の
    範囲第（１０）項（ｂ）または第（１３）項記載の方法
    。
  21. （２１）反応がルイス酸例えば塩化アルミニウム、三フ
    ッ化ホウ素および塩化亜鉛、の存在下に行なわれること
    を特徴とする、特許請求の範囲第（１０）項（ｃ）また
    は第（１３）項記載の方法。
  22. （２２）反応が０〜５０℃、好ましくは室温で行なわれ
    ることを特徴とする、特許請求の範囲第（１０）項（ｃ
    ）、第（１３）項または第（２１）項記載の方法。
  23. （２３）反応が０〜２００℃の温度、好ましくは反応混
    合物の沸騰温度で行なわれることを特徴とする、特許請
    求の範囲第（１０）項（ｄ）または第（１３）項記載の
    方法。
  24. （２４）反応が金属または重金属塩の存在下に、２５〜
    １００℃の温度、しかし好ましくは反応混合物の沸騰温
    度で行なわれることを特徴とする、特許請求の範囲第（
    １０）の項（ｅ）または第（１３）項記載の方法。
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