RS49686B - Disupstituisani biciklični heterocikli, njihovo dobijanje i njihova primena kao lekova - Google Patents

Disupstituisani biciklični heterocikli, njihovo dobijanje i njihova primena kao lekova

Info

Publication number
RS49686B
RS49686B YUP-387/99A YU38799A RS49686B RS 49686 B RS49686 B RS 49686B YU 38799 A YU38799 A YU 38799A RS 49686 B RS49686 B RS 49686B
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
group
methyl
amide
phenyl
carboxylic acid
Prior art date
Application number
YUP-387/99A
Other languages
English (en)
Inventor
Norbert Hauel
Uwe Ries
Henning Priepke
Wolfgang Wienen
Jean Marie Stassen
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharma Kg.,
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26034058&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS49686(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from DE19706229A external-priority patent/DE19706229A1/de
Priority claimed from DE1997151939 external-priority patent/DE19751939A1/de
Application filed by Boehringer Ingelheim Pharma Kg., filed Critical Boehringer Ingelheim Pharma Kg.,
Publication of YU38799A publication Critical patent/YU38799A/sh
Publication of RS49686B publication Critical patent/RS49686B/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/02—Suppositories; Bougies; Bases therefor; Ovules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/14—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/16—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/28—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/44—Benzopyrazines with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/64—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D277/70—Sulfur atoms
    • C07D277/74—Sulfur atoms substituted by carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Predmet ovog pronalaska su novi disupstituisani biciklični heterocikli, opšte formule
njihovi tautomeri, nijihovi stereoizomeri, njihove smeše i njihove soli, naročito njihove fiziološki podnošljive soli sa neorganskim ili organskim kiselinama ili bazama, koji imaju dragocena svojstva.
Jedinjenja gornje opšte formule I, u kojima E predstavlja cijano grupu, predstavljaju dragocene međuproizvode za dobijanje drugih jedinjenja opšte formule I, i jedinjenja gornje opšte formule I, u kojima E predstavlja RbNH-C(=NH) -grupu, kao i njihovi tautomeri i njihovi stereoizomeri ispoljavaju dragocena farmakološka svojstva, naročito trombin-inhibiciono dejstvo i produženo dejstvo na trombinsko-vreme.
Prema tome, predmet ove prijave su nova jedinjenja gornje opšte formule I, kao i njihovo dobijanje, lekovi koji sadrže farmakološki delotvorna jedinjenja i njihova primena.
U gornjoj opštoj formuli
A predstavlja karbonil- ili sulfonil-grupu vezanu sa benzo-, pirido-, pirimido-, pirazino, piridazino- ili tieno-delom ostatka Het, pri čemu prehodno pomenuti delovi pored toga ne mogu da sadrže ostatak R1(
B predstavlja etilen-grupu, u kojoj metilen-grupa, koja je vezana ili sa ostatkom Het ili Ar, može biti zamenjena sa atomom kiseonika ili atomom sumpora, sa sulfinil-, sulfonil-, karbonil- ili -NRi-grupom, pri čemu
R!označava atom vodonika ili Cj.g-alkil-grupu,
E predstavlja cijano- ili RbNH-C(=NH) -grupu, u kojoj
Rb označava atom vodonika, hidroksi-grupu, Ci.a-alkil-grupu ili ostatak koji se in vivo može odcepiti,
Ar predstavlja, fenilen- ili naftilen-grupu, u datom slučaju supstituisanu sa atomom fluora, hlora ili broma, sa trifluormetil-, Cj^-alkil- ili Ci_3-alkoksi-grupom,
u datom slučaju, u ugljeničnom kosturu supstituisanu sa C^-alkU-grupom, tienilen-, tiazolilen-, piridinilen-, pirimidinilen-, pirazinilen- ili piridazinilen-grupu,
Het predstavlja biciklični hetero-prsten, formule
u kojoj
X označava atom azota, a
Y označava atom kiseonika ili atom sumpora, ili, u datom slučaju sa C|.6-alkil- ili C^-cikloalkil-grupom supstituisan atom azota, pri čemu dodatno jedna ili dve neangularne (neugaone) metin-grupe u fenil-delu prethodno pomenutog bicikličnog hetero-prstena uvek mogu biti zamenjene sa atomom azota, ili X označava, u datom slučaju, metin-grupu supstituisanu sa ostatkom Ri, pri čemu je Ridefinisan kao što je prethodno pomenuto, a Y označava, u datom slučaju, sa Ci^-alkil- ili C^T-cikloalkil-grupom supstituisan atom azota,
ili Het predstavlja neku od grupa formula
pri čemu
Rije definisano kao što je prethodno pomenuto,
Z označava atom kiseonika ili sumpora,
jedan od ostataka D ili G označava atom azota, a drugi od ostataka D ili G, označava metin-grupu,
a Raoznačava Ci.6-alkil-grupu, u datom slučaju sa Ci-3-alkil-grupom supstituisanu C3.7-cikloalkil-grupu, pri čemu Ci.3-alkil-grupa dodatno može da bude supstituisana sa karboksil-grupom ili sa grupom koja se in vivo može prevesti u karboksi-grupu,
ili predstavlja R2NR3-grupu, u kojoj
R2označava Ci^-alkil-grupu, koja može biti supstituisana sa karboksi-, Ci.6-alkiloksikarbonil-, benziloksikarbonil-, Ci.3-alkilsulfonilaminokarbonil-, fenilsulfonilaminokarbonil-, trifluorsulfonilarnino-, trifluorsulfonilarnino-karbonil- ili lH-tetrazolil-grupom,
C24-alkil-grupu, supstituisanu sa hidroksi-, fenil-Ci^-alkoksi-, karboksi-Ci.3--alkilamino-, Ci.3-alkoksikarbonil-Ci.3-alkilamino, N-(Ci.3-alkil)-karboksi-Ci.3--alkilamino- ili N-(Ci.3-aM)-Ci.3-alkoksikarbonil-Ci^-alkilamino-grupom, pri čemu u prethodno pomenutim grupama a-ugljenikov atom koji se nalazi uz susedni atom azota ne može da bude supstituisan, ili
u datom slučaju, piperidinil-grupu suspstituisanu sa Ci.3-alkil-grupom, a R3označava atom vodonika, Ci-g-alkil-grupu, u datom slučaju C3.7-cikloalkil-grupu supstituisanu sa Ci.3-alkil-grupom, C^alkenil-grupu ili C3^-alkinil-grupu, pri čemu nezasićeni deo ne može direktno da bude vezan sa atomom azota R2NR3-grupe, u datom slučaju fenil-grupu supstituisanu sa atomom fluora, hlora ili broma,
sa C^-alkil- ili Ci.3-alkoksi-grupom, u datom slučaju sa Ci^-alkil-grupom supstituisanu benzil-, oksazolil-, izoksazolil-, tiazolil-, izotiazolil-, pirazolil-, piridinil-, pirimidinil-, pirazinil-, piridazinil-, pirolil-, tienil- ili imidazolil-grupu ili
R2i R3, zajedno sa atomom azota koji se nalazi između, predstavljaju,
u datom slučaju sa karboksi- ili Ci4-alkoksikarbonil-grupom, supstituisanu 5- do 7-članu cikloalkilenimino-grupu, za koju dodatno može da bude dokondenzovan fenil-prsten.
Jedinjenja gornje opšte formule I, koja sadrže ostatak koji se in vivo može odcepiti, predstavljaju prema tome tzv. pro-lekove (prodrugs; prekursore lekova), a jedinjenja opšte formule I, koja sadrže dva ostatka koja se in vivo mogu odcepiti, tzv. dvostruke pro-lekove.
Kao grupa koja se in vivo može prevesti u karboksi-grupu u obzir dolazi, na primer, hidroksimetil-grupa, karboksi-grupa esterifikovana alkoholom, u kojoj alkoholni deo, prvenstveno C^g-alkanol, fenil-C^-alkanol, C3_g-cikloalkanol, pri čemu C5.8--cikloalkanol dodatno može da bude supstituisan sa jednom ili sa dve Ci.3-alkil-grupe, C5.8-cikloalkanol, u kome je metilen-grupa u 3- ili 4-položaju zamenjena atomom kiseonika ili sa, u datom slučaju sa C^-alkil-, fenil-Ci.3-alkil-, fenil-Ci.3-alkoksikarbonil- ili C2-6-alkanoil-grupom supstituisanom imino-grupom, a cikloalkanol-deo dodatno može da bude supstituisan sa jednom ili sa dve Ci_3-alkil--grupe, C4.7-cikloalkenol, C3.5-alkenol, fenil-C^-alkenol, C3_5-alkinol ili fenil-C^--alkinol, uz uslov da veza za atom kiseonika ne polazi od atoma ugljenika na kome postoji dvostruka ili trostruka veza, C3.8-cikloalkil-Ci.3-alkanol, bicikloalkanol sa ukupno 8 do 10 atoma ugljenika, koji u bicikloalkil delu dodatno može biti supstituisan sa jednom ili sa dve C^-alkil-grupe l,3-dihidro-3-okso-l-izobenzfuranol ili alkohol formule
u kojoj
R4označava Ci-g-alkil-, C^T-cikloalkil-, fenil- ili fenil-Ci^-alkil-grupu,
R5označava atom vodonika, Ci_3-alkil-, C^T-cikloalkil ili fenil-grupu, a
Rg označava atom vodonika ili Ci.3-alkil-grupu,
ili, kao ostatak koji se in vivo može odcepiti od imino- ili amino-grupe u obzir dola-zi, na primer hidroksi-grupa, acil-grupa, kao u datom slučaju sa Ci.3-alkil--grupom supstituisana benzoil- ili piridinoil-grupa, npr. benzoil-, p-etil-benzoil-, p-izopropil-benzoil- ili nikotinoil-grupa, ili Ci.i6-alkanoil-grupa, kao formil-, acetil-, propionil-, butanoil-, pentanoil- ili helksanoil-grupa, aliloksikarbonil-grupa, Ci.ig-alkoksi-karbonil-grupa, kao metoksikarbonil-, etoksikarbonil-, propoksi-karbonil-, izopropoksikarbonil-, butoksikarbonil-, terc.-butoksikarbonil-, pentiloksi-karbonil-, heksiloksikarbonil-, oktiloksikarbonil-, noniloksikarbonil-, deciloksi-karbonil-, undeciloksikarbonil-, dodeciloksikarbonil- ili heksadeciloksikarbonil-grupa, fenil-Ci-g-alkoksikarbonil-grupa kao benziloksikarbonil-, feniletoksikarbonil-ili fenilpropoksikarbonil-grupa, Ci.3-alkilsulfonil-C24-alkoksikarbonil-, Ci.3-alkoksi--C24-alkoksi-C24-alkoksikarbonil- ili R^CO-O-CRsCR^-O-CO -grupa, u kojoj su R4do Rg definisani kao što je prethodno pomenuto.
Kao ostaci pro-lekova koji imaju prednost za karboksi-grupu u obzir dolazi Ci.g-alkoksikarbonil-grupa, kao metoksikarbonil-, etoksikarbonil-, n-propiloksikarbonil-, izopropiloksikarbonil-, n-butiloksikarbonil-, n-pentiloksi-karbonil-, n-heksiloksikarbonil- ili cikloheksiloksikarbonil-grupa ili fenil-Ci.3--alkoksikarbonil-grupa, kao benziloksikarbonil-grupa, a
za imino- ih' amino-grupu, Ci.g-alkoksikarbonil-grupa, kao metoksikarbonil-, etoksikarbonil-, n-propiloksikarbonil-, izopropiloksikarbonil-, n-butiloksikarbonil-, n-pen-tiloksikarbonil-, n-heksiloksikarbonil-, cikloheksiloksikarbonil-, n-heptiloksi--karbonil-, n-oktiloksikarbonil- ili n-noniloksikarbonil-grupa, fenil-Ci.3-alkoksi--karbonil-grupa, kao benziloksikarbonil-grupa, u datom slučaju sa Ci.3-alkil-grupom supstituisana fenil-karbonil-grupa, kao benzoil- ili 4-etilbenzoil-grupa, piridinoil--grupa, kao nikotinoil-grupa, Ci.3-alkilsulfonil-n-C2-3-alkoksikarbonil- ili Ci.3-alkoksi--C2-3-alkoksi-C24-alkoksikarbonil-grupa, kao 2-metilsulfoniletoksikarbonil- ili
2- (2-etoksi) -etoksikarbonil-grupa.
Dalje, prema definiciji prethodno pomenuti zasićeni alkil- i alkoksi-delovi, koji sadrže više od 2 atoma ugljenika, kao i alkanoil- i nezasićeni alkil-delovi, koji sadrže više od 3 atoma ugljenika, uključuju i svoje račvaste izomere, kao npr. izopropil-, terc.-butil-, izobutil-grupu itd..
Jedinjenja gornje opšte formule I, koja imaju prednost, jesu ona u kojima
A predstavlja karbonil- ili sulfonil-grupu vezanu sa benzo-, pirido-, pirimido-, pirazino, piridazino- ili tieno-delom ostatka Het, pri čemu prehodno pomenuti delovi pored toga ne mogu da sadrže ostatak Ri,
B predstavlja etilen-grupu, u kojoj metilen-grupa, koja je vezana ili sa ostatkom Het ili Ar, može biti zamenjena sa atomom kiseonika ili atomom sumpora, sa sulfinil-, sulfonil-, karbonil- ili -NRi-grupom, pri čemu
Rioznačava atom vodonika ili Ci4-alkil-grupu,
E predstavlja RbNH-C(=NH) -grupu, u kojoj
Rboznačava atom vodonika, hidroksi-grupu, Cw-alkil-grupu ili ostatak koji se in vivo može odcepiti,
Ar predstavlja, fenilen-grupu, u datom slučaju supstituisanu sa atomom fluora, hlora ili broma, sa truluormetil-, C^-alkil- ili Ci.3-alkoksi-grupom,
u datom slučaju, u ugljeničnom kosturu supstituisanu sa Ci.3-alkil-grupom, tienilen-, tiazolilen-, piridinilen-, pirimidinilen-, pirazinilen- ili piridazinilen-grupu,
Het predstavlja biciklični hetero-prsten, formule
X označava atom azota, a
Y označava atom kiseonika ili atom sumpora, ili, u datom slučaju sa Ci^-alkil- ili C3.7-cikloalkil-grupom supstituisan atom azota, pri čemu dodatno jedna ili dve neangularne (neugaone) metin-grupe u fenil-delu prethodno pomenutog bicikličnog hetero-prstena uvek mogu biti zamenjene sa atomom azota,
ili X označava, u datom slučaju, metin-grupu supstituisanu sa ostatkom Ri, pri čemu je Ridefinisan kao što je prethodno pomenuto, a Y označava, u datom slučaju, sa Ci.g-alkii- ili C3.7-cikloalkil-grupom supstituisan atom azota,
ili Het predstavlja neku od grupa formula
pri čemu
Rije definisano kao što je prethodno pomenuto,
Z označava atom kiseonika ili sumpora,
jedan od ostataka D ili G označava atom azota, a drugi od ostataka D ili G, označava metin-grupu,
a Raoznačava Cw-alkil-grupu, u datom slučaju sa Ci.3-alkil-grupom supstituisanu Ca-T-cikloalkil-grupu, pri čemu Ci.3-alkil-grupa dodatno može da bude supstituisana sa karboksil-grupom ili sa grupom koja se in vivo može prevesti u karboksi-grupu,
ili predstavlja R2NR3-grupu, u kojoj
R2označava Ci^-alkil-grupu, koja može biti supstituisana sa karboksi-,
Ci-6- alkiloksikarbonil-, benziloksikarbonil-, Ci.3-alkilsulfonilaminokarbonil-, fenilsulfonilaminokarbonil-, trifluorsulfonilamino-, trifluorsulfonilamino-karbonil- ili lH-tetrazolil-grupom,
C24-alkil-grupu, supstituisanu sa hidroksi-, fenil-Ci.3-alkoksi-, karboksi-Ci.3--alkilamino-, Ci.3-alkoksikarbonil-Ci.3-alkilamino, N-(Ci-3-alkil)-karboksi-Ci.3--alkilamino- ili N-(Ci.3-alkil)-Ci.3-alkoksikarbonil-Ci.3-alkilamino-grupom, pri čemu u prethodno pomenutim grupama a-ugljenikov atom koji se nalazi uz susedni atom azota ne može da bude supstituisan, ili
u datom slučaju, piperidinil-grupu suspstituisanu sa Ci.3-alkil-grupom, a R3označava atom vodonika, Ci„6-alkil-grupu, u datom slučaju C3.7-cikloalkil--grupu supstituisanu sa Ci.3-alkil-grupom, Ca^-alkenil- ili C3.6-alkinil-grupu, pri čemu nezasićeni deo ne može direktno da bude vezan sa atomom azota R2NR3-grupe, u datom slučaju fenil-grupu supstituisanu sa atomom fluora, hlora ili broma, sa Ci.3-alkil- ili Ci-3-alkoksi-grupom, u datom slučaju sa
C1.3- alkil-grupom supstituisanu benzil-, oksazolil-, izoksazolil-, tiazolil-, izotiazolil-, pirazolil-, pirolil-, tienil-, piridinil-, pirimidinil-, pirazinil-, piridazinil-, imidazolil- ili piperidinil-grupu ili
R2i R3, zajedno sa atomom azota koji se nalazi između, predstavljaju, u datom slučaju sa karboksi- ili C^-alkoksikarbonil-grupom, supstituisanu 5- do 7-članu cikloalkilenimino-grupu, za koju dodatno može da bude dokondenzovan fenil-prsten,
naročito ona jedinjenja u kojima
Het predstavlja prethodno pomenute benzimidazolilen-, benztiazolilen-, benzoksa-zolilen-, indolilen-, hinazolinilen-, hinoksazolinonilen-, imidazo[4,5-b]piridinilen-, imidazo[l,2-a]piridinilen-, tiazolo[5,4-b]piridinilen- ili tieno[2,3-d]imidazolilen-grupe, njihovi tautomeri, njihovi pro-lekovi, njihovi dupli pro-lekovi, njihovi stereoizomeri i njihove soli.
Naročito pogodna jedinjenja gornje opšte formule I jesu ona u kojima A predstavlja karbonil- ili sulfonil-grupu vezanu sa benzo-, pirido-, pirimido-, pirazino, piridazino- ili tieno-delom ostatka Het, pri čemu prehodno pomenuti delovi pored toga ne mogu da sardže ostatak Ri,
B predstavlja etilen-grupu, u kojoj metilen-grupa, koja je vezana sa ostatkom Ar, može biti zamenjena sa atomom kiseonika ili atomom sumpora ili -NRi-grupom, pri čemu
Rioznačava atom vodonika ili Ci4-alkil-grupu,
E predstavlja RbNH-C(=NH) -grupu, u kojoj
Rboznačava atom vodonika, hidroksi-grupu, Ci.g-alkoksikarbonil-, cikloheksiloksikarbonil-, fenil-Ci.3-alkoksikarbonil-, benzoil-, p-Ci.3-alkil--benzoil- ili piridinoil-grupu, pri čemu etoksi-deo u 2-položaju, prethodno pomenute
Ci.g-alkoksikarbonil-grupe može dodatno da bude supstituisan sa Ci.3-alkilsulfonil- ili 2-(Ci_3-alkoksi)-etil-grupom
Ar predstavlja, 1,4-fenilen-grupu ili 2,5-tienilen-grupu, u datom slučaju supstituisanu sa atomom hlora, sa metil-, etil- ili metoksi-grupom,
Het predstavlja l-(Ci.3-aM)-2,5-benzimidazolilen-, l-ciklopropil-2,5-benzimidazolilen-, 2,5-benztiazolilen, l-(Ci.3-alkil)-2,5-indolilen-, l-(Ci.3-alkil)-2,5-imidazo-[4,5-b]--piridinilen-, 3-(C1.3-alkil)-2,7-imidazo-[l,2-a]piridinilen ili l-(Ci.3-alkil)-2,5-tieno[2,3--d]imidazolilen-grupu, a
a Rapredstavlja R2NR3-grupu, u kojoj
R2označava Ci4-alkil-grupu, koja može biti supstituisana sa karboksi-, Ci-g-alkiloksikarbonil-, benziloksikarbonil-, Ci.3-alkilsulfonilaminokarbonil-, ili lH-tetrazol-5-il-grupom,
C24-alkil-grupu, supstituisanu sa hidroksi-, benziloksi-, karboksi-Ci.3-alkilamino-, Ci.3-alkoksikarbonil-Ci.3-alkilamino, N-(Ci.3-alkil)-karboksi-Ci.3-alkilamino- ili N-(Ci.3-alkil)-Ci.3-alkoksikarbonil-Ci.3-alkilamino-grupom, pri čemu u prethodno pomenutim grupama a-ugljenikov atom koji se nalazi uz susedni atom azota ne može da bude supstituisan,
R3označava C3.7-cikloalkil-grupu, propargil-grupu, pri čemu nezasićeni
deo ne može direktno da bude vezan sa atomom azota R2NR3-grupe, u datom slučaju fenil-grupu supstituisanu sa atomom fluora ili hlora, sa metil-ili metoksi-grupom, u datom slučaju sa metil-grupom supstituisanu pirazolil-, piridazolil- ili piridinil-grupu ili
R2i R3( zajedno sa atomom azota koji se nalazi između, predstavljaju, u datom slučaju sa karboksi- ili CM-alkoksikarbonil-grupom, supstituisanu 5- do 7-članu cikloalkilenimino-grupu, za koju dodatno može da bude dokondenzovan fenil-prsten,
njihovi tautomeri, njihovi stereoizomeri i njihove soli.
Izuzetnu prednost imaju jedinjenja gornje opšte formule I u kojima A predstavlja karbonil- ili sulfonil-grupu vezanu sa benzo-, pirido- ili tieno-delom ostatka Het, pri čemu prehodno pomenuti delovi pored toga ne mogu da sadrže ostatak Ri,
B predstavlja etilen-grupu, u kojoj metilen-grupa, koja je vezana sa ostatkom Ar, može biti zamenjena sa atomom kiseonika ili atomom sumpora ili -NR^grupom, pri čemu
Rioznačava atom vodonika ili metil-grupu,
E predstavlja RbNH-C(=NH) -grupu, u kojoj
Rboznačava atom vodonika, hidroksi-grupu, Ci.g-alkoksikarbonil-, cikloheksiloksikarbonil-, benziloksikarbonil-, benzoil-, p-Ci.3-alkil-benzoil- ili nikotinoil-grupu, pri čemu etoksi-deo u 2-položaju, prethodno pomenute Ci.g-alkoksikarbonil-grupe može dodatno da bude supstituisan sa Ci.3-alkil-sulfonil- ili 2-(Ci.3-alkoksi)-etil-grupom
Ar predstavlja, u datom slučaju supstituisanu sa atomom hlora, sa metil-, etil- ili metoksi-grupom, 1,4-fenilen-grupu ili 2,5-tienilen-grupu,
Het predstavlja l-metil-2,5-benzimidazolilen-, l-ciklopropil-2,&-benzimidazolilen-, 2,5-benztiazoiilen, l-metil-2,5-indolilen-, l-metil-2,5-imidazo-[4,5-b]piridinilen-, 3-metil-2,7-irmdazo-[l,2-a]piridinilen ili l-metil-2,5-tieno[2,3-d]imidazolilen-grupu, a a Rapredstavlja R2NR3-grupu, u kojoj
R2označava C^-alkil-grupu, koja može biti supstituisana sa karboksi-, C^e-alkiloksikarbonil-, benziloksikarbonil-, metilsulfonilaminokarbonil-,
ili lH-tetrazol-5-il-grupom,
C2-3-alkil-grupu, supstituisanu sa hidroksi-, benziloksi-, karboksi-Ci-3-alkilamino-, Ci.3-alkoksikarbonil-Ci.3-alkilamino, N-(Ci.3-alkil)-karboksi-Ci.3-alkilamino- ili N-(Ci.3-alkil)-Ci.3-alkoksikarbonil-Ci.3-alkilamino-grupom, pri čemu u prethodno pomenutim grupama a-ugljenikov atom koji se nalazi uz susedni atom azota ne može da bude supstituisan, a R3označava propargil-grupu, pri čemu nezasićeni deo ne može direktno
da bude vezan sa atomom azota R2NR3-grupe, u datom slučaju fenil-grupu supstituisanu sa atomom fluora ili hlora, sa metil- ili metoksi-grupom, ili piridinil-grupu,
naročito ona, u kojima
A predstavlja karbonil-grupu vezanu sa benzo- ili tieno-delom ostatka Het,
B predstavlja etilen-grupu, u kojoj metilen-grupa, koja je vezana sa ostatkom Ar, može biti zamenjena sa -NRj-grupom, pri čemu
Rioznačava atom vodonika ili metil-grupu,
E predstavlja RbNH-C(=NH) -grupu, u kojoj
Rboznačava atom vodonika, hidroksi-grupu, Ci.g-alkoksikarbonil-, cikloheksiloksikarbonil-, benziloksikarbonil-, benzoil-, p-Ci^-alkil-benzoil- ili nikotinoil-grupu, pri čemu etoksi-deo u 2-položaju, prethodno pomenute C^g-alkoksikarbonil-grupe može dodatno da bude supstituisan sa metilsulfonil- ili 2-etoksi-etil-grupom
Ar predstavlja, u datom slučaju supstituisanu sa metoksi-grupom 1,4-fenilen-grupu ili 2,5-tienilen-grupu,
Het predstavlja l-metil-2,5-benzimidazolilen-, 2,5-benztiazolilen, l-metil-2,5--indolilen- ili l-metil-2,5-tieno[2,3-d]imidazolilen-grupu, a
a Rapredstavlja R2NR3-grupu, u kojoj
R2označava C^-alkil-grupu, koja može biti supstituisana sa karboksi-, C^g-alkiloksikarbonil-, benziloksikarbonil-, metilsulfonilaminokarbonil-,
ili lH-tetrazol-5-il-grupom,
C2-3-alkil-grupu, supstituisanu sa hidroksi-, benziloksi-, karboksi-Ci.3-alkilamino-, Ci.3-alkoksikarbonil-Ci.3-alkilamino, N-(Ci.3-alkil)-karboksi-Ci.3-alkilamino- ili N-(Ci.3-alkil)-Ci.3-alkoksikarbonil-Ci.3-alkilarnino-grupom, pri čemu u prethodno pomenutim grupama a-ugljenikov atom koji se nalazi uz susedni atom azota ne može da bude supstituisan, a R3označava, u datom slučaju supstituisanu sa atomom fluora fenil-grupu ili 2-piridinil-grupu,
njihovi tautomeri, njihovi stereoizomeri i njihove soli.
Primena radi, kao jedinjenja koja imaju posebnu prednost biće pomenuta sledeća:
(a) N-fenil-N-(2-karboksietil)-amid 2-[N-(4-airddinofenil)-arrunometil]-benztiazol-5--karbonske kiseline, (b) N-fenil-N- (2-hidroksikarboniletil) -amid 2-[N- (4-amidinofenil) -N-metil-arninome-til]-benztiazol-5-il-karbonske kiseline, (c) N-fenil-N-(2-hidroksikarboniletil)-amid l-metil-2-[N-(4-amidinofenil)-aminome-til]-benzimidazol-5-il-karbonske kiseline, (d) N-fenil-N- (3-hidroksikarbonilpropil) -amid l-metil-2-[N- (4-amidinofenil)-amino-metil]-benzirnidazol-5-il-karbonske kiseline, (e) N-(2-piridil)-N-(hidroksikarbonilmetil)-amid l-metil-2-[N-(4-amidinofenil)-ami-nometil]-benzimidazol-5-il-karbonske kiseline, (f) N- (2-piridil)-N- (2-hidroksikarboniletil) -amid l-metil-2-[2- (2-amidinotiofen-5-il)-etil]-benzimidazol-5-il-karbonske kiseline, (g) N- (2-piridil) -N- (2-hidroksikarboniletil)-amid l-metil-2-[N-(4-amidinofenil)-ami-nometil]-benzimidazol-5-il-karbonske kiseline, (h) N-(2-piridil)-N-(2-hidroksikarboniletil)-amid l-metil-2-[2-(4-amidinofenil)etil]-benzimidazol-5-il-karbonske kiseline, (i) N-fenil-N-(2-hidroksikarboniletil)-amid l-metil-2-[2-(4-amidinofenil)etil]-benzimidazol-5-il-karbonske kiseline, 0) N-fenil-N-[2-(lH-tetrazol-5-il)etil]-amid l-metil-2-[2-(4-arnidinofenil)etil]-benzimidazol-5-il-karbonske kiseline, (k) N-fenil-N-[2- (lH-tetrazol-5-il) etil]-amid l-metil-2-[N-(4-amidinofenil)-aminome-til]-benzimidazol-5-il-karbonske kiseline, 0) N- (2-piridil) -N- (2-hidroksikarboniletil) -amid l-metil-2-[N- (4-amidinofenil) -N-me-tilaminometil]-benzimidazol-5-il-karbonske kiseline, (m) N- (3-piridil) -N- (2-hidroksikarboniletil) -amid l-meui-2-[N- (4-amidinofenil) -N--metilaminomeitl]-benzimidazol-5-il-karbonske kiseline,
(n) N-fenil-N- (2-hidroksikarboniletil) -amid l-metil-2-[N- (4-amidinofenil) -N-metil--aminometil]-benzimidazol-5-il-karbonske kiseline,
(o) N-fenil-N-[ (N-hidroksikarboniletil-N-metil) -2-aminoetil]-amid l-metil-2-[N- (4--amidinofenil)-aminometil]-benzimidazol-5-il-karbonske kiseline,
(p) N- (3-fluorfenil) -N- (2-hidroksikarboniletil) -amid l-metil-2-[N- (4-amidinofenil) --aminometil]-benzimidazol-5-il-karbonske kiseline,
(q) N- (4-fluorfenil)-N-(2-hidroksikarboniletil)-amid l-metil-2-[N- (4-amidinofenil)--aminometil]-benzimidazol-5-il-karbonske kiseline,
(r) N-fenil-N- (2-hidroksikarboniletil) -amid l-metil-2-[N- (4-amidino-2-metoksi-fenil) --aminometil]-benzimidazol-5-il-karbonske kiseline,
(s) N-(2-piridil)-N-(2-hidroksikarboniletil)-amid l-metil-2-[N-(4-amidino-2-metoksi-fenil) -aminometil]-benzimidazol-5-il-karbonske kiseline,
(t) N-fenil-N- (2-metoksikarboniletil) -amid l-metil-2-[N- (4-amidinofenil)-aminome-til]-indol-5-il-karbonske kiseline i
(u) N-fenil-N- (2-hidroksikarboniletil) -amid l-metil-2-[N- (4-amidinofenil) -aminome-til]-tieno[2.3-d]imidazol-5-il-karbonske kiseline,
njihovi tautomeri, njihovi pro-lekovi, njihovi dupli pro-lekovi, njihovi stereoizomeri i njihove soli.
Nova jedinjenja mogu se pripremiti prema već poznatim postupcima, na primer prema sledećim postupcima: a. Za dobijanje jedinjenja opšte formule I, u kojoj E označava RbNH-C(=NH) -grupu, u kojoj Rbpredstavlja atom vodonika, hidroksi- ili Ci.3-alkil-grupu: Reakcija, u datom slučaju u reakcionoj smeši stvorenog jedinjenja opšte formule
u kojoj su A, B, Ar, Het i Radefinisani kao na početku, a
Zioznačava alkoksi- ili aralkoksi-grupu, kao metoksi-, etoksi-, n-propoksi-, izopropoksi- ili benziloksi-grupu ili alkiltio- ili aralkiltio-grupu, kao metiltio-, etiltio-, n-propiltio- ili benziltio-grupu, sa aminom opšte formule
u kojoj
Rb' predstavlja atom vodonika, hidroksi- ili Ci.3-alkil-grupu
Pogodno je da se reakcija izvodi u rastvaraču, kao metanol, etanol, n-propanol, voda, metanol/voda, tetrahidrofuran ili dioksan, na temperaturama između 0 i 150 °C, prvenstveno na temperaturama između 20 i 120 °C, sa jedinjenjem opšte formule III, ili sa odgovarajućom adicionom solju sa kiselinom kao na primer amonijum-karbonat
Jedinjenje opšte formule II dobija se na primer reakcijom jedinjenja opšte formule I, u kojoj E predstavlja cijano-grupu, sa odgovarajućim alkoholom, kao metanol, etanol, n-propanol, izopropanol ili benzilalkohol, u prisustvu kiseline, kao sona kiselina ili reakcijom odgovarajućeg amida sa trialkiloksonijum solju, kao trietiloksonijum-tetrafluorborat, u rastvaraču kao metilenhlorid, tetrahidrofuran ili dioksan, na temperaturama između 0 i 50 °C, prvenstveno ipak na 20 °C, ili odgovarajućeg nitrila sa sumporvodonikom, pogodno je u rastvaraču, kao piridin ili dimetilformamid a u prisustvu baze kao trietilamin, pa zatim alkilovanjem stvorenog tioamida sa odgovarajućim alkil- ili aralkil-halogenidom.
b. Za dobijanje jedinjenja opšte formule I, uz uslov da su u njoj Ra-A -grupa i E definisani kao što je na početku pomenuto, da Ra-A -grupa sadrži karboksi-grupu a da je E definisano kao na početku, ili da je Ra-A -grupa definisana kao što je na početku pomenuto a E predstavlja NH2-C(=NH) -grupu, ili da Ra-A -grupa sadrži karboksi-grupu a da E predstavlja NH2-C(=NH) -grupu:
Prevođenje jedinjenja opšte formule
u kojoj su
A, B, Ar i Het definisani kao na početku, a
Ra'-A -grupa i E' imaju na početku pomenuto značenje za Ra-A -grupu i E, uz uslov da Ra'-A -grupa sadrži grupu koja se hidrolizom, obradom sa kiselinom ili bazom, termolizom ili hidrogenolizom može prevesti u karboksil-grupu, a E je definisano kao na početku, ili da E' predstavlja grupu koja se hidrolizom, obradom sa kiselinom ili bazom, ter-molizom ili hidrogenolizom može prevesti u NH2-C(=NH)--grupu, a da Ra'-A -grupa koja ima na početku pomenuta značenja za Ra-A -grupu, ili da Ra'-A -grupa sadrži grupu koja se hidrolizom, obradom sa kiselinom ili bazom, termolizom ili hidrogenolizom može prevesti u karboksil-grupu a da E' predstavlja grupu koja se hidrolizom, obradom sa kiselinom ili bazom, termolizom ili hidrogenolizom može prevesti u NH2-C(=NH) -grupu, putem hidrolize, obrade sa kiselinom ili bazom, termolizom ili hidrogenolizom, u jedinjenje opšte formule I, u kojoj su Ra-A -grupa i E definisani kao što je na početku pomenuto, uz uslov da Ra-A -grupa sadrži karboksi-grupu a da E je definisano kao na početku, ili da Ra-A -grupa ima na početku pomenuto značenje a da E predstavlja NH2-C(=NH) -grupu, ili da Ra-A-grupa sadrži karboksi-grupu a da E predstavlja NH2-C(=NH) -grupu.
Kao grupa koja se može prevesti u karboksi-grupu u obzir dolazi, na primer, karboksil-grupa zaštićena zaštitnim ostatkom, kao njeni funkcionalni derivati, npr. njeni nesupstituisani ili supstituisani amidi, estri, tioestri, trimetilsililestri, ortoestri ili iminoestri, koji se na podesan način, putem hidrolize, prevode u karboksil-grupu,
njeni estri sa tercijarnim alkoholima, npr. terc.-butilestar, koji se na podesan način, putem obrade sa kiselinom ili termolizom, prevodi u karboksil-grupu, i
njeni estri sa aralkanolima, npr. benzilestar, koji se na podesan način, putem hidrogenolize, prevodi u karboksil-grupu.
Hidroliza se na podesan način izvodi ili u prisustvu neke kiseline, kao sone kiseline, sumporne kiseline, fosforne kiseline, sirćetne kiseline, trihlorsirćetne kiseline, trifluorsirćetne kiseline ili njihovih smeša, ili u prisustvu neke baze, kao litijum-hidroksid, natrijum-hidroksid ili kalijum-hidroksid, u pogodnom rastvaraču, kao voda, voda/metanol, voda/etanol, voda/izopropanol, metanol, etanol, voda/tetrahidrofuran ili voda/dioksan, na temperaturama između -10 i 120 °C, npr. na temperaturama između sobne temperature i temperature ključanja reakcione smeše.
Ako u jedinjenju formule IV, Ra'-A -grupa i/ili E' sadrže na primer terc.-butil- ili terc.-butiloksi-karbonil-grupu, onda one mogu da se odcepe i putem obrade sa kiselinom, kao trifluorsirćetna kiselina, mravlja kiselina, p-toluolsulfonska kiselina, sumporna kiselina, sona kiselina, fosforna kiselina ili polifosforna kiselina, u datom slučaju u inertnom rastvaraču, kao metilenhlorid, hloroform, benzol, toluol, dietiletar, tetrahidrofuran ili dioksan, prvenstveno na temperaturama između -10 i 120 °C, npr. na temperaturama između 0 i 60 °C, ili takođe i termički, u datom slučaju u inertnom rastvaraču, kao metilenhlorid, hloroform, benzol, toluol, tetrahidrofuran ili dioksan, a prvenstveno u prisustvu katalitičke količine p-toluolsulfonske kiseline, sumporne kiseline, fosforne kiseline ili polifosforne kiseline, prvenstveno pri temperaturi ključanja upotrebljenog rastvarača, npr. na temperaturama između 40 i 120 °C.
Ako u jedinjenju formule IV, Ra'-A -grupa i/ili E' sadrže, npr. benziloksi- ili benziloksikarbonil-grupu, onda one mogu da se odcepe takođe i hidrogenolitički u prisustvu katalizatora za hidrogenovanje, kao paladijum/ugalj, u pogodnom rastva-raču, kao metanol, etanol, etanol/voda, glacijalna sirćetna kiselina, etilestar sirćetne kiseline, dioksan ili dimetilformamid, prvenstveno na temperaturama između 0 i 50 °C, npr. na sobnoj temperaturi, a pod pritiskom vodonika od 1 do 5 bara. c. Za dobijanje jedinjenja opšte formule I, u kojoj Ra-A -grupa sadrži neku od, pri definisanju Ra-A -grupe, na početku pomenutih estarskih grupa:
Reakcija jedinjenja opšte formule
u kojoj su
B, E, Ar i Het definisani kao na početku, a
Ra"-A -grupa ima na početku pomenuto značenje za Ra-A -grupu, uz uslov da Ra"-A-grupa sadrži karboksil-grupu, ili grupu koja se pomoću alkohola može prevesti u odgovarajuću estar-grupu, sa alkoholom opšte formule
u kojoj
R7, alkil-dela, prethodno pomenutog ostatka koji se in vivo može odcepiti, sa izuzetkom Rg-CO-O-CRsCRg) -grupe, predstavlja karboksil-grupu ili sa njenim formamidacetalima
ili sa jedinjenjem opšte formule
u kojoj
Rg, alkil-dela, prethodno pomenutog ostatka koji se in vivo može odcepiti, sa izuzetkom Rg-CO-O-CRsCRg) -grupe, predstavlja karboksil-grupu, a Z2predstavlja grupu koja se odvaja, kao atom halogena, npr. atom hlora ili broma. Reakcija sa alkoholom opšte formule VI pogodno se izvodi u rastvaraču ili smeši rastvarača, kao metilenhlorid, benzol, toluol, hlorbenzol, tetrahidrofuran, benzol/tetrahidrofuran ili dioksan, prvenstveno ipak u alkoholu opšte formule VI, u datom slučaju u prisustvu kiseline, kao sona kiselina ili u prisustvu sredstva koje izvlači vodu, npr. u prisustvu izobutilestra hlormravlje kiseline, tionilhlorida, trimetilhlorsilana, sone kiseline, sumporne kiseline, metansulfonske kiseline, p-toluolsulfonske kiseline, fosfortrihlorida, fosforpentoksida, N,N'-dicikloheksilkarbodiimida, N,N'-dicikloheksilkarbodiirruda/N-hidroksisukcinirnida, N,N'-karbonildiimidazola ili N.N'-tionildiimidazola, trifenilfosfina/tetrahlorugljenika ili trifenilfosfina/dietilestra azodikarbonske kiseline, u datom slučaju u prisustvu baze, kao kaujum-karbonat, N-etil-diizopropilamin ili N,N-dimetilamino-piridin, pogodno je na temperaturama između 0 i 150 °C, prvenstveno na temperaturama između 0 i 80 °C.
Sa jedinjenjem opšte formule VII reakcija se pogodno izvodi u rastvaraču, kao metilenhlorid, tetrahidrofuran, dioksan, dimetilsulfoksid, dimetilformamid ili aceton, u datom slučaju u prisustvu ubrzivača reakcije, kao natrijum- ili kalijum-jodida, a prvenstveno u prisustvu baze kao natrijum-karbonat ili kalijum-karbonat, ili u prisustvu tercijarne organske baze, kao N-etildiizopropilamin ili N-metil-morfolin, koje jednovremeno mogu da posluže i kao rastvarač, ili u datom slučaju u prisustvu srebro-karbonata ili srebro-oksida, pri temperaturama između -30 i 100 °C, prvenstveno ipak pri temperaturama između -10 i 80 °C. d. Za dobijanje jedinjenja opšte formule I, u kojoj Rbpredstavlja ostatak koji se in vivo može odcepiti:
Reakcija jedinjenja opšte formule I
u kojoj su
Ra, A, Het B i Ar definisani kao na početku, sa jedinjenjem opšte formule
u kojoj
R5označava ostatak koji se in vivo može odcepiti, a
Z2predstavlja nukleofugnu grupu koja se odvaja, kao atom halogena, npr. atom hlora, broma ili joda.
Reakcija se prvenstveno izvodi u rastvaraču kao metanol, etanol, metilenhlorid, tetrahidrofuran, toluol, dioksan, dimetilsulfoksid ili dimetilformamid, u datom slučaju u prisustvu neorganske ili tercijarne organske baze, prvenstveno pri temperaturama između 20 °C i temperature ključanja upotrebljenog rastvarača. Sa jedinjenjem opšte formule EK, u kojoj Z2predstavlja nukleofugnu grupu koja se odvaja, reakcija se izvodi prvenstveno u rastvaraču, kao metilenhlorid, acetonitril, tetrahidrofuran, toluol, dimetilformamid ili đimetilsulfoksid, u datom slučaju u prisustvu baze, kao natrijum-hidrid, kalijum-karbonat, kalijum-terc.-butilat ili N-etil--diizopropilamin, pri temperaturama između 0 i 60 °C.
e. Za dobijanje jedinjenja opšte formule I, u kojoj B predstavlja etilen-grupu, u kojoj je jedna metilen-grupa zamenjena sulfinil- ni sulfonil-grupom:
Oksidacija jedinjenja opšte formule
u kojoj su
A, E, Ar, Het i Ra definisani kao na početku, a
B' predstavlja etilen-grupu u kojoj je jedna metilen-grupa zamenjena sa sulfenil- ili sulfinil-grupom.
Oksidacija se prvenstveno izvodi u rastvaraču ili smeši rastvarača, npr. u vodi, voda/piridinu, acetonu, metilenhloridu, glacijalnoj sirćetnoj kisetini, glacijalnoj sirćetnoj kiselini/acet-anhidridu, razblaženoj sumpornoj ili trifluorsirćetnoj kiselini, a u zavisnosti od upotrebljenog oksidacionog sredstva pogodno je pri temperaturama između -80 i 100 °C.
Za dobijanje odgovarajućeg sulfinil jedinjenja opšte formule I, oksidacija se pogodno izvodi sa ekvivalentnom količinom upotrebljenog oksidacionog sredstva, npr. sa vodonik-peroksidom u glacijalnoj sirćetnoj kiselini, trifluorsirćetnoj kiselini ili mravljoj kiselini, na 0 do 20 °C, ili u acetonu na 0 do 60 °, sa perkiselinom, kao permravljom kiselinom u glacijalnoj sirćetnoj kiselini ili trifluorsirćetnoj kiselini na 0 do 50 °C, ili sa m-hlorperbenzoevom kiselinom i metilenhloridu, hloroformu ili dioksanu na -20 do 80 °C, sa natrijum-perjodatom u vodenom rastvoru metanola ili etanola na -15 do 25°C, sa bromom u glacijalnoj sirćetnoj kiselini ili vodenom rastvoru sirćetne kiseline, u datom slučaju u prisustvu slabe baze, kao natrijum-acetata, sa N-bromsukcinimidom u etanolu, sa terc-butilhipohloritom u metanolu na -80 do -30 °C, sa jodbenzodihloridom u vodenom rastvoru piridina na 0 do 50 °C, sa azotnom kiselinom u glacijalnoj sirćetnoj kiselini na 0 do 20 °C, sa hromnom kiselinom u glacijalnoj sirćetnoj kiselini ili u acetonu na 0 do 20 °C i sa sulfurilhloridom u metilenhloridu na -70 °C, a pritom dobijeni tioetar-hlor-kompleks pogodno se hidrolizuje sa vodenim rastvorom etanola.
Za dobijanje sulfonil jedinjenja opšte formule I, oksidacija se polazeći od odgovarajućeg sulfinil jedinjenja pogodno izvodi sa jednim ili sa više ekvivalenata upotrebljenog oksidacionog sredstva ili polazeći od odgovarajućeg sulfenil jedinjenja pogodno se izvodi sa dva ili sa više ekvivalenata upotrebljenog oksidacionog sredstva, npr. sa vodonik-peroksidom u glacijalnoj sirćetnoj kiselini/acetanhidridu, trifluorsirćetnoj kiselini ili u mravljoj kiselini na 20 do 100 °C ili u acetonu na 0 do 60 °C, sa perkiselinom, kao permravlja kiselina ili m-hlorperbenzoeva kiselina u glacijalnoj sirćetnoj kiselini, trifluorsirćetnoj kiselini, metilenhloridu ili hloroformu na temperaturama između 0 i 60 °C, sa azotnom kiselinom u glacijalnoj sirćetnoj kiselini na 0 do 20 °C, sa hromnom kiselinom ili kalijum-permanganatom u glacijalnoj sirćetnoj kiselini, vodi/sumpornoj kiselini ili u acetonu na 0 do 20 °C. Tako se na primer oksidacijom dobija, polazeći od odgovarajućeg sulfenil jedinjenja, prvenstveno u metilenhloridu, obradom sa odgovarajućom količinom m-hlorperbenzoeve kiseline, na temperaturama između 20 °C i temperature refluksovanja rekacione smeše, odgovarajuće sulfonil jedinjenje opšte formule I, koje može da sadrži još malu količinu odgovarajućeg sulfinil jedinjenja.
f. Za dobijanje jedinjenja opšte formule I, u kojoj E predstavlja cijano-grupu a B etilen-grupu, u kojoj je jedna metilen-grupa, koja je vezana ili za ostatak Het ili za
Ar, zamenjena atomom kiseonika ili sumpora, sulfinil-, sulfonil-, karbonil- ili
-NRi-grupom:
Reakcija jedinjenja opšte formule
sa jedinjenjem opšte formule
u kojima su
Ra, A, Ar i Het definisani kao što je na početku pomenuto,
jedan od ostatak U ili V predstavlja HO-, HS-, HOSO-, HOSCV ili HNRrgrupu, a drugi od ostataka predstavlja Z3CH2-grupu, pri čemu je Ridefinisan kao na početku a Z3označava nukleofugnu grupu koja se odvaja, kao atom halogena, npr. atom hlora broma ili joda.
Reakcija se prvenstveno izvodi u rastvaraču kao metanol, etanol, metilenhlorid, tetrahidrofuran, toluol, dioksan, dimetilsulfoksid ili dimetilformamid, u datom slučaju u prisustvu neorganske ili tercijarne organske baze, kao trietilamin, N-etil--diizoptopilamin ili dimetilaminopiridin, prvenstveno na temperaturama između 20 °C i temperature kjlučanja upotrebljenog rastvarača, pri čemu se, takođe u reakcionoj smeši, može dobiti jedinjenje opšte formule XI ili XII, u kojoj Z3predstavlja atom halogena.
g. Za dobijanje jedinjenja opšte formule I, u kojoj E predstavlja cijano-grupu a Rapredstavlja R2NR3- grupu:
Reakcija jedinjenja opšte formule
u kojoj su
A, B, Het i Ar definisani kao što je na početku pomenuto, sa aminom opšte formule
u kojoj su
R2i R3definisani kao što je na početku pomenuto, ili sa njegovim reakciono sposobnim derivatima.
Reakcija kiseline opšte formule XIII izvodi se, u datom slučaju u rastvaraču ili smeši rastvarača, kao metilenhlorid, dimetilformamid, benzol, toluol, hlorbenzol, tetrahidrofuran, benzol/tetrahidrofuran ili dioksan, ili u odgovarajućem aminu opšte formule III, u datom slučaju u prisustvu sredstva koje izvlači vodu, npr. u prisustvu izobutilestra hlormravlje kiseline, tetraetilestra ortougljene kiseline, trimetilestra ortosirćetne kiseline, 2,2-dimetoksipropana, tetrametoksisilana, tionilhlorida, trimetilhlorsilana, fosfortrihlorida, fosforpentoksida, N,N'-dicikloheksilkarbodiimida,N,N'-dicikloheksiIkarbodiiniida/N-hidroksisukcin-imida, N,N'--dicikloheksilkarbodiimida/ 1-hidroksi-benztriazola, 2-(lH-benzotriazol-l-il)-l, 1,3,3--tetrametiluronijum-tetrafluorborata, 2-(lH-benzotriazol-l-il)-l,l,3,3-tetrametiluroni-jum-tetrafluorborata/l-hidroksi-benztriazola, N,N'-karbonildiimida-zola ili trifenil-fosfina/tetrahlorugljenika, u datom slučaju uz dodatak baze, kao piridin, 4-dimetilaminopiridin, N-metil-morfolin ili trietilamin, pogodno je na temperaturama između 0 i 150 °C, prvenstveno na temperaturama između 0 i 100 °C.
Reakcija odgovarajućeg reakciono sposobnog jedinjenja opšte formule XIII, kao njegovih estara, imidazolida ili halogeniđa sa aminom opšte formule XIV, izvodi se prvenstveno u odgovarajućem aminu kao rastvaraču, u datom slučaju u prisustvu i drugog rastvarača, kao metilenhlorid ili etar a prvenstveno u prisustvu tercijarne organske baze, kao trietilamin, N-etil-diizopropilamin ili N-metil-morfolin, na temperaturama između 0 i 150 °C, prvenstveno između 50 i 100 °C.
h. Za dobijanje benzimidazolil-, benztiazolil- ili benzoksazolil-jedinjenja opšte formule I, u kojoj B predstavlja etilen-grupu:
Reakcija jedinjenja opšte formule
u kojoj su
Ra, A i Y definisani kao što je na početku pomenuto, sa jedinjenjem opšte formule
u kojoj su
Ar i E definisani kao što je na početku pomenuto, ili sa njihovim reakciono sposobnim derivatima.
Reakcija se pogodno izvodi u rastvaraču ili smeši rastvarača, kao metilenhlorid, dimetilformamid, benzol, toluol, hlorbenzol, tetrahidrofuran, benzol/tetrahidrofuran ili dioksan, ili u datom slučaju u prisustvu sredstva koje izvlači vodu, npr. u prisustvu izobutilestra hlormravlje kiseline, tetraetilestra ortougljene kiseline, trimetilestra ortosirćetne kiseline, 2,2-dimetoksipropana, tetrametoksisilana, tionilhlorida, trimetilhlorsilana, fosfortrihlorida, fosforpentoksida, N,N'-dicikloheksilkarbodiimida, N,N'-dicikloheksilkarbodiimida/N-hidroksisukcinimida, N,N'--dicikloheksilkarbodiimida/l-hidroksi-benztriazola, 2-(lH-benzotriazol-l-il)-l,l,3,3--tetrametiluronijum-tetrafluorborata, 2-(lH-benzotriazol-l-il)-l,l,3,3-tetrametiluroni-jum-tetrafluorborata/1-hidroksi-benztriazola, N,N'-karbonildiimidazola ili trifenil-fosfina/tetrahlorugljenika, u datom slučaju uz dodatak baze, kao piridin, 4-dimetilaminopiridin, N-meul-morfolin ili trietilamin, pogodno je na temperaturama između 0 i 150 °C, prvenstveno na temperaturama između 0 i 100 °C.
Reakcija odgovarajućeg reakciono sposobnog jedinjenja opšte formule XVI, kao njegovih estara, imidazolida ili halogenida, sa aminom opšte formule XV, izvodi se prvenstveno u rastvaraču, kao metilenhlorid, etar ili tetrahidrofuran a prvenstveno u prisustvu tercijarne organske baze, kao trietilamin, N-etil-diizopropilamin ili N-metil-morfolin, koji jednovremeno mogu da posluže kao rastvarač, na temperaturama između 0 i 150 °C, prvenstveno na temperaturama između 50 i 100 °C.
i. Za dobijanje hinoksalin-2-on-jedinjenja opšte formule:
Reakcija jedinjenja opšte formule
u kojoj su
Ra, Rii A definisani kao što je na početku pomenuto, sa jedinjenjem opšte formule
u kojoj su
Ar i E definisani kao što je na početku pomenuto, ili sa njihovim reakciono sposobnim derivatima.
Reakcija se pogodno izvodi u rastvaraču ili smeši rastvarača, kao metilenhlorid, dimetilformamid, benzol, toluol, hlorbenzol, tetrahidrofuran, benzol/tetrahidrofuran, etanol ili dioksan, u datom slučaju u prisustvu sredstva koje izvlači vodu, npr. u prisustvu izobutilestra hlormravlje kiseline, tetraetilestra ortougljene kiseline, trimetilestra ortosirćetne kiseline, 2,2-dimetoksipropana, tetrametoksisilana, tionilhlorida, trimetilhlorsilana, fosfortrihlorida, fosforpentoksida, N,N'--dicikloheksilkarbodiimida, N,N'-dicikloheksilkarbodiirmda/N-hidroksisukcinimi-da, N.N'-dicikloheksilkarbodiirmda/l-hidroksi-benztriazola, 2-(lH-benzotriazol-l--il)-l,l,3,3-tetrametiluronijum-tetrafluorborata, 2-(lH-benzotriazol-l-il)-l,l,3,3-tetra-metiluronijum-tetrafluorborata/ 1-hidroksi-benztriazola, N,N'-karbonildiimidazola ili trifenilfosfina/tetrahlorugljenika, u datom slučaju uz dodatak baze, kao piridin, 4-dimetilaminopiridin, N-metil-morfolin ili trietilamin, pogodno je na temperaturama između 0 i 150 °C, prvenstveno na temperaturama između 0 i 100 °C.
Reakcija se ipak naročito pogodno izvodi sa odgovarajućim reakciono sposobnim jedinjenjem opšte formule XVIII, kao njegovim estrima, imidazolidima ili halogenidima, sa aminom opšte formule XVII, u rastvaraču, kao metilenhlorid, etanol, etar ili tetrahidrofuran, u datom slučaju u prisustvu tercijarne organske baze, kao trietilamin, N-etil-diizopropilamin ili N-metil-morfolin, koji jednovremeno mogu da posluže kao rastvarač, na temperaturama između 0 i 150 °C, prvenstveno na temperaturama između 50 i 100 °C.
j. Za dobijanje jedinjenja opšte formule I, u kojoj R2jeste Ci^-alkil-grupa koja je supstituisana sa alkilsulfonilaminokarbonil-grupom:
Reakcija jedinjenja opšte formule
u kojoj su
R3, A, B, E i Het definisani kao što je na početku pomenuto, a R2' predstavlja C^-alkil-grupu koja je supstituisana sa karboksi-grupom, ili njegovih reakciono sposobnih derivata, sa solju jedinjenja opšte formule
Reakcija se izvodi prvenstveno sa odgovarajućim reakciono sposobnim jedinjenjem opšte formule XK, kao njegovim estrima, imidazolidima ili halogenidima, sa solju jedinjenja opšte formule XX, prvenstveno sa njegovom alkalnom solju, kao njegova natrijum-so, u rastvaraču, kao metilenhlorid, etar, etanol, tetrahidrofuran ili dimetilformamid, na temperaturama između 0 i 150 °C, prvenstveno na temperaturama između 50 i 100 °C.
U prethodno opisanim reakcijama mogu, u datom slučaju prisutne reaktivne grupe, kao hidroksi-, karboksi-, amino-, alkilamino- ili imino-grupe, da za vreme reakcije budu zaštićene uobičajenim zaštitnim grupama, koje se posle reakcije ponovo odcepljuju.
Primer^a radi, kao zaštitni ostatak za hidroksi-grupu u obzir dolazi trirnetilsilil-, acetil-, benzoil-, terc.-butil-, tritil-, benzil- ili tetrahidropiranil-grupa,
kao zaštitni ostatak za karboksil-grupu, u obzir dolazi trirnetilsilil-, metil-, etil-, terc.-butil-, benzil- ili tetrahidropiranil-grupa, a
kao zaštitni ostatak za amino-, alkilamino- ili imino-grupu, u obzir dolazi acetil-, trifluoracetil-, benzoil-, etoksikarbonil-, terc.-butoksikarbonil-, benziloksikarbonil-, benzil-, metoksibenzil- ili 2,4-dimetoksibenzil-grupa, a za amino-grupu dodatno i ftalil-grupa.
U datom slučaju, kasnije odcepljivanje upotrebljenog zaštitnog ostatka izvodi se na primer hidrolitički u rastvaraču koji sadrži vodu, npr. u vodi, izopropanol/vodi, tetrahidrofuran/vodi ili dioksan/vodi, u prisustvu kiseline, kao trifluorsirćetne kiseline, sone kiseline ili sumporne kiseline ili u prisustvu alkalne baze, kao litijum-hidroksid, natrijum-hidroksid ili kalijum-hidroksid, ili pomoću etarskog cepanja, npr. u prisustvu jodtri-metilsilana, na temperaturama između 0 i 100 °C, prvenstveno na temperaturama između 10 i 50 °C.
Odcepljivanje benzil-, metoksibenzil- ili benziloksikarbonil-ostatka izvodi se ipak primera radi hidrogenolitički, npr. sa vodonikom u prisustvu katalizatora kao paladijum/ugalj u rastvaraču kao metanol, etanol, etilestar sirćetne kiseline, dimetilformamid, dimetilformamid/aceton ili glacijalna sirćetna kiselina, u datom slučaju uz dodatak kiseline, kao sona kiselina, na temperaturama između 0 i 50 °C, prvenstveno ipak na sobnoj temperaturi i pod pritiskom vodonika od 1 do 7 bara, prvenstveno ipak od 3 do 5 bara.
Odcepljivanje metoksibenzil-grupe može takođe da se vrši i u prisustvu oksidacionog sredstva kao cerijum(IV)amonijum-nitrat, u rastvaraču kao metilenhlorid, acetonitril ili acetonitril/voda na temperaturama između 0 i 50 °C, prvenstveno ipak na sobnoj temperaturi.
Odcepljivanje 2,4-dimetoksibenzil-ostatka izvodi se ipak prvenstveno u trifluor-sirćetnoj kiselini u prisustvu anizola.
Odcepljivanje terc.-butil- ili terc.-butiloksikarbonil-ostatka izvodi se prvenstveno obradom sa kiselinom, kao trifluorsirćetna kiselina ili sona kiselina, u datom slučaju uz upotrebu rastvarača kao metilenhlorid, dioksan ili etar.
Odcepljivanje ftalil-ostatka izvodi se prvenstveno u prisustvu hidrazina ili primarnog amina, kao metilamin, etilamin ili n-butilamin, u rastvaraču, kao metanol, etanol, izopropanol, toluol/voda ili dioksan, na temperaturama između 20i50°C.
Odcepljivanje aliloksikarbonil-ostatka izvodi se putem obrade sa katalitickom količinom tetrakis-(trifenilfosfin)-paladijum(0)-a, prvenstveno u rastvaraču kao tetrahidrofuran i prvenstveno u prisustvu viška baze, kao morfolin ili 1,3-dimedon, na temperaturama između 0 i 100 °C, prvenstveno na sobnoj temperaturi a pod inertnim gasom, ili obradom sa katalitickom količinom tris-(trifenilfosfin)-rodijum(i)-hlorida, u rastvaraču kao vodeni rastvor etanola, u datom slučaju u prisustvu baze, kao l,4-diazabiciklo[2.2.2]oktana na temperaturama između 20 i 70 °C.
Jedinjenja upotrebljena kao polazne supstance, opštih formula II do XX, koja su delimično poznata iz literature, dobijaju se prema postupcima poznatim iz literature, a u daljem će njihovo dobijanje biti opisano u primerima
Tako se, primera radi, jedinjenje opšte formule II, dobija reakcijom odgovarajućeg nitrila, koji se sa svoje strane pogodno dobija prema postupcima f do h, sa odgovarajućim tioalkoholom ili alkoholom u prisustvu hloro- ili bromo-vodonika.
Jedinjenje upotrebljeno kao polazna supstanca, opšte formule IV, V, VIII, X i XIX, pogodno se dobija prema postupku ovog pronalaska.
Polazno jedinjenje opšte formule XI, u kojoj U predstavlja halogenmetil-grupu, pogodno se dobija zatvaranjem prstena odgovarajućeg estra, koji je u o-položaju supstituisan pogodnim atomom halogena i metoksiacetamido-grupom, u odgova-rajuće biciklično 2-alkoksimetil-jedinjenje, u datom slučaju praćenog hidrolizom i, u datom slučaju praćenog amidovanjem tako dobijene karbonske kiseline, sa odgovarajućim aminom, prevođenjem tako dobijenog alkoksimetil-jedinjenja u odgovarajuće halogenmetil-jedinjenje, koje, kada je potrebno, može zatim pomoću odgovarajućeg jedinjenja da bude prevedeno u željeno jedinjenje. Ako se pritom zatvaranje prstena izvodi pomoću pogodnih derivata ugljene kiseline, onda se dobija polazno jedinjenje opšte formule XI, u kojoj U predstavlja hidroksi-, merkapto- ili amino-grupu.
Polazno jedinjenje opšte formule XIII dobija se zatvaranjem prstena odgovarajućeg o-disupstituisanog estra, praćenog saponifikovanjem tako dobijenog estra i na kraju amidovanjem tako dobijene karbonske kiseline pomoću odgovarajućeg amina.
Dalje, zatvaranjem prstena dobijeni imidazo-piridin, supstituisan u 5-položaju sa metil-grupom, može preko odgovarajućeg N-oksida da se prevede u odgovarajuće hidroksimetil-jedinjenje, koje se putem oksidacije prevodi u željenu karbonsku kiselinu opšte formule XIII.
Jedinjenja opštih formula III, VI, VII, IX i XII, koja se koriste kao polazne supstance, dobijaju se trivijalnim postupcima, na primer redukcijom aromatskog estra, koji je u o-položaju supstituisan sa, u datom slučaju supstituisanom amino-grupom i nitro-grupom, pa zatim, u datom slučaju zatvaranjem prstena tako dobijenog o-diamino-jedinjenja sa odgovarajućom karbonskom kiselinom.
Dalje, dobijena jedinjenja opšte formule I mogu da se jave kao enantiomeri i/ili dijastereomeri.
Tako, na primer, dobijena jedinjenja opšte formule I, koja se javljaju kao racemati, mogu, prema već poznatim metodama (vidi Allinger N. L. i Eliel E. L. u "Topics in Stereochemistrv", Vol. 6, Wiley Interscience 1971), da se prevedu u svoje optičke antipode, a jedinjenja opšte formule I, sa najmanje 2 asimetrična atoma ugljenika, mogu, na osnovu svoje fizičko-hemijske razlike, pomoću već poznatih metoda, npr. pomoću hromatografije i/ili frakcionom kristalizacijom, da se razdvoje na svoje dijastereomere, koji, ukoliko se javljaju u racemskom obliku, mogu zatim kao što je gore pomenuto da se razdvoje u enantiomere.
Razdvajanje enantiomera vrši se prvenstveno putem razdvajanja na koloni sa hiralnim fazama, ili prekristalisavanjem iz optički aktivnog rastvarača, ili reakcijom sa optički aktivnom supstancom, koja sa racemskim jedinjenjem stvara soli ili derivate, kao npr. estre ili amide, naročito sa kiselinama i njihovim aktiviranim derivatima ili alkoholima, i razdvajanjem na takav način dobijenih dijastereomernih smeša soli ili derivata, npr. na osnovu različitih rastvorljivosti, pri čemu, iz čisto dijaste-reomernih soli ili derivata, mogu da se izdvoje slobodni antipodi delovanjem pogodnog sredstva. Naročito upotrebljive optički aktivne kiseline jesu npr. D- i Loblici vinske kiseline ili dibenzoilvinske kiseline, di-o-tolilvinska kiselina, jabučna kiselina, bademska kiselina, kamforsulfonska kiselina, glutaminska kiselina, asparaginska kiselina ili kininska kiselina. Kao optički aktivni alkohol u obzir dolazi na primer (+)- ili (-)-mentol, a kao optički aktivan acil-ostatak u amidima, na primer (+)- ili (-)-mentiloksikarbonil-ostatak.
Osim toga, dobijena jedinjenja formule I mogu da se prevedu u svoje soli, naročito za farmaceutsku primenu u svoje fiziološki podnošljive soli, sa neorganskim ili organskim kiselinama. Kao kiseline za to dolaze u obzir, na primer, sona kiselina, bromovodonična kiselina, sumporna kiselina, fosforna kiselina, fumarna kiselina, ćilibarna kiselina, mlečna kiselina, limunska kiselina, vinska kiselina ili maleinska kiselina.
Pored toga, tako dobijena nova jedinjenja formule I, ukoliko sadrže karboksi-grupu, mogu se zatim, ako je potrebno, prevesti u svoje soli sa neorganskom ili organskom bazom, naročito za farmaceutsku primenu, u svoje fiziološki podnošljive soli. Kao baze, pritom dolaze u obzir, na primer, natrijum-hidroksid, kalijum-hidroksid, cikloheksilamin, etanolamin, dietanolamin i trietanolamin.
Kao što je već na početku pomenuto, nova jedinjenja opšte formule I i njihove soli, ispoljavaju dragocena svojstva. Tako, jedinjenja opšte formule I, u kojoj E označava cijano-grupu, predstavljaju dragocene međuproizvode za dobijanje drugih jedinjenja opšte formule I, i jedinjenja opšte formule I, u kojoj E označava RbNH-C(=NH) -grupu, a njihovi tautomeri, njihovi stereoizomeri, njihove fiziološki podnošljive soli imaju dragocena farmakološka svojstva, naročito deluju na inhibiranje trombina, na produžavanje trombinskog vremena i inhibitorski deluju na srodne serin-proteaze, kao npr. tripsin, urinokinaze faktor Vila, faktor Xa, faktor IX, faktor XI i faktor XII, pri čemu takođe neka jedinjenja, kao na primer jedinjenje iz primera 16, jednovremeno ispoljava i slabo dejstvo sprečavanja trombocitnog agregiranja.
Primer-a radi, jedinjenja
A = N-fenil-N-(2-karboksietil)-amid 2-[N-(4-arrudinofenil)-aminometil]-benztiazol-5-karbonske kiseline,
B = N-fenil-N-(3-hidroksikarbonilpropil)-amid l-metil-2-[2-(4-amidinofenil)-eul]-benzimidazol-5-il-karbonske kiseline,
C = N-fenil-N-(hidroksikarbonilmetil)-amid l-metil-2-[ (4-amidinofenil) -oksi-metil]-benzimidazol-5-il-karbonske kiseline,
D = N-fenil-N-(2-hidroksikarboniletil)-amid l-meul-2-[N-(4-amidinofenil)-amino-metil]-benzimidazol-5-il-karbonske kiseline,
E = N- (2-piridil) -N- (hidroksikarbonilmetil) -amid l-metil-2-[N- (4-amidinofenil) -
aminometil]-benzimidazol-5-il-karbonske kiseline,
F = N-fenil-N-[2-(lH4etrazol-5-il)etil]-amid l-mem-2-[2-(4-amidinofenil) etil]-benzimidazol-5-il-karbonske kiseline i
G = N-(2-piridil)-N-(2-hidroksikarboniletil)-amid l-meul-2-[N-(4-amidinofenil)-aminometil]-benzimidazol-5-il-karbonske kiseline,
ispitana su u pogledu svog dejstva na trombinsko vreme, kao što je u daljem opisano: Materijal: plazma, iz humane citrat-krvi;
Test-Thrombin (goveče), 30 jed./ml, Boehring Werke, Marburg dietilbarbituratacetat-pufer, ORWH 60/61, Boehring Werke,
Marburg
Biomatic BIO Koagulometar, Sarstedt
Izvođenje ispitivanja:
Određivanje trombinskog vremena vršeno je na Biomatic BlO-Koagulometru, firme Sarstedt.
Supstanca koja se ispituje stavljana je u test-posude, propisane od strane proizvođača, zajedno sa 0,1 ml humane citrat-plazme i 0,1 ml dietilbarbiturat-pufera (DBA-pufer). Proba je inkubirana jedan minut na 37 °C. Dodavanjem 0,3 jed. Test-Thrombin-a u 0,1 ml DBA-pufera započinjala je reakcija zgrušavanja. Unošenjem trombina, prema uputstvu za aparaturu, započinjano je merenje vremena sve do zgrušavanja probe. Kao kontrole služile su probe u koje je dodavan 0,1 ml DBA-pufera.
Na osnovu definicije, pomoću krive koja pokazuje delovanje doze, određivana je efikasna koncentracija supstance, pri kojoj je trombinsko vreme udvostručeno u odnosu na kontrolnu probu.
Sledeća tabela sadrži nađene vrednosti:
Na primer, kod pacova nije moglo da se zapazi akutno toksično prateće dejstvo pri davanju jedinjenja A, D, E i G sve do doze od 1 mg/kg i.v. Prema tome ta se jedinjenja dobro podnose.
Na osnovu svojih farmakoloških svojstava, nova jedinjenja i njihove fiziološki podnošljive soli pogodni su za sprečavanje i lečenje venskih i arterijskih trombocitnih oboljenja, kao na primer za lečenje tromboza unutrašnjih vena na nogama, za sprečavanje reokluzija posle bajpas-operacija ili angioplastije (PT(C) A), kao i okluzije kod perifernih arterijskih oboljenja, kao plućne embolije, diseminiranog intravaskularnog zgrušavanja, profilakse koronarne tromboze, proflakse moždanih udara i sprečavanje okluzije šantova (shunts) ili stentova. Osim toga, jedinjenja prema pronalasku pogodna su za antitrombsku potporu kod trombolitskog lečenja, kao npr. sa rt-PA ili sa streptokinazom, za sprečavanje vremenske restenoze, posle PT(C) A, za sprečavanje metastaziranja i rasta tumora koji zavise od koagulacije i zapaljivih procesa koji zavise od fibrina.
Da bi se postigalo odgovarajuće dejstvo pogodno je da potrebno doziranje iznosi pri intravenskom davanju 0,1 do 30 mg/kg, prvenstveno 0,3 do 10 mg/kg, a pri oralnom davanju 0,1 do 50 mg/kg, prvenstveno 0,3 do 30 mg/kg, uvek 1 do 4 x dnevno. Za to se, jedinjenja formule I, pripremljena prema pronalasku, u datom slučaju u kombinaciji sa drugim delotvornim supstancama, mogu formulisati u uobičajene galenske preparate, kao tablete, dražeje, kapsule, praškove, suspenzije ili supozitorije, zajedno sa jednim ili sa više inertnih uobičajenih nosača i/ili sredstava za razblaživanje, npr. sa kukuruznim škrobom, mlečnim šećerom, tršcanim šećerom, mikrokristalnom celulozom, magnezijum-stearatom, polivinilpirolidonom, limun-skom kiselinom, vinskom kiselinom, vodom, vodom/etanolom, vodom/gliceri-nom, vodom/sorbitom, vodom/polietilenglikolom, propilenglikolom, cetilstearil-alkoholom, karboksi-metilcelulozom ili supstancama koje sadrže masnoću, kao čvrste masnoće ili njihove pogodne smeše.
Sledeći primeri treba bliže da objasne pronalazak:
Prethodne napomene
Pri određivanju Rfvrednosti, ukoliko nije ništa drugo dato, uvek su korišćene Polygram-silikagel-ploče firme E. Merck, Darmstadt
EKA-maseni spektri (Elektrosprav-maseni-spektri kaljona) opisani su na primer u Chemie unserer Zeit 6,308-316 (1991).
Primer 1
N-fenil-N-(2-etoksikarboniletil)-amid 3-metil-2-[2-(4-amidinofenil) etilj-imidazo- [ 4, 5- b] piridin- 6- karbonske kiseline
a) Metilestar 6- metilamino- 5- nitro- nikotinske kiseline
1,6 g (7,4 mmol) metilestra 6-hlor-5-nitro-nikotinske kiseline (vidi Bernie et al. u J.
Chem. Soc. 1951, 2590) mešano je 30 minuta, na sobnoj temperaturi, u 20 ml 40%-nog vodenog rastvora metilamina. Reakciona smeša je zatim razblažena ledenom vodom, izdvojeni žuti talog je odfiltriran i osušen.
Prinos: 1,2 g (80 teor.%),
Rfvrednost: 0,66 (silikagel; etilacetat/etanol/glacijalna sirćetna kiselina = 90:5:5)
b) Metilestar 5- amino- 6- meulamino- nikotinske kiseline
U rastvor 3,1 g (15 mmol) metilestra 6-metilamino-5-nitro-nikotinske kiseline u 100
ml etanol/dihlormetana (3:1) unet je 1 g paladijuma na uglju (10%-ni) pa je dobijena suspenzija pod pritiskom vodonika od 5 bara, na sobnoj temperaturi, hidrogenovana 1,5 sat. Zatim je katalizator odfiltriran a rastvarač je u vakuumu oddestilisan. Dobijeni uljasti sirovi proizvod je neposredno dalje upotrebljen.
Prinos: 2,4 g (92 teor.%),
Rfvrednost: 0,44 (silikagel; etilacetat/etanol/amonijak = 90:10:1)
c) Metilestar 5-[ 2- ( 4- cijanofenil) eulkarbonilarruno]- 6- metilamino- nikou^
kiseline
U rastvor 2,6 g (15 mmol) 3-(4-cijanofenil) propionske kiseline u 25 ml apsolutnog tetrahidrofurana dodato je 2,4 g (15 mmol) N,N'-karbonildiimidazola pa je na sobnoj temperaturi mešano 20 minuta. Zatim je imidazolidu dodat rastvor od 2,3 g (13 mmol) metilestra 5-amino-6-metilamino-nikotinske kiseline, u 25 ml dimeulformamida pa je grejano 3 sata na 100 °C. Posle uklanjanja rastvarača u vakuumu dobijeni sirovi proizvod je prebačen u etilacetat, organska faza je oprana vodom, pa je posle sušenja preko natrijum-sulfata ponovo oslobođena rastvarača. Dobijeni ostatak je prečišćen fleš-hromatografijom (silikagel; gradijent dihlormetan do dihlormetan/etanola = 19:1).
Prinos: 2,1 g čvrste supstance bež boje (50 teor.%),
Rfvrednost 0,54 (silikagel; etilacetat/etanol/amonijak = 90:10:1)
d) Metilestar 3- metil- 2-[ 2-( 4- ciianofenil) eitl1- imidazo[ 4. 5- b] piridin- 6-
karbonske kiseline
Rastvor 2,0 g (5,9 mmol) metilestra 5-[2- (4-cijanofenil) etilkarbonilamino]-6--metilamino-nikotinske kiseline, u 50 ml glacijalne sirćetne kiseline, zagrevan je 1 sat na 100 C. Posle uklanjanja rastvarača prebačeno je u dihlormetan, oprano sa rastvorom natrijum-hidrogenkarbonata, osušeno sa natrijum-sulfatom, pa je rastvarač ponovo oddestilisan.
Prinos: 1,7 g čvrste supstance braon boje (89 teor.%),
Rrvrednost 0,50 (silikagel; etilacetat/etanol/amonijak = 90 :10 :1)
e) 3- mem- 2-[ 2-( 4- ciianofenil) enll- imidazo[ 4. 5- b] piridin- 6- karbonska kiselina
U rastvor 3,2 g (10 mmol) metilestra 3-metil-2-[2-(4-cijanofenil) eitTJ-imidazo
[4,5-b]piridin-6-karbonske kiseline u 150 ml metanola dodat je rastvor 1,5 g litijum-hidroksida u 20 ml vode, pa je 24 sata mešano na sobnoj temperaturi. Zatim je razblaženo sa 50 ml vode, alkohol je oddestilisan a vodena faza je oprana sa etilacetatom.
Posle zakiseljavanja sa sonom kiselinom ekstrahovano je više puta sa dihlormetan-/metanolom (9:1), organska faza je osušena sa natrijum-sulfatom pa je rastvarač oddestilisan.
Prinos: 2,1 g čvrste supstance bež boje (70 teor.%),
Rfvrednost: 0,38 (silikagel; etilacetat/etanol/amonijak = 50:45:5)
f) N- fenil- N- ( 2- etoksikarboniletil) - amid 3- metil- 2- f2- ( 4- ciianofenil) etill- imidazo-
-[ 4. 5- b] piridin- 6- karbonske kiseline
U rastvor 2,0 g (6,5 mmol) 3-metil-2-[2-(4-cijanofenil) eitl]-imidazo[4,5-b]piridin-6--karbonske kiseline u 100 ml dihlormetana dodato je 20 ml tionilhlorida pa je 2 sata zagrevano uz refluks. Pošto se oddestilišu tečne komponente sirovi proizvod je još dvaput prebacivan u dihlormetan pa je svaki put rastvarač uklanjan destilovanjem. Tako dobijen sirovi hlorid kiseline (2 g) suspendovan je u 100 ml tetrhidrofurana pa je dodato 1,2 g (6,5 mmol) N-(2-etoksikarboniletil) anilina. Zatim je u toku 5 minuta dokapano 0,73 g (7,2 mmol) trietilamina. Posle 1-časovnog mešanja rastvarač je otparen u vakuumu, ostatak je prebačen u etilacetat, organska faza je oprana vodom i osušena preko natrijum-sulfata. Pošto je oddestilisan rastvarač, fleš-hromatografijom (silikagel; dihlormetan do dihlormetan/etanola = 49 : 1) je izolovano željeno jedinjenje kao braonkasto ulje.
Prinos: 1,9g (65 teor.%),
Rfvrednost 0,44 (silikagel; etilacetat/etanol/amonijak = 90:10:1)
g) N- fenil- N- ( 2- etoksikarboniletil) - amid 3- metil- 2-[ 2- ( 4- amidinofenil) eui]- imidazo-
-[ 4. 5- blpiridin- 6- karbonske kiseline
1,8 g (3,7 mmol) N-fenil-N-(2-etoksikarbonileitl)-amida 3-metil-2-[2-(4-cijanofenil) etil]-imidazo[4,5-b]piridin-6-karbonske kiseline, u 100 ml etanola zasićenog hlorovodonikom, mešano je 16 sati, prvo na 0 °C, a zatim na sobnoj temperaturi sve dok tankoslojnom hromatografijom više nije moglo da se dokaže prisustvo polaznog materijala. Zatim je rastvarač
oddestilisan, uljasti ostatak je prebačen u 50 ml apsolutnog etanola pa je dodato 3,6 g (37 mmol) amonijum-karbonata. Posle 4 sata rastvarač je oddestilisan u vakuumu, dobijeni sirovi proizvod je prečišćen fleš-hromatograifjom(silikagel; gradijent dihlormetan/etanol 19:1 do 4 :1), pa ponovo uparen.
Prinos: 1,6 g čvrste supstance obojene bež (80 teor.%),
Rfvrednost 0,30 (silikagel; etilacetat/etanol/amonijak = 90 : 5: 5)
Primer 2
N-fenil-N- (2-hidroksikarboniletil) -amid 3-metil-2-[2- (4-amidinofenil) etil]-irnidazo- [ 4, 5- b] piridin- 6- karbonske kiseline
U rastvor 535 mg (1,0 mmol) N-fenil-N-(2-etoksikarbonileitl)-amida 3-metil-2-[2-(4--amidinofenil)etil]-imidazo[4,5-b]piridin-6-karbonske kiseline u 10 ml etanola dodato je 5 ml 2M rastvora natrijum-hidroksida pa je 2 sata mešano na sobnoj temperaturi. Zatim je razblaženo sa 10 ml vode, alkohol je oddestilisan, vodena faza je oprana sa 20 ml etlacetata i zakiseljeno je sa koncentrovanom sonom kiselinim, pri čemu se željeno jedinjenje istaložilo kao beli kristali.
Prinos: 375 mg (74 teor.%),
Rfvrednost 0,23 (silikagel; etilacetat/etanol/amonijak = 90:5:5)
C26H26N603(470,54)
maseni spektar: (M+H)<+>= 471
Primer 3
Hidrohlorid N- (2-piridil) -N- (2-metoksikarboniletil)-amida 3-metil-2-[2- (4-amidino- fenil) etil]- imidazo[ 4, 5- b] piridin- 6- il- karbonske kiseline
Pripremljeno analogno primeru 1 od N-(2-piridil)-N-(2-metoksikarboniletil)-amida 3-metil-2-[2- (4-cijanofenil) etil]-imidazo[4,5-b]piridin-6-il-karbonske kisetine metanolskog rastvora hlorovodonika, metanola i amonijum-karbonata.
Prinos: 75 teor.%,
C26<H>27<N>7<0>3(485,55)
Rfvrednost: 0,31 (silikagel; etilacetat/etanol/amonijak = 50 :45: 5) EKA-maseni spektar: (M+H)+ = 486
Primer 4
Hidrohloriđ N-fenil-N-etoksikarbonilmeitl-amida 3-metil-2-[2- (4-amidinofenil) etil]- imidazo-[ 4, 5- b] piridin- 6- il- karbonske kiseline
Pripremljeno analogno primeru 1, od N-fenil-N-etoksikarbonilmetil-amida 3-metil-2--[2-(4-cijanofenil)etil]-imidazo-[4,5-b]piridin-6-il-karbonske kiseline, etanolskog rastvora hlorovodonika, etanola i amonijum-karbonata.
Prinos: 84 teor.%,
C27<H>28N603(484,56)
Rfvrednost: 0,44 (silikagel; etilacetat/etanol/amonijak = 50:45:5) EKA-maseni spektar: (M+H)+ = 485
Primer 5
Hidrohloriđ N-fenil-N-hidroksikarbonilmeitl-amida3-metil-2-[2-(4-amidinofenil)- etil]- imidazo[ 4, 5- b] piridin- 6- il- karbonske kiseline
Pripremljeno analogno primer 2, od hidrohlorida N-fenil-N-etoksikarbonilmetil-amida 3-metil-2-[2-(4-amidinofenil)etil]-imidazo[4,5-b]piridin-6-il-karbonske kiseline i vodenog rastvora natrijum-hidroksida.
Prinos: 85 teor.%,
C25<H>24N603(456,51)
Rfvrednost: 0,19 (silikagel; etilacetat/etanol/amonijak = 50:45:5) EKA-maseni spektar: (M+H)+ = 457
Primer 6
Hidrohloriđ 2-[2- (4-amidinofenil) etil]-3-metil-6- (2-metoksikarbonil-2,3-dihidroindol--l-il-karbonil)-imidazo[4,5-b]piridina
Pripremljeno analogno primeru 1, od 2-[2-(4-cijanofenil) etil]-3-metil-6-(2-metoksikarbonil-2,3-dihidroindol-l-il-karbonil)-imidazo[4,5-b]piridina, metanolskog rastvora hlorovodonika, metanola i amonijum-karbonata.
Prinos: 20 teor.%,
C27H26<N>603(482,54)
Rfvrednost 0,30 (silikagel; etilacetat/etanol/amonijak = 50:45:5)
EKA-maseni spektar: (M+H)+ = 483
Primer 7
Hidrohloriđ 2-[2- (4-amidinofenil) etil]-3-metil-6- (2-karboksi-2,3-dihidroindol-l-il- - karbonil)- imidazo[ 4, 5- b] piridina
Pripremljeno analogno primeru 2, od hidrohlorida 2-[2-(4-amidinofenil) etil]-3-metil--6-(2-metoksikarbonil-2,3-dihidroindol-l-il-karbonil)-irnidazo[4,5-b]piridina i vodenog rastvora natrijum-hidroksida.
Prinos: 90 teor.%,
C26<H>24N603(468,52)
Rfvrednost 0,24 (silikagel; etilacetat/etanol/amonijak = 50:45 :5) EKA-maseni spektar: (M+H)+ = 469
(M+Na)+ = 491
Primer 8
N-(2-piridil)-N-(2-etoksikarboniletil)-amid l-meul-2-[2-(4-amidinofenil)oksimetil]- imidazo[ 4, 5- b] piridin- 5- il- karbonske kiseline
a) 2- arnino- 3- metilarnino- 6- metil- piridin
8,35 g (50 mmol) 2-mem-5-meulaniino-6-nitro-piridina (Heterocycles 38, 529
(1994)) rastvoreno je u 300 ml etilacetata pa je sa 1,5 g Ranay-nikla hidrogenovano 3,5 sata, na sobnoj temperaturi. Zatim je katalizator odfiltriran a filtrat je uparen. Posle kristalizacije dobijenog ostatka iz petroletra dobijeno je 5,75 g (84 teor.%) maslinasto zelenih kristala.
C7HnN3(137,20)
tačka topljenja: 112 -113 °C
b) 1. 5- dimetil- 2-[ ( 4- cijanofenil) oksimetil]- imidazo[ 4. 5- blpiridin
11,4 g (63 mmol) 4-cijano-fenoksisirćetne kiseline rastvoreno je u 200 ml
apsolutnog tetrahidrofurana pa je, na sobnoj temperaturi, u to dodato 10,2 g (63 mmol) N,N'-karbonildiimidazola. Posle 15 minuta pri 60 °C dodato je 5,70 g (41,5 mmol) 2-amino-3-metilamino-6-metil-piridina. Posle 2 sata na 60 °C rastvarač je oddestilisan, kristalni ostatak je tretiran vodom, opran je sa vodom pa osušen. Posle kristalizacije iz etanola dobijeno je 9,95 g (91 teor.%) belih kristala.
C16H14N40 (278,32)
maseni spektar: M<+>= 278
c) l, 5- dimeul- 2-[( 4- ciianofenil) oksimem1- imidazo[ 4. 5- blpiridin- 4- N- oksid
2,62 g (10 mmol) l,5-dimetil-2-[ (4-cijanofenil)oksimetil]-imidazo[4,5-b]piridina
suspendovano je u 125 ml dihlormetana pa je dodato 2,62 g (12,7 mmol) m-hlorperbenzoeve kiseline pri čemu je nastao bistar rastvor. Posle 2 sata na sobnoj temperaturi rastvarač je oddestilisan a na dobijeni ostatak je dodat rastvor natrijum-hidrogenkarbonata.
Posle 30 minuta dobijeni beli kristalni proizvod je odsisan, opran je vodom pa osušen na 40 °C.
Prinos: 2,45 g (83 teor.%),
Ci6<H>14N402(294,30)
maseni spektar: M<+>= 294
d) l- meul- 2-[( 4- ciianofenil) oksimem]- 5- hidroksimem- imidazo[ 4. 5- bjDiridin
2,40 g (8,2 mmol) l,5-dimeuT2-[(4-cijanofenil)oksimem]-imidazo[4,5-b]piridin-4-N--oksida suspendovano je u 75 ml dihlormetana, pa je dodato 2,4 ml (16,9 mmol) anhidrida trifluorsirćetne kiseline pri čemu je nastao bistar rastvor. Posle 16 sati na sobnoj temperaturi rastvarač je oddestilisan, dobijeni viskozni ostatak je prebačen u 50 ml dihlormetana pa je prekriven sa 50 ml 2M rastvora natrijum--hidrogenkarbonata. Posle 3-časovnog snažnog mešanja stvoreni talog je odsisan, opran sa vodom i na 40 °C osušen.
Prinos: 1,85 gbelog praha (78teor.%),
C16H14N402(294,30)
tačka topljenja: 172 °C
e) l- metil- 2-[( 4- ciianofenil) oksimetil]- imidazo[ 4, 5- b] piridin- 5- karbaldehid
3,65 g (12,5 mmol) l-metil-2-[(4-cijanofenil) oksimetil]-5-hidroksimetil-imidazo-[4,5-b]piridina rastvoreno je u 500 ml dihlormetana pa je dodato 15,0 g mangan-dioksida. Posle 96 sati na sobnoj temperaturi profiltrirano je preko infuzorijske zemlje (kizelgur) pa je rastvarač oddestilisan. Dobijeni filtrat je uparen, kristalni talog je rastrljan sa etrom, odsisan i osušen.
Prinos: 3,05 g belog praha (84 teor.%),
C16<H>12N402(292,30)
tačka topljenja: 231 - 234 °C
f) l- metil- 2-[ ( 4- ciianofenil) oksimetill- 5- karboksi- imidazo[ 4. 5- blDiridin
1,25 g (4,3 mmol) l-metil-2-[(4-cijanofenil) oksimetil]-imidazo[4,5-b]piridin-5-karb-aldehida rastvoreno je u 10 ml mravlje kiselin pa je na 0 °C dodat 1,0 ml vodonik-peroksida (33%-ni). Posle 12 sati na 4 °C stvoreni beli talog je odsisan, opran vodom pa osušen na 40 °C.
Prinos: 0,81 g (61 teor.%),
C15H12N403(308,7)
g) N-( 2- piridil)- N-( 2- metoksikarboniletiD- amid l- metil- 2- f ( 4- ciianofenil) oksimetill-
imidazo[ 4. 5- b] piridin- 5- il- karbonske kiseline
308 mg (1,0 mmol) l-metil-2-[ (4-cijanofenil) oksimetil]-5-karboksi-imidazo[4,5-b]-piridina suspendovano je u 5 ml dimetilformamida pa je dodato 303 mg (3,0 mmol) N-metil-morfolina i 321 mg (1,0 mmol) 0-(benzotriazol-l-il)-N,N,N',N'-tetra-metiluronijum-tetrafluoroborata. Posle 10 minuta na sobnoj temperaturi dodato je 215 mg (1,2 mmol) metilestra N- (2-piridil) -3-amino-propionske kiselina u 2 ml dimetilformamida pri čemu je nastao bistar rastvor. Posle 12 sati na sobnoj temperaturi reakioni rastvor je umešan u ledenu vodu. Posle tri ekstrakacije sa etilacetatom sjedinjeni organski ekstrakti su oprani rastvorom kuhinjske soli, osušeno je preko natrijum-sulfata pa upareno. Dobijeni ostatak je hromatografisan na silikagelu, sa dihlormetan/etanolom (90:1 do 25:1).
Prinos: 165 mg belog praha (35 teor.%),
C25Hl2N604(407,50)
tačka topljenja: 139 -140 °C
h) N- ( 2- piridil) - N- ( 2- etoksikarboniletil) - amid l- metil- 2-[ ( 4- amidinofenil) oksimetiTj-
- imidazo[ 4. 5- b] piridin- 5- il- karbonske kiseline
Pripremljen reakcijom 140 mg (0,3 mmol) N-(2-piridil)-N-(2-metoksikarboniletil)-amida l-metil-2-[ (4-cijanofenil) oksimetil]-imidazo[4,5-b]piirdin-5-il-karbonske kiseline sa etanolom zasićenim hlorovodonikom i sa amonijum-karbonat/etanolom, analogno primeru lg. Dobijeni proizvod je prečišćen hromatografijom preko silikagela sa dihlormetan/etanolom (19:1 do 4:1).
Prinos: 48 mg belog praha (36 teor.%),
C26H27N7O4(501,57)
maseni spektar: (M+H)<+>= 502
Primer 9
N-fenil-N- (2-etoksikarboniletil) -amid 2-[N- (4-amidinofenil) arninometil]-benztiazol-5- - karbonske kiseline
a) Etilestar4- fluor- 3- metoksiacetamido- benzoevekiseline
Rastvor 2,8 g (15,3 mmol) etilestra 3-amino-4-fluor-benzoeve kiseline (vidi L. S.
Fosdick, A. F. Dodds u J. Amer. Chem. Soc. 65,2305 (1943)) i 1,56 ml (1,85 g = 17,0 mmol) metoksiaceitlhlorida u 50 ml hlorbenzola, zagrevan je uz mešanje 1 sat na 50 °C a zatim 15 minuta uz refluks. Zatim je rastvarač u vakuumu oddestilisan a dobijeni sirovi proizvod je prečišćen fleš-hromatografijom (silikagel; dihlormetan/etanol = 100 : 1). Željeno jedinjenje koje se prvo izdvajalo kao ulje očvrlo je posle nekoliko dana.
Prinos: 3,8g (98 teor.%,),
Rfvrednost 0,38 (silikagel; dihlormetan/etanol = 19:1)
b) Etilestar2- metoksimetil- benztiazol- 5- karbonske kiseline
Smeša 3,0 g (11,7 mmol) 4-fluor-3-metoksiacetamido-benzoeve kiseline i 2,1 g
(5,2 mmol) Lawesson-ovog reagensa, u 90 ml toluola, zagrevana je 6 sati uz refluks, ponovo je dodat 1,0 g Lawesson-ovog reagensa pa je još 6 sati zagrevana na 120 °C. Posle zamene rastvarača ksilolom zagrevano je još 8 sati u posudi pod pritiskom (autoklav) na 180 °C. Zatim je rastvarač oddestilisan u vakuumu, dobijeni sirovi proizvod je prečišćen fleš-hromatografijom (silikagel; etilacetat/petroetar = 5 : 95) pa je ponovo uparen.
Prinos: 2,1 g žuti kristali (72 teor.%,),
Rfvrednost 0,55 (silikagel; etilacetat/petroletar = 3:7)
c) 2- metoksimetil- benztiazol- 5- karbonska kiselina
Smeša 2,1 g (8,36 mmol) etilestra 2-metoksimetil-benztiazol-5-karbonske kiseline i 16 ml 2M vodenog rastvora natrijum-hidroksida, u 60 ml etanola, mešana je 1 sat na sobnoj temperaturi. Zatim je alkohol oddestilisan, sirovi proizvod je prebačen u 20 ml vode, oprano je sa 50 ml dietiletra, pa je vodena faza, uz hlađenje ledom, zakiseljena koncentrovanom sonom kiselinom. Jedinjenje bež-roza boje, koje se potom istaložilo, odsisano je, oprano vodom i osušeno.
Prinos: 1,6g (86 teor.%,),
Rfvrednost: 0,12 (silikagel; dihlormetan/etanol = 29 :1)
d) N- fenil- N- ( 2- etoksikarboniletil)- amid 2- metoksimetil- benzuazol- 5-
- karbonske kiseline
U suspenziju 1,6 g (7,2 mmol) 2-metoksimetil-benztiazol-5-karbonske kiseline u 60 ml dihlormetana dodato je 1,6 ml (22 mmol) tionilhlorida pa je 1 sat zagrevano uz refluks. Pritom se, posle 20 minuta, čvrsta supstanca rastvorila. Pošto su oddestilisane tečne komponente sirovi proizvod je još dvaput prebacivan u dihlormetan, a rastvarač je uvek uklanjan destilisanjem. Tako dobijen sirovi hlorid kiseline prebačen je u 50 ml tetrahidrofurana, pa je dokapan u smešu od 1,4 g (7,2 mmol) N-(2-etoksikarboniletil) anilina i 3,0 ml (21 mmol) triemamina, u 50 ml tetrahidrofurana i preko noći je mešano na sobnoj temperaturi. Zatim je rastvarač oddestilisan u vakuumu, ostatak je prebačen u 30 ml dihlormetana, taj rastvor je opran sa vodom pa osušen sa natriijum-sulfatom. Posle uklanjanja rastvarača destilovanjem i fleš-hronatografije (silikagel; gradijent: dihlormetan/etanol 98,5 : 1,5 do 80 :20) izolovano je željeno jedinjenje kao braonkasto ulje.
Prinos: 2,05 g (72 teor.%,),
Rfvrednost 0,40 (silikagel; etilacetat/petroletar = 1:1)
e) N- fenil- N-( 2- etoksikarboniletil)- amid2-[ N-( 4- ciianofenil)- arm
- 5- karbonske kiseline
Smeša 2,05 g (5,14 mmol) N-fenil-N- (2-etoksikarboniletil) -amida 2-metoksimetil-benztiazol-5-karbonske kiseline i 5,7 ml (5,7 mmol) IM rastvora bortribromida u dihlormetanu rastvorena je u još 60 ml dihlormetana pa je 16 sati mešana na sobnoj temperaturi. Zatim je oprana sa 40 ml zasićenog rastvora natrijum-hidrogenkarbonata, organska faza je osušena sa natrijum-sulfatom pa je rastvarač oddestilisan. Tako dobijen sirovi N-fenil-N-(2-etoksikarboniletil)-amid 2-brom--metil-benztiazol-5-karbonske kiseline (2,4 g) prebačen je u 5,0 ml N,N-diizopropil--etilamina pa je dodato 0,64 g (5,4 mmol) 4-amino-benzonitrila. Posle 1-časovnog zagrevanja na 130 °C rastvarač je oddestilisan u vakuumu, dobijeni sirovi proizvod je prečišćen fleš-hromatografijom (silikagel; gradijent: etilacetat/petroletar = 1:3 do 1:1), pri čemu je prilikom uparavanja eluata dobijena pena orani boje.
Prinos: 1,1 g (44 teor.%),
Rfvrednost 0,35 (silikagel; etilestar/petroletar = 7:3)
f) N- fenil- N-( 2- etoksikarboniletil)- amid 2-[ N-( 4- amidinofenil)- aminometill-
benztiazol- 5- karbonske kiseline
1,1 g (2,27 mmol) N-fenil-N-(2-etoksikarboniletil)-amida 2-[N-(4-cijanofenil)-aminometil]-benzitazol-5-karbonske kiseline, u 100 ml etanola zasićenog hlorovodonikom, mešana je prvo 5 sati na 0 °C pa zatim na sobnoj temperaturi, sve dok tankoslojnom hromatogranjom više nije moglo da se utvrdi prisustvo polaznog materijala. Zatim je rastvarač oddestilisan pri temperaturi kupatila od maksimum 30 °C, uljasti ostatak je prebačen u 100 ml apsolutnog etanola pa je dodato 1,6 g (22 mmol) amonijum-karbonata. Posle 18-časovnog mešanja na sobnoj temperaturi rastvarač je oddestilisan u vakuumu a sirovi proizvod je prečišćen fleš-hromatografijom (silikagel; gradijent: voda/metanol = 19:1 do 4 :1). Prilikom uparavanja eluata dobijeno je željeno jedinjenje kao bela pena.
Prinos: 0,77 g (63 teor.%),
Rfvrednost 0,19 (silikagel; dihlormetan/etanol = 3:7)
C27H27N503S (501,60)
maseni spektar: (M+H)<+>= 502
Primer 10
N-fenil-N- (2-karboksietil)-amid 2-[N- (4-anudinofenil)-aminometil]-benztiazol-5- -karbonske kiseline
0,45 g (0,84 mmol) N-fenil-N-(2-etoksikarboniletil)-amida 2-[N- (4-amidinofenil) --aminomeitl]-benztiazol-5-karbonske kiseline rastvoreno je u 15 ml etanola, dodato je 2 ml 2M rastvora natrijum-hidroksida pa je 4 sata mešano na sobnoj temperaturi. Zatim je zakiseljeno sa 3 ml 2M sone kiseline pa je rastvarač oddestilisan. Dobijeni sirovi proizvod je prebačen u 5 ml dihloretan/etanola (2 : 1) pa je nerastvorni natrijum-hlorid odfiltriran. Posle uklanjanja rastvarača destilovanjem dobijeno je željeno jedinjenje kao žuta pena.
Prinos: 0,26 g (67 teor.%),
Rfvrednost 0,47 (silikagel; metanol/5%-ni vodeni rastvor natrijum-hlorida = 6:4) C25H23N5O3S (473,55)
maseni spektar: (M+H)<+>- 474
Primer 11
Dihidrohlorid N- (2-piridil) -N- (2-metoksikarboniletii) -amida 2-[N- (4-amidinofenil) - aminometil]-benztiazol-5-il-karbonske kiseline
Pripremljen analogno primeru 9, od N-(2-piridil)-N-(2-metoksikarboniletil)-amida 2-[N- (4-cijanofenil)-aminometil]-benztiazol-5-il-karbonske kiseline, metanolskog rastvora hlorovodonika, metanola i amonijum-karbonata.
Prinos: 68 teor.%,
C25H24N603S (488,57)
Rfvrednost 0,13 (silikagel; metilenhlorid/etariol = 4:1
+ nekoliko kapi sirćetne kiseline)
EKA-maseni spektar: (M+H)<+>= 489
Primer 12
Dihidrohlorid N- (2-piridil) -N- (etoksikarbonilmetil) -amida 2-[2- (4-amidinofenil) - - etil]- benztiazol- 5- il- karbonske kiseline
Pripremljeno analogno primeru 9, od N- (2-piridil) -N- (etoksikarbonilmetil)-amida 2-[2-(4-cijanofenil)-etil]-benztiazol-5-il-karbonske kiseline, etanolskog rastvora hlorovodonika, etanola i amonijum-karbonata.
Prinos: 95 teor.%,
C26H25N5O3S (487,58)
Rfvrednost 0,20 (silikagel; metilenhlorid/etanol = 4:1
+ nekoliko kapi sirćetne kiseline)
EKA-maseni spektar: (M+H)<+>= 488
Primer 13
Dihidrohlorid N- (2-piridil) -N- (etoksikarbonilmetil) -amida 2- [N- (4-amidinofenil) -
aminometil]-benztiazol-5-il-karbonske kiseline
Pripremljeno analogno primeru 9, od N- (2-piridil)-N- (etoksikarbonilmetil) -amida 2-[N- (4-cijanofenil) -aminomeitl]-benztiazol-5-il-karbonske kiseline, etanolskog rastvora hlorovodonika, etanola i amonijum-karbonata.
Prinos: 68 teor. %
C25<H>24<N>603S (488,57)
Rfvrednost 0,14 (silikagel; metilenhloird/etanol = 4:1
+ nekoliko kapi sirćetne kiseline)
EKA-maseni spektar: (M+H)<+>= 489
Primer 14
Dihidrohlorid N- (2-piridil) -N- (hidroksikarbonilmetil) -amida 2-[N- (4-amidinofenil) -
aminometil]- benztiazol- 5- il- karbonske kiseline
Pripremljeno analogno primeru 10, od dihidrohlorida N-(2-piridil)^-(etoksikarbonilmetil)-amid a 2-[N-(4-amidinofenil)-aminometil]-benzuazol-5-il-karbonske kiseline i vodenog rastvora natrijum-karbonata.
Prinos: 90 teor. %
C23H20N6O3S (460,52)
Rfvrednost
EKA-maseni spektar: (M+H)<+>=461
(M+Na)<+>=483
(M+2Na)++= 253
Primer 15
Hidrohloriđ N-fenil-N- (2-etoksikarboniletil) -amida 2-[N- (4-amidinofenil) -N-metil- aminometil]- benztiazol- 5- il- karbonske kiseline
a) N- fenil- N- ( 2- etoksikarboniletil) - amid 2-[ N- ( 4- ciianofenil) - N- metil- aminometill-
benztiazol- 5- il- karbonske kiseline
Pripremljeno analogno primeru 9e, od 4-cijano-N-metil-anilina i N-fenil-N-(2--etoksikarboniletil)-amida 2-metoksimetil-benztiazol-5-karbonske kiseline Prinos: 57 teor.%
Rfvrednost 0,46 (silikagel; dihlormetan/etanol = 19:1).
b) Hidrohloriđ N- fenil- N-( 2- etoksikarboniletil)- amida 2-[ N-( 4- amidinofenil)- N- metil-
- aminometil]- benztiazol- 5- il- karbonske kiseline
Pripremljeno analogno primeru 9, od N-fenil-N-(2-etoksikarboniletil)-amida 2-[N-(4--cijanofenil)-N-metil-aminometil]-benztiazol-5-il-karbonske kiseline, etanolskog rastvora hlorovodonika, etanola i amonijum-karbonata.
Prinos: 73 teor.%
C28H29N503S (515,64)
Rfvrednost 0,29 (silikagel; metilenhlorid/etanol = 4:1
+ nekoliko kapi sirćetne kiseline)
EKA-maseni spektar: (M+H)<+>= 516
Primer 16
Hidrohloriđ N-fenil-N-(2-hidroksikarbonilem)-armda2-[N-(4-amidinofenil)-N-metil- arrunomem]- benztiazol- 5- il- karbonske kiseline
Pripremljeno analogno primeru 10, od hidrohlorida N-fenil-N-(2-etoksikarboniletil) -amida 2-[N- (4-amidinofenil) -N-metil-aminometil]-benztiazol-5-il-karbonske kiseline i vodenog rastvora natrijum-hidroksida.
Prinos: 96 teor.%
C26<H>25N503S (487,58)
Rrvrednost 0,48 (Merck RP-8, metanol/5%-ni rastvor NaCl = 6:4) EKA-maseni spektar: (M+H)<+>=488
(M+2Na)<++>= 266,5
Primer 17
Hidrohloriđ N-fenil-N- (2-etoksikarboniletil) -amida 2-[ (4-amidinofenil) -tiomeuT]- benztiazol-5-il-karbonske kiseline
Pripremljeno analogno primeru 9, od N-fenil-N-(2-etoksikarboniletil)-amida 2-[(4--cijanofenil)-uometil]-benztiazol-5-il-karbonske kiseline, etanolskog rastvora hlorovodonika, etanola i amonijum-karbonata.
Prinos: 61 teor.%,
C27H26N403S2(518,66)
Rfvrednost 0,27 (silikagel; metilenhlorid/etanol = 4:1
+ nekoliko kapi sirćetne kiseline)
EKA-maseni spektar: (M+H)+ = 519
Primer 18
Hidrohloriđ N-fenil-N-(2-hidroksikarbonileitl)-antida 2-^
benztiazol- 5- il- karbonske kiseline
Pripremljeno analogno primeru 10, od hidrohlorida N-fenil-N-(2-etoksikarboniletil)-amida 2-[ (4-amidinofenil)-tiometil]-benztiazol-5-il-karbonske kiseline i vodenog rastvora natrijum-hidroksida.
Prinos: 95 teor.%
C25H22N403S2(490,61)
Rfvrednost: 0,25 (Merck RP-8, metanol/5%-ni rastvor NaCl = 6:4) EKA-maseni spektar: (M+H)<+>=491
(M+Na)<+>=513
Primer 19
Hidrohloirđ N-fenil-N- (etoksikarbonilmeitl) -amida 2-[N- (4-amidinofenil) -amino- metil]- benztiazol- 5- il- karbonske kiseline
Pripremljeno analogno primeru 9, od N-fenil-N-(etoksikarbonilmetil)-amida2-[N-(4--cijanofenil)-aminometil]-benztiazol-5-il-karbonske kiseline, etanolskog rastvora hlorovodonika, etanola i amonijum-karbonata.
Prinos: 82 teor.%,
C26H25N5O3S (487,58)
Rfvrednost 0,27 (silikagel; metilenhloird/etanol = 4:1
+ nekoliko kapi sirćetne kiseline)
EKA-maseni spektar: (M+H)+ = 488
Primer 20
Hidrohloriđ N-fenil-N- (hidroksikarbonilmeitl)-amida 2-[N- (4-amidinofenil) -amino- metil]- benztiazol- 5- il- karbonske kiseline
Pripremljeno analogno primeru 10, od hidrohlorida N-fenil-N-(etoksikarbonilmetil)-amida 2-[N-(4-amidinofenil)-aminomeitl]-benztiazol-5-il-karbonske kiseline i vodenog rastvora natrijum-hidroksida.
Prinos: 75 teor.%
C24<H>21N503S (459,53)
Rfvrednost 0,14 (silikagel; metilenhloird/etanol -4:1
+ nekoliko kapi sirćetne kiseline)
EKA-maseni spektar: (M+H)<+>»=460
(M+Na)<+>=482
Primer 21
Hidrohloirđ N-fenil-N-(2-etoksikarboniletil)-amida2-[2-(4-amidinofenil)-etil]- benztiazol-5-il-karbonske kiseline
Pripremljeno analogno primeru 9, od N-fenil-N-(2-etoksikarbonilem)-armda2-[2-(4--cijanofenil)-eul]-benztiazol-5-il-karbonske kiseline, etanolskog rastvora hlorovodonika, etanola i amonijum-karbonata.
Prinos: 80 teor.%,
C28H28N4O3S (500,62)
Rfvrednost 0,30 (silikagel; metilenhloird/etanol = 4:1
+ nekoliko kapi sirćetne kiseline)
EKA-maseni spektar: (M+H)<+>= 501
Primer 22
Hidrohloriđ N-fenil-N- (2-hidroksikarboniletil) -amida 2-[2- (4-amidinofenil) -etil]- benztiazol-5-il-karbonske kiseline
Pripremljeno analogno primeru 10, od hidrohlorida N-fenil-N-(2-etoksikarboniletil)-amida 2-[2-(4-amidinofenil)-etil]-benztiazol-5-il-karbonske kiseline i vodenog rastvora natrijum-hidroksida.
Prinos: 77 teor.%
C26H24N403S (472,57)
Rfvrednost 0,18 (silikagel; metilenhlorid/etanol = 4:1
+ nekoliko kapi sirćetne kiseline)
EKA-maseni spektar: (M+H)<+>=473
(M+Na)<+>=495
(M+H+Na)<++>=259
Primer 23
Hidrohloriđ N- (n-propil) -N- (2-etoksikarboniletil) -amida 2-[N- (4-amidinofenil) -
aminometil]- benztiazol- 5- il- karbonske kiseline
Pripremljeno analogno primeru 9, od N-(n-propil)-N-(2-etoksikarboniletil)-amida 2-[N-(4-cijanofenil)-aminometil]-benztiazol-5-il-karbonske kiseline, etanolskog rastvora hlorovodonika, etanola i amonijum-karbonata.
Prinos: 83 teor.%,
C24<H>29N503(467,59)
Rfvrednost 0,31 (silikagel; metilenhlorid/etanol = 4:1
+ nekoliko kapi sirćetne kiseline)
EKA-maseni spektar: (M+H)<+>= 468
(2M+H)+ = 935
Primer 24
Hidrohloriđ N- (n-propil) -N- (2-hidroksikarboniletil) -amida 2-[N- (4-amidinofenil) -
anunometil]- benztiazol- 5- il- karbonske kiseline
Pripremljeno analogno primeru 10, od hidrohlorida N-(n-propil)-N-(2-etoksikarbonileitl)-amid a 2-[N-(4-amidinofenil)-aminomeitl]-benztiazol-5-il-karbonske kiseline i vodenog rastvora natrijum-hidroksida.
Prinos: 75 teor.%
C22H25N5O3S (439,54)
Rfvrednost 0,14 (silikagel; metilenhlorid/etanol = 4:1
+ nekoliko kapi sirćetne kiseline)
EKA-maseni spektar: (M+H)<+>=440
(M+H+Na)<++>=231,6
Primer 25
Hidrohloirđ N-fenil-N-(2-etoksikarboniletil) -amida l-metil-2-[N- (4-amidinofenil) -
aminometil]- benzimidazol- 5- il- karbonske kiseline
a) N- fenil- N-( 2- etoksikarboniletil)- amid4- metilamino- 3- nitro- benzoevekiseline
U rastvor 24,7 g (0,115 mol) hlorida 4-metilamino-3-nitro-benzoeve kiseline i 22,3 g
(0,115 mol) N-(2-etoksikarboniletil)-anilina, u 300 ml tetrahidrofurana, uz mešanje je na sobnoj temperaturi u toku 15 minuta dokapano 13,1 g (0,13 mol) trietilamina. Posle 2-časovnog mešanja rastavarač je oddestilisan pri vakuumu vodene pumpe pa je u ostatak, uz mešanje dodato 700 ml vode. Smeša je triput ekstrahovana sa po 200 ml dihlormetana, organski ekstrakt je opran sa 200 ml 2M sone kiseline i dvaput sa po 300 ml vode pa je osušeno preko natrijum-sulfata. Rastvarač je zatim oddestilisan a tako dobijeni uljasti proizvod je prečićen hromatografijom na koloni
(1 kg silikagela; eluent: petroletar/etilacetat = 2:1)
Prinos: 35,0 g (82 teor.%),
Rfvrednost 0,28 (silikagel; dihlormetan/etanol = 50:1)
b) N- fenil- N-( 2- etoksikarboniletil)- amid3- amino- 4- metilamino- benzoevekiseline
12,1 g (0,0326 mol) N-fenil-N-(2-etoksikarbonileitl)-amida 4-metilamino-3-nitro-benzoeve kiseline, u 300 ml etanola i 150 ml dihlormetana, uz dodatak ca. 4 g paladijuma/uglju (10%-ni), hidrogenovano je na sobnoj temperaturi pod pritiskom vodonika od 5 bara. Zatim je katalizator odfiltriran a filtrat je uparen. Tako dobijeni sirovi proizvod upotrebljen je bez daljeg prečišćavanja.
Prinos: 10,6 g (95 teor.%),
Rfvrednost 0,19 (silikagel; dihlormetan/etanol = 50:1)
c) N- fenil- N- ( 2- etoksikarboniletil) - amid l- metil- 2- fN- ( 4- ciianofenif) - arninometill-
benzimidazol- 5- il- karbonske kiseline
6,17 g (0,035 mol) N-(4-cijanofenil) glicina i 5,68 g (0,035 mol) N,N'-karbonildiimidazola, u 300 ml tetrahidrofurana, zagrevano je 30 minuta uz refluks, zatim je dodato 10,6 g (0,032 mol) N-fenil-N-(2-etoksikarboniletil)-amida 3-amino-4-metilamino-benzoeve kiseline, pa je još pet sati zagrevano uz refluks. Zatim je rastvarač u vakuumu oddestilisan, ostatak je rastvoren u 150 ml glacijalne sirćetne kiseline pa je jedan sat zagrevano uz refluks. Potom je u vakuumu oddestilisana glacijalna sirćetna kiselina, ostatak je rastvoren u ca. 300 ml dihlormetana, rastvor je dvaput opran sa po ca. 150 ml vode pa je osušeno preko natrijum-sulfata. Posle otparavanja rastvarača tako dobijeni sirovi proizvod je prečišćen pomoću hromatografije na koloni (800 g silikagel; eluent dihlormetan sa 1 - 2% etanola).
Prinos: 8,5 g (57 teor.%),
Rf vrednost 0,51 (silikagel; dihlormetan/etanol = 19:1)
d) Hidrohloriđ N- fenil- N- ( 2- etoksikarbonileitl) - amida l- metil- 2-[ N- ( 4- amidi- nofenil) -
aminometil]- benzimidazol- 5- il- karbonske kiseline
1,2 g (2,49 mmol) N-fenil-N-(2-etoksikarboniletil)-amida l-metil-2-[N- (4-cijanofenil) -aminometil]-benzimidazol-5-il-karbonske kiseline 6 sati je mešano na sobnoj temperaturi u 100 ml etanola zasićenog hlorovodonikom. Zatim je u vakuumu upareno do suva, ostatak je rastvoren u 100 ml etanola, dodato je 2,5 g (26 mmol) amonijum-karbonata, pa je tokom noći mešano na sobnoj temperaturi. Pošto se oddestiliše rastvarač tako dobijeni sirovi proizvod je prečišćen pomoću hromatografije na koloni (100 g silikagela; eluent dihlormetan/etanol = 4:1). Uparavenjem eluata dobijeno je željeno jedinjenje kao bela amorfna čvrsta supstanca.
Prinos: 1,10g (83 teor.%),
Rfvrednost 0,18 (silikagel; dihlormetan/etanol = 4:1)
C28H3oN603xHCl (498,6)
EKA-maseni spektar: (M+H)<+>=499
(M+2H)<++>= 250
(M+H+Na)<++>=261
Primer 26
N-fenil-N-(2-hidroksikarboniletil)-amid l-metil-2-[N-(4-amidinofenil)-armnom
benzimidazol- 5- il- karbonske kiseline
Smeša 300 mg (0,56 mmol) hidrohlorida N-fenil-N-(2-etoksikarbonileitl)-amida l-metil-2-[N- (4-amidinofenil) -aminometil]-benzimidazol-5-il-karbonske kiseline, 15 ml etanola, 4 ml vode i 120 mg (3,0 mmol) natrijum-hidroksida, dva sata je mešana na sobnoj temperaturi. Zatim je razblažena sa ca. 20 ml vode pa je sa glacijalnom sirćetnom kiselinom blago zakiseljeno. Proizvod koji pritom kristališe odsisan je, opran vodom pa je u vakuumu osušen na 60 °C.
Prinos: 250 mg (95 teor.%),
C26H26N603(470,5)
EKA-maseni spektar: (M+H)<+>=471
(M+H+Na)<++>=247
(M+2Na)++= 258
Primer 27
Hidrohloriđ N- (n-propil) -N- (2-etoksikarboniletil) -amida l-metil-2-[ (4-anudino-fenil)- tiomem]- benzimidazol- 5- il- karbonske kiseline
a) N- ( n- propil) - N- ( 2- etoksikarboniletil) - amid 4- metilamino- 3- hloracetamido-
benzoevekiseline
Rastvor 1,8 g (5,9 mmol) N- (n-propil) -N- (2-etoksikarboniletil) -amida 3-amino-4--metilamino-benzoeve kiseline [Dobijanje se izvodi analogno postupku za N-fenil-N-- (2-etoksikarboniletil)-amid 3-amino-4-etilamino-benzoeve kiseline], 1,1 g (6,8 mmol) N,N'-karbonildiimidazola i 0,65 g (6,9 mmol) hlorsirćetne kiseline u 75 ml tetrahidrofurana mešan je 1 sat na sobnoj temperaturi. Zatim je rastvarač oddestilisan u vakuumu, a sirovi proizvod je prečišćen fleš-hromatografijom (silikagel; metilenhlorid/etanol = 49,1).
Prinos: 1,7 g (77 teor.%), žuto ulje,
Rfvrednost: 0,58 (silikagel; etilacetat/etanol/amonijak = 90:10:1)
b) N- ( n- uropiD - N- ( 2- etoksikarboniletil) - amid 2- hlormeitl- l- metil- benzimidazol- 5- il-
- karbonske kiseline
1,6 g (4,3 mmol) N-(n-propil)-N-(2-etoksikarboniletil)-amida 4-metilamino-3--hloracetamido-benzoeve kiseline u 25 ml sirćetne kiseline, zagrevano je 30 minuta na 100 °C. Zatim je rastvarač oddestilisan, sirovi proizvod prebačen u 40 ml metilenhlorid/etanola (9 : 1) pa je oprano sa 20 ml zasićenog rastvora natrijum-hidrogenkarbonata. Organska faza je osušena sa natrijum-sulfatom pa uparena.
Prinos: 1,5 g (100teor.%), braon ulje,
Rf-vrednost: 0,63 (silikagel; etilacetat/etanol/amonijak = 90:10:1)
c) N- ( n- propil) - N- ( 2- etoksikarboniletil) - amid l- metil- 2-[ ( 4- cijanofenil) itometil]-benzimidazol- 5- il- karbonske kiseline
Smeša 1,5 g (4,1 mmol) N-(n-propil)-N-(2-etoksikarboniletil)-amida 2-hlormetil-l--metil-benzimidazol-5-il-karbonske kiseline i 0,65 g (4,8 mmol) p-cijanotiofenola, u 10 ml dimetilformamida i 10 ml diizopropiletilamina, zagrevana je 1 sat na 100 °C. Rastvarač je oddestilisan u vakuumu, sirovi proizvod je rastvoren u 30 ml etilacetata, oprano je sa 30 ml vode, pa je posle koncentrovanja prečišćeno fleš-hromatografijom (silikagel; metilenhloird/etanol (49:1 do 19:1)).
Prinos: 1,5 g (79 teor.%) braon ulje,
Rfvrednost 0,65 (silikagel; etilacetat/etanol/amonijak = 90:10:1)
d) Hidrohloriđ N- ( n- propil) - N- ( 2- etoksikarboniletil') - amida l- metil- 2- f ( 4- amidinofenil) tiometil]- benzimidazol- 5- il- karbonske kiseline
1,4 g (3,01 mmol) N-(n-propil)-N-(2-etoksikarboniletil)-amida l-metil-2-[(4--cijanofenil)tiometil]-benziimdazol-5-il-karbonske kiseline, u 50 ml etanola zasićenog hlorovodonikom, mešano je 5 sati, prvo na 0 °C pa kasnije na sobnoj temperaturi, sve dok pomoću tankoslojne hromatografije više nije moglo da se utvrdi prisustvo polaznog materijala. Zatim je rastvarač oddestilisan pri temperaturi kupatila od maksimalno 30 °C, uljasti ostatak je prebačen u 40 ml apsolutnog etanola pa je dodato 2,8 g amonijum-karbonata. Posle 18 sati rastvarač je oddestilisan u vakuumu a sirovi proizvod je prečišćen fleš-hromatografijom (silikagel; metilenhloird/etanol - 19:1 do 4 :1).
Prinos: 1,3 g (83 teor.%) kao svetio bež čvrsta supstanca,
Rfvrednost: 0,29 (silikagel; etilacetat/etanol/amonijak = 50:45:5)
C25H3iN603S (481,62)
EKA-maseni spektar: (M+H)<+>= 482
Primer 28
Hidrohloirđ N- (n-propil) -N- (2-hidroksikarbonileitl)-amida l-metil-2-[ (4-amidi nofenil) tiometil]- benzimidazol- 5- il- karbonske kiseline
0,52 g (1,0 mmol) hidrohlorida N-(n-propil)-N-(2-etoksikarboniletil)-amida 1-metil--2-[ (4-amidinofenil) tiometil]-benzimidazol-5-il-karbonske kiseline rastvoreno je u 15 ml etanola, dodato je 5 ml 2M rastvora natrijum-hidroksida pa je 2 sata mešano na sobnoj temperaturi. Zatim je dodato 5 ml vode, alkohol je oddestilisan, pa je zakiseljeno koncentrovanom sonom kiselinom. Voda je oddestilisana u vakuumu, sirovi proizvod je prebačen u 5 ml etanola pa je nerastvorni natrijum-hlorid odfiltriran. Pošto le oddestilisan rastvarač, jedinjenje navedeno u naslovu izdvojilo se kao čvrsta bela supstanca
Prinos: 0,43 g (88 teor.%),
Rfvrednost 0,19 (silikagel; etilacetat/etanol/amonijak = 50:45:5)
C23H27N5O3S (453,57)
EKA-maseni spektar: (M+H)<+>-454
(M+Na)+ = 476
Primer 29
Hidrohloriđ N- (2-metilpropil) -N- (2-etoksikarboniletil) -amida l-metil-2-[ (4-amidino- fenil) tiometil]- benzimidazol- 5- il- karbonske kiseline
Pripremljeno analogno primeru 27, od N-(2-metilpropil)-N-(2-etoksikarboniletil)-amida l-metil-2-[ (4-cijanofenil) tiomeul]-benzinudazol-5-il-karbonske kiseline, etanolskog rastvora hlorovodonika, etanola i amonijum-karbonata.
Prinos: 83 teor.%,
C25H31N603S (495,65)
Rfvrednost 0,30 (silikagel; etilacetat/etanol/amonijak = 50:45:5) EKA-maseni spektar: (M+H)+ = 496
Primer 30
Hidrohloriđ N-fenil-N- (2-etoksikarboniletil) -amida l-metil-2-[ (4-amidinofenil) -
tiometil]- benzimidazol- 5- il- karbonske kiseline
Pripremljeno analogno primeru 27, od N-fenil-N-(2-etoksikarboniletil)-amida l-metil-2-[ (4-cijanofenil)tiometil]-benzimidazol-5-il-karbonske kiseline, etanolskog rastvora hlorovodonika, etanola i amonijum-karbonata.
Prinos: 90 teor.%,
C28H29N503S (515,64)
Rfvrednost 0,24 (silikagel; etilacetat/etanol/amonijak = 50:45:5) EKA-maseni spektar: (M+H)+ = 516
(M+H+Na)++ = 269,7
Primer 31
Hidrohloriđ N-fenil-N-(2-hidroksikarbonilem)-amida l-metil-2-[ (4-amidinofenil) -
tiometil]- ben2imidazol- 5- il- karbonske kiseline
Pripremljeno analogno primeru 28, od hidrohlorida N-fenil-N-(2-etoksikarboniletil)--amida l-metil-2-[ (4-amidinofenil) tiometil]-benzimidazol-5-il-karbonske kiseline i vodenog rastvora natrijum-hidroksida.
Prinos: 76 teor.%,
C26H25N5O3S (487,58)
Rfvrednost 0,31 (silikagel; etilacetat/etanol/amonijak = 50:45 : 5) EKA-maseni spektar: (M+H)+ = 488
(M+Na)+ = 510
Primer 32
Hidrohloriđ N- (l-metil-piperidin-4-il) -N-metil-amida l-metil-2-[ (4-amidinofenil) -
oksimetil]- benzimidazol- 5- il- sulfonske kiseline
a) N- ( l- metil- piperidin- 4- il) - N- metil- amid4- hlor- 3- mtrobenzolsulfonske kiseline
U rastvor 2,2 ml (15 mmol) l-metil-4-metilamino-piperidina u 60 ml piridina, uz
hlađenje ledom u porcijama je dodato 3,8 g (15 mmol) hlorida 4-hlor-3-nitrobenzolsulfonske kiseline. Zatim je uz hlađenje mešano još dva sata, onda je upareno do suva, na ostatak je dodato ca. 50 ml vode pa je uz energično mešanje zaalkalisano pomoću koncentrovanog amonijaka. Istaloženi sirovi proizvod je odsisan pa prečišćen hromatografijom na koloni (250 g silikagel, eluent dihlormetan sa 1,5% etanola).
Prinos: 1,6g (31 teor.%,),
C13H18C1N304S (347,8)
Rfvrednost 0,19 (silikagel; dihlormetan/etanol - 19:1)
b) N- mem- N- ( l- mem- piperidin- 4- ir) - amid 4- memaiarno- 3- nitrobenzolsulfonske
kiseline
Na 1,6 g (4,6 mmol) N-metil-N-(l-metil-piperidin-4-il)-amida 4-hlor-3-nitrobenzolsulfonske kiseline dodato je 30 ml 40%-nog rastvora metilamina pa je u zatvorenom balonu četiri sata mešano na sobnoj temperaturi. Onda je razblaženo sa ca. 40 ml vode, istaloženi proizvod je odsisan, oprano je vodom i osušeno.
Prinos: 1,5g (95 teor.%,),
C14<H>22N4O4S (343,4)
Rfvrednost: 0,45 (silikagel; dihlormetan/etanol = 4:1)
c) N- metil- N- ( l- metil- piperidin- 4- il) - amid 3- amino- 4- metilaminobenzolsulfonske
kiseline
U 100 ml metanola rastvoreno je 1,5 g (4,4 mmol) N-metil-N-(l-metil-piperidin-4-il)-amida 4-metilamino-3-nitrobenzolsulfonske kiseline pa je na sobnoj temperaturi pod pritiskom vodonika od 5 bara katalitički hidrogenovano (10% paladijum na uglju). Onda je katalizator odfiltriran pa je filtrat uparen. tako dobijeni uljasti proizvod dalje je upotrebljen bez prečišćavanja.
Prinos: 1,4g (100 teor.%,),
C14<H>24N402S (312,4)
Rfvrednost 0,33 (silikagel; dihlormetan/etanol = 4:1)
d) N- metil- N- ( l- metil- piperidin- 4- il) - amid l- metil- 2-[ ( 4- ciianofeniD oksimetil]-benzimidazol- 5- il- sulfonske kiseline
532 mg (3,0 mmol) 4-cijanofeniloksisirćetne kiseline i 486 mg (3,0 mmol) l.l'-karbonildiirriidazola rastvoreno je u 40 ml tetrahidrofurana pa je 15 minuta zagrevano uz refluks. Onda je dodato 700 mg (2,24 mmol) N-metil-N-(1-metil--piperidin-4-il)-amida 3-amino-4-metilaminobenzolsulfonske kiseline pa je još osam sati kuvano. Potom je upareno, pa je tako dobijeni uljasti ostatak u 30 ml glacijalne sirćetne kiseline jedan sat zagrevan uz refluks. Glacijalna sirćetna kiselina je oddestilisana, na ostatak je dodato ca. 30 ml vode, sa koncentrovanim amonijakom je zaalkalisano, pa je rastvor triput ekstrahovan sa po ca. 20 ml dihlormetana. Organske faze su osušene i uparene. Tako dobijeni proizvod je bez prečišćavanja dalje upotrebljen.
Prinos: 400 mg (39 teor.%,),
C23H27N503S (453,6)
Rfvrednost 0,37 (silikagel; dihlormetan/etanol = 4:1)
e) Hidrohloirđ N- metil- N-( l- metil- piperidin- 4- il)- amida l- metil- 2-[( 4- amidinofenil)-oksimetil>benzimidazol- 5- il- sulfonske kiseline
Pripremljeno analogno primeru 25d, od 400 mg N-metil-N-(l-metil-piperidin-4-il)--amida l-metil-2-[(4-cijanofenil)oksimetil]-benzimidazol-5-il-sulfonske kiseline sa etanolskim rastvorom hlorovodonika i amonijum-karbonata.
Prinos: 370 mg (83 teor.%,),
C23<H>30<N>6O3S (470,6)
Rfvrednost 0,37 (silikagel; dihlormetan/etanol = 4:1)
EKA-maseni spektar: (M+H)<+>=471
(M+2H)<++>=236
Primer 33
Hidrohloriđ N-metil-N-fenil-amida l-metil-2-[ (4-amidinofenil)-oksimetil]-benzimida zol-5-il-sulfonske kiseline
Pripremljeno analogno primeru 32, od N-metil-N-fenil-amida l-metil-2-[ (4-cijanofenil)-oksimetil]-benzimidazol-5-il-sulfonske kiseline i etanolskog rastvora hlorovodonika, etanola i amonijum-karbonata.
Prinos: 46 teor.%„
C23H23N503S (449,5)
EKA-maseni spektar: (M+H)<+>=450
(M+H+metanol)<+>=482
(M+2H)<++>=223
Primer 34
Hidrohloriđ N- (3-etoksikarbonil-n-propil) -N-fenil-amida l-metil-2-[ (4-amidinofenil) -
oksimetil]- benzimidazol- 5- il- sulfonske kiseline
Pripremljeno analogno primeru 32, od N-(3-etoksikarbonil-n-propil)-N-fenil-amida l-metil-2-[ (4-cijanofenil) -oksimetil]-benzimidazol-5-il-sulfonske kiseline i etanolskog rastvora hlorovodonika, etanola i amonijum-karbonata.
Prinos: 57 teor.%,
C28H3iN505S (549,7)
EKA-maseni spektar: (M+H)<+>=550
Primer 35
Hidrohloriđ pirolidida l-metil-2-[ (3-amidinofenil)-oksimetil]-benzimidazol-5-il- -sulfonske kiseline
Pripremljeno analogno primeru 32, od pirolidida l-metil-2-[(3-cijanofenil)-oksimetil]-benzimidazol-5-il-sulfonske kiseline i etanolskog rastvora hlorovodonika, etanola i amonijum-karbonata.
Prinos: 71 teor.%,
Cao<H>asNsOgS (413,5)
EKA-maseni spektar: (M+H)+ = 414
Primer 36
Dihidrohlorid N-fenil-N- (3-metoksikarbonilpropil)-amida l-metil-2-[2-(4-amidinofe nil) etil]-benzirnidazol-5-il-karbonske kiseline
Pripremljeno analogno primeru 25d, od N-fenil-N-(3-terc.-buitloksikarbonilpropil)-amida l-metil-2-[2-(4-cijanofenil) etil]-benzimidazol-5-il-karbonske kiseline i metanolskog rastvora hlorovodonika, metanola i amonijum-karbonata.
Prinos: 83,5 teor.%,
Rfvrednost 0,17 (silikagel; dihlormetan/etanol = 4:1)
C29H31N503(497,6)
EKA-maseni spektar: (M+H)<+>=498
(M+H+Na)++ = 260,7
Primer 37
Hidrohloriđ N-fenil-N-(3-hidroksikarbonilpropil)-arnida l-meul-2-[2-(4-armdino- fenil) etil]- benzirriidazol- 5- il- karbonske kiseline
Pripremljeno analogno primeru 26, od dihidrohlorida N-fenil-N-(3-metoksi-karbonilpropil)-amida l-metil-2-[ (4-amidinofenil) aminometil]-benzimida-zol-5-il-karbonske kiseline i vodenog rastvora natrijum-hidroksida.
Prinos: 92 teor.%,
Rfvrednost 0,09 (silikagel; dihlormetan/etanol = 4:1)
C28H29N503(483,6)
EKA-maseni spektar: (M+H)<+>= 484
(M+Na)<+>= 506
(M+H+Na)<++=>253,7
Primer 38
Dihidrohlorid N-fenil-N-(3-etoksikarbonilpropil)-amida l-meitl-2-[N-(4-amidino- fenil) aminomem]-benzimidazol-5-il-karbonske kiseline
a) N- fenil- N-( 3- terc.- butiloksikarbonilpropil)- amid l- mem- 2-[ N-( 4- cijanofenil) arcii-
nometil]- benzimidazol- 5- il- karbonske kiseline
Pripremljeno analogno primeru 25c, od N-(4-cijanofenil)-glicina i N-fenil-N-(3-terc--butiloksikarbonilpropil)-amida 3-amino-4-meulamino-benzoeve kiseline.
Prinos: 65 teor.%,
Rfvrednost 0,17 (silikagel; dihlormetan/etanol = 19:1)
b) Dihidrohlorid N- fenil- N-( 3- etoksikarbonilpropil)- amida l- metil- 2- rN-( 4- amidinofenil) aminometill- benzimidazol- 5- il- karbonske kiseline
Pripremljeno analogno primeru 25d, od N-fenil-N-(3-terc.-buuloksikarbonilpropil)-amida l-metil-2-[N-(4-cijanofenil) aminometil]-benzimidazol-5-il-karbonske kiseline i etanolskog rastvora hlorovodonika, etanola i amonijum-karbonata.
Prinos: 68 teor.%,
Rfvrednost- 0,12 (silikagel; dihlormetan/etanol = 4:1)
C29H32N6<0>3(512,6)
EKA-maseni spektar: (M+H)<+>= 513
(M+H+Na)<++>= 268
Primer 39
Hidrohloriđ N-fenil-N-(3-hidroksikarbonilpropil)-amida l-metil-2-[N-(4-amidino- fenil) aminometil]- benzimidazol- 5- il- karbonske kiseline
Pripremljeno analogno primeru 26, od dihidrohlorida N-fenil-N-(3-etoksikar-bonilpropil)-amid a l-metil-2-[N-(4-amidinofenil) aminometil]-benzimidazol-5-il-karbonske kiseline i vodenog rastvora natrijum-hidroksida.
Prinos: 73,5 teor.%,
C27H28N603(484,6)
EKA-maseni spektar: (M+H)<+>=485
(M+2H)<++>=243
(M+H+Na)<++>=254
Primer 40
Hidrohloriđ N-fenil-N-(etoksikarbonilmeitl)-amidal-me
- benzimidazol- 5- il- karbonske kiseline
Pripremljeno analogno primeru 25d, od N-fenil-N-(etoksikarbonilmetil)-amida l-metil-2-[2-(4-cijanofenil)etil]-benzimidazol-5-il-karbonske kiseline i etanolskog rastvora hlorovodonika, etanola i amonijum-karbonata.
Prinos: 73 teor.%,
Rfvrednost 0,15 (silikagel; dihlormetan/etanol = 4:1)
C28H29N5O3(483,6)
EKA-maseni spektar: (M+H)<+>=484
(M+H+Na)<++>=253,7
Primer 41
Hidrohloriđ N-fenil-N-(hidroksikarbonilmetil)-amida l-metil-2-[2- (4-amidinofenil) -
em]- benzimidazol- 5- il- karbonske kiseline
Pripremljeno analogno primeru 26, od hidrohlorida N-fenil-N-(etoksikarbonilmetil)-amida l-metil-2-[2-(4-amidinofenil)etil]-benzimidazol-5-il-karbonske kiseline i vodenog rastvora natrijum-hidroksida.
Prinos: 97 teor.%,
C26H25N5O3(455,5)
EKA-maseni spektar: (M+H)<+>=456
(M+Na)<+>=478
(M+2Na)++ = 250,6
Primer 42
Hidrohloriđ N-fenil-N- (etoksikarbonilmetil) -amida l-metil-2-[ (4-amidinofenil) oksi- metil]- benzimidazol- 5- il- karbonske kiseline
Pripremljeno analogno primeru 25d, od N-fenil-N-(etoksikarbonilmetil)-amida l-metil-2-[ (4-cijanofenil) oksimetil]-benzimidazol-5-il-karbonske kiseline i etanol-skog rastvora hlorovodonika, etanola i amonijum-karbonata.
Prinos: 76 teor.%,
Rfvrednost 0,17 (silikagel; dihlormetan/etanol = 4:1)
C27H27N5O4(485,6)
EKA-maseni spektar: (M+H)<+>=486
(M+H+Na)<++>= 254,7
Primer 43
Hidrohloriđ N-fenil-N- (hidroksikarbonilmetil) -amida l-metil-2-[ (4-amidinofenil) -
oksimetil]- benzimidazol- 5- il- karbonske kiseline
Pripremljeno analogno primeru 26, od hidrohlorida N-fenil-N-(etoksikarbonilmetil)-amida l-metil-2-[ (4-amidinofenil) oksimetil]-benzimidazol-5-il-karbonske kiseline i vodenog rastvora natrijum-hidroksida.
Prinos: 58 teor.%,
C25H23N5O4(457,5)
EKA-maseni spektar: (M+H)<+>=458
(M+Na)<+>=480
(M+2Na)++ = 251,6
Primer 44
Hidrohloriđ N-fenil-N- (etoksikarbonilmetil) -amida l-metil-2-[N- (4-amidinofenil) -
aminometil]- benzimidazol- 5- il- karbonske kiseline
Pripremljeno analogno primeru 25d, od N-fenil-N-(etoksikarbonilmeitl)-amida l-metil-2-[N- (4-cijanofenil) aminometil]-benzimidazol-5-il-karbonske kiseline i etanolskog rastvora hlorovodonika, etanola i amonijum-karbonata.
Prinos: 74 teor.%,
Rfvrednost 0,12 (silikagel; dihlormetan/etanol = 4:1)
C27H28N603(484,6)
EKA-maseni spektar: (M+H)<+>=485
(M+H+Na)++ = 254
Primer 45
Hidrohloriđ N-fenil-N- lfiidroksikarbonilmetil) -amida l-metil-2-[N- (4-amidinofenil)- aminomem]- benzimidazol- 5- il- karbonske kiseline
Pripremljeno analogno primeru 26, od hidrohlorida N-fenil-N-(etoksikarbonilmetil)-amida l-metil-2-[N-(4-anudinofenil)aminometil]-benzimi-dazol-5-il-karbonske kiseline i vodenog rastvora natrijum-hidroksida.
Prinos: 84 teor.%,
C25H24N603(456,5)
EKA-maseni spektar: (M+H)<+>=457
(M+Na)<+>=479
(M+2Na)++ = 251
Primer 46
Hidrohloriđ N- (4-pirimidil) -N- (2-etoksikarboniletil) -amida l-metil-2-[ (4-amidinofe nil) oksimetil]- benzimidazol- 5- il- karbonske kiseline
Pripremljeno analogno primeru 25d, od N- (4-pirimidil) -N- (2-etoksikarboniletil) - amida l-metil-2-[ (4-cijanofenil) oksimeril]-benzimidazol-5-il-karbonske kiseline i etanolskog rastvora hlorovodonika, etanola i amonijum-karbonata.
Prinos: 14 teor.%,
C26H27N704(501,6)
maseni spektar: (M+H)+ =502
Primer 47
Dihidrohlorid N- (2-piridil) -N- (etoksikarbonilmetil)-amida l-metil-2-[ (4-amidino- fenil) - oksimetil]- benzimidazol- 5- il- karbonske kiseline
Pripremljeno analogno primeru 25d, od N-(2-piridil)-N-(etoksikarbonilmetil)-amida l-metil-2-[ (4-cijanofenil) oksimetil]-benzimidazol-5-il-karbonske kiseline i etanolskog rastvora hlorovodonika, etanola i amonijum-karbonata.
Prinos: 44 teor.%,
Rf-vrednost 0,12 (silikagel; dihlormetan/etanol = 4:1)
C26H26N604(486,5)
EKA-maseni spektar: (M+H)<+>=487
(M+2H)<++>=244
(M+H+Na)<++>=255
Primer 48
Hidrohloriđ N- (2-piridil) -N- (hidroksikarbonilmetil) -amida l-metil-2-[ (4-amidino- fenil) - oksimetil]- benzimidazol- 5- il- karbonske kiseline
Pripremljeno analogno primeru 26, od dihidrohlorida N- (2-piridil) -N-(etoksikarbonilmetil) -amida l-metil-2-[ (4-amidinofenil) oksimetil]-benzimidazol-5-il-karbonske kiseline i vodenog rastvora natrijum-hidroksida.
Prinos: 85 teor.%,
C24H22N604(458,5)
EKA-maseni spektar: (M+H)<+>=459
(M+Na)<+>=481
(M+2Na)++ = 252
Primer 49
Dihidrohlorid N- (2-piridil) -N- (etoksikarbonilmetih-amida l-metil-2-[N- (4-amidino- fenil)-aminometil]-benzimidazol-5-il-karbons ke kiseline
a) N- ( 2- piridil) - N- ( etoksikarbonilmetil) - amid l- metil- 2- fN- ( 4- ciianofenil) - aminometill- benzimidazol- 5- il- karbonske kiseline
Pripremljeno analogno primeru 25c, od N-(4-cijanofenil)-glicina i N-(2-piridil)-N--etoksikarbonilmeul-amida 3-amino-4-metilamino-benzoeve kiseline Prinos: 24 teor.%,
Rf-vrednost 0,56 (silikagel; dihlormetan/metanol = 4:1)
b) Dihidrohlorid N-( 2- piridil)- N-( etoksikarbonilmetiD- amida l- metil- 2-[ N-( 4- amidinofenil) - amino- metil]- benzimidazol- 5- il- karbonske kiseune
Pripremljeno analogno primeru 25d, od N-(2-piridil)-N-(etoksikarbonilmetil)-amida l-metil-2-[N-(4-cijanofenil)-aniinomem]-benzimidazol-5-il-karbonske kiseline i etanolskog rastvora hlorovodonika, etanola i amonijum-karbonata.
Prinos: 70 teor.%,
Rf-vrednost 0,16 (silikagel; dihlormetan/etanol = 4:1)
C26H27N7O3(485,6)
EKA-maseni spektar: (M+H)<+>=486
(M+2H)<++>=243,7
(M+H+Na)++ = 254,6
Primer 50
Hidrohloriđ N- (2-piridil) -N- (hidroksikarbonilmetil) -amida l-metil-2-[N- (4-amidino- fenil) - aminometil]- benzimidazol- 5- il- karbonske kiseline
Pripremljeno analogno primeru 26, od dihidrohlorida N-(2-piridil)-^(etoksikarbonilmetil) -amida l-metil-2-[N- (4-amidinofenil) aminometil]-benzimid-azol-5-il--karbonske kiseline i vodenog rastvora natrijum-hidroksida.
Prinos: 91 teor.%,
C24H23N703(457,5)
EKA-maseni spektar: (M+H)<+>=458
(M+Na)<+>=480
(M+2Na)++ = 251,7
Primer 51
Dihidrohlorid N- (2-piridil) -N- (etoksikarbonilmetil) -amida l-metil-2-[2- (4-amidino- fenil) etil]-benzimidazol-5-il-karbonske kiseline
Pripremljeno analogno primeru 25d, od N-(2-piridil)-N-(etoksikarbonilmetil)-amida l-metil-2- [2- (4-cijanofenil) etil]-benzimidazol-5-il-karbonske kiseline, etanol-skog rastvora hlorovodonika, etanola i amonijum-karbonata.
Prinos: 90 teor.%,
Rfvrednost: 0,17 (silikagel; dihlormetan/etanol = 4:1)
C27H28N603(484,6)
EKA-maseni spektar: (M+H)<+>=485
(M+2H)<++>= 243
(M+H+Na)++ = 254
Primer 52
Hidrohloriđ N- (2-piridil) -N- (hidroksikarbonilmetil)-amida l-metil-2-[2- (4-amidino- fenil) etil]- benzimidazol- 5- il- karbonske kiseline
Pripremljeno analogno primeru 26, od dihidrohlorida N- (2-piridil)-N-(etoksikarbonilmeitl) -amida l-metil-2-[2- (4-amidinofenil) etil]-benzimidazol-5-il-karbonske kiseline i vodenog rastvora natrijum-hidroksida.
Prinos: 89 teor.%,
C25H24N603(456,5)
EKA-maseni spektar: (M+H)<+>=457
(M+Na)<+>=479
Primer 53
Hidrohloriđ N-fenil-N- (2-metoksikarbonileitl) -amida l-metil-2-[N- (4-amidino-fenil) -
aminometil]- benzimidazol- 5- il- karbonske kiseline
Pripremljeno analogno primeru 25d, od N-fenil-N-(2-etoksikarbonileitl)-amida l-metil-2-[N-(4-cijanofenil)-aminometil]-benzimidazol-5-il-karbonske kiseline, metanolskog rastvora hlorovodonika, metanola i amonijum-karbonata.
Prinos: 87 teor.%,
Rfvrednost 0,11 (silikagel; dihlormetan/etanol = 4:1)
C27H28N603(484,6)
EKA-maseni spektar: (M+H)<+>=485
(M+2H)<++>=243
(M+H+Na)<+>+ =254
Primer 54
Hidrohloirđ N-fenil-N-(2-etoksikarboniletil)-amida l-metil-2-[(4-amidinofenil)- oksimetilj- benzimidazol- 5- il- karbonske kiseline
Pripremljeno analogno primeru 25d, od N-fenil-N-(2-etoksikarbonileitl)-amida l-metil-2-[ (4-cijanofenil)-oksimetil]-benzimidazol-5-il-karbonske kiseline, etanolskog rastvora hlorovodonika, etanola i amonijum-karbonata.
Prinos: 79,5 teor.%,
C28H29N5O4(499,6)
Rfvrednost: 0,15 (silikagel; dihlormetan/etanol = 4:1)
EKA-maseni spektar: (M+H)<+>=500,0
(M+H+Na)++ = 261,7
Primer 55
Hidrohloriđ N-fenil-N- (2-hidroksikarbonileitl) -amida l-metil-2-[ (4-amidinofenil) -
oksimetil]- benzimidazol- 5- il- karbonske kiseline
Pripremljeno analogno primeru 26, od hidrohlorida N-fenil-N-(2-etoksikarboniletil)-amida l-metil-2-[ (4-amidinofenil) oksimetil]-benzimidazol-5-il-karbonske kiseline i vodenog rastvora natrijum-hidroksida.
Prinos: 82 teor.%,
C26<H>25N5O4(471,5)
Rfvrednost: 0,11 (silikagel; dihlormetan/etanol = 4:1)
EKA-maseni spektar: (M+H)<+>=472
(M+H+Na)++ = 247,6
(M+Na)<+>=494
(M+2Na)++ = 258,6
Primer 56
Hidrohloriđ N- (2-piridil) -N- (2-etoksikarboniletil) -amida l-metil-2-[2-(2-amidinotio- fen- 5- il) eitl]- benzimidazol- 5- il- karbonske kiseline
a) N- (2-piridil) -N- (2-etoksikarboniletil) -amid l-metil-2-[2- (2-cijanotiofen-5-il) -etil]- benzimidazol- 5- il- karbonske kiseline
Pripremljeno analogno primeru 25c, od 3-(2-cijanotiofen-5-il)-propionske kiseline i N- (2-piridil) -N- (2-etoksikarboniletil) -amida 3-amino-4-metilamino-benzoeve kiseline.
Prinos: 18 teor.%,
Rfvrednost 0,66 (silikagel; dihlormetan/metanol = 9:1)
b) Hidrohloriđ N- ( 2- piridil) - N- ( 2- etoksikarbonilem) - amida l- merJl- 2- f2- ( 2- amidino-
tiofen- 5- iD - em]- benzjmidazol- 5- il- karbonske kiseline
Pripremljeno analogno primeru 25d, od N- (2-piridil) -N- (2-etoksikarboniletil) -amida l-metil-2-[2-(2-cijanotiofen-5-il)etil]-benzimidazol-5-il-karbonske kiseline i etanol-skog rastvora hlorovodonika, etanola i amonijum-karbonata.
Prinos: 53 teor.%,
C26H28<N>603S (504,6)
Rfvrednost 0,22 (silikagel; dihlormetan/metanol =5:1)
EKA-maseni spektar: (M+H)<+>=505
(M+H+Na)++ = 264
Primer 57
N- (2-piridil) -N- (2-hidroksikarboniletil) -amid l-metil-2-[2- (2-amidinouofen-541) etil]- benzimidazol-5-il-karbonske kiseline
Pripremljeno analogno primeru 26, od hidrohlorida N-(2-piridil)-N-(2-etoksikarbonileitl)-amida l-metil-2-[2-(2-aniidinoti^fen-5-il)em]-benamidazol-5-il-karbonske kiseline i vodenog rastvora natrijum-hidroksida.
Prinos: 98 teor.%,
C24H24<N>603S (476,6)
EKA-maseni spektar: (M+H)+ = 477
(M+Na)+ = 499
(M+2H)++ = 239
Primer 58
Hidrohloriđ N- (2-piridil) -N- (2-etoksikarboniletil) -amida l-metil-2-[N- (4-amidino- fenil) - aminometjl]- benzimidazol- 5- il- karbonske kiseline
a) N-( 2- piridil)- N-( 2- etoksikarboniletil)- amid l- metil- 2-[ N-( 4- ci) anofenil)- amino-
mem]- benzimidazol- 5- il- karbonske kiseline
Pripremljeno analogno primeru 25c, od N-(4-cijanofenil)-glicina i N-(2-piridil)-N-(2--etoksikarboniletil)-amida 3-amino-4-metilamino-benzoeve kiseline.
Prinos: 61 teor.%,
Rfvrednost: 0,62 (silikagel; dihlormetan/metanol = 19 :1)
b) Hidrohloriđ N-( 2- piridil)- N-( 2- etoksikarboniletil)- amida l- metil- 2- fN-( 4- amidino-
fenil) - aminometill- benzimidazol- 5- il- karbonske kiseline
Pripremljeno analogno primeru 25d, od N-(2-piridil)-N-(2-etoksikarboniletil)-amida l-metil-2-[N-(4-cijanofenil)-aminometil]-benzimidazol-5-il-karbonske kiseline i etanolskog rastvora hlorovodonika, etanola i amonijum-karbonata.
Prinos: 71 teor.%,
C27H29N7O3(499,6)
Rfvrednost 0,28 (silikagel; dihlormetan/metanol = 5:1)
EKA-maseni spektar: (M+H)+ =500
(M+H+Na)++ = 261,8
(M+2H)<++>= 250,8
Primer 59
N- (2-piridil) -N- (2-hidroksikarboniletil) -amid l-metil-2-[N- (4-amidinofenil) -amino- metil]-benzimidazol-5-il-karbonske kiseline
Pripremljeno analogno primeru 26, od hidrohlorida N-(2-piridil)-N-(2-etoksikarboniletil)-amida l-metil-2-[N-(4-amidinofenil)-aminometil]-benzimidazol-5-il-karbonske kiseline i vodenog rastvora natrijum-hidroksida.
Prinos: 91 teor.%,
C25<H>25N7O3(471,5)
EKA-maseni spektar: (M+H)<+>=472
(M+H+Na)++ = 247,6
(M+2H)<++>=236,7
(M+2Na)<++=>258,6
Primer 60
Hidrohloriđ N- (2-piridil)-N- (2-etoksikarboniletil)-amida l-metil-2-[2- (4-amidino- fenil) etil]- benzimidazol- 5- il- karbonske kiseline
a) N- ( 2- piridil) - N- ( 2- etoksikarboniletil) - amid l- metil- 2-[ 2- ( 4- ciianofenil) erjl]- benzimidazol- 5- il- karbonske kiseline
Pripremljeno analogno primeru 149a, od 3-(4-cijanofenil)-propionske kiseline i N-- (2-piridil) -N- (2-etoksikarboniletil) -amida 3-amino-4-metilamino-benzoeve kiseline. Prinos: 22 teor.%,
Rfvrednost: 0,68 (silikagel; dihlormetan/metanol = 19:1)
b) Hidrohloriđ N- ( 2- piridil) - N- ( 2- etoksikarboniletil) - amida l- metil- 2- f2- ( 4- amidino-
fenil) eul]- benzimidazol- 5- il- karbonske kiseline
Pripremljeno analogno primeru 25d, od N-(2-piridil)-N-(2-etoksikarboniletil)-amida l-metil-2-[2-(4-cijanofenil)etil]-benzimidazol-5-il-karbonske kiseline i etanolskog rastvora hlorovodonika, etanola i amonijum-karbonata.
Prinos: 85 teor.%,
C28H3oN603(498,6)
Rfvrednost 0,30 (silikagel; dihlormetan/metanol = 5:1)
EKA-maseni spektar: (M+H)<+>=499
(M+H+Na)++ = 261
Primer 61
N- (2-piridil) -N- (2-hidroksikarboniletil) -amid l-metil-2-[2- (4-amidinofenil) etil]-benz imidazol- 5- il- karbonske kiseline
Pripremljeno analogno primeru 26, od hidrohlorida N-(2-piridil)-N-(2-etoksikarboniletil) -amida l-metil-2-[2- (4-amidinofenil) etil]-benzimidazol-5-il-karbonske kiseline i vodenog rastvora natrijum-hidroksida.
Prinos: 97 teor.%,
C26H26N603(470,5)
EKA-maseni spektar: (M+H)<+>=471
(M+H+Na)<++>=247
(M+Na)<+>=493
Primer 62
Hidrohloriđ N-fenil-N-(2-etoksikarbonileitl)-amida l-metil-2-[2-(4-amidinofenil)-etil]- benzimidazol- 5- il- karbonske kiseline
Pripremljeno analogno primeru 25d, od N-fenil-N-(2-etoksikarboniletil)-amida 1--metil-2-[2-(4-cijanofenil) etil]-benzimidazol-5-il-karbonske kiseline i etanolskog rastvora hlorovodonika, etanola i amonijum-karbonata.
Prinos: 86 teor.%,
C29H31N5O3(497,6)
Rfvrednost 0,11 (silikagel; dihlormetan/etanol = 4:1)
EKA-maseni spektar: (M+H)<+>=498
(M+2H)++ = 249,8
Primer 63
Hidrohloriđ N-fenil-N-(2-hidroksikarboniletil)-amida l-metil-2-[2- (4-amidinofenil) -
etil]- benzimidazol- 5- il- karbonske kiseline
Pripremljeno analogno primeru 26, od hidrohlorida N-fenil-N-(2-etoksikarboniletil) --amida l-metil-2-[2-(4-anrddinofenil)eitl]-benzimidazol-5-il-karb-onske kiseline i vodenog rastvora natrijum-hidroksida.
Prinos: 71 teor.%,
C27H27N503(469,6)
EKA-maseni spektar: (M+H)<+>=470
(M+H+Na)++ = 246,6
(M+Na)<+>=492
(M+2H)<++>=235,6
Primer 64
Dihidrohlorid N- (2-piridil) -N- (metoksikarbonilmetil) -amida l-metil-2-[N- (4- - amidinofenil) - aminometil]- benzimidazol- 5- il- karbonske kiseline
Pripremljeno analogno primeru 25d, od N-(2-piridil)-N-(metoksikarbonilmetil)--amida l-metil-2-[N- (4-cijanofenil) -aminometil]-benzimidazol-5-il-karbonske kiseline i metanolskog rastvora hlorovodonika, metanola i amonijum-karbonata.
Prinos: 73 teor.%,
C25H25N7O3(471,5)
Rfvrednost 0,12 (silikagel; dihlormetan/etanol = 4:1)
EKA-maseni spektar: (M+H)<+>=472
(M+H+Na)++ = 247,8
Primer 65
Hidrohloriđ N- (2-piridil) -N- (2-metoksikarboniletil) -amida l-metil-2-[N- (4-amidino- fenil)- aminometil]- benzimidazol- 5- il- karbonske kiseline
Pripremljeno analogno primeru 25d, od N- (2-piridil) -N-(2-metoksikarbonileril)--amida l-metil-2-[N-(4-cijanofenil)-aminometil]-benzimidazol-5-il-karbonske kiseline i metanolskog rastvora hlorovodonika, metanola i amonijum-karbonata.
Prinos: 78 teor.%,
C26H27N703(485,6)
Rfvrednost 0,31 (silikagel; dihlormetan/metanol = 5:1)
EKA-maseni spektar: (M+H)<+>=486
(M+H+Na)++ = 254,8
Primer 66
Hidrohloriđ N-fenil-N-[2-(lH-tetrazol-5^il)eul]-amida l-metil-2-[2- (4-amidinofenil) -
etil]- benzimidazol- 5- il- karbonske kiseline
a) N- fenil- N- r2-( lH- tetrazol- 5- il) etill- amid l- metil- 2-[ 2-( 4- ciianofenil)- etill- benzimidazol- 5- il- karbonske kiseline
Pripremljeno analogno primeru 25c, od 3-(4-cijanofenil)-propionske kiseline i N-fenil-N-[2-(lH-tetrazol-5-il)etil]-amida 3-amino-4-metilamino-benzoeve kiseline. Prinos: 67 teor.%, IC-maseni spektar (KBr): karakteristične trake na 3439.5 cm"<1>(N-H); 2235,5 cm"<1>(G=N);
1631.6 cm1 (C=0)
b) Hidrohloriđ N- fenil- N-[ 2-( lH- tetrazol- 5- il) euH- amida l- metil- 2- r2-( 4- amidino-
fenil) etil]- benzimidazol- 5- il- karbonske kiseline
Pripremljeno analogno primeru 25d, od N-fenil-N-[2-(lH-tetrazol-5-il)etil]-amida l-metil-2-[2-(4-cijanofenil)eitl]-benzimidazol-5-il-karbonske kiseline i etanolskog rastvora hlorovodonika, etanola i amonijum-karbonata.
Prinos: 92 teor.%,
C27<H>27N9O (493,6)
EKA-maseni spektar: (M+H)<+>=494
(M+Na)+ = 516
(M+2H)<++>= 258,7
Primer 67
Hidrohloriđ N-fenil-N-[2- (lH-tetrazol-5-il) etil]-amida l-metil-2-[N- (4-amidinofenil)- aminometil]-benzimidazol-5-il-karbonske kiseline
Pripremljeno analogno primeru 25d, od N-fenil-N-[2-(lH-tetrazol-5-il)etil]-amida l-mem-2-[N-(4-cijanofen^ kiseline i etanolskog rastvora hlorovodonika, etanola i amonijum-karbonata.
Prinos: 29 teor.%,
C26H26N10O (494,6)
EKA-maseni spektar: (M+H)<+>=495
Primer 68
Hidrohloriđ N- (2-piridil) -N- (2-n-heksiloksikarboniletil) -amida l-metil-2-[N- (4- - amidinofenil)- aminometil]- benzimidazol- 5- il- karbonske kiseline
U ca. 30 ml n-heksanola zasićenog hlorovođonikom uneto je 0,60 g (1,1 mmol) hidrohlorida N- (2-piridil) -N- (2-etoksikarboniletil) -amida l-metil-2-[N- (4-amidino-fenil)-aminometil]-benzimidazol-5-il-karbonske kiseline pa je 19 sati mešano na sobnoj temperaturi. Onda je u vakuumu heksanol oddestilisan, na ostatak je uz mešanje dodato ca. 5 ml IM rastvora amonijaka, pa je ponovo upareno. Tako dobijeni sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni (silikagel, dihlormetan/metanol = 5:1).
Prinos: 53 teor.%,
C3iH37N703 (555,7)
Rf-vrednost: 0,36 (silikagel, dihlormetan/metanol = 5:1)
EKA-maseni spektar: (M+H)<+>= 556
Primer 69
Hidrohloriđ N- (2-piridil) -N- (2-etoksikarboniletil) -amida l-metil-2-[N- (4-amidino- fenil) - N- metil- aminometil]- benzimidazol- 5- il- karbonske kiseline
a) N-( 2- piridil)- N-( 2- etoksikarboniletil)- amid l- metil- 2-[ N-( 4- ciianofenil)- N- metil-
aminometil]- benzimidazol- 5- il- karbonske kiseline
Pripremljeno analogno primeru 25c, od N-(4-cijanofenil)-N-metil-gliđna i N-(2--piridil) -N- (2-etoksikarbonileitl) -amida 3-amino-4-metilamino-benzoeve kiseline.
Prinos: 71 teor.%,
Rfvrednost 0,66 (silikagel; dihlormetan/metanol = 19:1)
b) Hidrohloriđ N-( 2- piridil)- N-( 2- etoksikarboniletil)- amida l- metJl- 2- fN-( 4-- amidinofenil)- N- metil- aminomem]- benzirnidazol- 5- il- karbonske kiseline
Pripremljeno analogno primeru 25d, od N-(2-piridil)-N-(2-etoksikarboniletil)-amida l-metil-2-[N-(4-cijanofenil)-N-metil-anunometil]-benzimidazol-5-il-karbonske kiseline i etanolskog rastvora hlorovodonika, etanola i amonijum-karbonata. Prinos: 77 teor.%,
C28H31N703(513,6)
EKA-maseni spektar: (M+H)<+>=514
(M+H+Na)<++>= 268,7
Primer 70
N- (2-piridil) -N- (2-hidroksikarboniletil) -amid l-metil-2-[N- (4-amidinofenil)-N-metil- aminometil]- benzimidazol- 5- il- karbonske kiseline
Pripremljeno analogno primeru 26, od hidrohlorida N-(2-piridil)-N-(2-etoksikarboniletil)-amidal-meitl-2-[N-(4-amidinofenil)-N-metil-aminometil]-benzimidazol-5-il--karbonske kiseline i vodenog rastvora natrijum-hidroksida.
Prinos: 66 teor.%,
C26H27N703(485,6)
EKA-maseni spektar: (M+H)<+>=486
(M+Na)+ = 508
(M+2Na)<++=>265,6
Primer 71
ffiđrohloirdN^iWopentil-N-(2<t!oksikarbonaetiO-amida l-meitl-2-[2-(4-amidino- fenil) etil]- benzimidazol- 5- il- karbonske kiseline
Pripremljeno analogno primeru 25d, od N-ciklopentil-N- (2-etoksikarboniletil) - amida l-metil-2-[2-(4-cijanofenil)etil]-berizirnidazol-5-il-karbonske kiseline i etanol-skog rastvora hlorovodonika, etanola i amonijum-karbonata.
Prinos: 65 teor.%,
C28H35N5<0>3(489,6)
EKA-maseni spektar: (M+H)<+>=490
Primer 72
N-ciklopentil-N- (2-hidroksikarboniletil) -amid l-metil-2-[2- (4-amidinofenil) -etil]- benamidazol- 5- il- karbonske kiseline
Pripremljeno analogno primeru 26, od hidrohlorida N-ciklopentil-N-(2-etoksikarboniletil) -amida l-metil-2- [2- (4-amidinofenil) -etil]-benzimidazol-5-il-karbonske kiseline i vodenog rastvora natrijum-hidroksida.
Prinos: 89 teor.%,
C26H31N503(461,6)
EKA-maseni spektar: (M+H)<+>=462
(M+H+Na)<++>= 242,6
(M+Na)<+>=484
(M+2H)<++>=231,6
Primer 73
Hidrohloriđ N-ciklopentil-N- (2-etoksikarboniletil) -amida l-metil-2-[N- (4-amidino- fenil) - aminometil]- ben2imidazol- 5- il- karbonske kiseline
Pripremljeno analogno primeru 25d, od N-ciklopentil-N-(2-etoksikarboniletil)-amida l-metil-2-[N-(4-cijanofenil)-aminometil]-benzimidazol-5-il-karbonske kiseline i etanolskog rastvora hlorovodonika, etanola i amonijum-karbonata.
Prinos: 60 teor.%,
C27H34N603(490,6)
EKA-maseni spektar: (M+H) + =491
Primer 74
N-ciklopentil-N-(2-hidroksikarboniletil)-amid l-metil-2-[N-(4-amidinofenil)-amino- metil]- benzimidazol- 5- il- karbonske kiseline
Pripremljeno analogno primeru 26, od hidrohlorida N-ciklopentil-N-(2--etoksikarboniletil)-amida l-meul-2-[N-(4-amidinofenil)-aminometil]-benzimidazol-5--il-karbonske kiseline i vodenog rastvora natrijum-hidroksida.
Prinos: 45 teor.%,
C25H3oN304(462,6)
EKA-maseni spektar: (M+H)<+>=463
(M+H+Na)<++>= 243
(M+Na)<+>=485
(M+2H)<++>=254
Primer 75
Hidrohloriđ N- (2-piridil) -N- (etoksikarbonilmetil) -amida l-metil-2-[N- (4-amidino- fenil) - N- metil- aminometil]- ben2imidazol- 5- il- karbonske kiseline
Pripremljeno analogno primeru 25d, od N- (2-piridil)-N-(etoksikarbonilmetil)-amida l-metil-2-[N-(4-cijanofenil)-N-metil-arninometil]-benzimidazol-5-il-karbonske kiseline i etanolskog rastvora hlorovodonika, etanola i amonijum-karbonata. Prinos: 54 teor.%,
C27H29N703(499,6)
EKA-maseni spektar: (M+H)<+>=500
(M+2H)+<+>=250,7
Primer 76
N-(2-piridil)-N-(hidroksikarbonilmetil)-amid l-metil-2-[N-(4-amidinofenil)-N-metil- aminomeul]- benzimidazol- 5- il- karbonske kiseline
Pripremljeno analogno primeru 26, od hidrohlorida N-(2-piridil)^-(etoksikarbonilmetil) -amida l-metil-2-[N- (4-amidinofenil) -N-meul-aminomeitl]-benzimidazol-5-il-karbonske kiseline i vodenog rastvora natrijum-hidroksida.
Prinos: 68 teor.%,
C25H25N7O3(471,5)
EKA-maseni spektar: (M+H)<+>=472
(M+Na)<+>=494
(M+2Na)<++=>258,6
Primer 77
Hidrohloriđ N- (3-piridil) -N- (2-etoksikarboniletil) -amida l-metil-2-[2- (4-amidino- fenil) - edl]- benzimidazol- 5- il- karbonske kiseline
Pripremljeno analogno primeru 25d, od N-(3-piridil)-N-(2-etoksikarboniletil)-amida l-metil-2-[2- (4-cijanofenil) -eitl]-benzimidazol-5-il-karbonske kiseline i etanolskog rastvora hlorovodonika, etanola i amonijum-karbonata.
Prinos: 91 teor.%,
C28H3oN603(498,6)
Rfvrednost 0,19 (silikagel; dihlormetan/etanol = 4:1)
EKA-maseni spektar: (M+H)<+>=499
Primer 78
Dihidrohloird N- (3-piirdil) -N- (2-etoksikarboniletil) -amida l-metil-2-[N- (4-amidino- fenil) - aminometil]- benzimidazol- 5- il- karbonske kiseline
Pripremljeno analogno primeru 25d, od N-(3-piridil)-N-(2-etoksikarboniletil)-amida l-metil-2-[N- (4-cijanofenil) -aminometil]-benzimidazol-5-il-karbonske kiseline i etanolskog rastvora hlorovodonika, etanola i amonijum-karbonata.
Prinos: 86 teor.%,
C27H29N703(499,6)
Rfvrednost 0,09 (silikagel; dihlormetan/etanol -4:1)
EKA-maseni spektar: (M+H)<+>=500
Primer 79
N- (3-piridil) -N- (2-hidroksikarboniletil) -amid l-metil-2-[N- (4-amidinofenil)-arrrino- metil]- ben2imidazol- 5- il- karbonske kiseline
Pripremljeno analogno primeru 26, od dihidrohlorida N-(3-piridil)-N-(2-etoksikarboniletil)-amida l-metil-2-[N-(4-amidinofenil)-aminometil]-benzimidazol-5-il-karbonske kiseline i vodenog rastvora natrijum-hidroksida.
Prinos: 85 teor.%,
C25H25N703(471,5)
EKA-maseni spektar: (M+H)<+>=472
(M+2H)<++>=236,6
(M+2Na)<++=>258,6
Primer 80
Hidrohloriđ N- (3-piridil) -N- (2-etoksikarboniletil) -amida l-metil-2-[N- (4-amidino- fenil) - N- metil- aminometil]- benzimidazol- 5- il- karbonske kiseline
Pripremljeno analogno primeru 25d, od N-(3-piridil)-N-(2-etoksikarboniletil)-amida l-metil-2-[N-(4-cijanofenil)-N-metil-aminometil]-benzimidazol-5-il-karbonske kiseline i etanolskog rastvora hlorovodonika, etanola i amonijum-karbonata.
Prinos: 64 teor.%,
C28H31N703(513,6)
EKA-maseni spektar: (M+H)<+>=514
Primer 81
N- (3-piridil) -N- (2-hidroksikarboniletil) -amid l-metil-2-[N- (4-amidinofenil) -N-metil- aminometil]- benzimid azol- 5- il- karbonske kiseline
Pripremljeno analogno primeru 26, od hidrohlorida N-(3-piridil)-N-(2-etoksikarboniletil) -amida l-metil-2-[N- (4-amidinofenil) -N-metil-aminometil]-benzimidazol--5-il-karbonske kiseline i vodenog rastvora natrijum-hidroksida.
Prinos: 70 teor.%,
C26H27N703(485,6)
EKA-maseni spektar: (M+H)<+>-486
(M+Na)<+>=508
(M+2Na)<++=>265,6
Primer 82
Hidrohloriđ N-fenil-N- (2-etoksikarboniletil) -amida l-metil-2-[N- (4-amidinofenil) -N- - metil- aminometil]- benzimidazol- 5- il- karbonske kiseline
a) N- fenil- N- ( 2- piridil) - N- ( 2- etoksikarboniletil) - amid l- metil- 2-[ N- ( 4- ciianofenil) - N-
- metil- aminometil]- ben2imidazol- 5- il- karbonske kiseline
Pripremljeno analogno primeru 25c, od N-(4-cijanofenil)-N-metil-glicina i N-fenil-N-- (2-etoksikarboniletil)-amida 3-amino-4-metilamino-benzoeve kiseline.
Prinos: 71 teor.%,
Rfvrednost: 0,38 (silikagel; dihlormetan/metanol = 19:1)
b) Hidrohloriđ N-fenil-N-(2-etoksikarboniletil)-amida l-meul-2-[N-(4-amidinofenil)- - N- metil- aminometil]- benzimidazol- 5- il- karbonske kiseline
Pripremljeno analogno primeru 25d, od N-fenil-N-(2-etoksikarboniletil)-amida 1--metil-2-[N-(4-cijanofenil)-N-mem-aminometil]-benzimidazol-5-il-karbonske kiseline i etanolskog rastvora hlorovodonika, etanola i amonijum-karbonata.
Prinos: 74 teor.%,
C29H32N603(512,6)
EKA-maseni spektar: (M+H)<+>=513
(M+H+Na)4+ = 268
(M+2H)<++>=257
Primer 83
N-fenil-N-(2-hidroksikarboniletil)-amid l-mem-2-[N-(4-aniidinofenil)-N-metil-ami- nometil]- benzimidazol- 5- il- karbonske kiseline
Pripremljeno analogno primeru 26, od hidrohlorida N-fenil-N-(2-etoksikarboniletil) - amida l-metil-2-[N- (4-amidinofenil) -N-metil-aminometil]-benz-imidazol-5-il-karbonske kiseline i vodenog rastvora natrijum-hidroksida.
Prinos: 80 teor.%,
C27<H>28N603(484,6)
EKA-maseni spektar: (M+H)<+>=485
(M+H+Na)++ = 254
(M+Na)<+>=507
(M+2Na)++ = 265
Primer 84
Hidrohloriđ N- (2-piridil) -N- (2-etoksikarboniletil) -amida l-etil-2-[N- (4-amidino-fenil) --aminometil]-benzimidazol-5-il-karbonske kiseline
Pripremljeno analogno primeru 25d, od N- (2-piridil) -N- (2-etoksikarboniletil) -amida l-etil-2-[N-(4-cijanofenil)-aminometil]-benzimidazol-5-il-karbonske kiseline i etanol-skog rastvora hlorovodonika, etanola i amonijum-karbonata.
Prinos: 85 teor.%,
C28H3iN703(513,6)
Rfvrednost 0,21 (silikagel; dihlormetan/metanol = 5:1)
EKA-maseni spektar: (M+H)<4>=514
(M+H+Na)++ = 268,6
(M+2H)<++>= 257,7
Primer 85
N- (2-piridil) -N- (2-hidroksikarboniletil) -amid l-etil-2-[N- (4arrudinofenil)-amino- metil]- benzimidazol- 5- il- karbonske kiseline
Pripremljeno analogno primeru 26, od hidrohlorida N-(2-piridil)-N-(2--etoksikarboniletil) -amida l-etil-2-[N- (4-amidinofenil) -aminometil]-benzimidazol-5-il-karbonske kiseline i 2 M rastvora natrijum-hidroksida.
Prinos: 49 teor.%,
C26H27N703(485,6)
EKA-maseni spektar: (M+H)<+>=486
(M+H+Na)++ = 254,6
(M+2H)<++>=243,6
(M+2Na)++ = 265,7
Primer 86
Hidrohloriđ N- (2-flu orfenil) -N- (2-etoksikarboniletil) -amida l-metil-2- [N- (4- - amidžnofenil) - aminometil]- benzimidazol- 5- il- karbonske kiseline
Pripremljeno analogno primeru 25d, od N-(2-fluorfenil)-N-(2-etoksikarboniletil)--amida l-metil-2- [N- (4-cij anofenil) -aminometil]-benzimidazol-5-il-karbonske kiseline i etanolskog rastvora hlorovodonika, etanola i amonijum-karbonata.
Prinos: 88 teor.%,
C28<H>29N603(516,6)
Rfvrednost 0,08 (silikagel; dihlormetan/metanol = 4:1)
EKA-maseni spektar: (M+H)<+>=517
(M+H+Na)++ = 270
(M+2H)<++>=259
Primer 87
N- (2-fluorfenil) -N- (2-hidroksikarboniletil) -amid l-metil-2-[N- (4-amidinofenil) -ami- nometil]- benzimidazol- 5- il- karbonske kiseline
Pripremljeno analogno primeru 26, od hidrohlorida N-(2-fluorfenil)-N-(2--etoksikarboniletil)-anndal-meitl-2-[N-(4-aniidinofenil)-aminometil]-benzimidazol-5--il-karbonske kiseline i vodenog rastvora natrijum-hidroksida.
Prinos: 45 teor.%,
C26H25FN603(488,5)
Rfvrednost 0,05 (silikagel; dihlormetan/etanol -4:1)
EKA-maseni spektar: (M+H)<+>=489
(M+H+Na)++ = 267
(M+2H)<++>=256
Primer 88
Hidrohloriđ N- (3-metilfenil) -N- (2-etoksikarboniletil) -amida l-metil-2-[N- (4- - amidinofenil) - aminometil]- benzimidazol- 5- il- karbonske kiseline
Pripremljeno analogno primeru 25d, od N-(3-metilfenil)-N-(2-etoksikarboniletil)-amida l-metil-2-[N- (4-cijanofenil) -aminometil]-benzimidazol-5-il-karbonske kiseline i etanolskog rastvora hlorovodonika, etanola i amonijum-karbonata.
Prinos: 79 teor.%,
C29H32N603(512,6)
Rf-vrednost: 0,10 (silikagel; dihlormetan/etanol = 4:1)
EKA-maseni spektar: (M+H)<+>=513
(M+H+Na)++ = 268
Primer 89
N- (3-metilfenil) -N-(2-hiđroksikarbonileul)-amiđ l-metil-2-[N-(4-amidinofenil)-ami- nometil]- benzimidazol- 5- il- karbonske kiseline
Pripremljeno analogno primeru 26, od hidrohlorida N-(3-metilfenil)-N-(2--etoksikarbonileul) -amida l-metil-2-[N- (4-amidinofenil) -aminometil]-benzimidazol-
-5-il-karbonske kiseline i vodenog rastvora natrijum-hidroksida.
Prinos: 62 teor.%,
C27H28N603(484,6)
EKA-maseni spektar: (M+H)<+>=485
(M+H+Na)++ = 254
(M+Na)<+>=507
(M+2Na)++ = 265
Primer 90
N-fenil-N-(2-etoksikarboniletil)-amid l-metil-2-[N-[4-(N-n-heksiloksikarbonilamidi- no) fenil]- aminometil]- benzimidazol- 5- il- karbonske kiseline
1,1 g (2,06 mmol) hidrohlorida N-fenil-N-(2-etoksikarboniletil)-amida l-metil-2-[N--(4-amindinofenil)-aminometil]-benziniidazol-5-il-karbonske kiseline rastvoreno je u smeši 40 ml tetrahidrofurana i 10 ml vode, zatim je dodato 570 mg (4,12 mmol) kalijum-karbonata i 362 mg (2,2 mmol) n-heksilestra hlormravlje kiseline, pa je dva sata mešano na sobnoj temperaturi. Onda je rastvarač oddestilisan, na ostatak je dodato ca. 50 ml zasićenog rastvora kuhinjske soli pa je tako dobijeni rastvor triput ekstrahovan sa po 20 ml dihlormetana. Ekstrakti su osušeni preko natrijum-sulfata i upareni. Tako dobijen sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni (100 g silikagel; dihlormetan + 5% etanol).
Prinos: 78 teor.%,
C35H42N605(626,8)
Rfvrednost 0,49 (silikagel; dihlormetan/etanol = 19:1)
EKA-maseni spektar: (M+H)<+>=627
(M+H+Na)++ = 325
(M+2H)<++>= 314
Primer 91
N-fenil-N-(2-etoksikarboniletil)-amid l-metil-2-[N-[4-(N-metoksikarbonilamidino)- fenil]- aminometil]- benzimidazol- 5- il- karbonske kiseline
Pripremljeno analogno primeru 90, od hidrohlorida N-fenil-N-(2-etoksikarboniletil)--amida l-metil-2-[N- (4-amidinofenil) -aminometil]-benzimidazol-5-il-karbonske kiseline i metilestra hlormravlje kiseline.
Prinos: 41 teor.%,
C30H32N6O5(556,6)
Rfvrednost: 0,85 (silikagel; dihlormetan/etanol = 4:1)
EKA-maseni spektar: (M+H)<+>=557
(M+H+Na)++ = 290
(M+Na)<+>=579
Primer 92
N-fenil-N-(2-metoksikarboniletil)-amid l-metil-2-[N-[4-(N-etoksikarbonilamidino)- fenil]- aminometil]- benzimidazol- 5- il- karbonske kiseline
Pripremljeno analogno primeru 90, od hidrohlorida N-fenil-N- (2-metoksikarboniletil) -amida l-metil-2-[N- (4-amidinofenil) -aminometil]-benzimi-dazol-5-il-karbonske kiseline i etilestra hlormravlje kiseline.
Prinos: 62 teor.%,
C30H32N6O5(556,6)
Rfvrednost 0,51 (silikagel; dihlormetan/etanol = 19:1)
EKA-maseni spektar: (M+H)<+>=557
(M+H+Na)++ = 290
(M+2H)<++>=279
Primer 93
N-fenil-N-(2-metoksikarbonileul)-amid l-metil-2-[N-[4-(N-cikloheksiloksikarbonil- amidino)- fenil]- aminometil]- benziniidazol- 5- il- karbonske kiseline
Pripremljeno analogno primeru 90, od hidrohlorida N-fenil-N- (2-metoksikarboniletil)-amida l-metil-2-[N-(4-amidinofenil)-aminometil]-benzimidazol-5-il-karbonske kiseline i cikloheksilestra hlormravlje kiseline.
Prinos: 25 teor.%,
C34H38N605(610,7)
Rfvrednost 0,44 (silikagel; dihlormetan/etanol = 19:1)
EKA-maseni spektar: (M+H)<+>=611
(M+2H)++ = 306
Primer 94
N-fenil-N-(2-etoksikarboniletil)-amid l-metil-2-[N-[4-[N-[2-(metilsulfonil)etiloksi- karbonil]- amidino] fenil]- aminometil]- benzimidazol- 5- il- karbonske kiseline
Pripremljeno analogno primeru 90, od hidrohlorida N-fenil-N-(2-etoksikarboniletil)-amida l-metil-2-[N-(4-amidinofenil)-aminometil]-benzimidazol-5-il-karbonske kiseline i 2-(metilsulfonil)-etilestra hlormravlje kiseline.
Prinos: 66 teor.%,
C32H36N607S (648,8)
Rfvrednost 0,44 (silikagel; dihlormetan/etanol = 19 :1)
EKA-maseni spektar: (M+H)<+>=649
(M+H+Na)++ = 336
(M+2H)<++>=325
Primer 95
N-fenil-N-(2-metoksikarbonileitl)-amid l-metil-2-[N-[4-(>r-n-oktiloksikarbonilami- dino) fenil]- aminometil]- benzimidazol- 5- il- karbonske kiseline
Pripremljeno analogno primeru 90, od hidrohlorida N-fenil-N-(2-metoksikarboniletil) -amida l-metil-2-[N- (4-amidinofenil) -aminometil]-benzimida-zol-5-il-karbonske kiseline i n-oktilestra hlormravlje kiseline.
Prinos: 41 teor.%,
C36H44N605(640,8)
Rfvrednost 0,43 (silikagel; dihlormetan/etanol = 19:1)
EKA-maseni spektar: (M+H)<+>=641
(M+Na)+ = 663
Primer 96
N-fenil-N- (2-etoksikarboniletil) -amid l-metil-2-[N-[4- (N-hidroksilamidino) fenil]- aminometil]- benzimidazol- 5- il- karbonske kiseline
1,44 g (3,0 mmol) N-fenil-N-(2-etoksikarbonileitl)-amida l-metil-2-[N-(4-cijanofenil)-aminometil]-benzimidazol-5-il-karbonske kiseline, 0,625 g (9,0 mmol) hidroksilamin hidrohlorida i 0,425 g (4,0 mmol) natrijum-karbonata rastvoreno je u 80 ml etanola pa je 7 sati zagrevano uz refluks. Zatim je dodato još 210 mg hidroksilamin hidrohlorida i 170 mg natrijum-karbonata, kuvano je još 5 sati pa je u vakuumu upareno. Ostatak je rastvoren u ca. 30 ml dihlormetana, dobijeni rastvor je opran sa 20 ml vode, organska faza je osušena i uparena. Tako dobijeni sirovi proizvod je prečišćen hromatografisanjem na koloni (200 g silikagel, dihlormetan + 4% etanola).
Prinos: 39 teor.%,
C28H3oN604(514,6)
Rfvrednost 0,15 (silikagel; dihlormetan/etanol = 19:1)
EKA-maseni spektar: (M+H)<+>=515
(M+Na)+ = 537
(2M+H)<+>=1029
(2M+Na)+ =1051
Primer 97
N-fenil-N-(2-metoksikarboniletil)-amid l-metil-2-[N-[4-(N-n-heptiloksikarbonilami- dino) fenil]- aminometil]- benzimidazol- 5- il- karbonske kiseline
Pripremljeno analogno primeru 90, od hidrohlorida N-fenil-N-(2-metoksikarboniletil)-amida l-metil-2-[N-(4-amidinofenil)-aminometil]-benzimidazol-5-il-karbonske kiseline i n-heptilestra hlormravlje kiseline.
Prinos: 43 teor.%,
C35H42N6O5(626,8)
Rfvrednost 0,40 (silikagel; dihlormetan/etanol = 19:1)
EKA-maseni spektar: (M+H)<+>=627
(M+H+Na)++ = 325
(M+Na)<+>=649
Primer 98
N-fenil-N- (2-metoksikarboniletil) -amid l-metil-2-[N-[4- (N-benzoilamidino) fenil]- aminometil]- benzimidazol- 5- il- karbonske kiseline
Pripremljeno analogno primeru 90, od hidrohlorida N-fenil-N-(2-metoksi-karbonileitD-amida l-metil-2-[N-(4-amidinofenil)-aminometil]-benzimidazol-5-il-karbonske kiseline i benzoilhlorida.
Prinos: 88 teor.%,
C34H32N604(588,7)
Rfvrednost 0,37 (silikagel; dihlormetan/etanol = 19:1)
^-NMR-spektar (Ds-DMSO): 2,61 (t 2H), 3,54 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 4,10 (t, 2H), 4,61 (d, 2H), 6,83 (d, 2H), 7,05 do 7,55 (m, 12H), 8,03 (d, 2H), 8,25 (dd, 2H), 8,98 (s, IH), 10,48 (s,lH)
Primer 99
N-fenil-N-(2-metoksikarboniletil)-amiđ l-metil-2-[N-[4-(N-n-heksiloksikarboiul- amidino) fenil]- aminometil]- beiiziniidazol- 5- il- karbonske kiseline
Pripremljeno analogno primeru 90, od hidrohlorida N-fenil-N-(2-metoksikarbonileitl) -amida l-metil-2-[N- (4-amidinofenil) -aminometil]-benzimidazol-5-il-karbonske kiseline i n-heksilestra hlormravlje kiseline.
Prinos: 54 teor.%,
C34H4oN605(612,7)
Rfvrednost 0,45 (silikagel; dihlormetan/etanol = 19:1)
EKA-maseni spektar: (M+H)<+>=613
Primer 100
N-fenil-N- (2-n-propiloksikarboniletil) -amid l-metil-2-[N-[4- (N-n-heksiloksikarbonil- amidino) fenil]- aminometil]- benzimidazol- 5- il- karbonske kiseline
Pripremljeno analogno primeru 90, od hidrohlorida N-fenil-N-(2-n-propiloksikarboniletil) -amida l-metil-2-[N- (4-amidinofenil) -aminometil]-benzimidazol-5-il-karbonske kiseline i n-heksilestra hlormravlje kiseline.
Prinos: 31 teor.%,
C36H44N605(640,8)
Rfvrednost 0,42 (silikagel; dihlormetan/etanol - 19 :1)
EKA-maseni spektar: (M+H)<+>=641
(M+H+Na)<++>= 332
(M+Na)<+>=663
Primer 101
N-(2-piridil)-N-(2-metoksikarboniletil)-amid l-metil-2-[N-[4-(N-etoksikarbonil- amidino) - fenil]- aminometil]- benzimidazol- 5- il- karbonske kiseline
Pripremljeno analogno primeru 90, od hidrohlorida N- (2-piridil) -N- (2-metoksikarboniletil) -amida l-metil-2-[N-(4-aniidinofenil)-aminometil]-benzimidazol-5-il-karbonske kiseline i etilestra hlormravlje kiseline.
Prinos: 72 teor.%,
C29H31N705(557,6)
Rfvrednost 0,58 (silikagel; dihlormetan/metanol = 9:1)
EKA-maseni spektar: (M+H)<+>=558
(M+H+Na)++ = 290,8
(M+Na)<+>=580
Primer 102
N-(2-piridil)-N-(2-metoksikarboniletil)-amid l-mem-2-[N-[4-(N-n-oktiloksikarbonil- amidino) fenil]- aminometil]- benzimidazol- 5- il- karbonske kiseline
Pripremljeno analogno primeru 90, od hidrohlorida N-(2-piridil)-N-(2-metoksikarboniletil) -amida l-metil-2-[N- (4-amidinofenil) -aminometil]-benzimidazol-5-il-karbonske kiseline i n-oktilestra hlormravlje kiseline.
Prinos: 57 teor.%,
C35H43N705(641,8)
Rfvrednost 0,60 (silikagel; dihlormetan/metanol = 9:1)
EKA-maseni spektar: (M+H)<+>=642
(M+H+Na)++ = 332,8
(M+Na)<+>=664
Primer 103
N-(2-piridil)-N-(2-etoksikarboniletil)-amid l-meitl-2-[N-[4-(N-metoksikarbonil- amidino) fenil]- aminometil]- benzimidazol- 5- il- karbonske kiseline
Pripremljeno analogno primeru 90, od hidrohlorida N-(2-piridil)-N-(2-etoksikarbonileitl) -amida l-metil-2-[N- (4-amidinofenil) -aminometil]-benzimidazol-5-il-karbonske kiseline i metilestra hlormravlje kiseline.
Prinos: 48 teor.%,
C29H3iN705(557,6)
Rf vrednost: 0,62 (silikagel; dihlormetan/metanol -9:1)
EKA-maseni spektar: (M+H)<+>=558
(M+H+Na)++ = 290,7
(M+Na)<+>=580
Primer 104
N-(2-piridil)-N-(2-hidroksikarboniletil)-amid l-meitl-2-[N-[4-(N-n-oktiloksikarbo- nilamidino) fenil]-aminometil]-benzimidazol-5-il-karbonske kiseline
0,7 g (1,1 mmol) N-(2-piridil)-N-(2-metoksikarboniletil)-amida l-metil-2-[N-[4-(N-n--oktiloksikarbonilamidino) fenil]-aminometil]-benzimidazol-5-il-karbonske kiseline u smeši 0,12 g (3,0 mmol) natrijum-hidroksida, 5 ml vode i 10 ml metanola, mešano je jedan sat na sobnoj temperaturi. Onda je razblaženo sa 20 ml vode pa je sa glacijalnom sirćetnom kiselinom podešeno na pH 6. Zatim je dodato ca. 5 ml dietiletra pa je jedan sat energično mešano. Proizvod koji se pritom taloži odsisan je, opran je sa malo vode a zatim sa dietiletrom, pa je osušen.
Prinos: 80 teor.%,
C34H4iN705(627,8)
EKA-maseni spektar: (M+H)+ =628
(M+H+Na)++ = 325,7
(M+Na)<+>=650
(M+2Na)++ = 337,7
Primer 105
N-(2-piridil)-N-(2-etoksikarbonileul)-amid l-meul-2-[N-[4-[N-(2-meulsulfonil- etoksikarbonil) armdino]- fenil]- aminometil]- benzimidazol- 5- il- k^
Pripremljeno analogno primeru 90, od hidrohlorida N-(2-piridil)-N-(2-etoksikarboniletil) -amida l-metil-2-[N- (4-amidinofenil) -aminometil]-benzimidazol-5-il-karbonske kiseline i 2-(metilsulfonil)-etilestra hlormravlje kiseline.
Prinos: 65 teor.%,
C31<H>35N707S (649.7)
Rfvrednost 0,54 (silikagel; dihlormetan/metanol = 9:1)
EKA-maseni spektar: (M+H)<+>=650
(M+H+Na)++ = 336,6
(M+Na)<+>=672
(M+2Na)++ = 347,6
Primer 106
N- (2-piridil) -N- (2-metoksikarboniletil) -amid l-metil-2-[N-[4- (N-n-butiloksikarbonil- amidino) fenilJ- aminometilj- benzimidazol- S- il- karbonske kiseline
Pripremljeno analogno primeru 90, od hidrohlorida N-(2-piridil)-N-(2-metoksikarboniletil) -amida l-meul-2-[N- (4-amidinofenil) -aminometil]-benzimidazol-5-il-karbonske kiseline i n-butilestra hlormravlje kiseline.
Prinos: 30 teor.%,
C31H35N705(585,7)
Rfvrednost 0,62 (silikagel; dihlormetan/metanol = 9:1)
EKA-maseni spektar: (M+H)<+>=586
(M+H+Na)++ = 304,7
(M+2H)<++>=293,7
Primer 107
N-(2-piridil)-N-(2-metoksikarboniletil)-amid l-metil-2-[N-[4-(N-n-heksiloksikarbo- nilamidino) fenil]- aminometil]- ben2imidazol- 5- il4carbonske kiseline
Pripremljeno analogno primeru 90, od hidrohlorida N-(2-piridil)-N-(2-metoksikarboniletil) -amida l-metil-2-[N- (4-amidinofenil) -aminometil]-benzimidazol-5-il-karbonske kiseline i n-heksilestra hlormravlje kiseline.
Prinos: 51 teor.%,
C33H39N7O5 (613,7)
Rfvrednost 0,56 (silikagel; dihlormetan/metanol = 9:1)
EKA-maseni spektar: (M+H)<+>=614
(M+H+Na)<++>= 318,7
(M+2H)<++>=307,6
Primer 108
N-(2-piridil)-N-(2-metoksikarboniletil)-amid l-metil-2-[N-[4-(N-n-heptiloksikarbo- nilamidino) fenil]- aminometil]- benzimidazol- 5- il- karbonske kiseline
Pripremljeno analogno primeru 90, od hidrohlorida N-(2-piridil)-N-(2-metoksikarboniletil) -amida l-metil-2-[N- (4-amidinofenil) -anamometil]-benzimidazol-5-il-karbonske kiseline i n-heptilestra hlormravlje kiseline.
Prinos: 21 teor.%,
C34H41N705(627,8)
Rfvrednost 0,60 (silikagel; dihlormetan/metanol = 9:1)
EKA-maseni spektar: (M+H)<+>=628
(M+H+Na)++ = 325,7
(M+2H)<++>=314,7
Primer 109
N-(2-piridil)-N-(2-metoksikarboniletil)-amid l-metil-2-[N-[4-(N-n-pentiloksikarbo- nilamidino) fenil]- arrunometil]- ben2imidazol- 5- il- karbonske kiseline
Pripremljeno analogno primeru 90, od hidrohlorida N-(2-piridil)-N-(2-metoksikarboniletil) -amida l-metil-2-[N- (4-amidinofenil) -aminometil]-benzimidazol-5-il-karbonske kiseline i n-pentilestra hlormravlje kiseline.
Prinos: 66 teor.%,
C32H37N705(599,7)
Rfvrednost 0,58 (silikagel; dihlormetan/metanol = 9:1)
EKA-maseni spektar: (M+H)<+>=600
(M+H+Na)++ = 311,7
(M+Na)<+>=622
Primer 110
N-(2-piridil)-N-(2-metoksikarboniletil)-amid l-metil-2-[N-[4-(N-n-noniloksikarbo- nilamidino) fenil]- aminometil]- benzimidazol- 5- il- karbonske kiseline
Pripremljeno analogno primeru 90, od hidrohlorida N-(2-piridil)-N-(2-metoksikarboniletil) -amida l-metil-2-[N- (4-amidinofenil) -aminometil]-benzimidazol-5-il-karbonske kiseline i n-nonilestra hlormravlje kiseline.
Prinos: 60 teor.%,
C36H45N705(655,8)
Rfvrednost 0,48 (silikagel; dihlormetan/metanol = 9:1)
EKA-maseni spektar: (M+H)<+>=656
(M+H+Na)++ = 339,8
(M+Na)<+>=678
Primer 111
N-(2-piridil) -N- (2-metoksikarboniletil) -amid l-metil-2-[N-[4- (N-benzoilarniđino)- fenil]- anunometil]- benamidazol- 5- il- karbonske kiseline
Pripremljeno analogno primeru 90, od hidrohlorida N-(2-piridil)-N-(2-metoksikarbonileitl) -amida l-metil-2-[N- (4-amidinofenil) -aminometil]-benzimidazol-5-il-karbonske kiseline i benzoilhlorida.
Prinos: 62 teor.%,
C33H3iN704(589,7)
Rfvrednost 0,50 (silikagel; dihlormetan/metanol -9:1)
EKA-maseni spektar: (M+H)<+>=590
(M+Na)<+>=612
Primer 112
N- (2-piridil) -N- (2-metoksikarboniletil) -amid l-metil-2-[N-[4- (N-nikotinoilamidino)-fenil]-aminometil]-benzimidazol-5-il-karbonske kiseline Pripremljeno analogno primeru 90, od hidrohlorida N-(2-piridil)-N-(2-metoksikarboniletil)-amida l-metil-2-[N-(4-amidinofenil)-aminometil]-benzimidazol-5-il-karbonske kiseline i hlorida nikotinske kiseline.
Prinos: 40 teor.%,
C32H3oN804(590,7)
Rfvrednost 0,47 (silikagel; dihlormetan/metanol = 9:1)
EKA-maseni spektar: (M+H)<+>=591
(M+H+Na)<++>= 307
(M+Na)<+>=613
Primer 113
N- (2-piridil) -N- (2-etoksikarboniletil) -amid l-metil-2-[N-[4- (N-n-heksiloksikarbo- nilamidino) fenil]- aminometil]-benzimidazol- 5- il- karbonskekiseline
Pripremljeno analogno primeru 90, od hidrohlorida N-(2-piridil)-N-(2-etoksikarboniletil)-amida l-metil-2-[N-(4-amidinofenil)-aminomem]-benzimidazol-5-il-karbonske kiseline i n-heksilestra hlormravlje kiseline.
Prinos: 51 teor.%,
C34H41N705(627,8)
Rfvrednost 0,53 (silikagel; dihlormetan/metanol = 9:1)
EKA-maseni spektar: (M+H)<+>=628
(M+H+Na)++ = 325,7
(M+2H)<++>=314,7
Primer 114
N-(2-piridil)-N-(2-etoksikarboniletil)-amid l-metil-2-[N-[4-(N-n-oktiloksikarbo- nilamidino) fenil]- aminometil]- benzimidazol- 5- il- karbonske kiseline
Pripremljeno analogno primeru 90, od hidrohlorida N-(2-piridil)-N-(2-etoksikarboniletil) -amida l-metil-2-[N- (4-amidinofenil)-aminometil]-benzimidazol-5-il-karbonske kiseline i n-oktilestra hlormravlje kiseline.
Prinos: 57 teor.%,
C36H45N705(655,8)
Rfvrednost 0,46 (silikagel; dihlormetan/metanol = 9:1)
EKA-maseni spektar: (M+H)<+>=656
(M+H+Na)++ = 339,7
(M+2H)++ =328,7
Primer 115
N- (2-piridil) -N-etoksikarbonilmetil-amid l-metil-2-[N-[4-[N- (2-metilsulfonil-etiloksi- karbonil) amidino] fenil]- armnometil]- benzinudazol- 5- il- karbonske kiseline
Pripremljeno analogno primeru 90, od hidrohlorida N-(2-piridil)-N-etoksikarbonilmetil-amida l-metil-2-[N- (4-amidinofenil) -aniinometil]-benzimidazol-5-il--karbonske kiseline i 2-(metilsulfonil)-etilestra hlormravlje kiseline.
Prinos: 72 teor.%,
C3oH33N707S (635,7)
Rfvrednost 0,23 (silikagel; dihlormetan/etanol = 19:1)
EKA-maseni spektar: (M+H)<+>=636
(M+H+Na)++ = 329,8
Primer 116
N-(2-piridil)-N-metoksikarbonilmetil-amid l-metil-2-[N-[4-(J^-cikloheksiloksi- karbonilamidino) fenil]- aminometil]- benzimidazol- 5- il- karbonske kiseline
Pripremljeno analogno primeru 90, od hidrohlorida N-(2-piridil) -N-metoksi-karbonilmeitl-arnida l-metil-2-[N- (4-amidinofenil) -aminometil]-benzimidazol-5-il--karbonske kiseline i cikloheksilestra hlormravlje kiseline.
Prinos: 40 teor.%,
C32H35N705(597,7)
Rfvrednost 0,26 (silikagel; dihlormetan/etanol = 19:1)
EKA-maseni spektar: (M+H)<+>=598
(M+Na)<+>=620
Primer 117
N-(2-piridil)-N-etoksikarbonilmetil-amid l-metil-2-[N-[4-(N-metoksikarbonilami- dino)fenil]-aminometil]-benzimidazol-5-il-karbonsk e kiseline
Pripremljeno analogno primeru 90, od hidrohlorida N-(2-piridil)-N-etoksikarbonilmetil-amida l-metil-2-[N- (4-amidinofenil) -aminometil]-benzimidazol-5-il-karbonske kiseline i metilestra hlormravlje kiseline.
Prinos: 62 teor.%,
C28H29N705(543,6)
Rfvrednost 0,19 (silikagel; dihlormetan/etanol = 19:1)
EKA-maseni spektar: (M+H)<+>=544
(M+H+Na)++ = 283,8
(M+Na)<+>=566
Primer 118
N- (2-piridil) -N-metoksikarbonilmetil-amid l-metil-2-[N-[4- (N-etoksikarbonilami- dino) fenil]- aminometil]-benzimidazol-5-il-karbonske kiseline Pripremljeno analogno primeru 90, od hidrohlorida N-(2-piridil)-N-metoksikarbonilmetil-amida l-metil-2-[N-(4-amidinofenil)-aminometil]-benzimidazol-5-il--karbonske kiseline i etilestra hlormravlje kiseline.
Prinos: 42 teor.%,
C28H29N705(543,6)
Rfvrednost 0,20 (silikagel; dihlormetan/etanol=19 :1)
EKA-maseni spektar: (M+H)<+>=544
Primer 119
N- (3-piridil) -N- (2-etoksikarboniletil) -amid l-metil-2-[N-[4- (N-n-oktiloksikar- bonilamidino) fenil]- aminometil]- ben2imidazol- 5- il- karbonske kiseline
Pripremljeno analogno primeru 90, od hidrohlorida N-(3-piridil)-N-(2-etoksikarboniletil) -amida l-metil-2-[N- (4-amidinofenil) -aminometil]-benzimidazol-5-il--karbonske kiseline i n-oktilestra hlormravlje kiseline.
Prinos: 35 teor.%,
C36H45N705(655,8)
Rfvrednost 0,28 (silikagel; dihlormetan/etanol = 19:1)
EKA-maseni spektar: (M+H)<+>= 656
(M+2H)<++>=328,7
Primer 120
N- (2-piridil) -N- (2-etoksikarboniletil) -amid l-metil-2-[N-[4- (N-n-heksiloksikarbo- nilamidino) fenil]-N-metil-aminometil]-benzimidazol-5-il-karbonske kiseline
Pripremljeno analogno primeru 90, od hidrohlorida N- (2-piridil)-N- (2-etoksikarboniletil) -amida l-metil-2-[N- (4-amidinofenil) -N-metil-aminometil]-benzimidazol-5-il-karbonske kiseline i n-heksilestra hlormravlje kiseline.
Prinos: 58 teor.%,
C37H47N705(641,2)
Rfvrednost 0,42 (silikagel; dihlormetan/etanol = 19:1)
EKA-maseni spektar: (M+H)<+>=642
(M+H+Na)++ = 332,7
Primer 121
N- (2-piridil) -N- (2-etoksikarboniletil) -amid l-metil-2-[N-[4- (N-n-oktiloksikarbonil- amidino) fenil]- N- metil- aminometil]- benzimida2ol- 5- il- karbonske kiseline
Pripremljeno analogno primeru 90, od hidrohlorida N-(2-piridil)-N-(2-etoksikarboniletil)-amida l-metil-2-[N-(4-amidinofenil)-N-metil-aminometil]-benzimidazol--5-il-karbonske kiseline i n-oktilestra hlormravlje kiseline.
Prinos: 36 teor.%,
C37H47N705(669,8)
EKA-maseni spektar: (M+H)<+>-670
(M+H+Na)++ = 346,8
(M+2H)<+>+ =335,6
Primer 122
N-(2-piridil)-N-(2-etoksikarboniletil)-amid l-metil-2-[N-[4- (N-n-butiloksikarbonil- amidino) fenil]- N- metil- arninometil]- benzimidazol- 5- il- karbonske kiseline
Pripremljeno analogno primeru 90, od hidrohlorida N-(2-piridil)-N-(2-etoksikarboniletil) - amid a l-metil-2- [N- (4- amidinofenil) -N-metil-aminometil]-benzimidazol--5-il-karbonske kiseline i n-butilestra hlormravlje kiseline.
Prinos: 34 teor.%,
C33H39N705(613,7)
EKA-maseni spektar: (M+H)<+>=614
(M+H+Na)" = 318,7
(M+Na)<+>-636
Primer 123
N- (2-piridil) -N- (2-etoksikarboniletil)-amid l-metil-2-[N-[4- (N-benzoilamidino) fenil]- N- metil- aminometil]- benzimidazol- 5- il- karbonske kiseline
Pripremljeno analogno primeru 90, od hidrohlorida N-(2-piridil)-N-(2-etoksikarboniletil)-amida l-metil-2-[N-(4-amidmofeml)-N-metil-aminometil]-benzimidazol--5-il-karbonske kiseline i benzoilhlorida.
Prinos: 63 teor.%,
C35H35N704(617,7)
EKA-maseni spektar: (M+H)+ =618
(M+H+Na)^-320,7
(M+Na)<+>=640
Primer 124
Hidrohloriđ l-metil-2-[ (4-amidinofenil) oksimetil]-ben^
bonil- metil- cikloheks- l- il) - ketona
a) 4- hlorfenil-( l- hidroksikarbonil- metil- cikloheks- l- il)- keton
8,4 g (40 mmol) 3-(4-hlorbenzoil)-propionske kiseline rastvoreno je u 300 ml
tetrahidrofurana pa je u porcijama dodato 5,8 g (120 mmol) natrijum-hidrida (50-60%-na suspenzija u parafinskom ulju). Zatim je 1,5 sat zagrevano uz mešanje i refluks, onda je dokapano 8,9 ml (60 mmol) 1,5-dijodpentana pa je još tri sata kuvano. Posle hlađenja rastvor je umešan u 200 ml ledene vode, onda je tetrahidrofuran oddestilisan u vakuumu, tako dobijen vodeni rastvor je zakiseljen sa 2M sonom kiselinom pa je triput ekstrahovan sa po 150 ml dihlormetana. Organska faza je osušena i uparena a tako dobijeni sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni (500 g silikagel; eluent dihlormetan sa 1-2% etanola).
Prinos: 6,2 g (55 teor.%) uljasti proizvod,
C15H17C103(280,8)
Rfvrednost 0,56 (silikagel; dihlormetan/etanol = 19:1)
b) 4- hlor- 3- nitrofenil-( l- hidroksikarbonilmem- cikloheks4- iD
7,0 g (25 mmol) 4-hlorfenil-(l-hidroksikarbom^ uz
mešanje je na -5 do -10 °C u porcijama uneto u 80 ml pušljive azotne kiseline. Zatim je mešano još 10 minuta, onda je rastvor prebačen u 200 ml ledene vode, istaloženi proizvod je opran vodom pa osušen.
Prinos: 7,8 g (96 teor.%),
C15H16C1N05(325,8)
Rf-vrednost 0,41 (silikagel; petroletar/etilacetat = 4:6)
c) 4- metilamino- 3- nitrofenil-( l- hidroksikarbonilmetil- cikloheks- l- il)- keton
7.8 g (23,9 mmol) 4-hlor-3-nitrofenil-(l-hidroksikarbonilmetil-cikloheks-l-il)-ketona,
u 100 ml 40%-nog vodenog rastvora metilamina mešano je 14 sati na sobnoj temperaturi, onda je razblaženo sa ca. 150 ml vode pa je sa glacijalnom sirćetnom kiselinom blago zakiseljeno. Istaloženi proizvod je odsisan, opran vodom i osušen. Prinos: 7,1 g (93 teor.%),
C16H20N2O5(320,4)
Rfvrednost 0,34 (silikagel; dihlormetan/etanol = 19:1)
d) 4- metilamino- 3- nitrofenil-( l- metoksikarbonilmetil- cikloheks- l- il)- keton
4.9 g (15 mmol) 4metilamino-3-nitrofenil-(l-hidroksikarbonilmetil-cikloheks-l-il)--ketona rastvoreno je u 100 ml tetrahidrofurana, dodato je 2,4 g (15 mmol) 1,1'--karbonildiimidazola pa je 15 minuta zagrevano uz refluks. Onda je rastvarač otparen, dodato je 30 ml metanola pa je uz mešanje kuvano još tri sata. Pošto je oddestilisan metanol dobijeni sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni (250 g silikagel, eluent dihlormetan sa 1 do 5%etanola).
Prinos: 2,4g (48 teor.%),
C17H22N205(334,4)
Rfvrednost 0,76 (silikagel; dihlormetan/etanol = 19:1)
e) 3- arrino- 4- metilaminofenil-( l- metoksikarboni^
2,4 g (7,2 mmol) 4-metilamino-3-nitrofem^^
4cetona, u 100 ml metanola, katalitički je hidrogenovano (10% paladijum na uglju) pri sobnoj temperaturi i pritisku 5 bara. Tako dobijen sirovi proizvod je bez prečišćavanja dalje upotrebljen.
Prinos:2,1 g (96 teor.%),
Rfvrednost 0,34 (silikagel; dihlormetan/etanol = 19:1)
f) 3-( 4- ciianofeniloksiacetilamino)- 4- metilaminofenil-( l- metoksikarbonilmetil- cikloheks- l- il) 4ceton
620 mg (3,5 mmol) 4-cijanofeniloksisirćetne kiseline i 570 mg (3,5 mmol) l,r-karbonil-diimidazola, u 50 ml tetrahidrofurana 15 minuta je zagrevano uz refluks. Zatim je u to dodat 1,0 g (3,28 mmol) 3-amino-4-metilaminofenil-(l--metoksikar-bonilmetil-cikloheks-l-il)-ketona pa je još 4 sata kuvano. Onda je rastvarač otparen a tako dobijen sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni (150 g silikagela; eluent dihlormetan sa 0 do 2% etanola).
Prinos: 1,4 g (93 teor. %),
C26H29N3O5(463,5)
Rfvrednost 0,44 (silikagel; dihlormetan/etanol = 19:1)
g) l- metil- 2- r ( 4- ciianofenil) oksimetil]- benzimidazol- 5- il- ( 1- metoksikarbonilmetil-
cikloheks- l- il) - keton
1,4 g (3,02 mmol) 3-(4-cijanofeniloksiacetilamino)-4-metilaminofenil-(l-metoksikar-bonilmeitl-cikloheks-l-il)-ketona, u 50 ml glacijalne sirćetne kiseline jedan sat je zagrevano uz refluks. Zatim je oddestilisana glacijalna sirćetna kiselina, na ostatak je dodato 20 ml vode pa je sa konc. amonijakom zaalkalisano. Taj je rastvor triput ekstrahovan sa po 20 ml dihlormetana, organski ekstrakti su osušeni i upareni. Tako dobijen sirovi proizvod prečišćen je hromatografijom na koloni (100 g silikagela; eluent: dihlormetan sa 0 do 2% etanola).
Prinos: 700 mg (52 teor. %),
C26H27N3O4(445,5)
h) Hidrohloriđ l- metil- 2-[ ( 4- amidinofenil) oksimem]- benziniidazol- 5- il- ( 1- etoksikarbonilmetil- cikloheks- l- il)- ketona
Pripremljeno analogno primeru 25d, od 700 mg (1,57 mmol) l-metil-2-(4-cija-nofeniloksimetil)-bendmidazol-5-il-(l-metoksikarbomlmem-cikloheks-l-il)-ketona sa etanolskim rastvorom hlorovodonika i amonijum-karbonatom.
Prinos: 390 mg (50 teor. %),
C27H32N404(476,6)
EKA-maseni spektar: (M+H)<+>= 477
<i>H-NMR-spektar (de-DMSO): 1,10 (t, 3H); 1,0-2,15 (m, 10H); 3,36 (s, 3H);
3,90 (s, 2H); 3,94 (q, 2H); 5,60 (s, 2H); 7,25- 7,40 (m, 3H); 7,65-7,75 (m, 2H); 7,90 (d, 2H); 9,20 (široka s, 4H) ppm.
Primer 125
Hidrohloriđ l-metil-2-[N- (4-amidinofenil)-aminometil]-benzimidazol-5-il-terc.-butil- ketona
Pripremljeno analogno primeru 25d, od l-metil-2-[N-(4-cijanofenil)-aminometil]-benzimidazol-5-il-terc.-bum-ketona sa etanolskim rastvorom hlorovodonika, etanolom i amonijum-karbonatom.
Prinos: 59 teor. %,
C21H25N5O (363,5)
EKA-maseni spektar: (M+H)+ = 364
Primer 126
Hidrohloriđ l-metil-2-[N- (4-amidinofenil) -aminometil]-benzimidazol-5-il- (1-metil- ciklopent- l- il)- ketona
Pripremljeno analogno primeru 25d, od l-metil-2-[N-(4-cijanofenil)-aminometil]-benzimidazol-5-il-(l-metilciklopent-l-il-ketona, etanolskog rastvora hlorovodonika, etanola i amonijum-karbonata.
Prinos: 63,5 teor. %,
C23H27N5O (389,5)
EKA-maseni spektar: (M+H)+ = 390
Primer 127
Hidrohloriđ N-fenil-N- (2-etoksikarboniletil) -amida 2-[ (4-amidinofenil) suMnilmetil]- benztiazol- 5- il- karbonske kiseline
U rastvor 0,15 g (0,27 mmol) hidrohlorida N-fenil-N-(2-etoksikarboniletil)-amida 2-[(4-amidinofenil)uometil]-benztiazol-5-il-karbonske kiseline, u 10 ml glacijalne sirćetna kiseline, dodato je 0,09 ml (ca. 0,81 mmol) 30%-nog rastvora vodonik-peroksida pa je na sobnoj temperaturi mešano. Posle 4 dana dodato je još 0,18 ml rastvora vodonik-peroksida pa je mešano još dva dana. Posle uklanjanja rastvarača u vakuumu dobijeni sirovi proizvod je prečišćen fleš-hromatografijom (silikagel; metilenhlorid/etanol = 10 :1 do 4 :1).
Prinos: 58 teor. %,
C27H26N404S2(534,66)
Rf-vrednost 0,24 (silikagel; metilenhlorid/etanol = 4:1
+ nekoliko kapi sirćetne kiseline)
EKA-maseni spektar: (M+H)+ = 535
Primer 128
Hidrohloriđ N- (n-propil) -N- (2-etoksikarboniletil) -amida l-metil-2-[ (4-amidinofenil) -
sulfonilmetil]-benzimidazol-5-il-karbonske kiseline
U rastvor 0,40 g (0,70 mmol) hidrohlorida N-(n-propil)-N-(2-etoksikarboniletil)-amida l-mem-2-[(4arrudinofenil)-tiomeitl]-benzirnidazol-5-il-karbonske kiseline, u 10 ml mravlje kiseline, dodato je 2 ml 30%-nog rastvora vodonik-peroksida pa je 16 sati mešano na sobnoj temperaturi. Zatim je rastvarač u vakuumu oddestilisan pri čemu je dobijeno željeno jedinjenje, kao čvrsta supstanca bež boje (onečišćena sa nešto hidrohlorida N-(n--propil) -N- (2-etoksikarboniletil) -amida l-metil-2- [ (4-amidinofenil) -sulifnilmetil]-benzimidazol-5-il-karbonske kiseline).
Prinos: 95 teor. %,
C25H3iN605S (513,62)
Rfvrednost 0,50 (silikagel; etilacetat/etanol/lM sona kiselina = 50:45 :5) EKA-maseni spektar: (M+H)+ = 514
Primer 129
Hidrohloriđ N-fenil-N-(2-etoksikarboniletil)-arm^
til]- tiazolo[ 5, 4- b] piridin- 6- il- karbonske kiseline
a) Metilestar 5- amino- 6- hlor- nikotinske kiseline
U rastvor 1,08 g (5,00 mmol) metilestra 6-hlor-5-nitro-nikotinske kiseline (vidi A. H.
Berne, G. T. Newbold, F. S. Spring u J. Chem. Soc, 2590, 1951), u 25 ml apsolutnog etanola, postepeno je dodavano 0,53 ml (29 mmol) vode, 3,2 g (57 mmol) gvožđa u prahu i 0,030 ml koncentrovane sone kiseline i jedan sat je zagrevano do ključanja. Zatim su još jednom dodate iste količine vode, gvožđa u prahu i sone kiseline pa je 30 minuta zagrevano uz ključanje. Talog koji se izdvaja pri hlađenju je oceđen, opran etanolom a rastvarač je oddestilisan u vakuumu.
Prinos: 0,75 g (81 teor.%), žutozelene čvrste supstance,
Rfvrednost 0,31 (silikagel; etilacetat/petroletar =1:4)
C7H7C1N202(186,60)
YEF-maseni spektar: M<+>= 186 i 188 (izotopi hlora).
b) Metilestar 6- hlor- 5- metoksiacetamido- nikotinske kiseline
Rastvor 0,75 g (4,02 mmol) metilestra 5-amino-6-hlor-nikotinske kiseline i 0,43 g =
0,35 ml (4,5 mmol) metoksiaceitlhlorida, u 20 ml hlorbenzola, mešano je jedan sat na 110 °C. Posle uklanjanja rastvarača u vakuumu dobijeni sirovi proizvod je prečišćen fleš-hromatografijom
(silikagel; metilenhlorid/etanol = 100 : 1), ponovo je uparen u vakuumu pa je na kraju digeriran sa petroletrom.
Prinos: 0,55 g (53 teor.%) svetložute amorfne čvrste supstance,
Rfvrednost 0,33 (silikagel; etilacetat/petroletar = 1:4)
c) Metilestar 2- metoksimetil- tiazolo[ 5. 4- b] piridin- 6- il4carbonske kiseline
Smeša 0,53 g (2,05 mmol) metilestra 6-hlor-5-metoksiacetamido-nikotinske kiseline
i 0,42 g (1,0 mmol) Lawesson-reagensa, u 25 ml ksilola, 16 sati je zagrevana uz refluks. Posle uklanjanja rastvarača u vakuumu dobijeni sirovi proizvod je prečišćen fleš-hromatografijom (silikagel; metilenhlorid/etanol = 100 : 1) pa je ponovo uparen u vakuumu.
Prinos: 0,33 g (67 teor.%) žute amorfne čvrste supstance,
Rfvrednost 0,52 (silikagel; etilacetat/petroletar =1:4)
d) 2- metoksimeul- uazolo[ 5, 4- b] piridin- 6- il- karbonska kiselina
Smeša 1,1 g (4,62 mmol) metilestra 2-metoksimeul-tiazolo[5,4-b]piirdm-6-il--karbonske kiseline i 9,2 ml 2M rastvora natrijum-hidroksida, u 50 ml etanola, mešana je jedan sat na sobnoj tempearturi. Zatim je dodato 9,2 ml 2M sone kiseline, alkohol je oddestilisan pa je razblaženo sa 20 ml vode. Vodena faza je uz hlađenje ledom zakiseljena sa koncentrovanom sonom kiselinom, talog bež boje koji se pritom izdvaja je odfiltriran, zatim opran vodom i osušen.
Prinos: 1,03 g (100 teor.%),
Rfvrednost 0,10 (silikagel; etilacetat/petroletar = 3:7)
e) N- fenil- N-( 2- etoksikarboniletil)- amid 2- metoksimetil- tiazolo[ 5. 4- b] piridin- 6- il-karbonske kiseline
U suspenziju 1,03 g (4,62 mmol) 2-metoksimetil-tiazolo[5,4-b]piridin-6-il-karbonske kiseline u 40 ml metilenhlorida dodato je 1,6 g = 1,0 ml (13,5 mmoll) tionilhlorida i 90 minuta je zagrevano uz refluks, pri čemu se čvrsta supstanca postepeno rastvarala. Pošto su oddestilisane tečne komponente sirovi proizvod je još dvaput prebacivan u metilenhlorid pa ponovo koncentrovan. Tako dobijeni sirovi hlorid kiseline (1,2 g) prebačen je u 40 ml tetrahidrofurana, dokapan je u smešu 0,94 g (4,86 mmol) N-(2-etoksikarboniletil) anilina i 2,1 ml (13,8 mmol) trietilamina, u 30 ml tetrahidrofurana, pa je 2 sata mešano na sobnoj temperaturi. Zatim je razblaženo sa 200 ml etilacetata, oprano sa 100 ml 14%-nog rastvora kuhinjske soli pa je organska faza osušena sa natrijum-sulfatom. Posle uklanjanja rastvarača u vakuumu dobijeni sirovi proizvod je prečišćen fleš-hromatografijom (silikagel; metilenhlorid/etanol = 100:1).
Prinos: 1,57 g (87 teor.%) žuto ulje,
Rfvrednost 0,55 (silikagel; metilenhloird/etanol = 19:1)
f) N- fenil- N- ( 2- etoksikarboniletil) - amid 2-[ N- ( 4- ciianofenil) - aminometil]- tiazolo-
-[ 5. 4- b] piridin- 6- il- karbonske kiseline
Smeša 1,54 g (3,85 mmol) N-fenil-N-(2-etoksikarboniletil)-amida 2-metoksimetil-tiazolo[5,4-b]piridin-6-il-karbonske kiseline i 4,3 ml (4,3 mmol) IM rastvora bortibromida u metilenhloridu, rastvorena je u daljih 30 ml metilenhlorida pa je 5 sati mešano na sobnoj temperaturi. Zatim je oprano sa 40 ml zasićenog rastvora natrijum-hidrogenkarbonata, organska faza je osušena sa natrijum-sulfatom a rastvarač je oddestilisan. Sirovi proizvod (1,9 g) prebačen je u 15,0 ml N,N-diizopropil-etilamina, dodato je 0,50 g (4,2 mmol) 4-aminobenzonitrila pa je jedan sat zagrevano do ključanja. Onda je rastvarač oddestilisan u vakuumu, sirovi proizvod je prebačen u 100 ml metilenhlorida, organska faza je oprana sa 100 ml vode i osušeno je sa natrijum-sulfatom. Posle ukalanjanja rastvarača u vakuumu dobijeni sirovi proizvod je prečišćen fleš-hromatografijom (silikagel; etilacetat/- petroletar = 35:65 do 1:1) pa je ponovo uparen u vakuumu.
Prinos: 0,45 g (24 teor.%) žute amorfne čvrste supstance,
Rfvrednost 0,34 (silikagel; etilacetat/petroletar = 1:1).
g) Hidrohloriđ N- fenil- N- ( 2- etoksikarbonilem)^
aminometil]- tiazolo-[ 5. 4- b] piridin- 6- il- karbonskekiseline
0,39 g (0,803 mmol) N-fenil-N-(2-etoksikarboniletil)-amida 2-[N-(4-cijanofenil)-aminometil]-tiazolo-[5,4-b]piridin-6-il-karbonske kiseline, u 40 ml etanola zasićenog hlorovodonikom, mešano je 5 sati prvo na 0 °C a potom na sobnoj temperaturi, sve dok pomoću tankoslojne hromatografije više nije moglo da se dokaže prisustvo polaznog materijala. Zatim je rastvarač oddestilisan pri maksimalnoj temperaturi kupatila od 30 °C, uljasti ostatak je prebačen u 40 ml apsolutnog etanola pa je dodato 0,5 g amonijum-karbonata. Posle 18 sati rastvarač je uklonjen u vakuumu a dobijeni sirovi proizvod je prečišćen fleš-hromatografijom (silikagel; metilenhlorid/etanol = 9 :1 do 4:1)
Prinos: 78 teor. %, žuta pena,
C26<H>26<N>6<0>3S2(502,60)
Rfvrednost 0,19 (silikagel; metilenhloird/etanol = 4:1
+ nekoliko kapi sirćetne kiseline)
EKA-maseni spektar: (M+H)<+>= 503
Primer 130
Hidrohloriđ N-fenil-N- (2-etoksikarboniletil) -amida l-metil-2-[ (4-amidinofenil) -
metiltio]- benzimidazol- 5- il- karbonske kiseline
a) N- fenil- N- ( 2- etoksikarboniletil) - amid l- metil- 2- merkapto- benzimidazol- 5- il-
karbonskekiseline
Rastvor 6,5 g (19 mmol) N-fenil-N-(2-etoksikarboniletil)-amida 3-amino-4-metilamino-benzoeve kiseline i 4,5 g (22,8 mmol) N,N'-tiokarbonildiiiriidazola rastvoreno je u 100 ml tetrahidrofurana, pod atmosferom azota, pa je 4 sata grejano na 90 °C a 16 sati je držano na sobnoj temperaturi. Posle uklanjanja rastvarača u vakuumu dobijeni sirovi proizvod je prečišćen fleš-hromatografijom (silikagel; petroletar/- etilacetata = 100: 0 do 65 :35).
Prinos: 6,8 g (93 teor. %), kristalne supstance obojene bež,
Rfvrednost: 0,55 (silikagel; etilacetat).
b) N- fenil- N-( 2- etoksikarboniletil)- amid l- metil- 2- f ( 4- ciianofenil)- menltioj- benzimidazol- 5- il- karbonske kiseline
Rastvor 1,30 g (3,4 mmol) N-fenil-N-(2-etoksikarboniletil)-amida l-metil-2--merkapto-benzimidazol-5-il-karbonske kiseline, 0,52 g (3,74 mmol) kalijum-karbonata i 0,66 g (3,4 mmol) 4-brom-metilbenzonitrila rastvoreno je u 40 ml apsolutnog etanola pa je 4 sata mešano na 60 °C i 16 sati na sobnoj temperaturi. Zatim je rastvarač oddestilisan u vakuumu, sirovi proizvod je prebačen u 30 ml metilenhlorida, oprano je sa 40 ml vode i osušeno sa natrijum-sulfatom. Posle filtriranja i destilovanja rastvarača željeno jedinjenje se istaložilo kao bež-bela čvrsta supstanca.
Prinos: 1,8 g (100 teor. %),
Rfvrednost 0,64 (silikagel; etilacetat)
c) Hidrohloriđ N- fenil- N-( 2- etoksikarboniletil)- amida l- metil- 2- f ( 4- amidinofenil)-metiltio]- benzimidazol- 5- il- karbonske kiseline
1,5 g (3,0 mmol) N-fenil-N-(2-etoksikarbonileitl)-amida l-metil-2-[ (4-cijanofenil)-metiltio]-benzimidazol-5-il-karbonske kiseline, u 80 ml etanola zasićenog hlorovodonikom, mešano je, prvo 6,5 sati na 0 °C a zatim na sobnoj temperaturi, sve dok tankoslojnom hromatografijom polazni materijal više nije mogao da se dokaže. Zatim je rastvarač oddestilisan pri maksimalnoj temperaturi kupatila od 30 °C, uljasti ostatak je prebačen u 80 ml apsolutnog etanola pa je dodat 1,0 g (10,5 mmol) amonijum-karbonata. Posle 18 sati rastvarač je u vakuumu oddestilisan a dobijeni sirovi proizvod je prečišćen fleš-hromatografijom (silikagel; metilenhlorid/etanol = 19:1 do 10:1).
Prinos: 78 teor.%, svetlo-bež čvrste supstance,
C28H29N503S (515,63)
Rfvrednost 0,19 (silikagel; metilenhlorid/etanol = 4:1)
EKA-maseni spektar: (M+H)<+>=516
(M+H+Na)<++>=269,7
(M+2H)<++>= 258,7
Primer 131
Hidrohloriđ N-fenil-N- (2-hidroksikarboniletil) -amida l-metil-2-[ (4-arridinofenil)- metiltio]- benzimidazol- 5- il- karbonske kiseline
Pripremljeno analogno primeru 10, od hidrohlorida N-fenil-N-(2-etoksikarboniletil) -amida l-metil-2-[ (4-amidinofenil) -metiltio]-benzimidazol-5-il-karbonske kiseline i vodenog rastvora natrijum-hidroksida.
Prinos: 57 teor.%,
C26H25N503S (487,58)
Rfvrednost 0,23 (silikagel RP-8 reverzne faze; metanol/5%-ni rastvor
kuhinjske soli = 6:4)
EKA-maseni spektar: (M+H)<+>=488
(M+Na)<+>=510
(M+H+Na)++ = 255,6
Primer 132
Hidrohloirđ N-propargil-N-(2-etoksikarboniletil)-amida l-metil-2-[N-(4-amidino- fenil) - aminomeul]- benzimidazol- 5- il- karbonske kiseline
Pripremljeno analogno primeru 25d, od N-propargil-N-(2-etoksikarboniletil)-amida l-metil-2-[N- (4-cijanofenil) -aminometil]-benzimidazol-5-il-karbonske kiseline, etanolskog rastvora hlorovodonika, etanola i amonijum-karbonata.
Prinos: 81 teor.%,
C25H28N603(460,6)
Rfvrednost 0,094 (silikagel; dihlormetan/etanol = 4:1)
EKA-maseni spektar: (M+H)<+>=461
(M+H+Na)<++>= 242
(M+2H)<++>=231
Primer 133
N-(2-piridil)-N-(2-etoksikarboniletil)-amid l-metil-2-[2-[4-(^n-heksiloksikarbonil- amidino) fenil] etil]- benzimidazol- 5- il- karbonske kiseline
Pripremljeno analogno primeru 90, od hidrohlorida N-(2-piridil)-N-(2-etoksikarbonileitl) -amida l-metil-2-[2- (4-amidinofenil) etil]-benzimidazol-5-il-karbonske kiseline i n-heksilestra hlormravlje kiseline
Prinos: 72 teor.%,
C35H42N605(626,8)
Rf-vrednost 0,54 (silikagel; dihlormetan/metanol = 9:1)
EKA-maseni spektar: (M+H)<+>=627
(M+Na)<+>=649
Primer 134
N-(2-piridil)-N-(2-etoksikarboniletil)-amid l-metil-2-[2-[4-(N-benzoil-amidino)fenil]- etil]- benzimidazol- 5- il- karbonske kiseline
Pripremljeno analogno primeru 90, od hidrohlorida N-(2-piridil)-N-(2-etoksikarboniletil) -amida l-metil-2-[2- (4-amidinofenil) eitl]-benzimidazol-5-il-karbonske kiseline i benzoilhlorida.
Prinos: 79 teor.%,
C35H34N604(602,7)
Rf-vrednost 0,52 (silikagel; dihlormetan/metanol = 9:1)
EKA-maseni spektar: (M+H)<+>=603
(M+Na)<+>=625
Primer 135
N-(2-piridil)-N-(2-etoksikarboniletil)-amid l-metil-2-[2-[4-(N-nikotinoilamidino)- fenil] etil]- benzimidazol- 5- il- karbonske kiseline
Pripremljeno analogno primeru 90, od hidrohlorida N- (2-piridil) -N- (2-etoksikarboniletil) -amida l-metil-2-[2- (4-amidinofenil) eitl]-benzimidazol-5-il-karbonske kiseline
i hlorida nikotinske kiseline.
Prinos: 56 teor.%,
C34H33N704(603,7)
Rf-vrednost 0,52 (silikagel; dihlormetan/metanol = 9:1)
EKA-maseni spektar: (M+H)<+>=604
(M+Na)<+>=626
Primer 136
Hidrohloriđ N-fenil-N- (2-etoksikarboniletil) -amida l-ciklopropil-2-[N- (4-amidino- fenil) - aminometil]- benzimidazol- 5- il- karbonske kiseline
Pripremljeno analogno primeru 25d, od N-fenil-N-(2-etoksikarboniletil)-amida l-cildopropil-2-[N-(4-cijanofenil)-arninometil]-ben2imidazol-5-il-karbonske kiseline, etanolskog rastvora hlorovodonika, etanola i amonijum-karbonata.
Prinos: 31 teor.%,
C30H33N6O3(524,6)
Rfvrednost 0,40 (silikagel; dihlormetan/metanol = 5:1)
EKA-maseni spektar: (M+H)<+>=525
(M+H+Na)<++>=274
(M+2H)<+>+ = 263
Primer 137
N-fenil-N- (2-hidroksikarboniletil) -amid l-ciklopropil-2-[N- (4-amidinofenil) -amino- metil]- benzimidazol- 5- il- karbonske kiseline
Pripremljeno analogno primeru 26, od hidrohlorida N-fenil-N-(2-etoksikarboniletil) - amida l-ciklopropil-2-[N- (4-amidinofenil) -aminometil]-benzimi-dazol-5-il-karbonske kiseline i vodenog rastvora natrijum-hidroksida.
Prinos: 64 teor.%,
C28H28N603(496,6)
EKA-maseni spektar: (M+H)<+>=497
(M+H+Na)<++>=260
(M+Na)<+>=519
(M+2H)<++>=271
Primer 138
Hidrohloriđ N-fenil-N- (2-etoksikarboniletil) -amida l-metil-2-[N- (4-amidinofenil) -N- ( n- butil) - aminometil]- ben2irnidazol- 5- il- karbonske kiseline
Pripremljeno analogno primeru 25d, od N-fenil-N-(2-etoksikarboniletil)-amida l-metil-2-[N-(4-cijanofenil)-N-(n-butil)-aminometil]-benzirnidazol-5-il-karbonske kiseline, etanolskog rastvora hlorovodonika, etanola i amonijum-karbonata.
Prinos: 62 teor.%,
C32H38N603(554,7)
EKA-maseni spektar: (M+H)<+>= 555
(M+H+Na)++= 289
(M+2H)<++>=278
Primer 139
Hidrohloriđ N-fenil-N-(2-etoksikarboniletil)-amida l-metil-2-[N-(4-arrudino-2-hlor fenil) - aminometil]- benzimidazol- 5- il- karbonske kiseline
Pripremljeno analogno primeru 25d, od N-fenil-N-(2-etoksikarboniletil)-amida l-metil-2-[N-(4-cijano-2-hlor-fenil)-aminometil]-benzimidazol-5-il-karbonske kiseline, etanolskog rastvora hlorovodonika, etanola i amonijum-karbonata.
Prinos: 82 teor.%,
C28<H>29C1N603(533,1)
EKA-maseni spektar: (M+H)<+>=533/5
(M+H+Na)<++>=278/9
Primer 140
N-fenil-N- (2-etoksikarboniletil) -amid l-metil-2-[N-[4- (n-okitloksikarbonilamidino) -
fenil]- aminometil]- benzimidazol- 5- il- karbonske kiseline
Pripremljeno analogno primeru 90, od hidrohlorida N-fenil-N-(2-etoksikarboniletil) -amida l-metil-2-[N-(4-amidinofenil) -aminomem]-benzimidazol-5-il-karbonske kiseline i n-oktilestra hlormravlje kiseline
Prinos: 34 teor.%,
C37H46N605(654,8)
Rfvrednost 0,15 (silikagel; dihlormetan/etanol = 19:1)
EKA-maseni spektar: (M+H)<+>=655
(M+H+Na)++= 339
(M+Na)<+>=677
Primer 141
Hidrohloriđ N-fenil-N- (2-etoksikarboniletil) -amida l-metil-2-[N- (4-amidino-2-etil- fenil) - aminometil]- benzimidazol- 5- il- karbonske kiseline
Pripremljeno analogno primeru 25d, od N-fenil-N-(2-etoksikarboniletil)-amida l-metil-2-[N-(4-cijano-2-etil-feml)-anTinometil]-benzimidazol-5-il-karbonske kiseline, etanolskog rastvora hlorovodonika, etanola i amonijum-karbonata.
Prinos: 61 teor.%,
C3oH34N603(526,6)
EKA-maseni spektar: (M+H)<+>=527
(M+H+Na)<++>=275
(M+2H)<++>=264
Primer 142
Hidrohloriđ benzilamida l-meul-2-[N-(4-amidinofenil)-arcrinomem]-ben^ - il- karbonske kiseline
Pripremljeno analogno primeru 25d, od benzilamida l-metil-2-[N-(4-cijanofenil)--anunometil]-benzimidazol-5-il-karbonske kiseline, etanolskog rastvora hlorovodonika, etanola i amonijum-karbonata.
Prinos: 63 teor.%,
C24H24N60 (412,5)
Rfvrednost 0,76 (silikagel; dihlormetan/etanol = 4:1)
EKA-maseni spektar: (M+H)<+>=413
Primer 143
N-(2-piridil)-N-(2-etoksikarboniletil)-amid l-metil-2-[N-[4-(N-(2-(2-etoksietoksi)- etiloksi) - karbonilamidino) - fenil]- aminomeitl]- benzimidazol- 5- il- karbonske kiseline
Pripremljeno analogno primeru 90, od hidrohlorida N-(2-piridil)-N-(2-etoksikarboniletil)-amida l-metil-2-[N-(4-amidinofenil)-aminometil]-benzimidazol-5-il-karbonske kiseline i estra dietilenglikolmonoetiletra hlormravlje kiseline.
Prinos: 43 teor.%,
C34H41N7O7(659,8)
Rfvrednost 0,56 (silikagel; dihlormetan/metanol = 9:1)
EKA-maseni spektar: (M+H)<+>=660
(M+H+Na)<++>= 341,7
Primer 144
Hidrohloriđ N- (l-metilpirazol-4-il) -N- (2-etoksikarboniletil) -amid a l-metil-2-[N- (4- - amidinofenil) ■ aminometil]- benzimidazol- 5- il- karbonske kiseline
Pripremljeno analogno primeru 25d, od N-(2-piridil)-N-(2-etoksikarboniletil)-amida l-metil-2-[N-(4-cijanofenil)-aminometil]-benzimidazol-5-il-karbonske kiseline, etanolskog rastvora hlorovodonika, etanola i amonijum-karbonata.
Prinos: 60 teor.%,
C24H3oN803(502,6)
Rfvrednost 0,13 (silikagel; dihlormetan/etanol = 4:1)
EKA-maseni spektar: (M+H)<+>=503
(M+H+Na)<++>=263
(M+2H)++ =252
Primer 145
Hidrohloriđ N-fenil-N- (2-etoksikarboniletil) -amida 3-metil-2-[ (4-amidinofenil)- tiometilj- imidazo [ 4, 5- b] piridin- 6- il- karbonske kiseline
Pripremljeno analogno primeru 1, od N-fenil-N-(2-metoksikarboniletil)-amida 3-metil-2-[ (4-cijanofenil)-itometil]-imidazo[4,5-b]piridin-6-il-karbonske kiseline, etanolskog rastvora hlorovodonika, etanola i amonijum-karbonata.
Prinos: 88 teor.%,
C27H28N603S (516,63)
Rfvrednost 0,23 (silikagel; etilacetat/etanol/amonijak = 50:45 :5) EKA-maseni spektar: (M+H)<+>=517
(M+H+Na)<++>=270
Primer 146
Hidrohloriđ N-fenil-N- (2-etoksikarboniletil)-amida 3-metil-2-[N- (4-amidinofenil) -
aminometil]- imidazo[ 4, 5- b] piridin- 6- il- karbonske kiseline
Pripremljeno analogno primeru 1, od N-fenil-N-(2-metoksikarbonileitl)-amida 3-metil-2-[N-(4-cijanofenil)-aminometil]-imidazo[4,5-b]piirdin-6-il-karbonske kiseline, etanolskog rastvora hlorovodonika, etanola i amonijum-karbonata. Prinos: 82 teor.%,
C27H29N703(499,58)
Rfvrednost 0,20 (silikagel; etilacetat/etanol/amonijak = 50:45:5)
EKA-maseni spektar: (M+H)<+>=500
(M+H+Na)<++>=261,7
Primer 147
Hidrohloriđ N-fenil-N- (2-hidroksikarboniletil) -amida 3-metil-2-[ (4-amidinofenil) -
tiometil]- imidazo[ 4, 5- b] piridin- 6- il- karbonske kiseline
Pripremljeno analogno primeru 2, od hidrohlorida N-fenil-N-(2-etoksikarboniletil) - amida 3-metil-2-[ (4-amidinofenil)-tiometil]-imidazo[4,5-b]piridin-6-il-karbonske kiseline i vodenog rastvora natrijum-hidroksida.
Prinos: 88 teor.%,
C25H24N6O3S (488,56)
Rfvrednost 0,21 (silikagel; etilacetat/etanol/amonijak = 50:45:5) EKA-maseni spektar: (M+H)<+>=489
(M+Na)<+>=511
Primer 148
Hidrohloriđ N-fenil-N-(2-hidroksikarboniletil)-amida 3-metil-2-[N- (4-amidinofenil) -
aminometil]- imidazo[ 4, 5- b] piridin- 6- il- karbonske kiseline
Pripremljeno analogno primeru 2, od hidrohlorida N-fenil-N-(2-etoksikarboniletil)-amida 3-metil-2-[N-(4-amidinofenil)-aminomem]-inudazo[4>b]piirdin-6-il-karbonske kiseline i vodenog rastvora natrijum-hidroksida.
Prinos: 80 teor.%,
C25H25N7O3(471,52)
Rfvrednost: 0,19 (silikagel; etilacetat/etanol/amonijak=50:45 : 5) EKA-maseni spektar: (M+H)<+>=472
(M+Na)<+>=494
(M+2Na)<++>= 258,6
Primer 149
Hidrohloriđ N-fenil-N- (2-etoksikarboniletil) -amida l-metil-2-[N- (4- (amidinofenit)- aminometil]- benzimidazol- 5- il- sulfonske kiseline
a) N- fenil- N- ( 2- etoksikarboniletil)- amid l- metil- 2-[ N- ( 4- ( ciianofenil) - aminometil]-benzimidazol- 5- il- sulfonske kiseline
2,54 g (6,2 mmol) N-fenil-N-(2-etoksikarbonileitl)-amida 3-nitro-4-metilaminobenzolsulfonske kiseline hidrogenovano je pri sobnoj temperaturi, u smeši 75 ml etanola i 75 ml dihlormetana, u prisustvu paladijuma/uglju (10%-ni), pod pritiskom vodonika od 5 bar. Tako dobijen sirovi N-fenil-N-(2-etoksikarboniletil)-amid 3-amino-4-metilamino-benzolsulfonske kiseline bez daljeg prečišćavanja prebačen je u 30 ml fosforoksihlorida, onda je dodato 1,1 g (6,2 mmol) N-(4-cijanofenil)-glicina pa je smeša dva sata zagrevana uz refluks. Posle hlađenja na sobnu temperaturu reakciona smeša je uz hlađenje uneta u ca. 70 ml vode, pa je na taj način razložen višak fosforoksihlorida. Tako dobijen rastvor neutralisan je sa čvrstim natrijum-karbonatom pa je ekstrahovan triput sa po 30 ml etilacetata. Posle uparavanja rastvarača sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni (100 g silikagel; eluent cikloheksan/etilacetat = 2:3),
Prinos: 860 mg (26,8 teor.%),
tačka topljenja: 188 -191 °C
C27<H>27N5O3S (517,6)
Rfvrednost: 0,52 (silikagel; dihlormetan/metanol = 9:1)
EKA-maseni spektar: (M+H)<+>=518
(M+Na)<+>=540
b) Hidrohloriđ N- fenil- N- ( 2- etoksikarbonileitl)- amida l- metil- 2-[ N-( 4-( amidino-
fenil) - aminometil]- benzimidazol- 5- il- sulfonske kiseline
Pripremljeno analogno primeru 25d, od N-fenil-N-(2-etoksikarbonileitl)-amida l-metil-2-[N- (4- (cijanofenil) -aminometil]-benzimidazol-5-il-sulfonske kiseline, etanolskog rastvora hlorovodonika, etanola i amonijum-karbonata.
Prinos: 87 teor.%,
C27H3oN604S (534,6)
Rfvrednost 0,13 (silikagel; dihlormetan/etanol = 9:1)
EKA-maseni spektar: (M+H)<+>=535
(M+H+Na)<++>=279
Primer 150
Hidrohloriđ N- (l-metilpirazol-4-il) -N- (2-etoksikarboniletil) -amida l-metil-2-[N- (4- -(amidinofenil)-aminometil]-benzimidazol-5-il-sulfonske kiseline
Pripremljeno analogno primeru 25d, od N-(l-metilpirazol-4-il)-N-(2-etoksikarbonileitl)-amida l-metil-2-[N-(4-(cijanofenil)-aminometil]-benzimidazol-5-il-sul-fonske kiseline, etanolskog rastvora hlorovodonika, etanola i amonijum-karbonata. Prinos: 38 teor.%,
C25H3oN804S (538,6)
Rfvrednost 0,09 (silikagel; dihlormetan/etanol = 9:1)
EKA-maseni spektar: (M+H)<+>=539
Primer 151
Hidrohloriđ l-metil-2-[N-(4-arnidinofenil)-aminometil]-5-(2,3-dihidroindol-l-il-sulfo nil)-benzimidazola
Pripremljeno analogno primeru 25d, od l-metil-2-[N-(4-cijanofenil)-aminometil]-5--(2,3-dihidroindol-l-il-sulfonil)-benzimidazola i etanolskog rastvora hlorovodonika, etanola i amonijum-karbonata.
Prinos: 15 teor.%,
Rf vrednost: 0,36 (silikagel; dihlormetan/metanol = 4:1)
C24H24N602S (460,6)
EKA-maseni spektar: (M+H)<+>=461
Primer 152
N-fenil-N-(2-hidroksikarboniletil)-amid l-metil-2-[N-(4-amidinofenil)-aminometil]- benzimidazol- 5- il- sulfonske kiseline
Pripremljeno analogno primeru 26, od hidrohlorida N-fenil-N-(2-etoksikarboniletil) -amida l-metil-2-[N- (4-amidinofenil) -arninometil]-benzimidazol-5-il-sulfon-ske kiseline i vodenog rastvora natrijum-hidroksida.
Prinos: 24 teor.%,
Rf-vrednost 0,55 (silikagel RP-18, reverzne faze; metanol/5%-ni rastvor
kuhinjske soli = 3:2)
C25<H>26N6O4S (506,6)
EKA-maseni spektar: (M+H)<+>=507
(M+Na)<+>=529
(M+2Na)++= 276
Primer 153
Hidrohloriđ l-meul-2-[N- (4-amidinofenil) -aminometil]-5- (izoindolin-2-il-sulfonil) -
benzimidazola
Pripremljeno analogno primeru 25d, od l-metil-2-[N-(4-cijanofenil)-aminometil]-5--(izoindolin-2-il-sulfonil) -benzimidazola i etanolskog rastvora hlorovodonika, etanola i amonijum-karbonata.
Prinos: 33 teor.%,
Rf-vrednost 0,32 (silikagel; dihlormetan/metanol = 4:1)
C24H24<N>602S (460,6)
EKA-maseni spektar: (M+H)<+>=461
Primer 154
Hidrohloriđ N-fenjl-N- (2-etoksikarboniletil) -amida 2-[2- (4-amidinofenil) -etil]- hinazolin- 7- il- karbonske kiseline
a) Etilestar4- metil- 3- nitro- benzoevekiseline
U rastvor 3 ml konc. sone kiseline i 4 ml konc. sumporne kiseline, uz mešanje je na
5 °C dokapano 4,9 g (0,03 mmol) etilestra p-tolil kiseline pa je 1 sat mešano u kupatilu sa ledom. Posle zagrevanja do sobne temperature izliveno je na vodu sa ledom pa je ekstrahovano sa etilacetatom. Organski ekstrakti su oprani sa natrijum-hidrogenkarbonatom, osušeni pa upareni. Prinos: 5,7 g (90 teor.%),
Rfvrednost 0,81 (silikagel; etilacetat/cikloheksan = 1:1)
b) Metilestar 4- ( 2- dimetilaminovinil) - 3- nitro- benzoevekiseline
1,0 g (4,8 mmol) etilestra 4-metil-3-nitro-benzoeve kiseline, 0,74 g (6,2 mmol)
dimetilformamid-dimetilacetala i 2 ml dimetilformamida zagrevano je 3 sata uz mešanje, na 140 °C. Zatim je rastvarač oddestilisan a tako dobijen sirovi proizvod upotrebljen je bez daljeg prečišćavanja.
Prinos: 1,2 g (100 teor.%),
Rfvrednost: 0,54 (silikagel; etilacetat/cikloheksan = 1:1)
c) Metilestar 4- formil- 3- nitro- benzoevekiseline
1,2 g (4,8 mmol) metilestra 4-(2-dimemaminovinil)-3-nitro-benzoeve kiseline
rastvoreno je u 120 ml tetrahidrofuran/vode (1:1), pa je posle dodavanja 3,0 g (14,3 mmol) natrijum-metaperjodata mešano 20 sati na sobnoj temperaturi. Suspenzija je zatim razblažena sa vodom i metilenhloridom pa je sa metilenhloridom ekstrahovana. Sjedinjeni organski ekstrakti su oprani natrijum-hidrogenkarbonatom, osušeni i upareni. Ostatak je na silikagelu hromatografisan pa eluiran saetilacetatom/cikloheksanom (1:3).
Prinos: 0,6 g (63 teor.%),
Rfvrednost 0,63 (silikagel; etilacetat/cikloheksan = 1:1)
d) Metilestar 3- amino- 4- formil- benzoevekiseline
U rastvor 25 ml etanola/etilacetata/vode (2:2:1) dodato je 0,6 g (2,9 mmol)
metilestra 4-formil-3-nitro-benzoeve kiseline, 1,2 g (21,4 mmol) gvožđa u prahu i 0,01 ml konc. sone kiseline pa je uz mešanje 15 minuta zagrevano uz refluks. Zatim je gvožđe odvojeno, rastvor je razblažen vodom i ekstrahovano je metilenhloridom. Sjedinjeni organski ekstrakti oprani su sa vodom, osušeni i upareni.
Prinos: 0,3 g (58 teor.%),
Rfvrednost 0,74 (silikagel; metilenhlorid/metanol = 9,5:0,5)
e) Metilestar 3-[ 3-( 4- ciianofenil)- propionilamino]- 4- formil- benzoevekiseline
1,0 g (5,6 mmol) metilestra 3-amino-4-formil-benzoeve kiseline i 1,1 g (5,6 mmol)
hlorida 4-cijanofenil-propionske kiseline rastvoreno je u 50 ml metilenhlorida pa je posle dodavanja 0,7 g (5,6 mmol) N-eul-diizo<p>ro<p>ilaniina mešano 24 sata na sobnoj temperaturi. Zatim je ekstrahovano sa rastvorom natrijum-hidrogenkarbonata, sjedinjeni organski ekstrakti su osušeni i upareni. Ostatak je hromatografisan na silikagelu pa je eluiran sa etilacetatom/cikloheksanom (1:3).
Prinos: 0,6 g (32 teor.%),
Rfvrednost 0,60 (silikagel; etilacetat/cikloheksan = 1:1)
f) Metilestar 2- f 2-( 4- ciianofenil)- etill- hinazolin- 7- karbonske kiseline
0,6 g (1,8 mmol) metilestra 3-[3-(4-cijanofenil)-propionilamino]-4-formil-benzoeve
kiseline i 10 ml metanolskog rastvora amonijaka mućkano je 36 sati u posudi pod pritiskom. Zatim je rastvarač oddestilisan, ostatak je na silikagelu hromatografisan pa je eluiran metilenhloridom, koji je sadržavao od 0 do 1% metanola.
Prinos: 0,35 g (62 teor.%),
Rfvrednost 0,38 (silikagel; etilacetat/cikloheksan = 1:1)
g) 2-[ 2- ( 4- ciianofenil) - etill- hinazolin- 7- karbonska kiselina
0,3 g (0,94 mmol) metilestra 2-[2-(4-cijanofenil)-etil]-hinazolin-7-karbonske kiseline
rastvoreno je u 4,7 ml IM rastvora litijum-hidroksida i 4 ml tetrahidrofurana pa je 3 sata mešano na sobnoj temperaturi. Zatim je dodato 4,7 ml IM sone kiseline i mešano je 30 minuta. Izdvojeni proizvod je odsisan, opran vodom i osušen.
Prinos: 0,30 g (100 teor.%),
Rfvrednost 0,1 (silikagel; etilacetat/cikloheksan = 1:1)
h) N- fenil- N-( 2- metoksikarboniletil) arrid2- f 2-(^
bonske kiseline
0,4 g (1,3 rnmol) 2-[2-(4-cijanofenil)-etil]-hinazolin-7-karbonske kiseline i 5 ml tionilhlorida mešani su 60 minuta na 50 °C. Zatim je tionilhlorid oddestilisan ostatak je rastvoren u metilenhloridu, dodato je 0,24 g (1,3 mmol) metilestra 3-(N--fenilamino)-propionske kiseline i 0,22 ml (1,3 mmol) N-etilđiizopropilarnina pa je 18 sati mešano na sobnoj temperaturi. Posle otparavanja rastvarača u vakuumu hromatografisano je preko silikagela, a eluirano je sa metilenhloridom, koji je sadrževao 1% metanola.
Prinos: 230 mg (37 teor.%),
Rfvrednost 0,64 (silikagel; metilenhlorid/metanol = 9:1)
i) Hidrohloriđ N- fenil- N-( 2- etoksikarboniletil) amida 2-[ 2-( 4- amidinofenil)- etil1-
hinazolin- 7- il- karbonske kiseline
230 mg (0,5 mmol) N-fenil-N-(2-metoksikarboniletil) amida 2-[2- (4-cijanofenil) -etil]-hinazolin-7-il-karbonske kiseline u 30 ml zasićenog etanolskog rastvora hlorovodonika mešano je 8 sati na sobnoj temperaturi. Zatim je u vakuumu upareno do suva, ostatak je prebačen u 20 ml etanola, dodato je 0,5 g (5,0 mmol) amonijum-karbonata pa je tokom noći mešano na sobnoj temperaturi. Posle otparavanja rastvarača sirovi proizvod je preko silikagela hromatografisan a eluiran je sa metilenhloridom/etanolom (4:1).
Prinos: 100 mg (39 teor.%),
Rfvrednost 0,5 (silikagel; metilenhlorid/etanol = 4:1)
C29H29N503(495,59)
maseni spektar: (M+H)+ = 496
Primer 155
N- (l-metilpirazol-4-il) -N- (2-hidroksikarboniletil) -amid l-metil-2-[N- (4-amidinofenil) -
aminometil]- benzimidazol- 5- il- sulfonske kiseline
Pripremljeno analogno primeru 26, od hidrohlorida N-(l-metilpirazol-4-il)-N-(2--etoksikarboniletil) -amida l-metil-2-[N- (4-amidinofenil) -aminometil]-benzimidazol-5-il-sulfonske kiseline i vodenog rastvora natrijum-hidroksida. Prinos: 95 teor.%,
C23<H>25N804S (510,6)
Rfvrednost 0,53 (silikagel RP-18, reverzne faze; metanol + 5%-ni rastvor
kuhinjske soli)
EKA-maseni spektar: (M+H)<+>=511
(M+Na)<+>=533
(M+2Na)++= 278
Primer 156
Hidrohloriđ N-(2-piridil)-N-(2-etoksikarboniletil)-arnida l-metil-2-[N-(3-amidino- piridin- 6- il) - aminometil]- benzimidazol- 5- il- karbonske kiseline
a) N- ( 2- piridil) - N- ( 2- etoksikarboniletil)- amid 3-[ ( N- terc.- butoksikarbonil- amino) -
acetilamino]- 4- metilamino- benzoevekiseline
19,2 g (0,11 mol) N-terc.-butiloksikarbonilglicina rastvoreno je u 175 ml dimetilformamida, dodato je 35,2 g (0,11 mol) 0-(benzotirazol-l-il)-N,N,N',N'-tetra-metiluronijumtetrafluorborata, 11,0 g trietilamina i 34,2 g (0,10 mol) N-(2-piridil)-N-- (2-etoksikarboniletil)-amida 3-amino-4-metilamino-benzoeve kiseline, pa je 2,5 sata mešano na sobnoj temperaturi. Zatim je u reakcioni rastvor dodato 5 lit ledene vode pa je mešano 2 sata. Nastali sivi talog je odfiltriran, opran vodom, osušen, pa je uz dodatak aktivnog uglja prekristalisan iz etilacetata.
Prinos: 39,85 g (80 teor.%),
C25H33N506(499,6)
Rfvrednost: 0,55 (silikagel; metilenhloird/etanol = 19 :1)
b) N- ( 2- piridil) - N- ( 2- etoksikarboniletil) - amid l- metil- 2- ( N- terc.- butoksikarbonil-
aminometil) - benzimidazol- 5- il- karbonske kiseline
10,0 g (0,02 mol) N-(2-piridil)-N-(2-etoksikarboniletil)-amida 3-[(N-terc.-butoksikarbonil-arnino)-acetilamino]-4-metilamino-benzoeve kiseline rastvoreno je u 50 ml glacijalne sirćetne kiseline pa je jedan sat zagrevano uz refluks. Zatim je rastvarač
oddestilisan, na ostatak je dodata ledena voda pa je pomoću 2M rastvora amonijaka podešeno na pH 8. Posle tri ekstrakcije sa etilacetatom sjedinjene organske faze su oprane sa rastvorom kuhinjske soli pa je osušeno preko natrijum-sulfata. Posle otparavanja rastvarača sirovi proizvod je hromatografisan preko silikagela, pri čemu je eluiranje vršeno, na početku sa metilenhloridom, a kasnije sa metilenhlorid/etanolom (50 :1) i (25:1). Željene frakcije su sjedinjene i uparene.
Prinos: 5,85 g (61 teor.%),
C25<H>31N5O5(481,6)
Rfvrednost 0,70 (silikagel; metilenhlorid/etanol = 9:1)
c) Trifluoracetat N- ( 2- piridil) - N- ( 2- etoksikarboniletil) - amida l- metil- 2- aminometil-
benzimidazol- 5- il- karbonske kiseline
4,81 g (0,10 mol) N-(2-piridil)-N-(2-etoksikarboniletil)-amida l-metil-2-(N-terc--butoksikarbonil-aminometil)-benzimidazol-5-il-karbonske kiseline rastvoreno je u 25 ml metilenhlorida, dodato je 5 ml trifluorsirćetne kiseline i 5 sati je mešano na sobnoj temperaturi. Onda je rastvarač oddestilisan u vakuumu a ostatak je razmućen sa etrom. Kristali koji se pritom stvaraju oceđeni su, oprani etrom i osušeni.
Prinos: 3,15g (68 teor.%),
C2oH23N503(381,4)
Rf-vrednost 0,18 (silikagel; metilenhlorid/etanol = 9:1)
d) N-( 2- piridil)- N-( 2- etoksikarboniletil)- amid l- metil- 2-[ N-( 3- ciiano- piridin- 6- iD-
aminometil]- benzimidazol- 5- il- karbonske kiseline
1,5 g (3,25 mmol) N-(2-piridil)-N-(2-etoksikarboniletil)-amida l-metil-2-aminome-til)-benzimidazol-5-il-karbonske kiseline razmućeno je u 10 ml N-etil-diizopropilamina pa je 15 minuta zagrevano na 100 °C. Posle dodavanja 720 mg (5,25 mmol) 2-hlor-5-cijano-piridina reakciona smeša je 2 sata grejana na 125 °C. Posle hlađenja na sobnu temperaturu i mešanja sa ca. 20 ml vode, dodavanjem IM sone kiseline podešeno je pH 4, pa je 3 x ekstrahovano sa etilacetatom.
Sjedinjene organske faze su oprane rastvorom kuhinjske soli i osušene preko natrijum-sulfata. Posle otparavanja rastvarača sirovi proizvod je hromatografisan na silikagelu, pri čemu je eluiranje vršeno na početku sa metilenhloridom a kasnije sa metilenhloridom/etanolom (25 : 1) i (19 : 1). Željene frakcije su sjedinjene pa uparene.
Prinos: 1,05 g (67 teor.%),
C26H25N7O (483,6)
maseni spektar: (M+H)+ =484
e) Hidrohloirđ N-( 2- piirdil)- N-( 2- etoksikarboniletil)- amida l- meul- 2-[ N-( 3- arnidino-
piridin- 6- il) - aminometil]- benzimidazol- 5- il- karbonske kiseline
Pripremljeno analogno primeru 25d, od N-(2-piridil)-N-(2-etoksikarboniletil)-amida l-metil-2-[N-(3-cijano-piridin-6-il)-armnom etanolskog rastvora hlorovodonika, etanola i amonijum-karbonata.
Prinos: 38 teor.%,
C28H28N803(500,6)
maseni spektar: (M+H)+ =501
Primer 157
Hidrojodid N-fenil-N-(2-metoksikarboniletil)-amida l-metil-2-[N-(4-amidinofenil)- aminometil]-indol-5-il-karbonske kiseline
a) N- fenil- N- ( 2- metoksikarboniletil) - amid4- nitro- benzoevekiseline
16,7 g (0,1 mol) 4-nitrobenzoeve kiseline, u 50 ml tionilhlorida sa 3 kapi
dimetilformamida, zagrevano je 1 sat uz refluks. Pošto se rastvarač oddestiliše u vakuumu sirovi proizvod se rastvori u 150 ml tetrahidrofurana pa se ukaplje u rastvor 18 g (0,1 mol) N-(2-metoksikarboniletil) anilina, u 250 ml tetrahidrofurana i 42 ml (0,3 mol). Posle jednočasovnog mešanja na sobnoj temperaturi razblaženo je sa 250 ml etilacetata pa je 2x oprano sa 200 ml 14%-nog rastvora kuhinjske soli. Posle uklanjanja rastvarača destilacijom i hromatografisanja (silikagel; metilenhlorid) izolovano je žuto ulje koje polako očvršcava.
Prinos: 32,6 g (100 teor.%),
Rf-vrednost 0,37 (silikagel; metilenhloird/metanol = 50:1)
b) N- fenil- N- ( 2- metoksikarboniletil) - amid4- amino- benzoevekiseline
22 g (67 mmol) N-fenil-N-(2-metoksikarbonileitl)-amida 4-nitro-benzoeve kiseline, u
500 ml metanola sa 2 g 10%nog paladijuma na uglju, hidrogenovano je 3 sata pri pritisku vodonika od 3 bara. Posle filtriranja i destilacije rastvarača oprano je sa 100 ml etra pa je beli kristalni proizvod direktno dalje upotrebljen.
Prinos: 18,6 g (94 teor.%),
Rf vrednost: 0,70 (silikagel; metilenhloird/etanol = 19 :1)
c) N- fenil- N- ( 2- metoksikarboniletil) - amid 2- metil- 3- tiomeitl- indol- 5- il-
- karbonske kiseline
26,8 g (91 mmol) N-fenil-N-(2-metoksikarbonileitl)-amida 4-amino-benzoeve kiselina rastvoreno je u 500 ml metilenhlorida, ohlađeno na -70 °C pa je u toku 30 minuta u to dodat sveže pripremljen terc.-butilhipohlorit (M. J. Mintz et al., Organic Svnhesis, Coll. Vol. 5, str. 184). Na -70 °C mešano je 2 sata, zatim je u toku 10 minuta dokapano 9,46 g (91 mmol) metiltioacetona pa je mešano još 1,5 sat Na kraju je dodato 12,7 ml (9,1 g, 91 mmol) trietilamina, u 25 ml metilenhlorida. Ostavljeno je 30 minuta na -78 °C pa se onda polako, tokom noći, zagrevalo do sobne temperature. Posle 2x pranja sa po 50 ml vode organska faza je odvojena i osušena sa natrijum-sulfatom. Posle uklanjanja rastvarača u vakuumu i prečišćavanja hromatografijom (silikagel; etilacetat/petroletar = 2 : 8 do 3 : 7) dobijena je bela amorfna supstanca.
Prinos: 24,1 g (69 teor.%),
Rfvrednost: 0,58 (silikagel; etilacetat/petroletar = 1:1)
C21H22N203S (382,49)
maseni spektar: (M+H)+ =382
d) N- fenil- N- ( 2- metoksikarboniletil) - amid l- terc.- butoksikarbonil- 2- rnetil- indol- 5- il-
- karbonske kiseline
8,9 g (23 mmol) N-fenil-N- (2-metoksikarboniletil) -amida 2-metil-3-uometil-indol-5-il--karbonske kiseline rastvoreno je u 600 ml etanola, dodato je ca. 150 mg Raney--nikla, pa je 2 sata mešano na sobnoj temperaturi (analogno P. G. Gassman et al, Organic Svnthesis Coll. Vol. 6, str. 601). Zatim je filtrirano pa je rastvarač uklonjen u vakuumu. Tako dobijen sirovi proizvod (8 g) rastvoren je u 200 ml apsolutnog tetrahidrofurana, dodato je 150 mg dimetilaminopiridina i 6,84 g (32 mmol) di--terc.-butilestra pirougljene kiseline pa je 2,5 sata mešano na 50 °C. Na kraju je rastvarač oddestilisan u vakuumu a sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom (silikagel, etilacetat/petroletar = 1:4).
Prinos: 10,0 g (98 teor.%),
Rfvrednost: 0,40 (silikagel; etilacetat/petroletar = 3:7)
e) N- fenil- N-( 2- metoksikarboniletil)- amid 2-[ N-( 4- ciianofenil) aminometil]- indol- 5- il-
- karbonske kiseline
3,5 g (8 mmol) N-fenil-N-(2-metoksikarboniletil)-amida l-terc.-butoksikarbonil-2--metil-indol-5-il-karbonske kiseline rastvoreno je u 80 ml tetrahlorugljenika, dodato je 1,5 g (8,4 mmol) N-brom-sukcinimida i 20 mg azo-bis-izobutironitrila pa je 2,5 sata zagrevano uz refluks. Zatim je još topli rastvor profiltriran, dobijeni filtrat je opran sa zasićenim rastvorom natrijum-hidrogenkarbonata pa je osušeno sa natrijum-sulfatom. Pošto se rastvarač oddestiliše sirovi proizvod je rastvoren u 30 ml N-etil-diizopropilamina, dodat je 1,0 g (8 mmol) 4-aminobenzonitrila pa je 2,5 sata zagrevano uz refluks. Rastvarač je oddestilisan u vakuumu a dobijeni sirovi ostatak je prečišćen hromatografijom (silikagel; etilacetat/petroetar = 1:4 do 1:1). Prinos: 1,1 g (30 teor.%),
Rfvrednost 0,21 (silikagel; etilacetat/petroletar =1:1)
f) N- fenil- N- ( 2- metoksikarboniletiD - amida l- metil- 2- f N- ( 4- tiokarbamoil- fenil) -
aminometil]- indol- 5- il- karbonske kiseline
1,5 g (3,3 mmol) N-fenil-N-(2-metoksikarboniletil)-amida 2-[N-(4-cijanofenil) amino-metil]-indol-5-il-karbonske kiseline rastvoren je u 60 ml ksilola, dodato je 0,45 g (3,3 mmol) kalijum-karbonata i 0,5 ml (3,3 mmol) metilestra p-toluolsulfonske kiseline pa je 4 sata zagrevano uz refluks. Zatim su ponovo dodate iste količine kalijum-karbonata i metilestra toluolsulfonske kiseline pa je tokom noći zagrevano uz refluks. Profiltrirano je i oprano acetonom. Posle uparavanja tako dobijenog filtrata dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom (silikagel; etilacetat/-petroletar = 1: 4 do 2 : 3). Dobijeni N-metilovani indol (prinos: 0,64 g, 41 teor.%) rastvoren je u 20 ml piridina pa je dodato 0,67 ml (1,37 mmol) triemamina. Na kraju je u tako dobijeni rastvor uvođen gasoviti sumporvodonik. Posle 4,5 dana kroz re-akcioni rastvor je 30 minuta provođen azot, rastvarač je oddestilisan a dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom (silikagel; metilenhlorid/etanol 99:1 do 98:2).
Prinos: 0,30 g (43 teor.%),
C28<H>28N403S (500,62)
EKA-maseni spektar: (M+H)<+>=501
(M+Na)<+>=523
g) Hidroiodid N- fenil- N-( 2- metoksikarboniletil)- amida l- meitl- 2-[ N-( 4- amidino-
fenil) aminometil]- indol- 5- il- karbonske kiseline
0,30 g (0,60 mmol) N-fenil-N-(2-metoksikarboniletil)-amida l-metil-2-[N-(4--tiokarbamoil-fenil)-aminometil]-indol-5-il-karbonske kiseline rastvoreno je zajedno sa 0,75 ml (12 mmol) metiljodida u 20 ml acetona pa je 2 sata mešano na sobnoj temperaturi. Zatim je rastvarač oddestilisan pa je sirovi proizvod zajedno sa 1,0 g amonijum-acetata, u 12 ml etanola i 5 ml metilenhlorida, mešan 20 sati na 40 °C. Rastvarač je oddestilisan u vakuumu a dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom (silikagel; metilenhloird/etanol = 9:1 do 4 :1).
Prinos: 55 teor.%,
C28H29N503(483,58)
Rf-vrednost 0,20 (silikagel; metilenhloird/etanol = 4:1
+1 kap sirćetne kiseline)
EKA-maseni spektar: (M+H)<+>=484
Primer 158
Hidrohloirđ N-fenil-N-(2-etoksikarboniletil)-amida l-metil-2-[N- (4-amidinofenil) -
aminometil]- tieno[ 2. 3- d] imidazol- 5- il- karbonske kiseline
a) Hidrohloridiminoetilestrametoksisirćetnekiseline
Rastvor 35,5 g (0,50 mol) metoksiacetonitrila u 29 ml (23 g, 0,50 mol) etanola i 30
ml apsolutnog dietiletra ohlađen je na 0 °C pa je u toku 1 sata uvedeno 22,5 g (0,62 mol) gasovitog hlorovodonika, pri čemu je pri kraju uvođenja gasa reakcioni proizvod iskristalisao. Radi što potpunijeg taloženja dodato je 130 ml dietiletra pa su bezbojne iglice odfiltrirane.
Prinos: 66,4 g (86 teor.%),
tačka topljenja: 117-118 °C.
b) 4- hidroksimeul- 2- metoksimetil- irnidazol
Smeša 30,6 g (0,20 mol) hidrohlorida iminoetilestra metoksisirćetne kiseline, 18 g
(0,20 mol) 1,3-dihidroksiacetona i 200 ml tečnog amonijaka zagrevana je 3 sata, na 68 °C, u autoklavu sa mešanjem, pri pritisku od 27 bara (analogno: P. Dziuron et al., Arch. Pharm. 307,1974, str. 470). Zatim je amonijak uklonjen i dodato je 200 ml metilenhlorida. Izdvojeni beli talog je odfiltriran i opran sa metilenhloridom. Filtrat je uparen a dobijeni ostatak je hromatografski prečišćen (aluminijum-oksid; metilenhloird/etanol = 90:10 do 85:15).
Prinos: 26,7 g (94 teor.%),
Rf vrednost 0,43 (silikagel; metilenhloird/etanol = 9:1)
C6<H>10N2O2(142,20)
maseni spektar: (M)<+>= 142
c) 4- hidroksimetil- 2- metoksimetil- l- metil- imidaz^ kao smeša 1:1 sa 5- hidroksimetil- 2- metoksimetil- l- metil- imidazolom
Smeša 7,1 g (50 mmol) 4-hidroksimetil-2-metoksimetil-imidazola, 3,0 g (53 mmol) sprašenog kalijum-hidroksida i 3,4 ml (0,55 mmol) metiljodida, u 100 ml dimetilformamida, zagrevana je 4 sata na 50 °C (analogno I. Sinclair et al., J. Med. Chem., 29,1986, 261). Zatim je rastvarač oddestilisan u vakuumu a sirovi proizvod je prečišćen hromatografisanjem na koloni (aluminijum-oksid: metilenhlorid/etanol = 99 :1 do 95 : 5).
Prinos: 6,1 g (78 teor%; smeša 1:1 oba regijska izomera),
Rfvrednost: 0,32 (silikagel; metilenhlorid/etanol = 19:1)
d) 5- hlor- 4- hidroksimetil- 2- metoksimetil- l- metil- imidazol
7,7 g (49 mmol) smeše (1:1), 4-hidroksimetil-2-metoksimetil-l-metil-imidazola i
5-hidroksimetil-2-metoksimetil-l-metil-imidazola, kao i 7,3 g (55 mmol) N-hlor-sukcinimida, zagrevana je 10 sati na 50 °C, u 48 ml etilenglikolmonoetiletra i 70 ml dioksana. Zatim je rastvarač oddestilisan u vakuumu a sirovi proizvod je prečišćen hromatogrijom na koloni (silikagel: metilenhlorid/etanol = 99 : 1 do 90 : 10) do izomerno čistog jedinjenja navedenog u naslovu.
Prinos: 3,4 g (36 teor%),
Rfvrednost 0,40 (silikagel; metilenhlorid/etanol = 19:1)
e) 5- hlor- 4- formil- 2- metoksimetil- l- meitl- imidazol
3,4 g (18 mmol) 5-hlor-4-hidroksimetil-2-metoksimetil-l-metil-imidazola rastvoreno
je u 100 ml metilenhlorida pa je sa razmakom od 2 sata dodat mangan-dioksid (2 x 6,0 g, ukupno 0,14 mol). Posle 4 sata neorganska komponenta je odfiltrirana, rastvarač je uklonjen a dobijeni sirovi proizvod je bez daljeg prečišćavanja upotrebljen za reakciju.
Prinos: 3,0 g (89 teor%),
Rfvrednost 0,44 (silikagel; metilenhloird/etanol = 50:1)
f) Enlestarl- mem- 2- metoksimem- neno[ 2. 3- dlim U sveže pripremljen rastvor natrijum-metanolata (od 391 mg, 17 mmol natrijuma),
u 15 ml etanola, ukapano je 1,9 ml (2,1 g, 17 mmol) etilestra tioglikolne kiseline. Posle 1-časovnog mešanja na sobnoj temperaturi, dodato je 1,6 g (8,5 mmol) 5-hlor--4-forinil-2-metoksimeitl-l-metil-imidazola, u 20 ml apsolutnog etanola pa je zagrejano na 80 °C (analogno B. Iddon et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans, 1,1987, 1457). Posle 5 sati oddestilisan je rastvarač, ostatak je prebačen u 50 ml metilenhlorida i opran sa 20 ml vode. Vodena faza je još jednom oprana sa 20 ml metilenhlorida pa su zatim sjedinjene organske faze osušene sa natrijum-sulfatom. Posle uklanjanja rastvarača u vakuumu dobijeni sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni (aluminijum-oksid; metilenhlorid).
Prinos: 1,0g (46 teor.%),
Rf-vrednost 0,48 (silikagel; metilenhloird/etanol = 50:1)
CnHuNaOsS (254,31)
EKA-maseni spektar: (M+H)<+>=255
(M+Na)<+>=277
g) l- metil- 2- metoksimetil- iteno[ 2. 3- d] imidazol- 5- il- karbonska kiselina
U rastvor 0,90 g (3,54 mmol) etilestra l-metil-2-metoksimetil-iteno[2.3-d]imidazol-5--il-karbonske kiseline, u 30 ml etanola, ukapano je 5 ml 2M rastvora natrijum-hidroksida pa je 2 sata mešano na sobnoj temperaturi. Zatim je rastvarač oddestilisan u vakuumu, ostatak je prebačen u 5 ml vode pa je oprano sa 10 ml dietiletra. Vodena faza je zakiseljena sa 6 ml 2M sone kiseline, ohlađena na 0 °C pa su istaloženi kristali odfiltrirani.
Prinos: 0,50g (63 teor.%),
Rfvrednost 0,21 (silikagel; metilenhloird/etanol = 9:1)
+ nekoliko kapi sirćetne kiseline
C9H10N2O3S (226,26)
EKA-maseni spektar: (M+H)<+>=226
h) N- fenil- N- ( 2- metoksikarboniletil) - amid l- mem- 2- metoksimepl- tieno- r2. 3- dlirm^
dazol- 5- il- karbonske kiseline
U suspenziju 0,50 g (2,2 mmol) l-metil-2-metoksimetil-tieno[2.3-d]imidazol-5-il--karbonske kiseline, u 20 ml metilenhlorida, dodato je 2,0 ml (3,2 g, 27 mmol) tionilhlorida pa je 60 minuta zagrevano uz refluks, pri čemu se čvrsta supstanca postepeno rastvarala. Pošto su oddestilisane tečne komponente sirovi proizvod je još 2x prenošen u metilenhlorid. Posle ponovljenog uklanjanja rastvarača sirovi hlorid kiseline je prenet u 20 ml tetrahidrofurana, pa je ukapan u smešu 0,42 g (2,3 mmol) N-(2-metoksikarboniletil) anilina i 0,92 ml (6,6 mmol) triemamina, u 30 ml tetrahidrofurana. Posle 16-časovnog mešanja na 50 °C rastvarač je uklonjen a dobijeni sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom (silikagel; metilenhlorid/- etanol = 100:1)
Prinos: 0,66 g (77 teor.%),
Rf-vrednost 0,47 (silikagel; metilenhlorid/etanol 19:1)
i) N- fenil- N- ( 2- metoksikarboniletil) - amid l- metil- 2- ( N- 4- cijanofenilaminometil) -
tieno-[ 2. 3- d] imidazol- 5- il- karbonske kiseline
U rastvor 0,73 g (1,88 mmol) N-fenil-N-(2-metoksikarboniletil)-amida l-metil-2--metoksimetil-tieno-[2.3-d]imidazol-5-il-karbonske kiseline, u 30 ml metilenhlorida, na 5 °C ukapano je 2,9 ml (2,9 mmol) IM rastvora bortribromida u metilenhloridu. Posle 16-časovnog mešanja na sobnoj temperaturi oprano je sa 20 ml zasićenog rastvora natrijum-hidrogenkarbonata, organska faza je odvojena, osušena sa natrijum-sulfatom i profiltrirana. U nitrat je dodato 14 ml N-etil-diizopropilamina i 0,43 g (3,64 mmol) 4-aminobenzonitrila. Zatim je metilenhlorid oddestilisan u vakuumu, dobijeni ostatak je 1 sat grejan na 50 °C, pa je onda zaostali rastvarač oddestilisan u vakuumu. Posle hromatografije (silikagel; metilenhloird/etanol = 99 : 1 do 97: 3) dobijeno je žuto ulje koje polako očvršćava.
Prinos: 0,37 (42 teor.%),
Rf-vrednost 0,29 (silikagel; metilenhloird/etanol = 50:1
+ nekoliko kapi amonijaka)
j) Hidrohloriđ N- fenil- N- ( 2- etoksikarbonileitl) - amida l- metil- 2- fN- ( 4- amidinofenil) -
aminometil]- tieno-[ 2. 3- d] imidazol- 5- il- karbonske kiseline
0,38 g (0,80 mmol) N-fenil-N-(2-metoksikarbonileitl)-amida l-metil-2-(N-4-cijano-fenilaminomeitl)-tieno-[2.3-d]imidazol-5-il-karbonske kiseline, u 40 ml etanola zasićenog hlorovodonikom, mešano je 5 sati, prvo na 0 °C a kasnije na sobnoj temperaturi, sve dok pomoću tankoslojne hromatografije više nije mogao da se dokaže polazni materijal. Zatim je rastvarač oddestilisan pri maksimalnoj temperaturi kupatila od 28 °C, uljasti ostatak je prebačen u 40 ml apsolutnog etanola pa je dodat 1,1 g amonijum-karbonata. Posle 18 sati rastvarač je oddestilisan u vakuumu a sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom (silikagel; metilenhloird/etanol = 9 :1 do 4 :1).
Prinos: 57 teor.%,
C26H28N603S (504,62)
Rfvrednost: 0,21 (silikagel; metilenhloird/etanol = 4:1
+ nekoliko kapi sirćetne kiseline)
EKA-maseni spektar: (M+H)<+>=505
(M+H+Na)<++>= 264
Primer 159
Hidrohloriđ N-fenil-N- (2-hidroksikarbonileitl) -amida l-metil-2-[N- (4-amidinofenil) -
aminometil]-tieno-[2.3-d]imidazol-5-il-karbonske kiseline
Pripremljeno analogno primeru 2, od hidrohlorida N-fenil-N-(2-etoksikarboniletil)-amida l-metil-2-[N-(4-armdinofenil)-aminomeitl]-tieno-[2.3-d]imidazol-5-il-karbonske kiseline i vodenog rastvora natrijum-hidroksida.
Prinos: 84 teor.%,
C24H24N603S (476.56)
Rfvrednost 0,36 (silikagel RP-8, reverzne faze; metanol
+ 5% rastvor kuhinjske soli)
EKA-maseni spektar: (M+H)<+>=477
(M+Na)<+>=499
(M+2Na)<++=>250
Primer 160
Hidrohloriđ N-fenil-N- (2-etoksikarboniletil) -amida l-metil-3-[N- (4-amidinofenil) -
tiometil]- hinoksalin- 2- on- 6- il- karbonske kiseline
a) N- fenil- N- ( 2- metoksikarboniletil) - amid l- metil- 3-[ N- ( 4- ciianofenil) - tiometilV
hinoksalin- 2- on- 6- il- karbonske kiseline
Rastvor 2,5 g (7,6 mmol) N-fenil-N-(2-metoksikarboniletil)-amida 3-amino-4--metilamino-benzoeve kiseline i 2,4 g (9,6 mmol) etilestra 3-(4-cijanofenil)tio-2--okso-propionske kiseline, u 50 ml etanola, zagrevan je do ključanja 30 minuta. Posle uklanjanja rastvarača dobijeni sirovi proizvod je hromatografski prečišćen (silikagel; metilenhlorod).
Prinos: 1,6g (40 teor.%),
Rfvrednost: 0,65 (silikagel; etilacetat/etanol/amonijak = 90:10:1)
b) Hidrohloriđ N- fenil- N-( 2- etoksikarboniletil)- amida l- metil- 3-[ N-( 4- amidinofenil)-uometill- hinoksaun- 2- on- 6- il- karbonske kiseline
Pripremljeno analogno primeru 1, od N-fenil-N-(2-etoksikarboniletil)-amida 1-metil--3-[N- (4-cijanofenil) -tiometil]-hinoksalin-2-on-6-il-karbonske kiseline i etanol-skog rastvora hlorovodonika, etanola i amonijum-karbonata.
Prinos: 23 teor.%,
C28<H>27N5O4S (543,64)
Rfvrednost 0,25 (silikagel; etilacetat/etanol/amonijak = 50: 45 :5) EKA-maseni spektar: (M+H)<+>=544
(M+Na)<+>=566
Primer 161
Hidrohloriđ N-fenil-N- (2-etoksikarboniletil) -amida 3-metil-2-[2- (4-amidinofenil) -etil]- imidazo [ 1. 2- a] piridin- 7- il- karbonske kiseline
a) N- fenil- N-( 2- etoksikarboniletil)- amid 3- metil- 2-[ 2-( 4- ciianofenil)- etil]- imidazo-
\ 1. 2- a] piridin- 7- il- karb onske kiseline
1,4 g (4,6 mmol) 3-metil-2-[2-(4-cijanofenil)-em]-inaidazo-[1.2-a]piirdm-7-il-karbonske kiseline (pripremljeno od 4-brom-l-(4-cijanofenil)-l-penten-3-ona i metilestra 2-aminopiridin-4-karbonske kiseline, analogno Y. Katsura et al., Chem. Pharm. Buli. 1992,40,1424-1438), suspendovano je u 15 ml tionilhlorida, pa je do potpunog rastvaranja 1 sat zagrevano do ključanja. Pošto se oddestiliše tionilhlorid, hlorid kiseline je bez daljeg prečišćavanja rastvoren u 15 ml piridina pa je na 0 °C dodat 1,0 g (5,2 mmol) N-(2-etoksikarboniletil) anilina. Posle 1 sata rastvarač je oddestilisan, ostatak je prenet u 30 ml metilenhlorida, oprano je sa 15 ml IM sone kiseline i osušeno sa natrijum-sulfatom. Pošto se rastvarač oddestiliše, putem hromatografije (silikagel; metilenhlorid/etanol = 0 do 2%) dobijeno je braon ulje.
Prinos: 1,48g (64 teor.%),
Rf-vrednost 0,73 (silikagel; etilacetat/etanol/amonijak - 90:10:1)
b) Hidrohloriđ N- fenil- N- ( 2- etoksikarboniletil) - amida 3- metil- 2-[ 2- ( 4- amidino-
fenil) etil]- iirudazo[ 1. 2- a] piridin- 7- il- karbonske kiseline
Pripremljeno analogno primeru 1, od N-fenil-N-(2-etoksikarbonileitl)-amida 3-metil-2-[2-(4-cijanofenil)etil]-imidazo[1.2-a]piridin-7-il-karbonske kiseline i etanolskog rastvora hlorovodonika, etanola i amonijum-karbonata.
Prinos: 62 teor.%,
C29H31N503(497,60)
Rfvrednost 0,23 (silikagel; etilacetat/etanol/amonijak = 50:45:5)
EKA-maseni spektar: (M+H)<+>=498
Primer 162
Hidrohloriđ N-fenil-N- (2-hidroksikarboniletil) -amida 3-metil-2-[2- (4-amidino- fenil) etil]- imidazo[ 1. 2- a] piridin- 7- il- karbonske kiseline
Pripremljeno analogno primeru 2, od hidrohlorida N-fenil-N-(2-etoksikarboniletil)-amida 3-metil-2-[2-(4-armdinofenil)etil]-imidazo[1.2-a]piridin-7-il-karbonske kiseline i vodenog rastvora natrijum-hidroksida.
Prinos: 92 teor.%,
C27H27N503(469,55)
Rfvrednost 0,19 (silikagel; etilacetat/etanol/amonijak - 50:45 :5) EKA-maseni spektar: (M+H)<+>=470
(M+Na)<+>=492
(M+2H)<++>=235,7
(M+H+Na)<++>=246,7
(M+2Na)<++=>257,7
Primer 163
Dihidrohlorid N-fenil-N-[ (N-etoksikarbonileitl-N-metil)-2-aminoetil]-amida l-metil-2- -[ N- ( 4- amidinofenil) - aminometil]- benzimidazol- 5- il- karbonske kiseline
Pripremljeno analogno primeru 25d, od N-fenil-N-[(N-etoksikarboniletil-N-metil)-2--aminoeitl]-amida l-metil-2-[N- (4-cijanofenil) -aminometil]-benzimidazol-5-il-karbonske kiseline i etanolskog rastvora hlorovodonika, etanola i amonijum-karbonata. Prinos: 80 teor.%,
C3iH37N703(555,7)
Rrvrednost 0,24 (silikagel; dihlormetan/metanol = 4:1)
EKA-maseni spektar: (M+H)<+>=556
(M+H+Na)<++>=289,8
(M+2H)+<+>=278,8
Primer 164
Hidrohloriđ N-fenil-N-[ (N-hidroksikarboniletil-N-metil) -2-aininoetil]-amida 1-metii- 2-[ N- ( 4- amidinofenil) - aminomem]- benamidazol- 5- i^ karbonske kiseline
Pripremljeno analogno primeru 26, od dihidrohloirda N-fenil-N-[(N-etoksikarboniletil-N-metil) -2-aminoetil]-amida l-metil-2-[N- (4-amidinofenil) -aminometil]-benzimidazol-5-il-karbonske kiseline i vodenog rastvora natrijum-hidroksida.
Prinos: 79 teor.%,
C29H33N703(527,6)
Rfvrednost 0,43 (silikagel RP-18, reverzne faze; metanol/5%-ni
vodeni rastvor kuhinjske soli = 6:4)
EKA-maseni spektar: (M+H)<+>=528
(M+H+Na)<++>=275,6
(M+2H)<++>=264,6
Primer 165
Hidrohloriđ N-fenil-N- (3-hidroksi-n-propil) -amida l-metil-2-[N- (4-amidinofenil) -
aminometil]-benzimidazol-5-il-karbonske kiseline
Pripremljeno od hidrohlorida N-fenil-N-(3-benziloksi-n-propil)-amida l-metil-2-[N-- (4-amidinofenil) -aminometil]-benzimidazol-5-il-karbonske kiseline hidrogenova-njem preko paladijuma/uglju (10%), pri pritisku vodonika od 5 bar, na sobnoj temperaturi.
Prinos: 61 teor.%,
C26H28N602(456,6)
Rfvrednost 0,70 (silikagel RP-18, reverzne faze; metanol/5%-ni
vodeni rastvor kuhinjske soli = 9:1)
EKA-maseni spektar: (M+H)<+>=457
(M+H+Na)<++>=240
Primer 166
N-(2-piridil)-N-(2-hidroksikarbonileul)-arnid l-metil-2-[N-[4-(N-n-heksiloksikar- bonilamidino) fenil]- anunometil]- berizirmdazol- 5^ il4arbonske kiseline
Pripremljeno analogno primeru 26, od N-(2-piridil)-N-(2-etoksikarboniletil)-amida l-metil-2-[N-[4-(N-n-heksiloksikarbonilan^
-karbonske kiseline i vodenog rastvora natrijum-hidroksida.
Prinos: 97 teor.%,
C32H37N705(599,7)
Rfvrednost: 0,22 (silikagel; dihlormetan/metanol = 9:1)
EKA-spektar spektar: (M+H)+ =600
(M+H+Na)<++>=311,7
(M+2H)<++>=300,8
(M+2Na)++= 322,8
Primer 167
N-fenil-N-(3-hidroksi-n-propil)-amid l-metil-2-[N-[4-(N-n-heksiloksikarbonilamidi- no) fenil]-aminometil]-benzimidazol-5-il-karbonske kiseline
Pripremljeno analogno primeru 165, od N-fenil-N-(3-benziloksi-n-propil)-amida l-metil-2-[N-[4-(N-n-heksiloksikarbonilamidino)fenil]-aminometil]-benzimidazol-5-il--karbonske kiseline putem kataliučkog debenzilovanja.
Prinos: 26 teor.%,
C33H40N6O4(584,7)
Rfvrednost: 0,39 (silikagel; dihlormetan/etanol = 9:1)
EKA-spektar spektar: (M+H)+ =585
(M+H+Na)<++>= 304
(M+Na)<+>=607
Primer 168
Hidrohloriđ N- (3-fluorfenil) -N- (2-etoksikarboniletil)-amida l-metii-2-[N- (4-amidino- fenil) - aminometil]- benzimidazol- 5- il- karbonske kiseline
Pripremljeno analogno primeru 25d, od N-(3-fluorfenil)-N-(2-etoksikarboniletil)-amida l-metil-2-[N- (4-cijanofenil) -aminometil]-benzimidazol-5-il-karbonske kiseline i etanolskog rastvora hlorovodonika, etanola i amonijum-karbonata.
Prinos: 42 teor.%,
C28H29FN603(516,6)
Rf-vrednost 0,31 (silikagel; dihlormetan/metanol = 5:1)
EKA-maseni spektar: (M+H)<+>=517
(M+H+Na)<++>=270
Primer 169
Hidrohloriđ N- (4-fluorfenil) -N- (2-etoksikarboniletil) -amida l-meui-2-[N- (4-amidino- fenil)- aminometil]- benzimidazol- 5- il- karbonske kiseline
Pripremljeno analogno primeru 25d, od N-(4-fluorfenil)-N-(2-etoksikarboniletil)-amida l-metil-2-[N- (4-cijanofenil) -aminometil]-benzimidazol-5-il-karbonske kiseline i etanolskog rastvora hlorovodonika, etanola i amonijum-karbonata.
Prinos: 90 teor.%,
C28H29FN603(516,6)
Rfvrednost 0,29 (silikagel; dihlormetan/metanol = 5:1)
EKA-maseni spektar: (M+H)<*>=517
(M+H+Na)<++>=270
Primer 170
N-(3-fluorfenil)-N-(2-hidroksikarboniletil)-amid l-metil-2-[N-(4-anndinofenil)-ami- nometil]- benzimidazol- 5- il- karbonske kiseline
Pripremljeno analogno primeru 26, od hidrohlorida N-(3-fluorfenil)-N-(2--etoksikarboniletil) -amida l-metil-2-[N- (4-amidinofenil) -aminomeul]-benzimidazol-5--il-karbonske kiseline i vodenog rastvora natrijum-hidroksida.
Prinos: 97 teor.%,
C26H25FN603(488,5)
Rfvrednost: 0,13 (silikagel; dihlormetan/etanol -4:1)
EKA-spektar spektar: (M+H)<+>= 489
(M+Na)<+>=511
(M+2Na)<++=>267
Primer 171
N- (4-fluorfenil) -N- (2-hidroksikarboniletil) -amid l-meui-2-[N- (4-amidinofenil)-ami- nomem]- benzimidazol- 5- il- karbonske kiseline
Pripremljeno analogno primeru 26, od hidrohlorida N-(4-fluorfenil)-N-(2--etoksikarbonileuD-arnida l-meitl-2-[N-(4-aniidinofenil)-aminometil]-benzimidazol-5--il-karbonske kiseline i vodenog rastvora natrijum-hidroksida.
Prinos: 89 teor.%,
C26H25FN603(488,5)
Rfvrednost 0,15 (silikagel; dihlormetan/etanol = 4:1)
EKA-spektar spektar: (M+H)<+>= 489
(M+Na)<+>=511
(M+2Na)++= 267
Primer 172
Hidrohloriđ N-fenil-N- (2-etoksikarboniletil) -amida l-metil-2-[N- (4-amidino-2- - metoksi- fenil) - aminometil]- benzimidazol- 5- il- karbonske kiseline
Pripremljeno analogno primeru 25d, od N-fenil-N-(2-etoksikarboniletil)-amida l-metil-2- [N- (4-cij ano-2-metoksi-fenil) -aminometil]-benzimidazol-5-il-karbonske kiseline i etanolskog rastvora hlorovodonika, etanola i amonijum-karbonata. Prinos: 89 teor.%,
C29H32N604(528,6)
Rfvrednost 0,13 (silikagel; dihlormetan/etanol = 4:1)
EKA-maseni spektar: (M+H)<+>=529
(M+H+Na)<++>=276
(M+2H)<++>=265
Primer 173
N-(2-piridil)-N-(2-etoksikarboniletil)-amid l-metil-2-[N-[4-(N-4-etilbenzoilamidino)- fenil]- aminometil]- benzimidazol- 5- il- karbonske kiseline
Pripremljeno analogno primeru 90, od hidrohlorida N-(2-piridil)-N-(2--etoksikarboniletil) -amida l-meitl-2-[N-(4-anTidinofenil)-aminometil]-benzimidazol-5--il-karbonske kiseline i 4-etilbenzoilhlorida.
Prinos: 64 teor.%,
C36H37N704(631,7)
Rfvrednost 0,78 (silikagel; dihlormetan/metanol = 9:1)
EKA-maseni spektar: (M+H)<+>=632
(M+H+Na)<++>= 327,8
(M+Na)<+>=654
Primer 174
N- (2-piridil) -N- (2-etoksikarboniletil) -amid l-metil-2-[N-[4- (N-benziloksikarbonil- amidino) fenil]-aminometil]-benzimidazol-5-il-karbonske kiseline
Pripremljeno analogno primeru 90, od hidrohlorida N-(2-piridil)-N-(2-etoksikarbonileitl)-amid a l-metil-2-[N-(4-arnidinofenil)-aminometil]-benzimidazol-5-il-karbonske kiseline i benzilestra hlormravlje kiseline.
Prinos: 64 teor.%,
C35H35N7O5(633,6)
Rfvrednost 0,60 (silikagel; dihlormetan/metanol = 9:1)
EKA-maseni spektar: (M+H)<+>=634
(M+H+Na)<++>=328,8
(M+Na)<+>-656
Primer 175
N-fenil-N-(2-hidroksikarbonileul)-amid l-meul-2-[N-(4-amidino-2-metok
aminometil]- benzimidazol- 5- il- karbonske kiseline
Pripremljeno analogno primeru 26, od hidrohlorida N-fenil-N-(2-etoksikarboniletil) -amida l-metil-2-[N- (4-amidino-2-metoksi-fenil) -aminometil]-benzimidazol-5--il-karbonske kiseline i vodenog rastvora natrijum-hidroksida.
Prinos: 71 teor.%,
C27H28N604(500,6)
Rfvrednost 0,15 (silikagel; dihlormetan/etanol = 4:1)
EKA-maseni spektar: (M+H)<+>=501
(M+Na)<+>=523
(M+2Na)<++=>273
Primer 176
Hidrohloriđ N- (2-piridil) -N- (2-etoksikarboniletil) -amida l-metil-2-[N- (4-amidino-2- - metoksi- fenil)- aminometil]- benzimidazol- 5- il- karbonske kiseline
Pripremljeno analogno primeru 25d, od N-(2-piridil)-N-(2-etoksikarboniletil)-amida l-metil-2-[N-(4-cijano-2-metoksi-fenil)-aniinomeitl]-bendnndazol-5-il-karbonske kiseline i etanolskog rastvora hlorovodonika, etanola i amonijum-karbonata. Prinos: 67 teor.%,
C28H31N704(529,6)
Rf-vrednost 0,16 (silikagel; dihlormetan/etanol = 4:1)
EKA-maseni spektar: (M+H)<+>=530
Primer 177
N-(2-piridil)-N-(2-hidroksikarbonilem)-amid l-meul-2-[N-(4-anndino-2-metoksi- fe nil) - arrunomem]- benzimidazol- 5- il- karbonske kiseline
Pripremljeno analogno primeru 26, od hidrohlorida N-(2-piridil)-N-(2-etoksikarboniletil)-amida l-metil-2-[N-(4-anudino-2-metoksi-fenil)-aminometil]-benzimidazol-5--il-karbonske kiseline i vodenog rastvora natrijum-hidroksida.
Prinos: 78 teor.%,
C26H27N704(501,6)
Rfvrednost 0,12 (silikagel; dihlormetan/etanol = 4:1)
EKA-maseni spektar: (M+H)<+>=502
Primer 178
N-(2-piridil)-N-(2-hidroksikarboniletil)-amid l-metil-2-[N-[4-(N-benziloksikarbonil- amidino) fenil]- arninometil]- benzimidazol- 5- il- karbonske kiseline
Pripremljeno analogno primeru 104, od N-(2-piridil)-N-(2-etoksikarboniletil)-amida l-metil-2-[N-[4-(N-benziloksikarbonilamidino)fenil]-aminometil]-benzimidazol-5-il-karbonske kiseline i vodenog rastvora natrijum-hidroksida.
Prinos: 62 teor.%,
C33H31N705(605,7)
Rfvrednost 0,26 (silikagel; dihlormetan/metanol = 9:1)
EKA-maseni spektar: (M+H)<+>=606
(M+Na)<+>=628
(M-H+2Na)<+>- 650
(M+2H)<++>=303,8
(M+H+Na)<++>=314,8
(M+2Na)<++=>325,7
Primer 179
Hidrohloriđ N-fenil-N-(3-beri2iloksi-n-propil)-arnida l-metil-2-[N- (4-amidinofenil) -
aminometil]- benzimidazol- 5- il- karbonske kiseline
Pripremljeno analogno primeru 25, od N-fenil-N-(3-benziloksi-n-propil)-amida l-metil-2-[N-(4-cijanofenil)-ardnometil]-ben2imidazol-5-il-karbonske kiseline i etanolskog rastvora hlorovodonika, etanola i amonijum-karbonata.
Prinos: 61 teor.%,
C33H34N602(546,7)
Rfvrednost 0,19 (silikagel; dihlormetan/etanol = 4:1)
EKA-maseni spektar: (M+H)<+>= 547
(M+H+Na)<++>= 285
Primer 180
N-fenil-N-(3-benziloksi-n-propil)-amid l-metil-2-[N-[4-(N-n-heksiloksikarbomlam
dino) fenil]- aminometil]- benzimidazol- 5- il- karbonske kiseline
Pripremljeno analogno primeru 90, od hidrohlorida N-fenil-N-(3-benziloksi-n--propil) -amida l-metil-2-[N- (4-amidinofenil) -aminometil]-benzimidazol-5-il-karbonske kiseline i n-heksilestra hlormravlje kiseline.
Prinos: 73 teor.%,
C4oH46N604(674,9)
Rfvrednost 0,46 (silikagel; dihlormetan/etanol = 9:1)
EKA-maseni spektar: (M+H)<+>=675
(M+H+Na)++ = 349
(M+Na)<+>=697
(M+K)<+>=713
Primer 181
Hidrohloriđ N- (2-piridil) -N- (2-etoksikarboniletil) -amida 3-metil-2-[2- (4-amidino- fenil)- etil]- imidazo[ 1. 2- a] piridin- 7- il- karbonske kiseline
Pripremljeno analogno primeru 1, od hidrohlorida N-(2-piridil)-N-(2-metoksikarboniletil)-amida 3-metil-2-[2-(4-cijanofenil)-etil]-imidazo[1.2-a]piridin-7-il-karbonske kiseline i etanolskog rastvora hlorovodonika, etanola i amonijum-karbonata.
Prinos: 53 teor.%,
C28H3oN603(498,59)
Rfvrednost: 0,42 (silikagel; etilacetat/etanol/amonijak = 50:45:5) EKA-maseni spektar: (M+H)<+>=499
(M+2Na)++= 272
(M+H+Na)<++>=261
(M+2H)<++>=250
Primer 182
N- (2-piridil) -N- (2-hidroksikarboniletil) -amid l-meui-2-[N- (3-amidino-piridin-6-il) -
aminometil]- benzimidazol- 5- il- karbonske kiseline
Pripremljeno analogno primeru 26, od N-(2-piridil)-N-(2-hidroksikarboniletil)-amida l-meul-2-[N-(3-cijanopiridin-6-il)-aminomem]-benzimidazol-5-il-karbonske kiseline vodenog rastvora natrijum-hidroksida.
Prinos: 40 teor.%,
C24<H>24N803(472,9)
Rfvrednost: 0,67 (silikagel RP-8, reverzne faze; metanol/5%-ni
rastvor kuhinjske soli = 1:1)
EKA-maseni spektar: (M+H)<+>=473
Primer 183
N-(2-piridil)-N-[2-(metansulfonilarmnokarbonil)-eitl]-amid l-metil-2-[N-[4-(N-hid roksilamidino) fenil]- aniinometil]- beiizimidazol- 5- il- karbonske kiseline
a) N-( 2- piridil)- N- f2-( metansulfonilaminokarbonil)- eitl)- amid l- meril- 2- fN-( 4- ciianofenil) - aminometill- benzimidazol- 5- il- karbonske kiseline
2,0 g (4,5 mmol) N-(2-piridil)-N-(2-hidroksikarboniletil)-amida l-metil-2-[N-(4--cijanofenil)-aminometil]-benzimidazol-5-il-karbonske kiseline i 0,73 g (4,7 mmol) karbonildiimidazola rastvoreno je u 80 ml tetrahidrofurana i 5 ml dimetilformamida pa je mešano 30 minuta na sobnoj temperaturi i 2 sata na 90 °C. Jednovremeno sa ovim, u 15 ml dimetilformamida suspendovano je 0,55 g (5,8 mmol) amida metansulfonske kiseline i 0,28 g (5,8 mmol) natrijum-hidrida pa je 2 sata mešano na sobnoj temperaturi. Zatim je ta suspenzija pri sobnoj temperaturi dodata u tetrahidrofuranski rastvor. Posle 12 sati na sobnoj temperaturi dodato je 50 ml vode i pH-vrednost je podešena na 6,8. Rastvor je 4x ekstrahovan sa metilenhlo-ridom, sjedinjene organske faze su osušene preko natrijum-sulfata i uparene. Sirovi proizvod je hromatografisan preko silikagela (metilenhlorid/etanol (40 : 1)). Željene frakcije su sjedinjene i uparene.
Prinos: 1,05g (44 teor.%),
C26H25N704S (531,6)
Rfvrednost 0,72 (silikagel; dihlormetan/metanol = 9:1)
b) N-( 2- Diirdil)- N- f2-( metansulfonilaminokarbonil)- etill- amid l- metil- 2-[ N-|" 4-( N- hidroksilamidino) fenil]- aminometil]- ben2imidazol- 5- il- karbonske kiseline
Pripremljeno analogno primeru 96, od N-(2-piridil)-N-[2-(metansulfonilamino-karbonil)-etil]-amida l-metil-2-[N-(4-cijanofenil)-aminometil]-benzimidazol-5-il-karbonske kiseline i hidroksilamina.
Prinos: 27 teor.%,
C26H28N805S (564,6)
Rfvrednost: 0,75 (silikagel; dihlormetan/etanol = 7:3 +
1% glacijalne sirćetne kiseline)
EKA-maseni spektar: (M+H)<+>=565
(M+Na)<+>=587
Primer 184
Hidrohloriđ N- (2-piridil) -N- (2-etoksikarboniletil) -amida l-metil-2-[N- (5-amidino- tia2ol- 2- il) - aminomem]- benzimidazol- 5- il- karbonske kiseline
Pripremljeno analogno primeru 25d, od N-(2-piridil)-N-(2-etoksikarboniletil)-amida l-metil-2-[N-(5-cijano-uazol-2-il)-aminometil]-benzimidazol-5-il-karbonske kiseline i etanolskog rastvora hlorovodonika, etanola i amonijum-karbonata.
Primer 185
N- (2-piridil)-N- (2-hidroksikarboniletil)-amid l-metil-2-[N- (5-amidino-tiazol-2-il)- aminometil]- benzimidazol- 5- il- karbonske kiseline
Pripremljeno analogno primeru 26, od hidrohlorida N- (2-piridil)-N- (2-etoksikarboniletil) -amida l-metil-2-[N- (5-amidino-tiazol-2-il) -aminometil]-benzi-midazol-5-il-karbonske kiseline vodenog rastvora natrijum-hidroksida.
Primer 186
Hidrohloriđ N- (2-piridil) -N- (2-etoksikarboniletil) -amida l-metil-2-[N- (2-amidino- pirazin- 5- il) - aminometil]- benzimidazol- 5- il- karbonske kiseline
Pripremljeno analogno primeru 25d, od N- (2-piridil) -N- (2-etoksikarboniletil)-amida l-metil-2-[N-(2-cijano-pirazin-5^il)-aminom etanolskog rastvora hlorovodonika, etanola i amonijum-karbonata.
Prinos: 19 teor.%,
C25H27N903(501,6)
Rfvrednost 0,28 (silikagel; dihlormetan/metanol = 4:1
+1% glacijalne sirćetne kiseline)
EKA-maseni spektar: (M+H)<+>=502
(M+H+Na)<++>=262,5
Primer 187
N-(2-piridil)-N-(2-hidroksikarboniletil)-amid l-metil-2-[N-(2-amidino-pirazin-5-il)- aminometilJ- benzimidazol- 5- il- karbonske kiseline
Pripremljeno analogno primeru 26, od hidrohlorida N-(2-piridil)-N-(2-etoksikarboniletil) -amida l-metil-2-[N- (2-amidino-pirazin-5-il) -aminometil]-benzimidazol-5-il--karbonske kiseline i vodenog rastvora natrijum-hidroksida
Prinos: 11 teor.%,
C25H29N9O3(473,5)
Rf vrednost 0,55 (silikagel RP-8, reverzne faze; 5%ni rastvor
kuhinjske soli/metanol = 6:4)
EKA-maseni spektar: (M+H)<+>=474
(M+Na)<+>=496,6
Primer 188
N-fenil-N-[2-(lH4etrazol-5-il)-etl]-arnid l-metil-2-[2-[4-(N-n-heksiloksikarbonil- amidino) fenil]- em]- benzimidazol- 5- il- karbonske kiseline
Pripremljeno analogno primeru 90, od N-fenil-N-[2-(lH-tetrazol-5-il)-eitl]-arnida 1--metil-2-[2-(4-amidinofenil)-etil]-benzimidazol-5-il-karbonske kiseline i n-heksilestra hlormravlje kiseline.
Primer 189
N-fenil-N-(2-etoksikarboniletil)-amid l-metil-2-[N-(2-metoksi-4-n-pentoksikarbonil- amidino- fenil) - aminomeul]- benzimidazol- 5- il- karbonske kiseline
Pripremljeno analogno primeru 90, od hidrohlorida N-fenil-N-(2-etoksikarboniletil)-amida l-metil-2-[N-(4-amidino-2-metoksi-feml)-annnometil]-benzimidazol-5-il--karbonske kiseline i n-pentilestra hlormravlje kiseline.
Prinos: 53 teor.%,
C35H42N606(642,7)
Rf-vrednost: 0,54 (silikagel; dihlormetan/etanol = 9:1)
EKA-maseni spektar: (M+H)<+>=643
(M+H+Na)<++>=333,4
Primer 190
N-fenil-N-(2-etoksikarboniletil)-amid l-metil-2-[N-(4-n-hepuloksikarbonilamidino-2- - metoksi- fenil) - aminometil]- benziniidazol- 5- il- karbonske kiseline
Pripremljeno analogno primeru 90, od hidrohlorida N-fenil-N-(2-etoksikarboniletil)-amida l-metil-2-[N-(4-amidino-2-metoksi-fenil)-aminometil]-benzimidazol-5-il-karbonske kiseline i n-heptilestra hlormravlje kiseline.
Prinos: 68 teor.%,
C37H46N606(670,8)
Rfvrednost 0,56 (silikagel; dihlormetan/etanol = 9:1)
EKA-maseni spektar: (M+H)<+>=671
(M+H+Na)<++>=347,4
Primer 191
N-(2-piridil)-N-(2-etoksikarboniletil)-amid l-metil-2-[N-(4-etoksikarbonilamidino-2- - metoksi- fenil) - aminometil]- benzirnidazol- 5- il- karbonske kiseline
Pripremljeno analogno primeru 90, od hidrohlorida N-(2-piridil)-N-(2-etoksikarboniletil)-amida l-metil-2-[N-(4-aniidino-2-metoksi-fenil)-aminometil]-benzimidazol-5-il-karbonske kiseline i etilestra hlormravlje kiseline.
Prinos: 43 teor.%,
C3iH35N7<0>6 (601,7)
Rfvrednost 0,44 (silikagel; dihlormetan/etanol = 9:1)
EKA-maseni spektar: (M+H)<+>=602
(M+H+Na)<++>=312,8
Primer 192
N- (2-piridil) -N- (2-etoksikarboniletil) -amid l-metil-2-[N- (2-metoksi-4-n-pentoksikar- bonilamidino- fenil) - aminometil]- benzimidazol- 5- il- karbonske kiseline
Pripremljeno analogno primeru 90, od hidrohlorida N-(2-piridil)-N-(2-etoksi-karbonileril)-amida l-metil-2-[N-(4-amidino-2-metoksi-fenil)-aminometil]-benzimidazol-5-il-karbonske kiseline i n-pentilestra hlormravlje kiseline.
Prinos: 72 teor.%,
C34H41N706(643,7)
Rfvrednost: 0,49 (silikagel; dihlormetan/etanol = 9:1)
EKA-maseni spektar: (M+H)<+>=644
(M+H+Na)++ = 333,9
Primer 193
N- (2-piridil) -N- (2-etoksikarboniletil) -amid l-metil-2-[N- (2-metoksi-4-n-heptiloksi- karbonilamidino- fenil) - aminomepl]- benzimidazol- 5- il- karbonske kiseline
Pripremljeno analogno primeru 90, od hidrohlorida N-(2-piridil)-N-(2-etoksikarboniletil)-amid a l-meul-2-[N-(4-amidino-2-metoksi-fenil)-aminomem]-benzimidazol-5-il-karbonske kiseline i n-heptilestra hlormravlje kiseline.
Prinos: 55 teor.%,
C36<H>45N706(671,8)
Rfvrednost 0,54 (silikagel; dihlormetan/etanol = 9:1)
EKA-maseni spektar: (M+H)<+>=672
(M+H+Na)<++>=347,9
Primer 194
Ampule sa 75 mg suve delotvorne supstance. pro 10 ml
Sastav:
Dobijanje:
Delotvorna supstanca i manitol rastvore se u vodi. Posle punjenja suši se putem zamrzavanja. Rastvaranje prilikom dobijanja rastvora za upotrebu vrši se sa vodom za injekcionu namenu.
Primer 195
Ampule sa 35 mg suve delotvorne supstance.<p>ro 2 ml
Sastav:
Dobijanje:
Delotvorna supstanca i manitol rastvore se u vodi. Posle punjenja suši se putem zamrzavanja.
Rastvaranje prilikom dobijanja rastvora za upotrebu vrši se sa vodom za injekcionu namenu.
Primer 196
Tablete sa 50 mg delotvorne supstance
Sastav:
Dobijanje:
(1), (2) i (3) se pomešaju pa se sa vodenim rastvorom (4) granulišu. Sa osušenim granulatom pomeša se (5).
Od te smeše presuju se tablete, biplanarne sa obostranim fasetama i sa jednostranim zarezom.
Prečnik tableta: 9 mm.
Primer 197
Tablete sa 350 mg delotvorne supstance
Sastav:
Dobijanje:
(1), (2) i (3) se pomešaju pa se sa vodenim rastvorom (4) granulišu. Sa osušenim granulatom pomeša se (5). Od te smeše presuju se tablete, biplanarne sa obostranim fasetama i sa jednostranim zarezom.
Prečnik tableta: 12 mm.
Primer 198
Kapsule sa 50 mg delotvorne supstance
Sastav:
Dobijanje:
(1) se utrlja sa (3). Toj utrljanoj masi, uz intenzivno mešanje, doda se smeša koju čine (2) i (4).
Tom praškastom smešom napuni se mašina za punjenje kapsula na uvlačenje, od tvrdog želatina, veličine 3.
Primer 199
Kapsule sa 350 m<g>delotvorne supstance
Sastav:
Dobijanje:
(1) se utrlja sa (3). Toj utrljanoj masi, uz intenzivno mešanje, doda se smeša koju čine (2) i (4).
Tom praškastom smešom napuni se mašina za punjenje kapsula na uvlačenje, od tvrdog želatina, veličine 0.
Primer 200
Supozitoriie sa 100 mg delotvorne supstance
1 čepčić sadrži:

Claims (13)

1. Disupstituisani biciklični heterocikli opšte formule u kojoj A označava karbonil- ili sulfonil-grupu vezanu sa benzo-, pirido-, ili tieno-delom ostatka Het, B označava etilen-grupu, u kojoj metilen-grupa, koja je vezana za Ar-grupu, može biti zamenjena sa atomom kiseonika ili atomom sumpora ili sa -NRrgrupom, pri čemu Rioznačava atom vodonika ili Ci.g-alkil-grupu, E označava RbNH-C(=NH) -grupu, u kojoj Rboznačava atom vodonika, hidroksi-grupu, Ci.g-alkoksikarbonil-, cikloheksiloksikarboni-1, fenil-C^-alkoksikarbonil-, benzoil-, p-Cj^-alkil-benzoil- ili piridinoil-grupu, dok etoksi ostatak u 2-položaju prethodno navedene Ci.g-alkoksikarbonil grupe može dodatno da bude supstituisan sa C^-alkil-sulfonil ili 2-(C1.3-alkoksi)-etil grupom, Ar označava 1,4-fenilen grupu opciono supstituisanu sa atomom hlora ili sa metil, etil ili metoksi grupom ili označava 2,5-trienilen grupu, Het označava l-(C1.3-alkil)-2,5-benzimidazolilen-, l-ciklopropil-2,5-benzimidazolilen, 2,5-benztiazolilen-, HC^-alkil^S-indolilen-, l-(C1.3-alkil)-2,5-imidazo-[4,5-b]-piridinilen-, S-CC^-alkil^J-imidazo^l^-alpiirdinilen- ili HC^-alkiD^S-tieno-[2,3-d]imidazolilen-grupu, a Raoznačava R2NR3-grupu, u kojoj R2je C^-alkil-grupa, koja može biti supstituisana sa karboksi-, Ci^-alkiloksikarbonil-, benziloksikarbonil-, C^-alkilsulfonilaminokarbonil-, ili 1 H-tetrazol-5-il-grupom, C2.4-alkil-grupa, supstituisanu sa hidroksi-, benziloksi-, karboksi-C^-alkilamino-, Ci^-alkoksikarbonil-Ci^-alkilamino, N-CC^-alkiP-karboksi-Ci.s-alkilamino- ili N-CC^s-alkiO-C^s-alkoksikarbonil-C^-alkilamino-grupom, pri čemu u prethodno pomenutim grupama a-ugljenikov atom koji se nalazi uz susedni atom azota ne može da bude supstituisan, R3označava C^T-cikloalkil-grupu, propargil-grupu, pri čemu nezasićeni deo ne može direktno da bude vezan sa atomom azota R2NR3-grupe, fenil-grupu opciono supstituisanu sa atomom fluora ili hlora, ili sa metil- ili metoksi-grupom, opciono sa metii-grupom supstituisanu pirazolil-, piridazolil- ili piridinil-grupu ili R2i R3, zajedno sa atomom azota koji se nalazi između, predstavljaju, opciono sa karboksi- ili Ci.4-alkoksi-karbonil-grupom, supstituisanu 5- do 7-članu cikloalkilenimino-grupu, za koju dodatno može da bude kondenzovan fenil-prsten, njihovi tautomeri, njihovi stereoizomeri i njihove soli.
2. Disupstituisani biciklični heterocikli, opšte formule I, prema zahtevu 1, u kojoj A označava karbonil- ili sulfonil-grupu vezanu sa benzo-, pirido- ili tieno-delom ostatka Het, B označava etilen-grupu, u kojoj metilen-grupa, koja je vezana sa ostatkom Ar, može biti zamenjena sa atomom kiseonika ili atomom sumpora ili -NRi-grupom, pri čemu Rioznačava atom vodonika ili meui-grupu, E označava RbNH-C(=NH) -grupu, u kojoj Rboznačava atom vodonika ili hidroksi-grupu, Cj.g-alkoksikarbonil-, cikloheksiloksikarbonil-, benziloksikarbonil-, benzoil-, p-C^-alkil-benzoil- ili nikotinoil-grupu, pri čemu etoksi-deo u 2-položaju, prethodno pomenute C1.9-alkoksikarbonil-grupe može dodatno da bude supstituisan sa C^-alkil-sulfonil- ili 2-(C1.3-alkoksi)-etii-grupom, Ar označava 1,4-fenilen grupu opciono supstituisanu sa atomom hlora ili sa metil, etil ili metoksi grupom, ili označava 2,5-trienilen grupu, Het označava l-metil-2,5-benzimidazolilen-, l-ciklopropil-2,5-benzimidazolilen-, 2,5-benztiazolilen-, l-metil-2,5-indolilen-, l-metil-2,5-imidazo-[4,5-b]piirdinilen-, 3-metil-2,7-imidazo-[l,2-a]piridinilen- ili l-metil-2,5-tieno[2,3-d]imidazolilen-grupu, a Raoznačava R2NR3-grupu, u kojoj R2označava C^-alkil-grupu, koja može biti supstituisana sa karboksi-, Ct?-alkiloksikarbonil-, benziloksikarbonil-, metilsulfonilaminokarbonil-, ili 1H-tetrazol-5-il-grupom, C2.3-alkil-grupu, supstituisanu sa hidroksi-, benziloksi-, karboksi-C ^-alkilamino-, Ci.3-alkoksikarbonil-Ci.3-alkilamino, N-(Ci.3-alkil)-karboksi-C^-alkilamino- ili N- (C^-aMO-Ci.s-alkoksikarbonil-Ci.s-aMlamino-grupom, pri čemu u prethodno pomenutim grupama a-ugljenikov atom koji se nalazi uz susedni atom azota ne može da bude supstituisan, a R3označava propargil-grupu, pri čemu nezasićeni deo ne može direktno da bude vezan sa atomom azota R2NR3-grupe, fenil-grupu opciono supstituisanu sa atomom fluora ili hlora, ili sa metil- ili metoksi-grupom, ili označava piridinil-grupu, njihovi tautomeri, njihovi stereoizomeri i njihove soli.
3. Disupstituisani biciklični heterocikli, opšte formule I, prema zahtevu 1, u kojoj A označava karbonil-grupu vezanu sa benzo- ili tieno-delom ostatka Het, B označava etilen-grupu, u kojoj metilen-grupa, koja je vezana sa ostatkom Ar, može biti zamenjena sa -NRrgrupom, pri čemu Rioznačava atom vodonika ili metil-grupu, E označava RbNH-C(=NH) -grupu, u kojoj Rboznačava atom vodonika, hidroksi-grupu, Ci.g-alkoksikarbonil-, cikloheksiloksikarbonil-, benziloksikarbonil-, benzoil-, p-C^-alkil-benzoil- ili nikotinoil-grupu, pri čemu etoksi-deo u 2-položaju, prethodno pomenute C1.9-alkoksikarbonil-grupe može dodatno da bude supstituisan sa metilsulfonil- ili 2-etoksi-eui-grupom Ar označava, opciono supstituisanu sa metoksi-grupom 1,4-fenilen-grupu ili 2,5-tienilen-grupu, Het označava l-metil-2,5-benzimidazolilen-, 2,5-benztiazolilen-, l-metil-2,5-indolilen-ili l-metil-2,5-tieno[2,3-d]imidazolilen-grupu, a Raoznačava R2NR3-grupu, u kojoj R2označava Ci.3-alkil-grupu, koja može biti supstituisana sa karboksi-, Ci^-alkiloksikarbonil-, benziloksikarbonil-, metilsulfonilaminokarbonil-, ili lH-tetrazol-5-il-grupom, C2-3-alkil-grupu, supstituisanu sa hidroksi-, benziloksi-, karboksi-C^-alkilamino-, Ci.3-alkoksikarbonil-Ci.3-alkilamino, N-(Ci.3-alkil)-karboksi-Ci.3-alkilamino- ili N-(Ci.3-alkil)-Ci.3-alkoksikarbonil-Ci.3-alkilamino-grupom, pri čemu u prethodno pomenutim grupama a-ugljenikov atom koji se nalazi uz susedni atom azota ne može da bude supstituisan, a R3označava, opciono supstituisanu sa atomom fluora fenil-grupu ili 2-piridinil-grupu, njihovi tautomeri, njihovi stereoizomeri i njihove soli.
4. Sledeća jedinjenja opšte formule I: (a) N-fenil-N-(2-karboksietil)-amid 2-[N-(4-amidinofenil)-aminometil]-benztiazol-5- -karbonske kiseline, (b) N-fenil-N-(2-hidroksikarboniletil)-amid 2-[N-(4-amidinofenil)-N-metil-aminome-til]-benzitazol-5-il-karbonske kiseline, (c) N-fenil-N-(2-hidroksikarboniletil)-amid l-metil-2-[N-(4-amidinofenil)-aminome-til]-benzimidazol-5-il-karbonske kiseline, (d) N-fenil-N-(3-hidroksikarbonilpropil)-amid l-metil-2-[N-(4-amidinofenil)-amino-metil]-benzimidazol-5-il-karbonske kiseline, (e) N-(2-piridil)-N-(hidroksikarbonilmetil)-amid l-mem-2-[N-(4-amidinofenil)-ami-nometil]-benzimidazol-5-il-karbonske kiseline, (f) N-(2-piridil)-N-(2-hidroksikarboniletil)-amid l-meul-2-[2-(2-amidinotiofen-5-il)-etil]-benzimidazol-5-il-karbonske kiseline, (g) N-(2-piridil)-N-(2-hidroksikarboniletil)-amid l-metil-2-[N-(4-amidinofenil)-ami-nometil]-benzimidazol-5-il-karbonske kiseline, (h) N-(2-piridil)-N-(2-hidroksikarboniletil)-amid l-metil-2-[2-(4-amidinofenil) etil]-benzimidazol-5-il-karbonske kiseline, (i) N-fenil-N-(2-hidroksikarboniletil)-amid l-metil-2-[2-(4-amidinofenil) etil]-benzimidazol-5-il-karbonske kiseline,Q)N-fenil-N-[2-(lH-tetrazol-5-il)etil]-amid l-metil-2-[2-(4-amidinofenil)etil]-benzimidazol-5-il-karbonske kiseline, (k) N-fenil-N-[2- (1 H-tetrazol-5-il) etil]-amid l-metil-2-[N- (4-amidinofenil)-aminome-til]-benzimidazol-5-il-karbonske kiseline,
(1) N-(2-piridil)-N-(2-hidroksikarboniletil)-amid l-metil-2-[N-(4-amidinofenil)-N-me-tilaminometil]-benzimidazol-5-il-karbonske kiseline, (m) N- (3-piridil) -N- (2-hidroksikarboniletil) -amid l-metil-2-[N- (4-amidinofenil)-N- -metilaminomeitl]-benzimidazol-5-il-karbonske kiseline, (n) N-fenil-N-(2-hidroksikarboniletil)-amid l-metil-2-[N-(4-amidinofenil)-N-metil-aminometil]-benzimidazol-5-il-karbonske kiseline, (o) N-fenil-N-[ (N-hidroksikarboniletil-N-meui)-2-aminoetil]-amid l-metil-2-[N-(4- -amidinofenil)-aminometil]-benzimidazol-5-il-karbonske kiseline, (p) N- (3-fluorfenil) -N- (2-hidroksikarboniletil)-amid l-metil-2-[N- (4-amidinofenil)-aminometil]-benzimidazol-5-il-karbonske kiseline, (q) N-(4-fluorfenil)-N-(2-hidroksikarboniletil)-amid l-metil-2-[N-(4-amidinofenil)-aminometil]-benzimidazol-5-il-karbonske kiseline, (r) N-fenil-N-(2-hidroksikarboniletil)-amid l-metil-2-[N-(4-amidino-2-metoksi-fenil)-aminometil]-benzimidazol-5-il-karbonske kiseline, (s) N-(2-piridil)-N-(2-hidroksikarboniletil)-amid l-metil-2-[N-(4-amidino-2-metoksi-fenil)-aminometil]-benzimidazol-5-il-karbonske kiseline, (t) N-fenil-N-(2-metoksikarboniletil)-amid l-metil-2-[N-(4-amidinofenil)-aminome-til]-indol-5-il-karbonske kiseline i (u) N-fenil-N-(2-hidroksikarbonileul)-amid l-metil-2-[N-(4-amidinofenil)-aminome-til]-tieno[2.3-d]imidazol-5-il-karbonske kiseline, njihovi tautomeri, njihovi stereoizomeri i njihove soli.
5. N-fenil-N-(2-hidroksikarboniletil)-amid l-metil-2-[N-(4-amidinofenil)-amino-metil]-benzimidazol-5-il-karbonske kiseline i njegove soli.
6. N-(2-piridil)-N-(2-hidroksikarboniletil)-amid l-metil-2-[N-(4-amidinofenil)-ami-nometil]-benzimidazol-5-il-karbonske kiseline i njegove soli.
7. N-(2-piridil)-N-(2-hidroksikarboniletil)-amid l-meul-2-[N-(4-amidino-2-metoksi-fenil)-aminometil]-benzirnidazol-5-il-karbonske kiseline i njegove soli.
8. N-(2-piridil)-N-(2-etoksikarboniletil)-amid l-meul-2-[N-[4-(N-n-heksiloksikar-bonilamidino)fenil]-aminometil]-benzimidazol-5-il-karbonske kiseline i njegove soli.
9. Fiziološki prihvatljive soli jedinjenja, prema zahtevima 1 do 8.
10. Lek, koji sadrži jedinjenje, prema bar jednom od zahteva 1 do 8, ili so, prema zahtevu 9, opciono zajedno sa jednom ili više nosećih supstanci i/ili sredstava za razblaživanje.
11. Upotreba jedinjenja, prema najmanje jednom od zahteva 1 do 8, ili soli, prema zahtevu 9, za dobijanje leka koji deluje na produženje trombinskog vremena, koji deluje inhibirajući na trombin i koji deluje inhibirajući na srodne serinproteaze.
12. Postupak za dobijanje leka, prema zahtevu 10, naznačen time, što se nehemijskim putem, u jednu ili više inertnih nosećih supstanci i/ili sredstava za razblaživanje, unosi jedinjenje prema najmanje jednom od zahteva 1 do 8, ili so prema zahtevu 9.
13. Postupak za dobijanje jedinjenja, prema zahtevima 1 do 9, naznačen time, što a) za dobijanje jedinjenja opšte formule I, u kojoj E označava RbNH-C(=NH) -grupu, u kojoj Rb predstavlja atom vodonika ili hidroksi- ili Ci.3-alkil-grupu, jedinjenje opšte formule opciono stvoreno u reakcionoj smeši, u kojoj su A, B, Ar, Het i Radefinisani kao u zahtevima 1 do 8, aZ\označava alkoksi-, aralkoksi-, alkiltio- ili aralkiltio-grupu, reaguje sa aminom opšte formule u kojoj Rb' označava atom vodonika, hidroksi- ili C^-alkil-grupu, ili b) za dobijanje jedinjenja opšte formule I, uz uslov da su u njoj Rg-A -grupa i E definisani kao što je pomenuto u zahtevima 1 do 8, da Ra-A -grupa sadrži karboksi-grupu a da je E definisano kao u zahtevima 1 do 8, ili da je R_- A -grupa definisana kao što je pomenuto u zahtevima 1 do 8, a E predstavlja NH2-C(=NH) -grupu, ili da Ra-A -grupa sadrži karboksi-grupu a da E predstavlja NH2-C(=NH) -grupu, jedinjenje opšte formule u kojoj su A, B, Ar i Het definisani kao u zahtevima 1 do 8, a Ra'-A -grupa i E' imaju u zahtevima 1 do 8 pomenuta značenja za Ra-A -grupu i E, uz uslov da Ra'-A -grupa sadrži grupu koja se hidrolizom, obradom sa kiselinom ili bazom, termolizom ili hidrogenolizom može prevesti u karboksil-grupu, a E je definisano kao u zahtevima 1 do 8, ili da E' predstavlja grupu koja se hidrolizom, obradom sa kiselinom ili bazom, termolizom ili hidrogenolizom može prevesti u NH2-C(=NH) -grupu, a da Ra'-A-grupa koja ima u zahtevima 1 do 8 pomenuta značenja za Ra-A -grupu, ili da Rg'-A -grupa sadrži grupu koja se hidrolizom, obradom sa kiselinom ili bazom, termolizom ili hidrogenolizom može prevesti u karboksil-grupu a da E' predstavlja grupu koja se hidrolizom, obradom sa kiselinom ili bazom, termolizom ili hidrogenolizom može prevesti u NH2-C(=NH) -grupu, putem hidrolize, obrade sa kiselinom ili bazom, termolizom ili hidrogenolizom, biva prevedeno u jedinjenje opšte formule I, u kojoj su Rg-A -grupa i E definisani kao što je pomenuto u zahtevima 1 do 8, uz uslov da Ra-A-grupa sadrži karboksi-grupu a da E je definisano kao u zahtevima 1 do 8, ili da Ra-A -grupa ima u zahtevima 1 do 8 pomenuta značenja, a da E predstavlja NH2-C(=NH) -grupu, ili da Ra-A-grupa sadrži karboksi-grupu a da E predstavlja NH2-C(=NH) -grupu, ili c) za dobijanje jedinjenja opšte formule I, u kojoj Rg-A-grupa sadrži neku od estarskih grupa, pomenutih pri definisanju Ra-A -grupe, u zahtevima 1 do 8, jedinjenje opšte formule u kojoj su B, E, Ar i Het definisani kao u zahtevima 1 do 8, a R^'-A -grupa ima u zahtevima 1 do 8 pomenuta značenja za Ra-A -grupu, uz uslov da Ra"-A -grupa sadrži karboksil-grupu, ili grupu koja se pomoću alkohola može prevesti u odgovarajuću estar-grupu, reaguje sa alkoholom opšte formule u kojoj R7označava Cj-g-alkil ili benzil grupu, ili sa njegovim formamidnim acetalima, ili sa jedinjenjem opšte formule u kojoj R7označava C^g-alkil ili benzil grupu, a Z2označava grupu koja se odvaja, ili d) za dobijanje jedinjenja opšte formule I, u kojoj Rboznačava C1.9-alkoksikarbonil-, cikloheksiloksikarbonil-, fenil-C^-alkoksikarbonil-, benzoil-, p-Ci.3-alkil-benzoil- ili piridinoil-grupu, pri čemu etoksi-deo u 2-položaju, prethodno pomenute C1.9-alkoksikarbonil-grupe može dodatno da bude supstituisan sa C^-alkilsulfonil- ili 2-(C^-alkoksO-etil-grupom, jedinjenje opšte formule u kojoj su Ra, A, Het, B i Ar definisani kao u zahtevima 1 do 8, reaguje sa jedinjenjem opšte formule u kojoj Rg označava Ci.g-alkoksikarbonil-, cikloheksiloksikarbonil-, fenil-C^-alkoksi-karbonil-, benzoil-, p-Ci.3-alkil-benzoil- ili piridinoil-grupu, pri čemu etoksi-deo u 2-položaju, prethodno pomenute Ci_9-alkoksikarbonil-grupe može dodatno da bude supstituisan sa Ci.3-alkilsulfonil- ili 2-(Ci.3-alkoksi)-etil-grupom, a Z2predstavlja nukleofugnu grupu koja se odvaja, ili e) za dobijanje benzimidazolil- ili benzotiazolil-jedinjenja opšte formule I, u kojoj B označava etilen-grupu, jedinjenje opšte formule u kojoj su Rai A definisani kao što je u zahtevima 1 do 8, a Y označava atom sumpora, ili atom azota supstituisanog sa C1.3-alkil- ili ciklopropil-grupom, reaguje sa jedinjenjem opšte formule u kojoj su Ar i E definisani kao što je u zahtevima 1 do 8, ili sa njihovim reakciono sposobnim derivatima, i f) za dobijanje jedinjenja opšte formule I, u kojoj R2označava Cw-alkil-grupu koja je supstituisana sa alkilsulfonilaminokarbonil-grupom, jedinjenje opšte formule u kojoj su R3, A, B, E i Het definisani kao što je u zahtevima 1 do 8, a R2' označava Ci4-alkil-grupu koja je supstituisana sa karboksi-grupom, ili njegovih reakciono sposobnih derivata, reaguje sa solju jedinjenja opšte formule a, u slučaju kada je potrebno zaštitni ostatak, koji se za vreme reakcije koristi za zaštitu reaktivnih grupa, biva odcepljen i/ili u datom slučaju se zatim tako dobijeno jedinjenje, opšte formule I, razdvaja u svoje stereoizomere i/ili se tako dobijeno jedinjenje, opšte formule I, prevodi u svoje soli, naročito za farmaceutsku primenu u svoje fiziološki podnošljive soli sa neorganskom ili organskom kiselinom ili bazom.
YUP-387/99A 1997-02-18 1998-02-16 Disupstituisani biciklični heterocikli, njihovo dobijanje i njihova primena kao lekova RS49686B (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19706229A DE19706229A1 (de) 1997-02-18 1997-02-18 Disubstituierte bicyclische Heterocyclen, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE1997151939 DE19751939A1 (de) 1997-11-24 1997-11-24 Disubstituierte bicyclische Heterocyclen, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel

Publications (2)

Publication Number Publication Date
YU38799A YU38799A (sh) 2001-03-07
RS49686B true RS49686B (sr) 2007-12-31

Family

ID=26034058

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YUP-387/99A RS49686B (sr) 1997-02-18 1998-02-16 Disupstituisani biciklični heterocikli, njihovo dobijanje i njihova primena kao lekova

Country Status (38)

Country Link
EP (1) EP0966454B1 (sr)
JP (1) JP3343359B2 (sr)
KR (1) KR100619458B1 (sr)
CN (1) CN1088702C (sr)
AR (1) AR010896A1 (sr)
AT (1) ATE239712T1 (sr)
AU (1) AU742593C (sr)
BG (1) BG64558B1 (sr)
BR (1) BR9807843B1 (sr)
CA (1) CA2277949C (sr)
CO (1) CO4920237A1 (sr)
CZ (1) CZ297768B6 (sr)
DE (2) DE59808281D1 (sr)
DK (1) DK0966454T3 (sr)
EA (1) EA003697B1 (sr)
EE (1) EE04716B1 (sr)
EG (1) EG24144A (sr)
ES (1) ES2199426T4 (sr)
FR (1) FR08C0025I2 (sr)
HR (1) HRP980082B1 (sr)
HU (1) HU223754B1 (sr)
IL (1) IL130812A (sr)
LT (1) LTC0966454I2 (sr)
LU (1) LU91437I2 (sr)
MY (1) MY129408A (sr)
NL (1) NL300349I2 (sr)
NO (3) NO313879B1 (sr)
NZ (1) NZ337323A (sr)
PE (1) PE121699A1 (sr)
PL (1) PL195551B1 (sr)
PT (1) PT966454E (sr)
RS (1) RS49686B (sr)
SA (1) SA98190047B1 (sr)
SI (1) SI0966454T1 (sr)
SK (1) SK285432B6 (sr)
TR (1) TR199902017T2 (sr)
TW (1) TW588047B (sr)
WO (1) WO1998037075A1 (sr)

Families Citing this family (172)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU1608399A (en) * 1997-11-26 1999-06-15 Axys Pharmaceuticals, Inc. Substituted amidinoaryl derivatives and their use as anticoagulants
US6114532A (en) * 1998-02-03 2000-09-05 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Bicyclic heterocycles, the preparation thereof, and their use as pharmaceuticals
JP2002502844A (ja) * 1998-02-03 2002-01-29 ベーリンガー インゲルハイム ファルマ コマンディトゲゼルシャフト ５員複素環縮合ベンゾ誘導体、その調製及び医薬品としてのそれらの使用
JP2002502852A (ja) * 1998-02-09 2002-01-29 ３−ディメンショナル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド プロテアーゼ阻害剤、特にウロキナーゼ阻害剤としてのヘテロアリールアミジン、メチルアミジンおよびグアニジン
US6291514B1 (en) 1998-02-09 2001-09-18 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl amidines, methylamidines and guanidines, preparation thereof, and use thereof as protease inhibitors
TWI248435B (en) * 1998-07-04 2006-02-01 Boehringer Ingelheim Pharma Benzimidazoles, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US6248770B1 (en) 1998-07-09 2001-06-19 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Benzimidazoles having antithrombotic activity
AU5671799A (en) * 1999-02-09 2000-08-29 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl amidines, methylamidines and guanidines as protease inhibitors
DE19907813A1 (de) * 1999-02-24 2000-08-31 Boehringer Ingelheim Pharma Substituierte bicyclische Heterocyclen, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
AR023510A1 (es) 1999-04-21 2002-09-04 Astrazeneca Ab Un equipo de partes, formulacion farmaceutica y uso de un inhibidor de trombina.
US6512000B1 (en) 1999-08-20 2003-01-28 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Aminocarbonyl-substituted benzimidazoles having tryptase-inhibitory activity
DE19939463A1 (de) * 1999-08-20 2001-02-22 Boehringer Ingelheim Pharma Aminocarbonyl-substituierte Benzimidazolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US6413990B1 (en) 1999-09-24 2002-07-02 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Arylsulphonamide-substituted benzimidazoles having tryptase-inhibiting activity
DE19945787A1 (de) 1999-09-24 2001-03-29 Boehringer Ingelheim Pharma Arylsulfonamid-substituierte Benzimidazolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE19945810A1 (de) * 1999-09-24 2001-03-29 Boehringer Ingelheim Pharma Substituierte Benzimidazolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
PT1220844E (pt) * 1999-09-24 2003-08-29 Boehringer Ingelheim Pharma Derivados de benzimidazole substituidos como arilssulfonamida e sua utilizacao como inibidores de triptase
US6407130B1 (en) 1999-11-10 2002-06-18 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Carboxamide-substituted benzimidazoles having tryptase-inhibiting activity
US6451832B2 (en) 1999-12-23 2002-09-17 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Benzimidazoles with antithrombotic activity
US6448281B1 (en) * 2000-07-06 2002-09-10 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Viral polymerase inhibitors
ATE538090T1 (de) * 2001-04-19 2012-01-15 Eisai R&D Man Co Ltd Verfahren zur herstellung von 2-iminopyrrolidin- derivaten
DE10133786A1 (de) * 2001-07-16 2003-02-06 Boehringer Ingelheim Pharma Verwendung von Thrombin-Inhibitoren zur Behandlung von Arthritis
BRPI0306559B8 (pt) * 2002-03-07 2021-05-25 Boehringer Ingelheim Int composição farmacêutica para aplicação oral para mesilato de etilésteres de ácido 3-[(2-{[4-(hexiloxicarbonilamino-imino-metil)-fenilamino]-metil}-1-metil-1h-benzimidazol-5-carbonil)-piridin-2-il-amino]-propiônico e seu processo de preparação
US20030181488A1 (en) 2002-03-07 2003-09-25 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Administration form for the oral application of 3-[(2-{[4-(hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionic acid ethyl ester and the salts thereof
DE10235639A1 (de) * 2002-08-02 2004-02-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Prodrugs von 1-Methyl-2-(4-amidinophenylaminomethyl)-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-(N-2-pyridyl-N-2-hydroxycarbonylethyl)-amid, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
AU2003265398A1 (en) 2002-08-09 2004-02-25 Transtech Pharma, Inc. Aryl and heteroaryl compounds and methods to modulate coagulation
PE20040804A1 (es) 2002-12-19 2004-12-31 Boehringer Ingelheim Pharma DERIVADOS DE CARBOXAMIDAS COMO INHIBIDORES DEL FACTOR Xa
US7429597B2 (en) 2002-12-23 2008-09-30 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg Substituted nitrogen-containing heterobicycles, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
DE10260730A1 (de) * 2002-12-23 2004-07-01 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue substituierte stickstoffhaltige Heterobicyclen, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
CA2515715C (en) 2003-02-19 2012-05-08 Eisai Co., Ltd. Methods for producing cyclic benzamidine derivatives
DE10310278A1 (de) * 2003-03-10 2004-09-23 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue aromatische Bicyclen, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
RU2005136383A (ru) 2003-04-24 2007-06-10 БЕРИНГЕР ИНГЕЛЬХАЙМ ИНТЕРНАЦИОНАЛЬ ГмбХ (DE) Применение дипиридамола или мопидамола для лечения и предупреждения тромбоэмболических заболеваний и нарушений, вызываемыхизбыточным образованием и/или повышенным уровнем экспрессии тромбиновых рецепторов
US7501538B2 (en) 2003-08-08 2009-03-10 Transtech Pharma, Inc. Aryl and heteroaryl compounds, compositions and methods of use
US7208601B2 (en) 2003-08-08 2007-04-24 Mjalli Adnan M M Aryl and heteroaryl compounds, compositions, and methods of use
CA2531796A1 (en) 2003-08-08 2005-02-17 Transtech Pharma, Inc. Aryl and heteroaryl compounds, compositions, and methods of use
DE10337697A1 (de) * 2003-08-16 2005-03-24 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Tablette enthaltend 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenyl-amino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure-ethylester oder dessen Salze
DE10339862A1 (de) * 2003-08-29 2005-03-24 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)- phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure-ethylester-Methansulfonat und dessen Verwendung als Arzneimittel
DE10341043A1 (de) * 2003-09-03 2005-03-31 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue oral zu applizierende Darreichungsform für 3-[(2-{[4-Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure-ethylester und dessen Salze
EP1609784A1 (de) * 2004-06-25 2005-12-28 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG Verfahren zur Herstellung von 4-(Benzimidazolylmethylamino)-Benzamidinen
US20060222640A1 (en) * 2005-03-29 2006-10-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh New pharmaceutical compositions for treatment of thrombosis
DE102005020002A1 (de) * 2005-04-27 2006-11-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Physiologisch verträgliche Salze von 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure-ethylester
DE102005025728A1 (de) * 2005-06-04 2006-12-07 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Polymorphe von 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-Propionsäure-ethylester
EP1899299B1 (en) 2005-06-27 2010-10-20 Bristol-Myers Squibb Company C-linked cyclic antagonists of p2y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
DE102005061624A1 (de) 2005-12-21 2007-06-28 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verbessertes Verfahren zur Herstellung von Salzen von 4-(Benzimidazolylmethylamino)-Benzamidinen
DE102005061623A1 (de) 2005-12-21 2007-06-28 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verbessertes Verfahren zur Herstellung von 4-(Benzimidazolylmethylamino)-Benzamidinen und deren Salzen
US8044242B2 (en) 2006-03-09 2011-10-25 Bristol-Myers Squibb Company 2-(aryloxy) acetamide factor VIIa inhibitors useful as anticoagulants
WO2007146719A2 (en) 2006-06-08 2007-12-21 Bristol-Myers Squibb Company 2-aminocarbonylphenylamino-2-phenylacetamides as factor viia inhibitors useful as anticoagulants
AU2007276205A1 (en) * 2006-07-17 2008-01-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh New indications for direct thrombin inhibitors in the cardiovascular field
CA2657269A1 (en) * 2006-07-17 2008-01-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh New indications for direct thrombin inhibitors
WO2008043759A1 (en) * 2006-10-10 2008-04-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Physiologically acceptable salts of 3-[(2-{[4-(hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1h-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionic acid ethyl ester
EP2102189B1 (en) 2006-12-15 2015-07-29 Bristol-Myers Squibb Company Arylpropionamide, arylacrylamide, arylpropynamide, or arylmethylurea analogs as factor xia inhibitors
PE20081775A1 (es) 2006-12-20 2008-12-18 Bristol Myers Squibb Co Compuestos macrociclicos como inhibidores del factor viia
EP1956018A1 (de) * 2007-02-06 2008-08-13 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Verfahren zur Herstellung eines Benzimidazolderivats
KR20100015886A (ko) 2007-04-23 2010-02-12 사노피-아벤티스 Ｐ2ｙ12 길항제로서의 퀴놀린-카복스아미드 유도체
JP2010535240A (ja) * 2007-07-31 2010-11-18 マリンクロッド・インコーポレイテッド 一体化光活性薬剤およびその使用
EP2238128B1 (en) 2007-12-26 2012-08-22 Sanofi Heterocyclic pyrazole-carboxamides as p2y12 antagonists
CZ305085B6 (cs) * 2008-03-14 2015-04-29 Zentiva, K.S. Způsob přípravy dabigatranu
BRPI0915942A2 (pt) * 2008-07-14 2019-04-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh método para produção de compostos medicinais contendo dabigatrana
EP2328581A1 (en) * 2008-08-19 2011-06-08 Boehringer Ingelheim International GmbH Use of dabigatranetexilate for treating patients with pulmonary hypertension
CZ2008669A3 (cs) * 2008-10-24 2010-05-05 Zentiva, A. S. Zpusob prípravy dabigatranu a jeho meziprodukty
BRPI1007934B1 (pt) * 2009-02-02 2021-08-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Composição de dabigatrana liofilizada, seu processo de fabricação, uso, ensaio e kit
EP2647375A1 (en) 2009-05-14 2013-10-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination of vargatef and dabigatran for the treatment of oncological and fibrotic diseases
AU2010288601A1 (en) 2009-08-24 2012-02-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Emergency interventions of active charcoal with dabigatran etexilate overdosing
CN102050814B (zh) * 2009-11-06 2014-05-28 北京美倍他药物研究有限公司 达比加群的酯衍生物
CN102050815B (zh) * 2009-11-06 2014-04-02 北京美倍他药物研究有限公司 作为前药的达比加群的酯衍生物
US8399678B2 (en) 2009-11-18 2013-03-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for the manufacture of dabigatran etexilate
TWI513466B (zh) 2010-01-20 2015-12-21 Boehringer Ingelheim Int 抗凝血劑解毒劑
HUP1000069A2 (en) 2010-02-02 2012-05-02 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan M Kod Ruszvunytarsasag New salts for the preparation of pharmaceutical composition
EP2534154B1 (en) 2010-02-11 2020-08-05 Bristol-Myers Squibb Company Macrocycles as factor xia inhibitors
EA201201202A1 (ru) 2010-03-01 2013-04-30 Рациофарм Гмбх Пероральная фармацевтическая композиция, содержащая этексилат дабигатрана
JP2013521318A (ja) 2010-03-08 2013-06-10 ラティオファルム ゲー・エム・ベー・ハー ダビガトランエテキシラートを含有する医薬組成物
ES2631980T3 (es) 2010-07-01 2017-09-07 Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Formas de dosificación orales farmacéuticas que comprenden dabigatrán etexilato y sus sales farmacéuticamente aceptables
WO2012004396A2 (en) 2010-07-09 2012-01-12 Esteve Química, S.A. Process of preparing a thrombin specific inhibitor
JP2013531004A (ja) 2010-07-09 2013-08-01 エステヴェ キミカ， エス．エー． トロンビン特異的インヒビターの調製のための中間体及び方法
WO2012027543A1 (en) 2010-08-25 2012-03-01 Teva Pharmaceuticals Usa, Inc. Solid state forms of dabigatran etexilate, dabigatran etexilate mesylate and processes for preparation thereof
WO2012077136A2 (en) 2010-12-06 2012-06-14 Msn Laboratories Limited Process for the preparation of benzimidazole derivatives and its salts
US9000186B2 (en) 2011-02-01 2015-04-07 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Ring-fused heterocyclic derivative
MA34978B1 (fr) 2011-03-30 2014-03-01 Boehringer Ingelheim Int Antidotes pour anticoagulants
HUP1100244A2 (hu) 2011-05-11 2012-11-28 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Muekoedoe Reszvenytarsasag Gyógyszeripari intermedierek és eljárás elõállításukra
CN102250099B (zh) * 2011-05-16 2013-10-16 中国药科大学 一类非肽类抗凝血酶抑制剂、其制法以及医药用途
CN102838588B (zh) * 2011-06-24 2014-03-19 中国药科大学 一类可用于口服的凝血酶抑制剂、其制法以及医药用途
PL2550966T3 (pl) * 2011-07-25 2017-03-31 Dritte Patentportfolio Beteiligungsgesellschaft Mbh & Co. Kg Estry kwasu amidooksymokarboksylowego dabigatranu jako proleki i ich zastosowanie jako lek
TW201319068A (zh) 2011-08-05 2013-05-16 必治妥美雅史谷比公司 作為ｘｉａ因子抑制劑之環狀ｐ１接合劑
TW201311689A (zh) 2011-08-05 2013-03-16 必治妥美雅史谷比公司 作為因子ｘｉａ抑制劑之新穎巨環化合物
WO2013024394A1 (en) * 2011-08-12 2013-02-21 Alembic Pharmaceuticals Limited Novel reference markers of dabigatran etexilate
CN102993174A (zh) * 2011-09-08 2013-03-27 天津药物研究院 作为前药的达比加群的酯衍生物
CN102993175B (zh) * 2011-09-08 2014-08-13 天津药物研究院 达比加群的酯衍生物及其制备方法和用途
PH12014500625B1 (en) 2011-10-14 2018-12-12 Bristol Myers Squibb Co Substituted tetrahydroisoquinoline compounds as factor xia inhibitors
WO2013055984A1 (en) 2011-10-14 2013-04-18 Bristol-Myers Squibb Company Substituted tetrahydroisoquinoline compounds as factor xia inhibitors
CN103987696B (zh) 2011-10-14 2016-12-21 百时美施贵宝公司 作为因子xia抑制剂的取代的四氢异喹啉化合物
AU2012357956A1 (en) 2011-12-22 2014-05-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Immediate release multi unit pellet system
US9212166B2 (en) 2012-01-20 2015-12-15 Cadila Healthcare Limited Process for the preparation of dabigatran etexilate mesylate and polymorphs of intermediates thereof
WO2013110567A1 (en) 2012-01-24 2013-08-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Novel orally administered dabigatran formulation
LT2817000T (lt) 2012-02-21 2021-11-10 Towa Pharmaceutical Europe, S.L. Peroralinės dabigatrano eteksilato farmacinės kompozicijos
EP2631234A1 (en) 2012-02-23 2013-08-28 Esteve Química, S.A. Solid forms of dabigatran etexilate mesylate and processes for their preparation
WO2013144971A1 (en) 2012-03-27 2013-10-03 Cadila Healthcare Limited New solid forms of dabigatran etexilate bisulfate and mesylate and processes to prepare them
EP2834224B1 (en) 2012-04-02 2018-06-06 MSN Laboratories Limited Process for the preparation of benzimidazole derivatives and salts thereof
CN103387566B (zh) * 2012-05-09 2015-09-09 上海医药工业研究院 制备3-[[[2-[[(4-氰基苯基)氨基]甲基]-1-甲基-1h-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯的方法
CN103420980A (zh) * 2012-05-22 2013-12-04 北京美倍他药物研究有限公司 达比加群衍生物
US20130345262A1 (en) 2012-06-25 2013-12-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for prevention of stroke
JP2015522596A (ja) * 2012-07-16 2015-08-06 インテルキム、ソシエダッド アノニマ ダビガトランエテキシラートの合成のための中間体を調製する方法及び該中間体の結晶形
CN102766134B (zh) * 2012-07-19 2014-06-25 北京普禄德医药科技有限公司 达比加群的酯衍生物及其制备方法和用途
CN104619707A (zh) * 2012-07-31 2015-05-13 协和发酵麒麟株式会社 稠环杂环化合物
PL2882734T3 (pl) 2012-08-03 2017-05-31 Bristol-Myers Squibb Company Dihydropirydon jako inhibitory czynnika XIA
SMT201700240T1 (it) 2012-08-03 2017-07-18 Bristol Myers Squibb Co Diidropiridone-p1 come inibitore del fattore xia
WO2014041559A2 (en) * 2012-08-27 2014-03-20 Glenmark Pharmaceuticals Limited; Glenmark Generics Limited Process for the preparation of dabigatran etexilate and intermediates thereof
WO2014060561A1 (en) 2012-10-19 2014-04-24 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. Oral pharmaceutical formulations comprising dabigatran
EP2722033A1 (en) 2012-10-19 2014-04-23 Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. Pharmaceutical Compositions of Dabigatran Free Base
US9399616B2 (en) 2012-10-22 2016-07-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for the manufacture of 4-aminobenzoamidine dihydrochloride
US10077251B2 (en) 2012-10-29 2018-09-18 Biophore India Pharmaceuticals Pvt. Ltd. Process for the synthesis of Dabigatran Etexilate and its intermediates
WO2014068587A2 (en) * 2012-10-29 2014-05-08 Biophore India Pharmaceuticals Pvt. Ltd. An improved process for the synthesis of dabigatran and its intermediates
CN102977077A (zh) * 2012-11-28 2013-03-20 浙江燎原药业有限公司 一种达比加群酯中间体的制备方法
EP2740471B1 (en) 2012-12-07 2015-05-27 Hexal AG Oral pharmaceutical composition comprising dabigatran etexilate
CN103044404A (zh) * 2013-01-14 2013-04-17 中国药科大学 达比加群衍生物、其制法及抗血栓用途
ES2712699T3 (es) 2013-03-25 2019-05-14 Bristol Myers Squibb Co Tetrahidroisoquinolinas que contienen azoles sustituidos como inhibidores del factor XIa
CN103224469A (zh) * 2013-05-16 2013-07-31 上海应用技术学院 一种以含氟基团修饰的苯环为中心的达比加群酯类似物及其合成方法
UY35592A (es) * 2013-06-03 2014-12-31 Bayer Pharma AG Benzoxazoles sustituidos
CN105431428A (zh) 2013-06-03 2016-03-23 拜耳制药股份公司 取代的苯并噁唑
CN103288744A (zh) * 2013-06-04 2013-09-11 上海应用技术学院 一种含氟基团修饰的达比加群酯类似物及其合成方法
EP2853260A1 (en) 2013-09-27 2015-04-01 ratiopharm GmbH Pharmaceutical preparation comprising dabigatran etexilate bismesylate
NO2760821T3 (sr) 2014-01-31 2018-03-10
SI3099687T1 (en) 2014-01-31 2018-08-31 Bristol-Myers Squibb Company Macrocycles with hetrocyclic p2' groups as factor xia inhibitors
WO2015128875A2 (en) 2014-02-26 2015-09-03 Megafine Pharma (P) Ltd. A process for preparation of dabigatran etexilate mesylate and intermediates thereof
WO2015137680A1 (ko) * 2014-03-10 2015-09-17 동아에스티 주식회사 뇌졸중 및 전신색전증 치료 또는 예방용 약학적 조성물
IN2014MU01042A (sr) 2014-03-26 2015-10-02 Cadila Healthcare Ltd
WO2015155297A1 (en) 2014-04-11 2015-10-15 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. Pharmaceutical combinations of dabigatran and h2-receptor antagonists
US10130618B2 (en) 2014-04-11 2018-11-20 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Pharmaceutical combinations of dabigatran and proton pump inhibitors
CN104230888A (zh) * 2014-06-03 2014-12-24 长春工业大学 一种苯并咪唑化合物的制备方法
CN105218519A (zh) * 2014-06-04 2016-01-06 天津药物研究院 一种达比加群酯中间体的制备方法
CN104003977B (zh) * 2014-06-05 2016-04-13 雅本化学股份有限公司 N-(2-氯甲基-1-甲基-1h-苯并咪唑-5-酰基)-n-(吡啶-2-基) -3-氨基丙酸乙酯的制备方法
DE102014108210A1 (de) 2014-06-11 2015-12-17 Dietrich Gulba Rodentizid
CN104045628B (zh) * 2014-06-13 2019-04-09 深圳翰宇药业股份有限公司 苯并咪唑衍生物的纯化方法
CN105315257A (zh) * 2014-06-24 2016-02-10 华仁药业股份有限公司 一种达比加群酯的合成及纯化方法
WO2016019848A1 (zh) * 2014-08-06 2016-02-11 四川海思科制药有限公司 一种达比加群硫酯衍生物及其制备方法和在药学上的用途
CN106536505A (zh) * 2014-08-06 2017-03-22 四川海思科制药有限公司 一种达比加群烷酯衍生物及其制备方法和在药学上的用途
NO2721243T3 (sr) 2014-10-01 2018-10-20
CA3001495C (en) 2014-11-03 2021-07-20 Solipharma Llc Formulations of dabigatran etexilate or dabigatran etexilate salts and preparation methods thereof
CN104592204B (zh) * 2014-12-26 2017-05-17 华润赛科药业有限责任公司 达比加群衍生物及其制备方法和用途
CN104650037A (zh) * 2014-12-30 2015-05-27 青岛黄海制药有限责任公司 一种达比加群酯的合成方法
TR201502223A2 (tr) 2015-02-25 2016-09-21 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Dronedaron ve dabigatranın farmasötik kombinasyonları.
CN104628733A (zh) * 2015-03-02 2015-05-20 中国药科大学 四氢苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪类凝血酶抑制剂
EP3310777B1 (en) 2015-06-19 2019-10-09 Bristol-Myers Squibb Company Diamide macrocycles as factor xia inhibitors
CN104987323B (zh) * 2015-07-10 2017-08-22 浙江美诺华药物化学有限公司 一种达比加群酯的制备方法
MA42480A (fr) 2015-07-20 2018-05-30 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret As Préparations pharmaceutiques de dabigatran sous forme de base libre
CN107922393A (zh) 2015-07-29 2018-04-17 百时美施贵宝公司 携带非芳族p2,基团的因子xia新大环
ES2754599T3 (es) 2015-08-05 2020-04-20 Bristol Myers Squibb Co Nuevos inhibidores de FXIa derivados de glicina sustituidos
CN105294651A (zh) * 2015-09-23 2016-02-03 烟台东诚药业集团股份有限公司 一种用于合成制备达比加群酯脒化中间体的方法
CN106866626A (zh) * 2015-12-14 2017-06-20 天津药物研究院有限公司 一种达比加群酯中间体的制备方法
CN105481831B (zh) * 2015-12-16 2018-06-12 开封明仁药业有限公司 一种制备达比加群酯中间体的方法
WO2017111637A1 (en) 2015-12-23 2017-06-29 Zaklady Farmaceutyczne Polpharma Sa Pharmaceutical composition comprising dabigatran or a pharmaceutically acceptable salt thereof
CN105566297A (zh) * 2015-12-31 2016-05-11 哈药集团技术中心 一种达比加群酯甲磺酸盐的制备方法
CN109195973A (zh) 2016-03-02 2019-01-11 百时美施贵宝公司 具有因子xia抑制活性的二酰胺大环类化合物
CN105669651B (zh) * 2016-03-07 2018-03-06 山东罗欣药业集团股份有限公司 一种甲磺酸达比加群酯的制备工艺
CN106397400A (zh) * 2016-04-14 2017-02-15 江苏康缘药业股份有限公司 一种达比加群酯的制备方法
TR201606697A2 (tr) 2016-05-20 2017-12-21 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Dabi̇gatranin yeni̇ oral farmasöti̇k formülasyonlari
CN106349221A (zh) * 2016-08-29 2017-01-25 常州市阳光药业有限公司 高纯度达比加群酯的制备方法
TR201617984A2 (tr) 2016-12-07 2018-06-21 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Dabi̇gatranin farmasöti̇k kompozi̇syonlari
WO2018104387A1 (en) 2016-12-07 2018-06-14 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. Multilayered tablet compositions of dabigatran
JP2018184375A (ja) 2017-04-27 2018-11-22 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ダビガトランエテキシラート又は医薬的に許容されるその塩を含む錠剤及びその製造方法
TR201706848A2 (tr) 2017-05-10 2018-11-21 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Dabigatran eteksi̇lat i̇çeren kati oral farmasöti̇k kompozi̇syonlar
WO2019004980A2 (en) 2017-05-10 2019-01-03 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi SOLID ORAL PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS OF DABIGATRAN DEXILATE
CN109010249A (zh) * 2017-06-08 2018-12-18 上海美悦生物科技发展有限公司 注射用达比加群酯药物组合物及其制备方法和用途
KR20190036857A (ko) 2017-09-28 2019-04-05 한미약품 주식회사 다비가트란 이텍실레이트를 포함하는 복합 캡슐제
TR201722186A2 (tr) 2017-12-27 2019-07-22 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Dabi̇gatranin farmasöti̇k kompozi̇syonlari
TR201722323A2 (tr) 2017-12-27 2019-07-22 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Dabi̇gatranin oral farmasöti̇k kompozi̇syonlari
TR201722630A2 (sr) 2017-12-28 2019-07-22 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi
CN111954532A (zh) * 2018-04-13 2020-11-17 上海交通大学医学院附属瑞金医院 杂芳基酰胺类化合物的抗肿瘤多药耐药性、治疗癌症的用途和蛋白质-药物分子复合物
CN108864047A (zh) * 2018-07-02 2018-11-23 河南师范大学 一种非肽类凝血酶抑制剂达比加群酯的制备方法
EP3771465A1 (en) 2019-08-01 2021-02-03 Zaklady Farmaceutyczne Polpharma SA Pharmaceutical composition comprising dabigatran etexilate
CN111606885A (zh) * 2020-06-18 2020-09-01 安徽鼎旺医药有限公司 一种达比加群酯甲磺酸盐及其制备方法
CN113929661A (zh) * 2020-06-29 2022-01-14 石药集团恩必普药业有限公司 一种达比加群酯中间体及其制备方法
EP4070658A1 (de) 2021-04-06 2022-10-12 BIORoxx GmbH Verwendung von blutgerinnungshemmenden verbindungen als rodentizide
CN116102536A (zh) * 2022-10-25 2023-05-12 浙江燎原药业有限公司 一种利用相转移催化剂制备达比加群酯的方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4675405A (en) * 1984-09-21 1987-06-23 American Home Products Corporation Quinoline compounds as antiallergic and antithrombotic agents
DE4129603A1 (de) * 1991-09-06 1993-03-11 Thomae Gmbh Dr K Kondensierte 5-gliedrige heterocyclen, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US5416099A (en) * 1991-10-29 1995-05-16 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
ZA928276B (en) * 1991-10-31 1993-05-06 Daiichi Seiyaku Co Aromatic amidine derivates and salts thereof.
CA2134192A1 (en) * 1993-11-12 1995-05-13 Michael L. Denney 5, 6-bicyclic glycoprotein iib/iiia antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
LU91437I9 (sr) 2019-01-02
PE121699A1 (es) 1999-12-08
NZ337323A (en) 2000-11-24
HUP0001116A2 (hu) 2001-05-28
AU742593B2 (en) 2002-01-10
IL130812A (en) 2005-12-18
KR100619458B1 (ko) 2006-09-08
CA2277949C (en) 2006-10-03
AR010896A1 (es) 2000-07-12
PT966454E (pt) 2003-09-30
CN1088702C (zh) 2002-08-07
YU38799A (sh) 2001-03-07
EE9900359A (et) 2000-02-15
HUP0001116A3 (en) 2001-07-30
TW588047B (en) 2004-05-21
LU91437I2 (fr) 2008-07-14
PL335154A1 (en) 2000-04-10
EA003697B1 (ru) 2003-08-28
EP0966454B1 (de) 2003-05-07
DE59808281D1 (de) 2003-06-12
DE122008000020I1 (de) 2008-08-07
CZ291599A3 (cs) 2000-06-14
ES2199426T4 (es) 2007-08-16
EP0966454A1 (de) 1999-12-29
EG24144A (en) 2008-08-06
ES2199426T3 (es) 2004-02-16
FR08C0025I2 (fr) 2009-11-20
LTPA2008008I1 (lt) 2021-02-25
BR9807843A (pt) 2001-06-19
FR08C0025I1 (fr) 2008-07-18
MY129408A (en) 2007-03-30
BG64558B1 (bg) 2005-07-29
NO313879B1 (no) 2002-12-16
SI0966454T1 (sl) 2003-10-31
NO993945L (no) 1999-10-15
BR9807843B1 (pt) 2010-06-29
JP2001509815A (ja) 2001-07-24
NL300349I1 (nl) 2008-08-01
CO4920237A1 (es) 2000-05-29
CA2277949A1 (en) 1998-08-27
IL130812A0 (en) 2001-01-28
LTC0966454I2 (lt) 2021-08-10
DK0966454T3 (da) 2003-09-01
HK1025096A1 (en) 2000-11-03
EE04716B1 (et) 2006-10-16
BG103655A (bg) 2000-02-29
TR199902017T2 (xx) 1999-10-21
CZ297768B6 (cs) 2007-03-28
EA199900746A1 (ru) 2000-08-28
WO1998037075A1 (de) 1998-08-27
CN1248251A (zh) 2000-03-22
NO993945D0 (no) 1999-08-17
SK285432B6 (sk) 2007-01-04
JP3343359B2 (ja) 2002-11-11
PL195551B1 (pl) 2007-10-31
AU6399198A (en) 1998-09-09
AU742593C (en) 2004-04-29
NL300349I2 (nl) 2008-10-01
SA98190047B1 (ar) 2005-12-12
NO2008012I2 (no) 2010-05-25
NO2008012I1 (no) 2008-08-25
KR20000071066A (ko) 2000-11-25
HRP980082A2 (en) 1998-10-31
SK112199A3 (en) 2000-05-16
NO2021005I1 (no) 2021-02-05
HRP980082B1 (en) 2003-08-31
ATE239712T1 (de) 2003-05-15
HU223754B1 (hu) 2005-01-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS49686B (sr) Disupstituisani biciklični heterocikli, njihovo dobijanje i njihova primena kao lekova
US6414008B1 (en) Disubstituted bicyclic heterocycles, the preparation thereof, and their use as pharmaceutical compositions
US6469039B1 (en) Disubstituted bicyclic heterocycles, the preparation and the use thereof as pharmaceutical compositions
RU1836357C (ru) Производные бензимидазола, их изомеры, смеси изомеров, гидраты или их физиологически переносимые соли, обладающие антагонистическими в отношении ангиотензина свойствами
US6121308A (en) Disubstituted bicyclic heterocycles, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
JP2006514987A (ja) 新規カルボン酸アミド、その調製及び医薬組成物としてのそれらの使用
HRP20010007A2 (en) Benzimidazoles, production thereof and use thereof as medicaments
JP5662319B2 (ja) アザ−ベンゾイミダゾロンキマーゼ阻害剤
RU2126401C1 (ru) Производные бензимидазола, их таутомеры или их соли и лекарственное средство с антагонистическим в отношении ангиотензина ii действием
KR20080046219A (ko) 헤테로시클릭 화합물
US6750225B2 (en) 1,4,5,6-tetrahydropyrazolo-[3,4,-c]-pyridin-7-ones useful as factor Xa inhibitors
IL166584A (en) Prodrugs of 1-methyl-2(4-amidinophenylaminomethyl)-benzimidazol-5-yl- carboxylic acid -(n-2-pyridyl-n-2-hydroxycarbonylethyl)-amide, pharmaceutical compositions containing them , use thereof in preparation of pharmaceutical compositions and processes to prepare them
CA2439231A1 (en) Antithrombotic carboxylic acid amides, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
FI86173C (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla sulfonamidoetylfoereningar.
JP2003519129A (ja) ベンズイミダゾール、その調製及び医薬組成物としての使用
JP2004067510A (ja) 新規イミダゾール誘導体
EP2323991B1 (en) Chymase inhibitors
DE19751939A1 (de) Disubstituierte bicyclische Heterocyclen, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
MXPA99007454A (en) Disubstituted bicyclic heterocycles, their production and use as medicaments