CN102766134B - 达比加群的酯衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种式I所示的达比加群酯的衍生物或其药物可接受的盐、溶剂化物、多晶型体、对映体或外消旋混合物,其中,R1是氢或C1-C5的烷基;R2是其中R3和R4独立地是氢或C1-C5的烷基,n为0或1,R5是C1-C8烷基或任选地取代的C1-C8烷基。该化合物具有凝血酶抑制剂活性。本发明还提供了所述化合物的制备方法、包含所述化合物的药物组合物、以及所述化合物和药物组合物在制备凝血酶抑制剂类药物和治疗相关疾病中的用途。
Description
为了实现上述目的,本发明采取的技术方案如下:
技术领域
本发明属于医药领域,具体而言,本发明涉及具有凝血酶抑制剂活性的达比加群的酯衍生物、所述衍生物的制备方法、包含所述衍生物的药物组合物、以及所述衍生物和药物组合物在制备凝血酶抑制剂类药物和治疗相关疾病中的用途。
背景技术
达比加群(Dabigatran,见下式I6)是一种选择性的高效凝血酶抑制剂,但是由于其存在强碱性脒基,口服无法吸收:
为了提高达比加群的生物利用度,已经分别将达比加群分子中的游离羧基转化成乙酯,脒基转化成氨基甲酸己酯,得到其双酯前体药物达比加群酯(Dabigatran Etexilate,式I5):
达比加群酯(下文称为“式I5化合物”)经口服后,从胃肠道吸收,然后在体内转化为活性形式的达比加群(式I6),进而发挥抗凝血作用。其于2008年上市后,称为首个口服凝血酶抑制剂,用于预防人工关节置换术 后并发深静脉血栓形成和肺动脉栓塞。但是,研究表明达比加群酯的口服生物利用度仍比较低。
因此,本领域仍然需要开发安全、具有较高口服生物利用度且抗凝血作用明显的新型达比加群的酯衍生物。
发明内容
针对上述技术问题,本发明的一个目的在于提供一种具有凝血酶抑制剂活性的达比加群的酯衍生物或其药物可接受的盐、溶剂化物、多晶型体、对映体或外消旋混合物,以满足目前对于抗凝血酶抑制剂类药物的需求。
本发明的另一个目的在于提供所述达比加群的酯衍生物或其药物可接受的盐、溶剂化物、多晶型体、对映体或外消旋混合物的制备方法。
本发明的又一个目的在于提供以所述达比加群的酯衍生物或其药物可接受的盐、溶剂化物、多晶型体、对映体或外消旋混合物为活性成分的药物组合物。
本发明的再一个目的在于提供所述达比加群的酯衍生物或其药物可接受的盐、溶剂化物、多晶型体、对映体或外消旋混合物或药物组合物在制药方面的用途。
本发明的还一个目的在于提供采用所述达比加群的酯衍生物或其药物可接受的盐、溶剂化物、多晶型体、对映体或外消旋混合物或者采用所述药物组合物用于治疗相关疾病的方法。
为了实现上述目的,本发明采取的技术方案如下:
一方面,本发明提供式I所示的达比加群酯的衍生物或其药物可接受的盐、溶剂化物、多晶型体、对映体或外消旋混合物,
其中
R1是氢或C1-C5的烷基;
根据本发明的一些实施方式,本发明提供达比加群酯的衍生物或其药物可接受的盐、溶剂化物、多晶型体、对映体或外消旋混合物,其中,R1是C1-C5的烷基;
优选地,R3和R4独立地是氢或C1-C3的烷基;
优选地,n为1;
优选地,R5是C1-C6烷基或任选地取代的C1-C6烷基。
根据本发明的一些实施方式,本发明提供达比加群酯的衍生物或其药物可接受的盐、溶剂化物、多晶型体、对映体或外消旋混合物,其中,R1是C1-C3的烷基,优选-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2,进一步优选-CH2CH3;
优选地,R3和R4独立地是氢。
根据本发明的一些实施方式,本发明提供达比加群酯的衍生物或其药物可接受的盐、溶剂化物、多晶型体、对映体或外消旋混合物,其中,R5是C1-C6的烷基,优选-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH(CH3)CH2CH3、-CH2CH(CH3)CH3、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH2CH3,进一步优选-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2,更优选-CH(CH3)2。
根据本发明的具体实施方式,本发明提供达比加群酯的衍生物或其药物可接受的盐、溶剂化物、多晶型体、对映体或外消旋混合物,所述达比加群酯的衍生物如下式I2所示:
另一方面,本发明还提供上述达比加群酯的衍生物或其药物可接受的盐、溶剂化物、多晶型体、对映体或外消旋混合物的制备方法,所述制备方法包括使式Ia所示化合物与式X所示化合物反应的步骤:
其中,R6是F、Cl、Br或I,R1、R3至R5和n如说明书上文所定义。
根据本发明的具体实施方式,本发明提供达比加群酯的衍生物或其药物可接受的盐、溶剂化物、多晶型体、对映体或外消旋混合物的制备方法,所述制备方法包括以下步骤:
(1)使式III所示化合物与NH2OH反应生成式IVII所示化合物:
(2)使式IV所示化合物在ZnCl2存在下与(HCHO)n反应生成式V所示化合物:
(3)使式V所示化合物与式NaI反应生成式VI所示化合物:
以及
(4)使式IVII所示化合物与式VI所示化合物反应生成式I2所示化合物:
再一方面,本发明提供一种药物组合物,该药物组合物包含根据本发明的达比加群酯的衍生物或其药物可接受的盐、溶剂化物、多晶型体、对映体或外消旋混合物,以及药学上可接受的辅料。
所述药物可接受的盐是指本发明的化合物可以与无机酸或有机酸形成可药用盐,其中无机酸诸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、高氯酸、硫酸或磷酸;所述有机酸诸如甲磺酸、三氟甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、富马酸、草酸、马来酸、柠檬酸。
所述溶剂化物例如水合物、醇合物等。
选择和制备药物可接受的盐和溶剂化物等是本领域公知技术。
根据具体剂型和施用方式,所述药物组合物中的药学上可接受的辅料可以包括下述的一种或多种:稀释剂、增溶剂、崩解剂、悬浮剂、润滑剂、粘合剂、填充剂、矫味剂、甜味剂、抗氧化剂、表面活性剂、防腐剂、包裹剂、和色素等。
所述药物组合物可以为临床施用的任何剂型,例如片剂、栓剂、分散片、肠溶片、咀嚼片、口崩片、胶囊、糖衣剂、颗粒剂、干粉剂、口服溶液剂、注射用小针、注射用冻干粉针或大输液,优选为口服剂型或注射剂型。
又一方面,本发明提供上述达比加群酯的衍生物或其药物可接受的盐、溶剂化物、多晶型体、对映体或外消旋混合物或上述药物组合物在制备凝血酶抑制剂类药物中的用途。
还一方面,本发明提供一种用于治疗、预防或延缓下述疾病的方法:静脉血栓(包括深静脉血栓和肺栓塞)、心房颤动(AF)病人的中风和急性冠状动脉综合征(ACS)病人的心脏发病,所述方法包括给予有治疗需要的患者治疗有效量的根据本发明的达比加群酯的衍生物或其药物可接受的盐、溶剂化物、多晶型体、对映体或外消旋混合物或根据本发明的药物组合物。并且,本发明提供的达比加群酯的衍生物或其药物可接受的盐、溶剂化物、多晶型体、对映体或外消旋混合物或者本发明提供的药物组合物可以与其它疗法或治疗剂共同施用。施用方式可以为同时、顺序或以一定时间间隔进行。
实施治疗、预防或延缓等作用所需的化合物或药物组合物的剂量通常取决于施用的具体化合物、患者、具体疾病或病症及其严重程度、给药途径和频率等,并且需要由主治医师根据具体情况判定。例如,在通过口服途径施用本发明提供的化合物或药物组合物时,其剂量可为1至1000mg/天,优选100至300mg/天,进一步优选300mg/天;所述剂量可以分每日1至2次给药,优选2次。
综上所述,本发明提供了一种新型的具有凝血酶抑制剂活性的化合物。实验证明,相比现有达比加群酯(式I5),本发明的新型达比加群酯衍生物口服生物利用率更高,且具有更强的抗凝血抑制作用,因此更适合制成多种剂型的药物,以用于治疗相关疾病。
附图说明
以下,结合附图来详细说明本发明的实施例:
图1为实施例4中I1、I2、I5和I6化合物的药代动力学实验结果;
图2为实施例5中I1、I2和I5化合物的aPTT实验结果。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明进行进一步的详细描述,给出的实施例仅为了阐明本发明,而不是为了限制本发明的范围。
下述实施例中的实验方法,如无特殊说明,均为常规方法。下述实施 例中所用的药材原料、试剂材料等,如无特殊说明,均可自常规生化试剂商店或药品经营企业购买得到。
实施例1:本发明化合物I2的制备
步骤(1):
向式III(2.0g,4.15mmol)在EtOH(50mL)中的搅拌溶液中加入盐酸羟胺(1.72g,24.9mmol)和DIPEA(4.36mL,24.9mmol)。在90°C下搅拌混合物16小时。将溶液冷却至室温,然后在减压下去除溶剂。在EA(50mL)和水(20mL)之间分配残余物,分离有机层。用EA(2×30mL)进一步萃取水相合并有机提取物。经NaSO4干燥、过滤并浓缩。在硅胶柱MW1207上纯化粗产物(550mg,25.7%)。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ9.24(s,1H),8.38-8.39(m,1H),7.37-7.56(m,5H),7.09-7.15(m,2H),6.88(d,J=8.0Hz,1H),6.69(d,J=8.8Hz,2H),6.44(t,J=5.2Hz,1H),5.56(br s,2H),4.51(d,J=5.6Hz,2H),4.22(t,J=7.2Hz,2H),3.97(q,J=7.2Hz,2H),3.76(s,3H),2.66-2.69(m,2H),1.11(t,J=7.2Hz,3H).
ESI-LCMS:m/z516[M+H]+.
步骤(2):
在室温、氮气下搅拌式IV化合物(212g,2.0mol)、聚甲醛(60.1g,2mol)和ZnCl2(0.5g,cat.)的混合物40分钟,然后在50–60oC下搅拌24小时。经分馏得到纯的式V化合物,为无色的油(215,77.9%)。
步骤(3):
在30oC下将式V化合物(14.0g,0.103mol)和碘化钠(27.75g,0.185mol)在MeCN(50mL)中的混合物搅拌5小时。然后用二氯甲烷(100mL)和水(100mL)稀释溶液,用2%Na2S2O3水溶液洗涤有机层。在真空下浓缩,得到式VI化合物,为发黄色的油(19.6g,77%)。
向式IVII化合物(550mg,0.95mmol)和Cs2CO3(919mg,2.82mmol)在DMF(20mL)中的搅拌溶液中加入式VI化合物(429mg,1.88mmol)。在室温 下搅拌混合物22小时,然后用水(50mL)和CHCl3(100mL)稀释。用水(3×100mL)进一步洗涤有机层,然后经Na2SO4干燥合并的有机层并浓缩。通过RPHPLC(中性MeCN和水)纯化粗产物,得到式I2化合物,为白色固体(22.2mg,3.4%)。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.38(br s,1H),7.37-7.56(m,5H),7.10-7.16(m,2H),6.88(d,J=8.0Hz,1H),6.71(d,J=8.8Hz,2H),6.57(br s,1H),5.58(br s,2H),4.52(br s,2H),4.22(t,J=6.8Hz,2H),3.95-4.00(m,2H),3.76(s,3H),2.68-2.70(m,2H),2.49(s,1H),1.06-1.14(m,9H).
ESI-LCMS:m/z616[M+H]+.
采用和实施例1相同的方法制备式IVII化合物,然后在0°C下向式IVII化合物(420mg,3.11mmol)、DMAP(20mg)和TEA(0.45mL)在THF(30mL)的搅拌溶液中加入2滴式IV化合物。在0°C下搅拌混合物10分钟,然后用MeOH淬灭反应。去除溶剂,通过RP HPLC(中性MeCN和水)纯化粗产物,得到式I1化合物,为白色固体(22.4mg,2.13%)。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.38(d,J=3.6Hz,1H),7.38-7.56(m,5H),7.12-7.16(m,2H),6.88(d,J=8.0Hz,1H),6.74(d,J=8.4Hz,2H),6.66 (br s,1H),6.42(br s,2H),4.55(d,J=4.0Hz,2H),4.21(t,J=7.6Hz,2H),3.97(q,J=7.2Hz,2H),3.75(s,3H),2.66-2.75(m,3H),1.21(t,J=7.2Hz,3H).
ESI-LCMS:m/z608[M+Na]+.
实施例3:体外稳定性试验
本实施例检测了本发明的式I1化合物、式I2化合物的体外肝微粒体稳定性,其中通过检测达比加群的生成,与已知的式I5化合物进行了比较。
测试化合物:式I1化合物、式I2化合物和式I5化合物;
对照化合物:维拉帕米(verapamil)。
微粒体:人肝微粒体和大鼠肝微粒体购自CellzDirect(Invitrogen);使用前储存于–80°C。
方法:
1)根据表1所示制备母液,然后加入测试化合物或对照化合物,使这些化合物在反应体系中的最终浓度为2μM。然后在37°C下预热混合溶液2分钟。
表1.母液的制备
2)向混合溶液中加入NADPH,使其最终浓度为1mM,然后将反应体系置于37℃下。空白对照中加入同样体积的超纯水代替NADPH。
3)在0、15、30、45和60分钟时从反应体系中取出50μL的等分试样,并加入3倍体积的冷甲醇终止反应。以16000g离心该等份试样10分钟以沉淀蛋白。将100μL的上清液用于LC/MS/MS分析,从而测定剩余的测试化合物和对照化合物的量。检测一式两份地进行。
LC分析采用的仪器和条件为:
Shimadzu(Degasser DGU-20A3,Solvent Delivery Unit LC-20ADXR,System Controller CBM-20A,Column Oven CTO-10ASVP),CTC Analytics HTC PAL-XT System
柱子:Phenomenex5μC18(2)(2.0×50mm)
流动相:0.1%甲酸水溶液(B)和0.1%甲酸-乙腈(A);洗脱程序为0~2min,流动相A为5~100%,流动相B为95%~0%;2~2.2min,流动相A为100%,流动相B为0%;2.2~2.4min,流动相A为100%~5%,流动相B为0%~95%;2.4~3min,流动相A为5%,流动相B为95%。
流速:0.5mL/min;
柱温:25℃;
上样体积:10μL。
MS/MS分析采用的仪器和条件为:
AB API4000LC/MS/MS instrument
源:Turbo spray
电离模式:ESI
扫描类型:MRM
碰撞气:6L/min;帘气:30L/min;雾化气:50L/min;辅助气:50
L/min;温度:500℃;喷射电压:4500v。
检测结果:
在存在NADPH的人肝或大鼠肝微粒体体系中,测试式I1化合物、式I2化合物和式I5化合物生成达比加群的百分比,结果见表2和表3。
表2.化合物在人肝微粒体中在不同时间生成的达比加群百分比(%)
表3.化合物在大鼠肝微粒体中在不同时间生成的达比加群百分比(%)
从表2和表3的数据可以看到,在存在NADPH的人肝微粒体和大鼠肝微粒体体系中,本发明的式I1化合物、式I2化合物经转化生成的达比加群百分比远高于现有的达比加群酯(式5)。
实施例4:体内药代动力学试验
本实施例检测了本发明的I1化合物、I2化合物和I6化合物以及已知达比加群酯(式I5)的体内药代动力学。
方法:
将I1化合物、I2化合物、I5化合物和I6化合物分别以1g/L的浓度溶于空白溶液(30%PEG-400和生理盐水)中。
实验动物为雄性SD大鼠,6至8周龄,体重190-215克,购自北京维利通华实验动物技术有限公司。基于SD大鼠体重随机分成4组,每组3只动物。各组大鼠的给药剂量和途径见表4。
表4.药代动力学试验分组及给药情况
在药代动力学试验前,将SD大鼠禁食16小时。然后按照表4中所示经静脉(1mg/kg)或口服(10mg/kg)单个剂量的化合物或空白溶液。采取颈静脉穿刺的方式在给药后定时收集血液200uL,其中对于经静脉给药的动物组,在给药后0、15分钟、30分钟、1小时、2小时、4小时、8小时和24小时收集血液;对于口服给药的动物组,在给药后0、15分钟、30分钟、45分钟、75分钟、135分钟、4小时、8小时和24小时收集血液。将血样收集于具有EDTA的样品管中,立即在4℃下以4000rpm离心血样5分钟,然后将血浆转移到另一个样品管中,储存于-20摄氏度下。
对样品进行药代动力学检验,采用的方法和仪器如下:
HPLC:Shimadzu(DGV-20A3,Serial NO:SSI-3-0536;LC-20AD Serial NO:L20104551674USB and L20104551673USB;),CTC Analytics HTC PAL System(Serial NO:4353);
MS:AB API4000Q Trap LC/MS/MS instrument(Serial NO.AR19020706)
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流动相:100%乙腈(2mM乙酸铵)和100%水(2mM乙酸铵)
定量方法:内标法
I1化合物、I2化合物、I5化合物和I6化合物的药代动力学图谱分别见图1。其比较结果见表5。
表5.I1化合物、I2化合物、I5化合物和I6化合物的药代动力学数据比较
NA:数据未得。
比较I2化合物和已知达比加群酯化合物I5,表5中的药代动力学数据表明,I2化合物在体内产生I6的半衰期明显长于I5化合物,达到了I5化合物的2倍;并且,在口服利用率方面,I2化合物实现了21.3%的利用率,同样比I5化合物的11.2%的利用率优越。
比较I1化合物和I5化合物,表5数据表明,I1化合物和I5化合物在体内的药代特征比较相似。
实施例5:体内药效学试验——aPPT凝血抑制实验
本实施例检测了本发明的式I1化合物、式I2化合物以及已知的式I5化合物的体内药效,即凝血活性。
测试化合物及处理:
式I1化合物:将16.0mg式I1化合物溶解于8.0mL30%的PEG400溶液中,终浓度为2.0mg/mL;
式I2化合物:将16.2mg式I2化合物溶解于8.1mL30%的PEG400溶液中,终浓度为2.0mg/mL;
式I5化合物:将15.8mg式I5化合物溶解于7.9mL30%的PEG400溶液中,终浓度为2.0mg/mL;
实验动物及处理:
实验动物为雄性SD大鼠,体重随机分成4组,每组5只动物。其中组1为空白对照组,施用30%的PEG400溶液。各组大鼠的给药剂量和途径见表6。
表6.aPPT凝血抑制实验分组及给药情况
在试验之前,大鼠禁食16小时,然后口服空白溶液或化合物。在给药后30分钟,经心脏穿刺将血样收集到含抗凝剂的试管中。立刻在4℃下1800g离心5分钟,获取血浆。通过使用Instrumentation Laboratory ACL9000Coagulometer测量aPPT。
进行统计分析,显著性水平设定为P<0.05。对研究设计的所有测量参数计算平均值和标准差。用软件GraphPad Prism5.0进行组间的多重比较后的单因素方差分析(ANOVA)。
结果见表7和图2。
表7.aPPT测定结果(Mean±SD)
组 | aPTT(sec) |
组1(30%PEG400) | 16.7+/-6.8 |
组2(式I1化合物) | 13.7+/-2.5 |
组3(式I2化合物) | 39.6+/-3.4** |
组4(式I5化合物) | 26.3+/-6.4** |
注:相对于组1,**p<0.01
从表7数据表明,相比空白对照组即组1,式I5化合物和本发明的式I2化合物都可以延长aPTT,并且本发明提供的式I2化合物抗凝血的抑制效果是式I5化合物的2倍,作用更优。
Claims (17)
2.根据权利要求1所述的达比加群酯的衍生物或其药物可接受的盐,其特征在于,R1是C1-C5的烷基。
3.根据权利要求1所述的达比加群酯的衍生物或其药物可接受的盐,其特征在于,R3和R4独立地是氢或C1-C3的烷基。
4.根据权利要求1所述的达比加群酯的衍生物或其药物可接受的盐,其特征在于,n为1。
5.根据权利要求1所述的达比加群酯的衍生物或其药物可接受的盐,其特征在于,R5是C1-C6烷基。
6.根据权利要求1或2所述的达比加群酯的衍生物或其药物可接受的盐,其特征在于,R1是C1-C3的烷基。
7.根据权利要求6所述的达比加群酯的衍生物或其药物可接受的盐,其特征在于,R1是-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、或-CH(CH3)2。
8.根据权利要求7所述的达比加群酯的衍生物或其药物可接受的盐,其特征在于,R1是-CH2CH3。
9.根据权利要求1所述的达比加群酯的衍生物或其药物可接受的盐,其特征在于,R3和R4独立地是氢。
10.根据权利要求5所述的达比加群酯的衍生物或其药物可接受的盐,其特征在于,R5是-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH(CH3)CH2CH3、-CH2CH(CH3)CH3、-CH2CH2CH2CH3、或-CH2CH2CH2CH2CH3。
11.根据权利要求10所述的达比加群酯的衍生物或其药物可接受的盐,其特征在于,R5是-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、或-CH(CH3)2。
12.根据权利要求11所述的达比加群酯的衍生物或其药物可接受的盐,其特征在于,R5是-CH(CH3)2。
13.根据权利要求1或2所述的达比加群酯的衍生物或其药物可接受的盐,其特征在于,所示达比加群酯的衍生物如下式I2所示:
16.一种药物组合物,该药物组合物包含根据权利要求1至13中任一项所述的达比加群酯的衍生物或其药物可接受的盐,以及药学上可接受的辅料。
17.根据权利要求1至13中任一项所述的达比加群酯的衍生物或其药物可接受的盐或根据权利要求16所述的药物组合物在制备凝血酶抑制剂类药物中的用途。
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WO2016019849A1 (zh) * | 2014-08-06 | 2016-02-11 | 四川海思科制药有限公司 | 一种达比加群烷酯衍生物及其制备方法和在药学上的用途 |
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