CN103665042B - 光学活性的2-羟基四氢噻吩并吡啶衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents

光学活性的2-羟基四氢噻吩并吡啶衍生物及其制备方法和用途 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种式I所示的光学活性2-羟基四氢噻吩并吡啶衍生物或其药物可接受的盐、溶剂化物、多晶型体、对映体或外消旋混合物，其中，R1是F、Cl、Br或I；m为0或1；n为1至6的整数；R2或R3独立地是氢或C1-C6烷基或任选地取代的C1-C6烷基；并且R4或R5独立地是氢、C1-C10烷基、C1-C10烯基、C1-C10烷氧基、芳基C1-C10烷基、卤素、酰氨基、磺酰氨基、酰氧基或C(O)R’，其中所述R’为氢、C1-C10烷基、C1-C10烯基、C1-C10烷氧基、芳基C1-C10烷基、卤素、酰氨基、磺酰氨基或酰氧基。所述化合物具有明显的抗血小板凝聚作用，并且生物利用度显著高于氯吡格雷。本发明还提供了所述化合物的制备方法、包含所述化合物的药物组合物、以及所述化合物和药物组合物的制药用途。<!--1-->

Description

光学活性的2-羟基四氢噻吩并吡啶衍生物及其制备方法和用途
技术领域
本发明属于医药领域，具体而言，本发明涉及具有2-羟基四氢噻吩并吡啶衍生物、所述衍生物的制备方法、包含所述衍生物的药物组合物、以及所述衍生物和药物组合物在制备预防或治疗血栓和栓塞相关疾病中的用途。
背景技术
氯吡格雷(Clopidogrel，见下式VII)是目前世界范围内应用最为广泛的抗血小板凝聚药物，临床上用于治疗动脉粥样硬化疾病、急性冠脉综合征及血栓性并发症等。
氯吡格雷是一个前体药物，在体内经过肝脏CYP450酶系的两步氧化反应，代谢产生活性代谢物，其中主要的酶活性为CYP2C19、CYP3A4。
上述两步氧化代谢产生的活性代谢物与血小板表面P2Y12受体形成共价结合，通过拮抗P2Y12受体从而抑制血小板的凝聚。然而，研究发现，有85%的氯吡格雷原型药物经由肝脏内人体肝羧酸酶1酯解为非活性的氯吡格雷羧酸衍生物，大大降低了氯吡格雷的口服生物利用度。此外，由于不同个体肝脏内CYP450酶系表达的差异，使得依赖CYP450酶系代谢起效的氯吡格雷在临床治疗效果上产生较大的个体差异，出现“氯吡格雷抵抗”现象。并且，在亚洲人群中CYP2C19遗传突变率高(在中国人群中，汉族有18.7%的突变率、回族有25%、蒙古族有10.9%)，导致酶活性丧失。
因此，本领域仍然需要开发口服利用度高、抗凝血效果显著、甚至不依靠于CYP2C19的酶活性即可代谢成活性药物的氯吡格雷前体化合物。
发明内容
本发明的目的在于提供一种新型2-羟基四氢噻吩并吡啶的衍生物，从而开发口服利用率高、抗凝血作用小的抗血小板凝聚药物。
具体而言，本发明一个目的在于提供一种光学活性2-羟基四氢噻吩并吡啶衍生物或其药物可接受的盐、溶剂化物、多晶型体、对映体或外消旋混合物。
本发明的另一个目的在于提供所述光学活性2-羟基四氢噻吩并吡啶衍生物或其药物可接受的盐、溶剂化物、多晶型体、对映体或外消旋混合物的制备方法。
本发明的又一个目的在于提供以所述光学活性2-羟基四氢噻吩并吡啶衍生物或其药物可接受的盐、溶剂化物、多晶型体、对映体或外消旋混合物为活性成分的药物组合物。
本发明的再一个目的在于提供所述光学活性2-羟基四氢噻吩并吡啶衍生物或其药物可接受的盐、溶剂化物、多晶型体、对映体或外消旋混合物或药物组合物在制药方面的用途。
本发明的还一个目的在于提供采用所述光学活性2-羟基四氢噻吩并吡啶衍生物或其药物可接受的盐、溶剂化物、多晶型体、对映体或外消旋混合物或者采用所述药物组合物用于治疗相关疾病的方法。
为了实现上述目的，本发明采取的技术方案如下：
一方面，本发明提供式I所示的光学活性2-羟基四氢噻吩并吡啶衍生物或其药物可接受的盐、溶剂化物、多晶型体、对映体或外消旋混合物，
其中
R1是F、Cl、Br或I；
m为0或1；
n为0至6的整数；
R2或R3独立地是氢或C1-C6烷基或任选地取代的C1-C6烷基；并且
R4或R5独立地是氢、C1-C10烷基、C1-C10烯基、C1-C10烷氧基、芳基C1-C10烷基、卤素、酰氨基、磺酰氨基、酰氧基或C(O)R’，其中所述R’为氢、C1-C10烷基、C1-C10烯基、C1-C10烷氧基、芳基C1-C10烷基、卤素、酰氨基、磺酰氨基或酰氧基。
优选地，所述2-羟基四氢噻吩并吡啶衍生物如式II所示：
其中，基团R1、R2、R3、R4或R5以及m和n如上文所定义。
根据本发明的一些实施方式，本发明提供光学活性2-羟基四氢噻吩并吡啶衍生物或其药物可接受的盐、溶剂化物、多晶型体、对映体或外消旋混合物，其中，R1是为Cl；
优选地，n为0或1；
优选地，R2、R3、R4或R5独立地是氢。
根据本发明的一些实施方式，本发明提供达光学活性2-羟基四氢噻吩并吡啶衍生物或其药物可接受的盐、溶剂化物、多晶型体、对映体或外消旋混合物，其中，所述2-羟基四氢噻吩并吡啶衍生物如下式V或VI所示：
另一方面，本发明还提供上述光学活性2-羟基四氢噻吩并吡啶衍生物或其药物可接受的盐、溶剂化物、多晶型体、对映体或外消旋混合物，所述制备方法包括使式III所示化合物与式IV所示化合物反应的步骤：
其中，R1、R2和R3以及n如说明书上文所定义；R6是F、Cl、Br或I；以及R7和R8独立地是保护基团。优选地，R6是Cl。
根据本发明的具体实施方式，本发明的式V化合物可以通过下述方式制备：
本发明的式VI化合物可以通过下述方式制备：
再一方面，本发明提供一种药物组合物，该药物组合物包含根据本发明的光学活性2-羟基四氢噻吩并吡啶衍生物或其药物可接受的盐、溶剂化物、多晶型体、对映体或外消旋混合物，以及药学上可接受的辅料。
所述药物可接受的盐是指本发明的化合物可以与无机酸或有机酸形成可药用盐，其中无机酸诸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、高氯酸、硫酸或磷酸；所述有机酸诸如甲磺酸、三氟甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、富马酸、草酸、马来酸、柠檬酸、乳酸、乙酸、苹果酸、杏仁酸、双羟萘酸或琥珀酸。
所述溶剂化物例如水合物、醇合物等。
选择和制备药物可接受的盐和溶剂化物等是本领域公知技术。
根据具体剂型和施用方式，所述药物组合物中的药学上可接受的辅料可以包括下述的一种或多种：稀释剂、增溶剂、崩解剂、悬浮剂、润滑剂、粘合剂、填充剂、矫味剂、甜味剂、抗氧化剂、表面活性剂、防腐剂、包裹剂、和色素等。
所述药物组合物可以为临床施用的任何剂型，例如片剂、栓剂、分散片、肠溶片、咀嚼片、口崩片、胶囊、糖衣剂、颗粒剂、干粉剂、口服溶液剂、注射用小针、注射用冻干粉针或大输液，优选为口服剂型或注射剂型。
又一方面，本发明提供上述光学活性2-羟基四氢噻吩并吡啶衍生物或其药物可接受的盐、溶剂化物、多晶型体、对映体或外消旋混合物或上述药物组合物在制备血栓和栓塞相关疾病的药物中的用途。特别是用于制备预防或治疗动脉粥样硬化疾病、心肌梗死、中风、缺血性脑血栓、外周动脉疾病、急性冠脉综合征或冠脉介入术后的血栓形成的药物。
还一方面，本发明提供一种用于治疗、预防或延缓血栓和栓塞相关疾病的方法，所述方法包括给予有治疗需要的患者治疗有效量的根据本发明的光学活性2-羟基四氢噻吩并吡啶衍生物或其药物可接受的盐、溶剂化物、多晶型体、对映体或外消旋混合物或上述药物组合物，其中所述血栓和栓塞相关疾病优选为动脉粥样硬化疾病、心肌梗死、中风、缺血性脑血栓、外周动脉疾病、急性冠脉综合征或冠脉介入术后的血栓形成。并且，本发明提供的光学活性2-羟基四氢噻吩并吡啶衍生物或其药物可接受的盐、溶剂化物、多晶型体、对映体或外消旋混合物或上述药物组合物可以与其它疗法或治疗剂共同施用。施用方式可以为同时、顺序或以一定时间间隔进行。
实施治疗、预防或延缓等作用所需的化合物或药物组合物的剂量通常取决于施用的具体化合物、患者、具体疾病或病症及其严重程度、给药途径和频率等，并且需要由主治医师根据具体情况判定。例如，在通过口服途径施用本发明提供的化合物或药物组合物时，其剂量可为0.1至1000mg/天，优选1至500mg/天；所述剂量可以分每日1至2次给药，优选2次。
综上所述，本发明提供了一种新型的具有显著的抑制血小板聚集作用的化合物。实验证明，相比氯吡格雷，本发明的新型衍生物的口服生物利用率显著提高，并且由于是前体化合物，本发明的新型衍生物在生物体内的代谢不依靠于CYP2C19的酶活性，因此可以解决亚洲人中比较普遍的氯吡格雷抵抗问题，因此更适合制成多种剂型的药物，以用于治疗相关疾病。
附图说明
以下，结合附图来详细说明本发明的实施例：
图1为实施例1中体内药代动力学实验结果，其中图1A-氯吡格雷第一代谢物，图1B-氯吡格雷，图1C-式V化合物，图1D-式VI化合物；
图2为实施例2中血小板凝聚抑制实验结果，其中图2A-口服给药10mg/mL，图2B-口服给药3mg/mL；相对于组1，*p<0.05，**p<0.01。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明进行进一步的详细描述，给出的实施例仅为了阐明本发明，而不是为了限制本发明的范围。
下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的药材原料、试剂材料等，如无特殊说明，均可自常规生化试剂商店或药品经营企业购买得到。
实施例1-2的实验仪器和条件如下：
在BrukerAvanceIII400MHz和BrukerFourier300MHz上记录1HNMR图谱，TMS用作内标。
在以ES(+)或(-)电离模式运行的AgilentLC/MSD1200Series(柱子：ODS2000(50×4.6mm,5μm))的quadrupole质谱仪上得到LCMS；T=30℃；流速=1.5mL/min；检测波长：214nm：
Prep-HPLC运行条件：(Flash:WelchromC18,150x20mm);波长220nm；流动相：A--MeCN(0.1%TFA)；B--水(0.1%TFA)；；流速：25mL/min：注入体积：2mL；运行时间：30min；平衡：5min。
手性HPLC：柱子：chiralpakIC,250mm×4.6mm,5um；流动性：己烷/乙醇/二乙胺=70:30:0.3；流速：1.0mL/min；波长：230nm；T=30℃。
实施例1：式V化合物的制备
合成方案
步骤1：(R)-(2-氯-苯基)-羟基-乙酸甲酯(2)的合成
向化合物1(18.6g,0.1mol)在甲醇(100mL)中的搅拌溶液中加入浓硫酸(2mL)。然后回流加热该混合物3笑傲是，在真空下去除多余甲醇。将油状残余物放入200mL二氯甲烷中，然后用10%碳酸钾的水溶液(240mL)洗涤，萃取有机溶剂，干燥，然后在真空下浓缩，得到化合物2(19g,95%)，为无色的油。
1HNMR:(Y0859-04567-023,CDCl3,400MHz)δ7.52-7.50(m,1H),7.45-7.43(m,1H),7.39-7.32(m,2H),6.36-6.34(d,J=6.4Hz,1H),5.43-5.42(d,J=6.4Hz,1H),3.62(s,3H).
步骤2：(R)-(2-氯-苯基)-(4-硝基-苯磺酰氧基)-乙酸甲酯(4)的合成
在0°C和N2下，向化合物2(12g,60mmol)和TEA(10.7mL)在无水DCM(150mL)的搅拌溶液中逐滴加入化合物3(19.6g,90mmol)在DCM(50mL)中的溶液。然后搅拌该混合物3小时。用水(100mL)淬灭反应，分离有机层，用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，然后浓缩至干。用硅胶柱以(PE:EA=100:1-10:1)纯化残余物，得到化合物4(13g,56%)。
1HNMR:(Y0859-04567-040,CDCl3,400MHz)δ8.31-8.29(d,J=8.8Hz,2H),8.08-8.05(d,J=8.8Hz,2H),7.38-7.23(m,4H),6.38(s,1H),3.75(s,3H).
步骤3：(S)-(2-氯-苯基)-(2-羟基-6,7-二氢-4H-噻吩[3,2-c]吡啶-5-基)-乙酸甲酯(6)的合成
在室温和N2下搅拌化合物4(9.8g,25.4mmol)、化合物5(6.1g,31.8mmol)和KHCO3(6.36g,63.6mmol)在无水CH3CN(50mL)中的混合物15h。然后过来该盐，将滤液浓缩至干。使用硅胶柱色谱以(PE:EA=50:1-3:1)纯化残余物，得到化合物6，将其乙醇重结晶，得到白色固体(2.3g,54%)(对映体过量百分比：约80%)。通过SFC分离化学纯的化合物6，得到光学纯的产物(1.71g)(对映体过量百分比：100%)，为白色固体。
1HNMR:(Y0859-04567-052-1,CDCl3,400MHz)δ7.53-7.50(m,1H),7.43-7.40(m,1H),7.31-7.27(m,2H),6.01(s,1H),4.90(s,1H),4.18-4.13(m,1H),3.93-3.89(d,J1=12.4Hz,1H),3.72(s,3H),3.26-3.23(d,J1=11.6Hz,1H),3.04-2.99(m,1H),2.63-2.57(m,1H),2.37-2.31(m,1H),1.91-1.81(m,1H).
步骤4：(S)-(2-氯-苯基)-[2-(二甲氧基-磷酰氧基)-6,7-二氢-4H-噻吩[3,2-c]吡啶-5-基]-乙酸甲酯(8)的合成
在0°C和N2下向化合物6(500mg,1.48mmol)和TEA(600mg,5.92mmol)在无水DCM(5mL)中的搅拌溶液中逐滴加入化合物7(265mg,1.84mmol)。然后在室温下搅拌该混合物12小时，用水淬灭反应。用NaHCO3溶液和盐水洗涤有机层，经无水Na2SO4干燥，浓缩至干。用硅胶柱以(PE:EA=30:1-1:1)纯化残余物，得到化合物7(248mg,38%)，为白色固体。
1HNMR:(Y0859-04567-055,CDCl3,400MHz)δ7.65-7.67(m,1H),7.42-7.39(m,1H),7.29-7.26(m,2H),6.26(s,1H),4.89(s,1H),3.87(s,3H),3.84(s,3H),3.72(s,3H),3.68-3.65(m,2H),2.87-2.86(m,2H),2.74-2.73(m,2H).
步骤5：(S)-(2-氯-苯基)-(2-膦酰氧基-6,7-二氢-4H-噻吩[3,2-c]吡啶-5-基)-乙酸甲酯(式V化合物)的合成
在室温和N2下向化合物8(450mg,1.01mmol)在无水DCM(10mL)中的溶液中加入TMSBr(1.54mg,10.1mmol)。然后搅拌该混合物2小时，在减压下去除溶剂。将残余物重新溶解在甲醇中，浓缩至干。该残余物通过HPLC分离(TFA)系统，得到式V化合物(110mg,26%)，为白色固体。
1HNMR:(D2O,400MHz)δ7.51-7.55(m,1H),7.49-7.36(m,3H),6.06(s,1H),5.76(s,1H),4.19-4.14(m,1H),3.99-3.95(m,1H),3.71(s,3H),3.70-3.61(m,2H),3.02-3.01(m,2H).
31PNMR:(D2O,400MHz)δ3.746.
LCMS:m/z(Neg)417.9[M-H]+.
实施例2：式VI化合物的制备
制备方案：
步骤1：(S)-(2-氯-苯基)-[2-(二-叔-丁氧基-磷酰氧基甲氧基)-6,7-二氢-4H-噻吩[3,2-c]吡啶-5-基]-乙酸甲酯(10)的合成
在-78°C和N2下向实施例1步骤3中制备的化合物6(480mg,1.41mmol)和NaI(430mg,2.82mmol)在无水THF(3mL)中的搅拌溶液中逐滴加入LHMDS(4.23mL,THF中1.0M,2.85mmol)，然后在室温下搅拌该混合物30分钟，之后加入化合物9(540mg,2.11mmol)，再搅拌10小时。用NH4Cl溶液淬灭反应，用EA萃取。用NaHCO3溶液和盐水洗涤有机层，经无水Na2SO4干燥，浓缩至干。用硅胶柱以(PE:EA=50:1-3:1)纯化残余物，得到化合物10(52mg,7%)，为白色固体。
1HNMR:(CDCl3,400MHz)δ7.69-7.66(m,1H),7.41-7.39(m,1H),7.30-7.24(m,2H),6.11(s,1H),5.44(s,1H),5.41(s,1H),4.89(s,1H),3.72(s,3H),3.62-3.58(m,1H),3.49-3.46(m,1H),2.87-2.85(m,2H),2.73-2.71(m,2H),1.49(s,18H).
步骤2：(S)-(2-氯-苯基)-(2-膦酰氧基甲氧基-6,7-二氢-4H-噻吩[3,2-c]吡啶-5-基)-乙酸甲酯(式VI化合物)的合成
在0°C下向化合物10(900mg,1.61mmol)在无水DCM(5mL)中的溶液中加入TFA(3mL)。然后搅拌该混合物30分钟，在减压下去除溶解，并浓缩至干。将残余物通过HPLC分离(TFA)系统，得到式VI化合物(98mg,14%)，为白色固体。
1HNMR:(D2O,400MHz)δ7.63-7.60(m,1H),7.55-7.42(m,3H),6.12(s,1H),5.80(s,1H),5.35-5.31(d,J1=13.2Hz,2H),4.26-3.99(m,2H),3.78(s,3H),3.73-3.68(m,2H),3.14-2.99(m,2H).
31PNMR:H15084-061-1(D2O,162MHz)δ-1.744.
LCMS:m/z447.9[M+H]+.
实施例3：体内药代动力学试验
检测了本发明的式V化合物、式VI化合物以及氯吡格雷(式VII)和氯吡格雷第一代谢物(式VIII)的体内药代动力学。具体而言，给大鼠口服或静脉注射式V化合物、式VI化合物以及氯吡格雷及其第一代谢物，评价本发明的化合物与氯吡格雷在大鼠体内的药代动力学特征，考察本发明的化合物体内转化成第一代谢物的转化情况，并通过在一定时间测定大鼠体内的第一代谢物(式VIII)的血药浓度，比较本发明的化合物与氯吡格雷的生物利用度。
实验动物为雄性SD大鼠，6至8周龄，体重190-215克，购自北京维利通华实验动物技术有限公司。基于SD大鼠体重随机分成4组，每组3只动物。各组大鼠的给药化合物制剂、给药剂量、给药途径以及检测时间点等见表1。
表1.药代动力学试验情况
在药代动力学试验前，将SD大鼠禁食16小时。然后按照表1中所示经静脉或口服单个剂量的化合物或空白溶液。采取颈静脉穿刺的方式在给药后定时收集血液200μL。其中对于经静脉给药的动物组，在给药后0.083、0.25、0.5、1、2、4、6、8和24小时收集血液；对于口服给药的动物组，在给药后0.25、0.5、1、2、4、6、8和24小时收集血液。将血样收集于具有EDTA的样品管中，立即在4℃下以4000rpm离心血样5分钟，然后将血浆转移到另一个样品管中，储存于-20摄氏度。
对样品进行药代动力学检验，采用的方法和仪器如下：
HPLC：Shimadzu(DGV-20A3,SerialNO:SSI-3-0536;LC-20ADSerialNO:L20104551674USB和L20104551673USB;),CTCAnalyticsHTCPALSystem(SerialNO:4353)；
MS：ABAPI4000QTrapLC/MS/MSinstrument(SerialNO.AR19020706)
柱子：PhenomenexLuna5μC18(2.0×50mm)
流动相：95%乙腈(0.1%甲酸)和5%乙腈(0.1%甲酸)
定量方法：内标法
式V化合物、式VI化合物以及氯吡格雷和氯吡格雷第一代谢物的药代动力学图谱分别见图1。其比较结果见表2。
表2.药代动力学数据比较
NA：数据未得。
表2和图1中的数据表明，本发明化合物的生物利用率显著高于氯吡格雷，其中式V化合物比氯吡格雷提高了2-3倍，式VI化合物的生物利用率比氯吡格雷提高了7-10倍。因此，本发明的化合物可以显著降低药物剂量，降低其造成出血等副作用的风险。
实施例4：体内药效学实验--血小板凝聚抑制
本实施例检测了本发明的式V化合物、式VI化合物以及氯吡格雷(式VII)的体内药效，即血小板凝聚抑制作用。
(一)实验1：给药剂量10mg/kg
测试化合物及处理：
将13mg的各测试化合物加入到1.95mLPEG400溶液中，涡旋并超声，从而形成均匀的悬浮液或溶液。然后向其中加入4.55mL盐水并涡旋。最后溶液浓度为30%PEG400中的2mg/mL。
实验动物及处理：
实验动物为雄性SD大鼠，根据体重随机分成4组，每组3只动物。其中组1为空白对照组，施用30%的PEG400溶液。各组大鼠的给药剂量和途径见表3。
表3.血小板抑制实验(一)分组及给药情况
组 药物 药物剂量(mg/kg) 途径 数量
1 30%的PEG400溶液 - 口服 3
2 式VII化合物(氯吡格雷) 10 口服 3
3 式V化合物 10 口服 3
4 式VI化合物 10 口服 3
在实验之前，大鼠禁食16小时，然后口服空白溶液或化合物。在给药后1小时，收集4.5mL血样放入含抗凝剂的试管中，其中抗凝剂为3.8%(w/v)柠檬酸钠溶液。37℃下预加热2分钟，然后通过SiemensADVIA2120进行血小板计数，作为加入前的血小板数。之后，取1.8mL血样放入两个EP试管中，每管中的血样与0.1mL0.0375M二磷酸腺苷(ADP)溶液混合。加入ADP后2分钟进行一个血样的血小板计数，加入5分钟后进行另一个血样的血小板计数。采用以下公式计算血小板凝聚率：
血小板凝聚率=100×(加入前血小板数-加入后血小板数)/加入前血小板数
进行组间的Dunnett多重比较检验后的单因素方差分析(ANOVA)。显著性水平设定为P<0.05。结果见表4和图2A。
表4.血小板凝聚率测定结果(Mean±SD)
注：相对于组1，*p<0.05，**p<0.01
表4和图2A中的数据表明，在口服剂量10毫克/公斤的情况下，本发明的式V化合物的血小板凝聚抑制功能显著优于氯吡格雷，式VI化合物的血小板凝聚抑制功能与氯吡格雷类似。
(二)实验2：给药剂量3mg/kg
测试化合物及处理：
将4.8mg的各测试化合物加入到2.4mLPEG400溶液中，涡旋并超声，从而形成均匀的悬浮液或溶液。然后向其中加入5.6mL盐水并涡旋。最后溶液浓度为30%PEG400中的0.6mg/mL。
实验动物及处理：
实验动物为雄性SD大鼠，根据体重随机分成4组，每组3只动物。其中组1为空白对照组，施用30%的PEG400溶液。各组大鼠的给药剂量和途径见表5。
表5.血小板抑制实验(二)分组及给药情况
组 药物 药物剂量(mg/kg) 途径 数量
1 30%的PEG400溶液 - 口服 3
2 式VII化合物(氯吡格雷) 3 口服 3
3 式V化合物 3 口服 3
4 式VI化合物 3 口服 3
实验和检测过程同实验(一)。结果见表6和图2B。
表6.血小板凝聚率测定结果(Mean±SD)
注：相对于组1，*p<0.05
表6和图2B中的数据表明，在口服剂量3毫克/公斤的情况下，氯吡格雷无无血小板凝聚抑制功能，而本发明式V化合物和式VI化合物的血小板凝聚抑制功能类似，显著优于氯吡格雷。
通过上述实验可知，本发明提供的式V化合物和式VI化合物具有抗血小板凝聚功能，其中其口服利用率比氯吡格雷显著提高；口服时，本发明提供化合物的血小板凝聚抑制功能显著优于氯吡格雷，或与氯吡格雷类似。并且，式V化合物和式VI化合物是前体化合物，其在生物体内的代谢不依靠于CYP2C19的酶活性，因此可以解决亚洲人中比较普遍的氯吡格雷抵抗问题。

Claims (6)

1.一种式II所示的光学活性2-羟基四氢噻吩并吡啶衍生物或其药物可接受的盐、溶剂化物、多晶型体、对映体或外消旋混合物，
其中，
R1是Cl；
m为0或1；
n为0或1；
R2或R3独立地是氢；并且
R4或R5独立地是氢。
2.根据权利要求1所述的光学活性2-羟基四氢噻吩并吡啶衍生物或其药物可接受的盐、溶剂化物、多晶型体、对映体或外消旋混合物，其特征在于，所述2-羟基四氢噻吩并吡啶衍生物如下式V或VI所示：
3.一种权利要求2所述的光学活性2-羟基四氢噻吩并吡啶衍生物或其药物可接受的盐、溶剂化物、多晶型体、对映体或外消旋混合物的制备方法，其中式V所示化合物的制备方法为：
式VI所示化合物的制备方法为：
4.一种药物组合物，该药物组合物包含根据权利要求1或2所述的光学活性2-羟基四氢噻吩并吡啶衍生物或其药物可接受的盐、溶剂化物、多晶型体、对映体或外消旋混合物，以及药学上可接受的辅料。
5.根据权利要求1或2所述的光学活性2-羟基四氢噻吩并吡啶衍生物或其药物可接受的盐、溶剂化物、多晶型体、对映体或外消旋混合物或根据权利要求4所述的药物组合物在制备血栓和栓塞相关疾病的药物中的用途。
6.根据权利要求5所述的用途，其特征在于，所述药物为预防或治疗动脉粥样硬化疾病、心肌梗死、中风、缺血性脑血栓、外周动脉疾病、急性冠脉综合征或冠脉介入术后的血栓形成。
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