WO2014043895A1 - 光学活性的2-羟基四氢噻吩并吡啶衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents

光学活性的2-羟基四氢噻吩并吡啶衍生物及其制备方法和用途 Download PDF

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solvate
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acceptable salt
polymorph
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王志岩
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北京普禄德医药科技有限公司
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C07F9/09—Esters of phosphoric acids
    • C07F9/091—Esters of phosphoric acids with hydroxyalkyl compounds with further substituents on alkyl
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Definitions

  • the present invention relates to the field of medicine, and in particular to a method for producing a 2-hydroxytetrahydrothienopyridine derivative, a derivative thereof, a pharmaceutical composition comprising the derivative, and the derivative and the medicament Use of the composition for the preparation of a medicament for the prevention or treatment of thrombosis and embolism.
  • Background technique
  • Clopidogrel (see formula VII below) is the most widely used anti-platelet aggregation drug in the world, and is clinically used for the treatment of atherosclerotic disease, acute coronary syndrome and thrombotic complications.
  • Clopidogrel is a prodrug that is metabolized in the body by a two-step oxidation reaction of the liver CYP450 enzyme system.
  • the main enzyme activities are CYP2C19 and CYP3A4.
  • the active metabolites produced by the above two-step oxidative metabolism form a total of ⁇ 2 ⁇ 12 receptors on the surface of the platelets; and bind to the ⁇ 2 ⁇ 12 receptor to inhibit platelet aggregation.
  • the acid derivative greatly reduces the oral bioavailability of clopidogrel.
  • clopidogrel which is dependent on the metabolism of CYP450 enzymes, has a large individual difference in clinical therapeutic effect, and the phenomenon of "clopidogrel resistance" appears.
  • the genetic mutation rate of CYP2C19 is high in Asian populations (in the Chinese population, the Han nationality has a mutation rate of 18.7%, the Hui nationality has 25%, and the Mongolian population has 10.9%), resulting in loss of enzyme activity.
  • An object of the present invention is to provide a novel derivative of 2-hydroxytetrahydrothienopyridine, thereby developing an antiplatelet aggregation drug having high oral utilization rate and low anticoagulant action.
  • Another object of the present invention is to provide a process for the preparation of the optically active 2-hydroxytetrahydrothienopyridine derivative or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, polymorph, enantiomer or racemic mixture thereof.
  • Still another object of the present invention is to provide an active ingredient of the optically active 2-hydroxytetrahydrothienopyridine derivative or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, polymorph, enantiomer or racemic mixture thereof.
  • Pharmaceutical composition comprising
  • Still another object of the present invention is to provide the optically active 2-hydroxytetrahydrothienopyridine derivative or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, polymorph, enantiomer or racemic mixture or pharmaceutical composition thereof Use in pharmaceuticals.
  • the invention provides an optically active 2-hydroxytetrahydrothienopyridine derivative of formula I, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, polymorph, enantiomer or racemic mixture thereof, among them
  • n 0 or 1
  • n is an integer from 0 to 6;
  • R 2 or R 3 is independently hydrogen or d-Cs alkyl or an optionally substituted d-Cs alkyl; and or R 5 is independently hydrogen, d-doalkyl, d-doalkenyl, d- Alkoxy, aryl C do alkyl, halogen, acylamino, sulfonylamino, acyloxy or C(0)R, wherein said R is hydrogen, Crdoalkyl, C doenyl, d -do alkoxy, aryl d-doalkyl, halogen, amido, sulfonylamino or acyloxy.
  • the -hydroxytetrahydrothienopyridine ⁇ " organism is as shown in formula II:
  • the present invention provides an optically active 2-hydroxytetrahydrothienopyridine derivative, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, polymorph, enantiomer or racemic mixture thereof, wherein Is for C1;
  • n is 0 or 1;
  • R 2 , R 3 , R 4 or R 5 are independently hydrogen.
  • the present invention provides an optically active 2-hydroxytetrahydrothienopyridine derivative, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, polymorph, enantiomer or racemic mixture thereof, wherein
  • the 2-hydroxytetrahydrothienopyridine derivative is represented by the following formula V or VI:
  • the present invention provides the above optically active 2-hydroxytetrahydrothienopyridine derivative or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, polymorph, enantiomer or racemic mixture thereof,
  • R 2 and R 3 and n are as defined above description; 16 yes? , Cl, Br or I; and R 7 and R 8 are independently a protecting group.
  • R 6 is Cl.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising the present invention An optically active 2-hydroxytetrahydrothienopyridine derivative, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, polymorph, enantiomer or racemic mixture thereof, and a pharmaceutically acceptable excipient.
  • the pharmaceutically acceptable salt means that the compound of the present invention can form a pharmaceutically acceptable salt with an inorganic or organic acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, nitric acid, perchloric acid, sulfuric acid or phosphoric acid;
  • the organic acid such as ruthenium acid, trifluoroantimonic acid, acetic acid, benzoic acid, p-benzoic acid, fumaric acid, oxalic acid, maleic acid, citric acid, lactic acid, acetic acid, malic acid, almond Acid, bishydroxycacilic acid or succinic acid.
  • the solvate is, for example, a hydrate, an alcoholate or the like.
  • the pharmaceutically acceptable excipients in the pharmaceutical composition may include one or more of the following depending on the particular dosage form and mode of administration: diluents, solubilizers, disintegrants, suspending agents, lubricants, binders , fillers, flavoring agents, sweeteners, antioxidants, surfactants, preservatives, encapsulants, and pigments.
  • the pharmaceutical composition may be in any dosage form for clinical administration, such as tablets, suppositories, dispersible tablets, enteric coated tablets, chewable tablets, orally disintegrating tablets, capsules, dragees, granules, dry powders, oral solutions, injections.
  • a small needle, a lyophilized powder for injection or a large infusion is preferred, preferably an oral dosage form or an injection dosage form.
  • the present invention provides the above optically active 2-hydroxytetrahydrothienopyridine derivative or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, polymorph, enantiomer or racemic mixture thereof or the above pharmaceutical composition
  • a medicament for thrombosis and embolism-related diseases In particular, it is used to prepare drugs for preventing or treating atherosclerotic diseases, myocardial infarction, stroke, ischemic cerebral thrombosis, peripheral arterial disease, acute coronary syndrome or thrombosis after coronary intervention.
  • the present invention provides a method for treating, preventing or delaying a thrombosis and embolism-related disease, the method comprising administering to a patient in need of treatment a therapeutically effective amount of an optically active 2-hydroxytetrahydrothiophene according to the present invention.
  • a pyridine derivative or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, polymorph, enantiomer or racemic mixture thereof or a pharmaceutical composition thereof wherein the thrombotic and embolic-related disease is preferably an atherosclerotic disease, Cardiac death, stroke, ischemic cerebral thrombosis, peripheral arterial disease, acute coronary syndrome, or thrombosis after coronary intervention.
  • the optically active 2-hydroxytetrahydrothienopyridine derivative provided by the present invention or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, polymorph, enantiomer or racemic mixture thereof or the above pharmaceutical composition may be combined with other Therapy or therapeutic agent is administered together.
  • the mode of administration can be simultaneous, sequential or at regular intervals.
  • the dose of the compound or pharmaceutical composition required to effect a therapeutic, prophylactic or prolonged action will generally depend on the particular compound being administered, the patient, the particular disease or condition and its severity, the route of administration and frequency, and the like, and The specific situation is judged.
  • the dose may be 0.1 to 1000 mg/day, preferably 1 to 500 mg/day; the dose may be administered 1 to 2 times a day, preferably 2 times.
  • the present invention provides a novel compound having a remarkable effect of inhibiting platelet aggregation.
  • the oral bioavailability of the novel derivative of the present invention is significantly improved compared to clopidogrel, and since it is a precursor compound, the metabolism of the novel derivative of the present invention does not depend on the enzyme activity of CYP2C19. It can solve the more common clopidogrel resistance problem among Asians, so it is more suitable for making a variety of drugs for the treatment of related diseases.
  • Figure 1 is the results of in vivo pharmacokinetic experiments in Example 1, wherein Figure 1A - clopidogrel first metabolite, Figure 1B - clopidogrel, Figure 1C-form V compound, Figure 1 D - Formula VI compound;
  • Figure 2 is The results of the platelet aggregation inhibition experiment in Example 2, wherein Fig. 2A - oral administration of 10 mg / mL, Figure 2B - oral administration of 3 mg / mL; relative to group 1, * p ⁇ 0.05, ** p ⁇ 0.01. The best way to implement the invention
  • the experimental methods in the following examples are conventional methods unless otherwise specified.
  • the raw materials, reagent materials, etc. used in the following examples can be purchased from conventional biochemical reagent stores or pharmaceutical companies without special instructions.
  • Prep-HPLC operating conditions (Flash: Welchrom C 18, 150 x 20 mm); Wavelength 220 nm; Mobile phase: A - MeCN (0.1% TFA); B - Water (0.1% TFA); Flow rate: 25 mL /min: Injection volume: 2 mL; Run time: 30 min; Balance: 5 min.
  • Step 2 Synthesis of (R)-(2-chloro-phenyl)-(4-nitro-phenylheptanoyloxy)-acetic acid decyl ester (4)
  • Step 3 Synthesis of CS (2-chloro-phenyl)-(2-hydroxy-6,7-dihydro-4H-thiophene[3,2-c]pyridin-5-yl)-acetic acid decyl ester (6)
  • Step 4 0S (2-Chloro-phenyl)-[2-(dimethoxy-phosphoryloxy)-6,7-dihydro-4H-thiophene [3,2-c]pyridin-5-yl ] - Synthesis of decyl acetate (8) Solution of compound 6 (500 mg, 1.48 mmol) and TEA (600 mg, 5.92 mmol) (5 mL) was stirred in dropwise in dry DCM at 0 ° C under N 2 was added and the compound ⁇ (265 mg, 1.84 Mm). The mixture was then stirred at room temperature for 12 hours and the reaction was quenched with water. The organic layer was washed with a solution of NaHC0 3 and brine, dried over anhydrous Na 2 S0 4, and concentrated to dryness. The residue was purified with EtOAc EtOAcjjjjjjjjjjj
  • Step 5 CS (2-Chloro-phenyl)-(2-phosphonooxy-6,7-dihydro-4H-thiophene [3,2-c]pyridine-5-yl)-acetic acid
  • Step 2 0S (2-Chloro-phenyl)-(2-phosphonooxycarbonyloxy-6,7-dihydro-4H-thiophene [3,2-c]pyridine
  • the compound of the present invention is converted into the conversion of the first metabolite in vivo, and the bioavailability of the compound of the present invention and clopidogrel is compared by measuring the blood concentration of the first metabolite (Formula VIII) in the rat at a certain time. degree.
  • the experimental animals were male SD rats, 6 to 8 weeks old, weighing 190-215 g, purchased from Beijing Weili Tonghua Experimental Animal Technology Co., Ltd.
  • the SD rats were randomly divided into 4 groups, 3 animals in each group.
  • the formulation of the administration compound, the administration dose, the administration route, and the detection time point of each group of rats are shown in Table 1.
  • SD rats were fasted for 16 hours prior to the pharmacokinetic test.
  • a single dose of the compound or blank solution was then administered intravenously or orally as indicated in Table 1.
  • the jugular vein puncture method was used to collect blood at a time of 200 ⁇ M after administration.
  • blood was collected at 0.083, 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, and 24 hours after administration; for the group of animals orally administered, 0.25, 0.5 after administration.
  • Blood was collected at 1, 2, 4, 6, 8 and 24 hours.
  • the blood sample was collected in a sample tube with EDTA, and the blood sample was immediately centrifuged at 4000 rpm for 5 minutes at 4 ° C. Transfer the plasma to another sample tube and store at -20 degrees Celsius.
  • Quantitative method internal standard method
  • This example detects a compound of formula V, a compound of formula VI, and clopidogrel of the present invention.
  • Test compounds and treatment 13 mg of each test compound was added to 1.95 mL of PEG400 solution, vortexed and sonicated to form a homogeneous suspension or solution. Then 4.55 mL of brine was added thereto and vortexed. The final solution concentration was 2%/mL in 30% PEG 400.
  • the experimental animals were male SD rats, which were randomly divided into 4 groups according to body weight, and 3 animals in each group.
  • Group 1 was a blank control group and 30% PEG400 solution was administered.
  • the doses and routes of administration of each group of rats are shown in Table 3.
  • the rats Prior to the experiment, the rats were fasted for 16 hours and then orally administered a blank solution or compound.
  • 4.5 mL of the blood sample was collected and placed in a test tube containing an anticoagulant, wherein the anticoagulant was a 3.8% (w/v) sodium citrate solution.
  • Pre-heating was carried out at 37 ° C for 2 minutes, and then platelet count was performed by Siemens AD VIA 2120 as the number of platelets before the addition.
  • a 1.8 mL blood sample was placed in two EP tubes, and the blood sample in each tube was mixed with O. lmL 0.0375 M adenosine diphosphate (ADP) solution. Platelet counts of one blood sample were taken 2 minutes after the addition of ADP, and platelet counts of another blood sample were performed after 5 minutes of addition.
  • the platelet aggregation rate was calculated using the following formula:
  • Platelet aggregation rate 100 X (number of platelets before addition - number of platelets after addition) I before platelet count
  • each test compound was added to 2.4 mL of PEG400 solution, vortexed and sonicated to form a uniform suspension or solution. Then 5.6 mL of brine was added thereto and vortexed. The final solution concentration was 0.6 mg/mL in 30% PEG 400.
  • the experimental animals were male SD rats, which were randomly divided into 4 groups according to body weight, and 3 animals in each group.
  • Group 1 was a blank control group and 30% PEG400 solution was administered.
  • the doses and routes of administration of each group of rats are shown in Table 5.
  • the compound of the formula V and the compound of the formula VI are precursor compounds whose metabolism in vivo does not depend on the enzymatic activity of CYP2C 19, and thus can solve the problem of clopidogrel resistance which is more common in Asians.

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Abstract

本发明提供了一种式I所示的光学活性2-羟基四氢噻吩并吡啶衍生物或其药物可接受的盐、溶剂化物、多晶型体、对映体或外消旋混合物，所述化合物的制备方法和用途，以及包含所述化合物的药物组合物及其用途。本发明化合物具有明显的抗血小板凝聚作用，并且生物利用度显著高于氯吡格雷。

Description

光学活性的 2-羟基四氢噻吩并吡啶衍生物及其制备方法和用途 技术领域
本发明属于医药领域， 具体而言， 本发明涉及具有 2-羟基四氢噻吩并吡 啶衍生物、 所述衍生物的制备方法、 包含所述衍生物的药物组合物、 以及所 述衍生物和药物组合物在制备预防或治疗血栓和栓塞相关疾病中的用途。 背景技术
氯吡格雷 （Clopidogrel, 见下式 VII )是目前世界范围内应用最为广泛 的抗血小板凝聚药物， 临床上用于治疗动脉粥样硬化疾病、 急性冠脉综合征 及血栓性并发症等。
Figure imgf000002_0001
VII。
氯吡格雷是一个前体药物， 在体内经过肝脏 CYP450酶系的两步氧化反 应， 代谢产生活性代谢物， 其中主要的酶活性为 CYP2C19、 CYP3A4。
Figure imgf000002_0002
VIII
Figure imgf000002_0003
IX
上述两步氧化代谢产生的活性代谢物与血小板表面 Ρ2Υ12受体形成共^; 结合，通过拮抗 Ρ2Υ12受体从而抑制血小板的凝聚。然而，研究发现，有 85% 的氯吡格雷原型药物经由肝脏内人体肝羧酸酶 1酯解为非活性的氯吡格雷羧 酸衍生物， 大大降低了氯吡格雷的口服生物利用度。 此外， 由于不同个体肝 脏内 CYP450酶系表达的差异， 使得依赖 CYP450酶系代谢起效的氯吡格雷 在临床治疗效果上产生较大的个体差异， 出现 "氯吡格雷抵抗"现象。 并且， 在亚洲人群中 CYP2C19遗传突变率高 （在中国人群中， 汉族有 18.7%的突 变率、 回族有 25%、 蒙古族有 10.9% ) , 导致酶活性丧失。
因此， 本领域仍然需要开发口服利用度高、 抗凝血效果显著、 甚至不依 靠于 CYP2C19的酶活性即可代谢成活性药物的氯吡格雷前体化合物。 发明内容
本发明的目的在于提供一种新型 2-羟基四氢噻吩并吡啶的衍生物，从而 开发口服利用率高、 抗凝血作用小的抗血小板凝聚药物。
具体而言， 本发明一个目的在于提供一种光学活性 2-羟基四氢噻吩并 吡啶衍生物或其药物可接受的盐、 溶剂化物、 多晶型体、 对映体或外消旋 混合物。
本发明的另一个目的在于提供所述光学活性 2-羟基四氢噻吩并吡啶衍 生物或其药物可接受的盐、 溶剂化物、 多晶型体、 对映体或外消旋混合物 的制备方法。
本发明的又一个目的在于提供以所述光学活性 2-羟基四氢噻吩并吡啶 衍生物或其药物可接受的盐、 溶剂化物、 多晶型体、 对映体或外消旋混合 物为活性成分的药物组合物。
本发明的再一个目的在于提供所述光学活性 2-羟基四氢噻吩并吡啶衍 生物或其药物可接受的盐、 溶剂化物、 多晶型体、 对映体或外消旋混合物 或药物组合物在制药方面的用途。
本发明的还一个目的在于提供采用所述光学活性 2-羟基四氢噻吩并吡 啶衍生物或其药物可接受的盐、 溶剂化物、 多晶型体、 对映体或外消旋混 合物或者采用所述药物组合物用于治疗相关疾病的方法。
为了实现上述目的， 本发明采取的技术方案如下：
一方面， 本发明提供式 I所示的光学活性 2-羟基四氢噻吩并吡啶衍生 物或其药物可接受的盐、 溶剂化物、 多晶型体、 对映体或外消旋混合物，
Figure imgf000004_0001
其中
RJ ^L F, Cl、 Br或 I;
m为 0或 1 ;
n为 0至 6的整数；
R2或 R3独立地是氢或 d-Cs烷基或任选地取代的 d-Cs烷基； 并且 或 R5独立地是氢、 d-do烷基、 d-do烯基、 d-do烷氧基、 芳基 C do烷基、 卤素、 酰氨基、 磺酰氨基、 酰氧基或 C(0)R，， 其中所述 R，为 氢、 Crdo烷基、 C do烯基、 d-do烷氧基、 芳基 d-do烷基、 卤素、 酰氨基、 磺酰氨基或酰氧基。
优选地， -羟基四氢噻吩并吡啶 ^"生物如式 II所示：
Figure imgf000004_0002
其中， 基团 Ri、 R2、 R3、 R4或 R5以及 m和 n如上文所定义。
根据本发明的一些实施方式， 本发明提供光学活性 2-羟基四氢噻吩并 吡啶衍生物或其药物可接受的盐、 溶剂化物、 多晶型体、 对映体或外消旋 混合物， 其中， 是为 C1;
优选地， n为 0或 1 ;
优选地， R2、 R3、 R4或 R5独立地是氢。
根据本发明的一些实施方式， 本发明提供达光学活性 2-羟基四氢噻吩 并吡啶衍生物或其药物可接受的盐、 溶剂化物、 多晶型体、 对映体或外消 旋混合物，其中，所述 2-羟基四氢噻吩并吡啶衍生物如下式 V或 VI所示：
Figure imgf000005_0001
Figure imgf000005_0002
VI。
另一方面， 本发明还提供上述光学活性 2-羟基四氢噻吩并吡啶衍生物 或其药物可接受的盐、 溶剂化物、 多晶型体、 对映体或外消旋混合物， 所 骤：
Figure imgf000005_0003
III IV
其中， R2和 R3以及 n如说明书上文所定义； 1 6是？、 Cl、 Br或 I； 以及 R7和 R8独立地是保护基团。 优选地， R6是 Cl。
根据本发明的具体实施方式，太 W
Figure imgf000005_0004
6 ( VIII ) V
Figure imgf000005_0005
10 VI
6 ( VIII )
再一方面， 本发明提供一种药物组合物， 该药物组合物包含根据本发 明的光学活性 2-羟基四氢噻吩并吡啶衍生物或其药物可接受的盐、溶剂化 物、 多晶型体、 对映体或外消旋混合物， 以及药学上可接受的辅料。
所述药物可接受的盐是指本发明的化合物可以与无机酸或有机酸形 成可药用盐， 其中无机酸诸如盐酸、 氢溴酸、 氢碘酸、 硝酸、 高氯酸、 硫 酸或磷酸； 所述有机酸诸如曱橫酸、 三氟曱橫酸、 乙橫酸、 苯橫酸、 对曱苯 蹟酸、 富马酸、 草酸、 马来酸、 柠檬酸、 乳酸、 乙酸、 苹果酸、 杏仁酸、 双 羟蔡酸或琥珀酸。
所述溶剂化物例如水合物、 醇合物等。
选择和制备药物可接受的盐和溶剂化物等是本领域公知技术。
根据具体剂型和施用方式， 所述药物组合物中的药学上可接受的辅料 可以包括下述的一种或多种： 稀释剂、 增溶剂、 崩解剂、 悬浮剂、 润滑剂、 粘合剂、 填充剂、 矫味剂、 甜味剂、 抗氧化剂、 表面活性剂、 防腐剂、 包 裹剂、 和色素等。
所述药物组合物可以为临床施用的任何剂型， 例如片剂、 栓剂、 分散 片、 肠溶片、 咀嚼片、 口崩片、 胶嚢、 糖衣剂、 颗粒剂、 干粉剂、 口服溶 液剂、 注射用小针、 注射用冻干粉针或大输液， 优选为口服剂型或注射剂 型。
又一方面， 本发明提供上述光学活性 2-羟基四氢噻吩并吡啶衍生物或 其药物可接受的盐、 溶剂化物、 多晶型体、 对映体或外消旋混合物或上述 药物组合物在制备血栓和栓塞相关疾病的药物中的用途。 特别是用于制备 预防或治疗动脉粥样硬化疾病、 心肌梗死、 中风、 缺血性脑血栓、 外周动 脉疾病、 急性冠脉综合征或冠脉介入术后的血栓形成的药物。
还一方面， 本发明提供一种用于治疗、 预防或延緩血栓和栓塞相关疾 病的方法， 所述方法包括给予有治疗需要的患者治疗有效量的根据本发明 的光学活性 2-羟基四氢噻吩并吡啶衍生物或其药物可接受的盐、 溶剂化 物、 多晶型体、 对映体或外消旋混合物或上述药物组合物， 其中所述血栓 和栓塞相关疾病优选为动脉粥样硬化疾病、 心 更死、 中风、 缺血性脑血 栓、 外周动脉疾病、 急性冠脉综合征或冠脉介入术后的血栓形成。 并且， 本发明提供的光学活性 2-羟基四氢噻吩并吡啶衍生物或其药物可接受的 盐、 溶剂化物、 多晶型体、 对映体或外消旋混合物或上述药物组合物可以 与其它疗法或治疗剂共同施用。 施用方式可以为同时、 顺序或以一定时间 间隔进行。 实施治疗、 预防或延緩等作用所需的化合物或药物组合物的剂量通常 取决于施用的具体化合物、 患者、 具体疾病或病症及其严重程度、 给药途 径和频率等， 并且需要由主治医师根据具体情况判定。 例如， 在通过口服 途径施用本发明提供的化合物或药物组合物时，其剂量可为 0.1至 lOOOmg/ 天， 优选 1至 500mg/天； 所述剂量可以分每日 1至 2次给药， 优选 2次。
综上所述， 本发明提供了一种新型的具有显著的抑制血小板聚集作用 的化合物。 实验证明， 相比氯吡格雷， 本发明的新型衍生物的口服生物利用 率显著提高， 并且由于是前体化合物， 本发明的新型衍生物在生物体内的代 谢不依靠于 CYP2C19的酶活性， 因此可以解决亚洲人中比较普遍的氯吡格 雷抵抗问题， 因此更适合制成多种剂型的药物， 以用于治疗相关疾病。 附图说明
以下， 结合附图来详细说明本发明的实施例：
图 1为实施例 1中体内药代动力学实验结果， 其中图 1A—氯吡格雷第 一代谢物， 图 1B—氯吡格雷， 图 1C一式 V化合物， 图 1D—式 VI化合物； 图 2为实施例 2中血小板凝聚抑制实验结果， 其中图 2A—口服给药 lOmg/mL, 图 2B—口月良给药 3mg/mL; 相对于组 1 , * p<0.05, ** p<0.01。 实施发明的最佳方式
下面结合具体实施方式对本发明进行进一步的详细描述， 给出的实施 例仅为了阐明本发明， 而不是为了限制本发明的范围。
下述实施例中的实验方法， 如无特殊说明， 均为常规方法。 下述实施 例中所用的药材原料、 试剂材料等， 如无特殊说明， 均可自常规生化试剂 商店或药品经营企业购买得到。
实施例 1-2的实验仪器和条件如下：
在 Bruker Avance III 400 MHz和 Bruker Fourier 300 MHz上记录 1H NMR图语， TMS用作内标。
在以 ES (+)或 (-) 电离模式运行的 Agilent LC/MSD 1200 Series (柱子： ODS 2000 (50 4.6 mm, 5 μηι) )的 quadrupole质谱仪上得到 LCMS; T = 30 °C ; 流速 = 1.5 mL/min; 检测波长： 214 nm:
Prep-HPLC运行条件： （Flash: Welchrom C 18, 150 x 20 mm); 波长 220 nm; 流动相： A—— MeCN (0.1% TFA); B——水 (0.1% TFA); ； 流速： 25 mL /min: 注入体积： 2 mL; 运行时间： 30 min; 平衡： 5 min。
手' ί生 HPLC: 柱子： chiralpak IC, 250 mm 4.6 mm, 5 urn; ¾ 动' ί生： 己 烷 /乙醇 /二乙胺 = 70:30:0.3 ; 流速： 1.0 mL/min; 波长： 230 nm; T = 30
°C。 实施例 1: 式 V化合物的制备
合成方案
Figure imgf000008_0001
6 ( VIII ) 步骤 1 : (R)-(2-氯-苯基) -羟基-乙酸曱酯 (2)的合成
Figure imgf000008_0002
向化合物 1 (18.6 g, 0.1 mol)在曱醇（100 mL)中的搅拌溶液中加入浓硫酸 (2 mL)。 然后回流加热该混合物 3笑傲是， 在真空下去除多余曱醇。 将油状 残余物放入 200 mL二氯曱烷中，然后用 10%碳酸钾的水溶液 (240 mL)洗涤， 萃取有机溶剂， 干燥， 然后在真空下浓缩， 得到化合物 2 (19 g, 95%) , 为无 色的油。
¾ NMR: (Y0859-04567-023, CDC13, 400 MHz) δ 7.52-7.50 (m, 1H), 7.45-7.43 (m, 1H), 7.39-7.32 (m, 2H), 6.36-6.34 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 5.43-5.42 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 3.62 (s, 3H).
步骤 2: (R)-(2-氯-苯基) -(4-硝基-苯橫酰氧基) -乙酸曱酯 (4)的合成
Figure imgf000009_0001
在 0 °C和 N2下， 向化合物 2 (12 g, 60 mmol)和 TEA (10.7 mL)在无水 DCM (150 mL)的搅拌溶液中逐滴加入化合物 3 (19.6 g, 90 mmol)在 DCM (50 mL)中的溶液。 然后搅拌该混合物 3小时。 用水 (100 mL)淬灭反应， 分离有 机层，用盐水洗涤，经无水 Na2S04干燥，然后浓缩至干。用硅胶柱以 (PE: EA = 100: 1-10:1)纯化残余物， 得到化合物 4 (13 g, 56 %)。
¾ NMR: (Y0859-04567-040, CDC13, 400 MHz) δ 8.31-8.29 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 8.08-8.05 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.38-7.23 (m, 4H), 6.38 (s, 1H), 3.75(s, 3H).
步骤 3: CS (2-氯-苯基) -(2-羟基 -6,7-二氢 -4H-噻吩 [3,2-c]吡啶 -5-基) -乙酸 曱酯 (6)的合成
Figure imgf000009_0002
在室温和 N2下搅拌化合物 4 (9.8 g, 25.4 mmol), 化合物 5 (6.1 g, 31.8 mmol)和 KHC03 (6.36 g, 63.6 mmol)在无水 CH3CN (50 mL)中的混合物 15 h。 然后过来该盐， 将滤液浓缩至干。使用硅胶柱色谱以 (PE: EA = 50:1-3:1)纯化 残余物， 得到化合物 6, 将其乙醇重结晶， 得到白色固体 (2.3 g, 54 %) (对映 体过量百分比： 约 80 % ) 。 通过 SFC分离化学纯的化合物 6, 得到光学纯 的产物（1.71 g) (对映体过量百分比： 100 % ) , 为白色固体。
¾ NMR: (Y0859-04567-052-1, CDC13, 400 MHz) δ 7.53-7.50 (m, 1H),
7.43-7.40 (m, 1H), 7.31-7.27 (m, 2H), 6.01 (s, 1H), 4.90 (s,lH), 4.18-4.13 (m, 1H), 3.93-3.89 (d, Ji = 12.4 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.26-3.23 (d, Jx = 11.6 Hz, 1H) 3.04-2.99 (m, 1H), 2.63-2.57 (m, 1H), 2.37-2.3 l(m, 1H), 1.91-1.81(m, 1H).
步骤 4: 0S (2-氯-苯基) -[2- (二曱氧基 -磷酰氧基) -6,7-二氢 -4H-噻吩 [3,2-c] 吡啶 -5-基] -乙酸曱酯 (8)的合成
Figure imgf000010_0001
在 0 °C和 N2下向化合物 6 (500 mg, 1.48 mmol)和 TEA (600 mg, 5.92 mmol)在无水 DCM (5 mL)中的搅拌溶液中逐滴加入化合物 Ί (265 mg, 1.84 mmol)。 然后在室温下搅拌该混合物 12小时， 用水淬灭反应。 用 NaHC03 溶液和盐水洗涤有机层，经无水 Na2S04干燥，浓缩至干。用硅胶柱以 (PE: EA = 30: 1-1 : 1)纯化残余物， 得到化合物 7 (248 mg, 38 %), 为白色固体。
¾ NMR: (Y0859-04567-055, CDC13, 400 MHz) δ Ί .65-1.61 (m, IH), 7.42-7.39 (m, IH), 7.29-7.26 (m, 2H), 6.26 (s, IH), 4.89 (s, IH), 3.87 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.68-3.65 (m, 2H), 2.87-2.86 (m, 2H), 2.74-2.73 (m, 2H).
步骤 5: CS (2-氯-苯基) -(2-膦酰氧基 -6,7-二氢 -4H-噻吩 [3,2-c]吡啶 -5-基) - 乙酸
Figure imgf000010_0002
在室温和 N2下向化合物 8 (450 mg, 1.01 mmol)在无水 DCM (10 mL)中 的溶液中加入 TMSBr (1.54 mg, 10.1 mmol)。 然后搅拌该混合物 2小时， 在 减压下去除溶剂。 将残余物重新溶解在曱醇中， 浓缩至干。 该残余物通过 HPLC分离（TFA)系统， 得到式 V化合物（110 mg, 26 %) , 为白色固体。
¾ NMR: (D20, 400 MHz) δ 7.51-7.55 (m, IH), 7.49-7.36 (m, 3H), 6.06 (s, IH), 5.76 (s, IH), 4.19-4.14 (m, IH), 3.99-3.95 (m, IH), 3.71 (s, 3H), 3.70-3.61 (m, 2H), 3.02-3.01 (m, 2H).
31P NMR: (D20, 400 MHz) δ 3.746.
LCMS: m/z (Neg) 417.9 [M - H]+. 实施例 2: 式 VI化合物的制备
制备方案：
Figure imgf000011_0001
步骤 1 : 0S (2-氯-苯基) -[2- (二 -叔-丁氧基 -磷酰氧基曱氧基) -6,7-二氢 -4H- 噻吩 [3,2-c]吡啶 -5-基] -乙酸曱酯（10)的合成
Figure imgf000011_0002
在 -78 °C和 N2下向实施例 1步骤 3中制备的化合物 6 (480 mg, 1.41 mmol) 和 Nal (430 mg, 2.82 mmol)在无水 THF (3 mL)中的搅拌溶液中逐滴加入 LHMDS (4.23 mL, THF中 1.0 M, 2.85 mmol),然后在室温下搅拌该混合物 30 分钟， 之后加入化合物 9 (540 mg, 2.11mmol), 再搅拌 10小时。 用 N C1溶 液淬灭反应，用 EA萃取。用 NaHC03溶液和盐水洗涤有机层，经无水 Na2S04 干燥， 浓缩至干。 用硅胶柱以 (PE: EA = 50: 1-3:1)纯化残余物， 得到化合物 10 (52 mg, 7 %), 为白色固体。
¾ NMR: (CDC13, 400 MHz) δ 7.69-7.66 (m, IH), 7.41-7.39 (m, IH), 7.30-7.24 (m, 2H), 6.11 (s, IH), 5.44 (s, IH), 5.41 (s, IH), 4.89 (s, IH), 3.72 (s, 3H), 3.62-3.58 (m, IH), 3.49-3.46 (m, IH), 2.87-2.85 (m, 2H), 2.73-2.71 (m, 2H), 1.49 (s, 18H).
步骤 2: 0S (2-氯-苯基) -(2-膦酰氧基曱氧基 -6,7-二氢 -4H-噻吩 [3,2-c]吡啶
Figure imgf000011_0003
1 Q VI
在 0 °C下向化合物 10 (900 mg, 1.61 mmol)在无水 DCM (5 mL)中的溶液 中加入 TFA (3 mL)。 然后搅拌该混合物 30分钟， 在减压下去除溶解， 并浓 缩至干。 将残余物通过 HPLC分离（TFA)系统， 得到式 VI化合物 (98 mg, 14 %), 为白色固体。
¾ NMR: (D20, 400 MHz) δ 7.63-7.60 (m, 1H), 7.55-7.42 (m, 3H), 6.12 (s, 1H), 5.80 (s, 1H), 5.35-5.31 (d, Jx = 13.2 Hz, 2H), 4.26-3.99 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.73-3.68 (m, 2H), 3.14-2.99 (m, 2H).
31P NMR: H15084-061- 1 (D20, 162 MHz) δ -1.744.
LCMS: m/z 447.9 [M + H]+. 实施例 3: 体内药代动力学试验
检测了本发明的式 V化合物、 式 VI化合物以及氯吡格雷 （式 VII )和 氯吡格雷第一代谢物（式 VIII )的体内药代动力学。 具体而言， 给大鼠口服 或静脉注射式 V化合物、 式 VI化合物以及氯吡格雷及其第一代谢物， 评价 本发明的化合物与氯吡格雷在大鼠体内的药代动力学特征， 考察本发明的化 合物体内转化成第一代谢物的转化情况， 并通过在一定时间测定大鼠体内的 第一代谢物（式 VIII )的血药浓度， 比较本发明的化合物与氯吡格雷的生物 利用度。
实验动物为雄性 SD大鼠， 6至 8周龄， 体重 190-215克， 购自北京维 利通华实验动物技术有限公司。 基于 SD大鼠体重随机分成 4组， 每组 3 只动物。 各组大鼠的给药化合物制剂、 给药剂量、 给药途径以及检测时间 点等见表 1。
Figure imgf000012_0001
Figure imgf000012_0002
在药代动力学试验前，将 SD大鼠禁食 16小时。 然后按照表 1中所示 经静脉或口服单个剂量的化合物或空白溶液。 采取颈静脉穿刺的方式在给 药后定时收集血液 200μΙ^。其中对于经静脉给药的动物组，在给药后 0.083、 0.25、 0.5、 1、 2、 4、 6、 8和 24小时收集血液； 对于口服给药的动物组， 在给药后 0.25、 0.5、 1、 2、 4、 6、 8和 24小时收集血液。 将血样收集于 具有 EDTA的样品管中， 立即在 4 °C下以 4000rpm离心血样 5分钟， 然后 将血浆转移到另一个样品管中， 储存于 -20摄氏度。
对样品进行药代动力学检验， 采用的方法和仪器如下：
HPLC: Shimadzu (DGV-20A3, Serial NO: SSI-3-0536; LC-20AD Serial
NO: L20104551674 USB和 L20104551673 USB;), CTC Analytics HTC PAL
System (Serial NO: 4353);
MS: AB API4000 Q Trap LC/MS/MS instrument (Serial NO. AR19020706) 柱子： Phenomenex Luna 5μ C18 (2.0x50 mm)
流动相： 95%乙腈（0.1%曱酸）和 5%乙腈（0.1%曱酸）
定量方法： 内标法
式 V化合物、 式 VI化合物以及氯吡格雷和氯吡格雷第一代谢物的药代动 力学图谱分别见图 1。 其比较结果见表 2。
表 2. 药代动力学数据比较
Figure imgf000013_0001
NA: 数据未得。
表 2和图 1中的数据表明， 本发明化合物的生物利用率显著高于氯吡格 雷， 其中式 V化合物比氯吡格雷提高了 2-3倍， 式 VI化合物的生物利用率比氯 吡格雷提高了 7-10倍。 因此， 本发明的化合物可以显著降低药物剂量， 降低 其造成出血等副作用的风险。 实施例 4 : 体内药效学实验——血小板凝聚抑制
本实施例检测了本发明的式 V化合物、 式 VI化合物以及氯吡格雷 （式
VII ) 的体内药效， 即血小板凝聚抑制作用。
(一 ) 实验 1 : 给药剂量 10mg/kg
测试化合物及处理： 将 13mg的各测试化合物加入到 1.95mL PEG400溶液中， 涡旋并超声， 从而形成均匀的悬浮液或溶液。 然后向其中加入 4.55mL盐水并涡旋。 最后 溶液浓度为 30% PEG 400中的 2mg/mL。
实验动物及处理：
实验动物为雄性 SD大鼠， 根据体重随机分成 4组， 每组 3只动物。 其中组 1为空白对照组， 施用 30%的 PEG400溶液。 各组大鼠的给药剂量 和途径见表 3。
表 3. 血小板抑制实验（一） 分组及给药情况
Figure imgf000014_0001
在实验之前， 大鼠禁食 16小时， 然后口服空白溶液或化合物。 在给药后 1小时， 收集 4.5mL血样放入含抗凝剂的试管中， 其中抗凝剂为 3.8% (w/v)柠 檬酸钠溶液。 37°C下预加热 2分钟， 然后通过 Siemens AD VIA 2120进行血小 板计数， 作为加入前的血小板数。 之后， 取 1.8mL血样放入两个 EP试管中， 每管中的血样与 O. lmL 0.0375M二磷酸腺苷（ ADP )溶液混合。 加入 ADP后 2 分钟进行一个血样的血小板计数， 加入 5分钟后进行另一个血样的血小板计 数。 采用以下公式计算血小板凝聚率：
血小板凝聚率 = 100 X (加入前血小板数-加入后血小板数 ) I加入前 血小板数
进行组间的 Dunnett多重比较检验后的单因素方差分析（ ANOVA ) 。 显 著性水平设定为 P<0.05。 结果见表 4和图 2A。
表 4. 血小板凝聚率测定结果（Mean士 SD )
Figure imgf000014_0002
注： 相对于组 1 , * p<0.05 , ** p<0.01
表 4和图 2A中的数据表明， 在口服剂量 10毫克 /公斤的情况下， 本发明的 式 V化合物的血小板凝聚抑制功能显著优于氯吡格雷， 式 VI化合物的血小板 凝聚抑制功能与氯吡格雷类似。
(二） 实验 2: 给药剂量 3mg/kg
测试化合物及处理：
将 4.8mg的各测试化合物加入到 2.4mL PEG400溶液中， 涡旋并超声， 从而形成均匀的悬浮液或溶液。 然后向其中加入 5.6mL盐水并涡旋。 最后溶 液浓度为 30% PEG 400中的 0.6mg/mL。
实验动物及处理：
实验动物为雄性 SD大鼠， 根据体重随机分成 4组， 每组 3只动物。 其中组 1为空白对照组， 施用 30%的 PEG400溶液。 各组大鼠的给药剂量 和途径见表 5。
表 5. 血小板抑制实验（二） 分组及给药情况
Figure imgf000015_0001
实验和检测过程同实验（一） 。 结果见表 6和图 2B。
表 6. 血小板凝聚率测定结果（Mean士 SD )
Figure imgf000015_0002
注： 相对于组 1 , * p<0.05
表 6和图 2B中的数据表明， 在口服剂量 3毫克 /公斤的情况下， 氯吡格雷 无无血小板凝聚抑制功能， 而本发明式 V化合物和式 VI化合物的血小板凝聚 抑制功能类似， 显著优于氯吡格雷。 通过上述实验可知， 本发明提供的式 V化合物和式 VI化合物具有抗血小 板凝聚功能， 其中其口服利用率比氯吡格雷显著提高； 口服时， 本发明提供 化合物的血小板凝聚抑制功能显著优于氯吡格雷，或与氯吡格雷类似。并且， 式 V化合物和式 VI化合物是前体化合物， 其在生物体内的代谢不依靠于 CYP2C 19的酶活性， 因此可以解决亚洲人中比较普遍的氯吡格雷抵抗问题。

Claims

权 利 要 求
1、 一种式 I所示的光学活性 2-羟基四氢噻吩并吡啶衍生物或其药物 可接受的盐、 溶剂化物、 多晶型体、 对映体或外消旋混合物，
Figure imgf000017_0001
I
其中，
RJ ^L F , Cl、 Br或 I;
m为 0或 1 ;
n为 0至 6的整数；
R2或 R3独立地是氢或 d-Cs烷基或任选地取代的 d-Cs烷基； 并且 或 R5独立地是氢、 d-do烷基、 d-do烯基、 d-do烷氧基、 芳基 CrCu)烷基、 卤素、 酰氨基、 磺酰氨基、 酰氧基或 C(0)R，， 其中所述 R，为 氢、 d-do烷基、 d-do烯基、 d-do烷氧基、 芳基 d-do烷基、 卤素、 酰氨基、 磺酰氨基或酰氧基。
2、 根据权利要求 1所述的光学活性 2-羟基四氢噻吩并吡啶衍生物或 其药物可接受的盐、 溶剂化物、 多晶型体、 对映体或外消旋混合物， 其特 征在于， 所 2-羟基四氢噻吩并吡啶衍生物如式 II所示：
Figure imgf000017_0002
II
其中， 基团 Ri、 R2、 R3、 R4或 R5以及 m和 n如权利要求 1所定义。
3、 根据权利要求 1或 2所述的光学活性 2-羟基四氢噻吩并吡啶衍生 物或其药物可接受的盐、 溶剂化物、 多晶型体、 对映体或外消旋混合物， 其特征在于， 是为 Cl。
4、 根据权利要求 1至 3中任一项所述的光学活性 2-羟基四氢噻吩并 吡啶衍生物或其药物可接受的盐、 溶剂化物、 多晶型体、 对映体或外消旋 混合物， 其特征在于， n为 0或 1。
5、 根据权利要求 1至 4中任一项所述的光学活性 2-羟基四氢噻吩并 吡啶衍生物或其药物可接受的盐、 溶剂化物、 多晶型体、 对映体或外消旋 混合物， 其特征在于， R2、 R3、 R4或 R5独立地是氢。
6、 根据权利要求 1至 5中任一项所述的光学活性 2-羟基四氢噻吩并 吡啶衍生物或其药物可接受的盐、 溶剂化物、 多晶型体、 对映体或外消旋 混合物， 其特征在于， 所述 2-羟基四氢噻吩并吡啶衍生物如下式 V或 VI 所示：
Figure imgf000018_0001
VI。
7、 一种权利要求 1至 6中任一项所述的光学活性 2-羟基四氢噻吩并 吡啶衍生物或其药物可接受的盐、 溶剂化物、 多晶型体、 对映体或外消旋 混合物的制备方法， 所述制备方法包括使式 III所示化合物与式 IV所示化
Figure imgf000018_0002
其中， R2和 R3以及 n如权利要求 1至 6中任一项所定义；
R6 ^: F, Cl、 Br或 I； 以及
R7和 R8独立地是保护基团。
8、 根据权利要求 7所述的制备方法， 其特征在于， R6是 Cl。
9、 一种药物组合物， 该药物组合物包含根据权利要求 1至 6中任一 项所述的光学活性 2-羟基四氢噻吩并吡啶衍生物或其药物可接受的盐、溶 剂化物、 多晶型体、 对映体或外消旋混合物， 以及药学上可接受的辅料。
10、根据权利要求 1至 6中任一项所述的光学活性 2-羟基四氢噻吩并 吡啶衍生物或其药物可接受的盐、 溶剂化物、 多晶型体、 对映体或外消旋 混合物或根据权利要求 8所述的药物组合物在制备血栓和栓塞相关疾病的 药物中的用途；
优选地， 所述药物为预防或治疗动脉粥样硬化疾病、 心肌梗死、 中风、 缺血性脑血栓、 外周动脉疾病、 急性冠脉综合征或冠脉介入术后的血栓形 成。
11、 一种用于治疗、 预防或延緩血栓和栓塞相关疾病的方法， 所述方 法包括给予有治疗需要的患者治疗有效量的根据权利要求 1至 6中任一项 所述的光学活性 2-羟基四氢噻吩并吡啶衍生物或其药物可接受的盐、溶剂 化物、 多晶型体、 对映体或外消旋混合物或根据权利要求 8所述的药物组 合物；
优选地， 所述血栓和栓塞相关疾病优选为动脉粥样硬化疾病、 心肌梗 死、 中风、 缺血性脑血栓、 外周动脉疾病、 急性冠脉综合征或冠脉介入术 后的血栓形成。
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