WO2015039577A1 - 噻吩并哌啶衍生物及其用途 - Google Patents

噻吩并哌啶衍生物及其用途 Download PDF

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王国成
钟俊
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天士力控股集团有限公司
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Definitions

  • the invention relates to the field of organic chemistry and medicinal chemistry.
  • the present invention relates to a thienopiperidinyl derivative and a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof, and to a process for the preparation of the thienopiperidine derivative and the thienopiperidine derivative and The use of the pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof for preparing an antiplatelet aggregation drug and a medicament for treating and preventing cardiovascular and cerebrovascular diseases.
  • Clopidogrel (Clopidogrel) is a thienopyridine that inhibits platelet activity efficiently. It is an antiplatelet drug widely used in patients with acute coronary syndrome and percutaneous coronary intervention. Its structural formula is as follows:
  • Clopidogrel Clopidogrel is an inactive prodrug that requires the conversion of a liver cytochrome P450 (CYP450) enzyme to form an active metabolite.
  • CYP450 liver cytochrome P450
  • a pharmaceutically active metabolite of clopidogrel 2-oxo-clopidogrel clopidogrel binds to the adenosine diphosphate (ADP) receptor P2Y12 on the platelet membrane surface and acts to block ADP binding to platelet receptors.
  • ADP adenosine diphosphate
  • secondary ADP-mediated activation of glycoprotein GPIIbPIIIa complex thereby inhibiting platelet aggregation (Arterioscler. Thromb. Vase. Biol., 1999, 19(8): 2002-2011)
  • o Chloropyrrolide can significantly reduce stent The incidence of subacute thrombosis reduces the incidence of cardiovascular events such as death and recurrent MI. However, recent studies have found that approximately 11% to 44% (Am. Heart J., 2009, 157(2): 375-382) have low or no response to clopidogrel. For "clopidogrel resistance”.
  • Another object of the present invention is to provide a process for producing the optically active thienopiperidine derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Still another object of the present invention is to provide the optically active thienopiperidine derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof or Use of a pharmaceutical composition having these compounds for the preparation of a drug against platelet aggregation.
  • Still another object of the present invention is to provide a method for anti-platelet aggregation using the optically active thienopiperidine derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a pharmaceutical composition containing the same.
  • a further object of the present invention is to provide a use of the optically active thienopiperidinyl derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a pharmaceutical composition containing the same for the preparation of a medicament for preventing or treating cardiovascular and cerebrovascular diseases.
  • Still another object of the present invention is to provide a method for preventing or treating cardiovascular and cerebrovascular diseases using the optically active thienopiperidine derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a pharmaceutical composition containing the same.
  • Formula (III) In the formulae (I) to (III), X is P or S, m is 0 or 1, n is 0 or 1, and R and R' are the same or different, and each is independently hydrogen and halogen. Substituted or unsubstituted C r C 4 straight or branched anthracene, phenyl or substituted phenyl.
  • the ester derivative is formed by a conventional method with sulfuric acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, tartaric acid, fumaric acid, maleic acid, citric acid, acetic acid, formic acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, oxalic acid or succinic acid. salt.
  • a pharmaceutical composition which comprises the thienopiperidinyl phosphate derivative of any one of paragraphs 1 to 9 or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof.
  • composition of paragraph 10 wherein the pharmaceutical composition further comprises a pharmaceutically acceptable carrier.
  • cardiovascular and cerebrovascular disease is one or more of heart failure, stroke, and unstable angina.
  • a method for anti-platelet aggregation which comprises administering to a subject a thienopiperidine phosphate derivative according to any one of paragraphs 1 to 9 or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof or administering paragraph 10 Or the pharmaceutical composition of 11.
  • a method for preventing or treating cardiovascular and cerebrovascular diseases comprising administering to a subject the thienopiperidine phosphate derivative according to any one of paragraphs 1 to 9, or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof Or the pharmaceutical composition of paragraph 10 or 11 is administered.
  • the present invention provides an optically active thienopiperidinyl derivative having the structure of the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a pharmaceutical composition containing the above compound as an active ingredient:
  • the compound of the formula (I) of the present invention may be represented by the following formula (II) and formula (III):
  • Formula (III) In the formulae (I) to (III), X is P or S m is 0 or 1 n is 0 or 1 R R ' may be the same or different, each independently being hydrogen, substituted by halogen or not Substituted dC 4 linear or branched anthracene, phenyl or substituted phenyl.
  • R R ' may be the same or different, each independently being hydrogen, CH 3 -CH 3 CH 2 -, propyl, CC1 3 CH 2 - or phenyl; more preferably, the propyl group is an isopropyl group;
  • R R ' may be the same or different, each independently being hydrogen, CH 3 -CH 3 CH 2 -, C a group, CCl 3 CH 2 -, butyl or phenyl; more preferably, the propyl group is an isopropyl group, and the butyl group is a tert-butyl group;
  • X is S m is 0 n is 0
  • R is hydrogen, CH 3 - CH 3 CH 2 -propyl, CCl 3 CH 2 -, butyl or benzene More preferably, the propyl group is an isopropyl group and the butyl group is a tert-butyl group.
  • the thienopiperidine derivative of the present invention is preferably the following compound:
  • the present invention also provides a pharmaceutically acceptable acid addition salt of the thienopiperidine derivative, wherein the salt may be a thienopiperidine derivative with sulfuric acid, hydrochloric acid or hydrobromic acid. , organic acid or inorganic acid such as phosphoric acid, tartaric acid, fumaric acid, maleic acid, citric acid, acetic acid, formic acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, oxalic acid or succinic acid formed by conventional methods as the present invention
  • the present invention provides a process for the preparation of the thienopiperidinyl derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • VI can also be used.
  • the compound of the invention TSC-9 can be prepared by:
  • R is chlorine or a hydroxyl group.
  • the preparation method of the compound of the formula (IV) of the starting material can be prepared by referring to the literature of Journal of Medicinal Chemistry, 2012, 55(7), 3342-3352.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising the thienopiperidine derivative of the present invention or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof as an active ingredient ingredient.
  • the pharmaceutical composition may further contain a pharmaceutically acceptable carrier, as needed.
  • the pharmaceutically acceptable carrier can be either solid or liquid.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be prepared as a solid or semisolid pharmaceutical preparation in the form of a powder (for example, a dispersible powder), a tablet, a capsule, a suppository, a paste, a gel, or the like, in which case a solid carrier is usually used.
  • a solid carrier is usually used.
  • the solid carrier to be used is preferably one or more of a diluent, a flavoring agent, a solubilizer, a lubricant, a suspending agent, a binder, a swelling agent, a coating agent and the like.
  • the carrier contains 5 wt% to 70 wt% of the micronized active ingredient.
  • suitable solid carriers include magnesium carbonate, magnesium stearate, talc, sucrose, lactose, pectin, dextrin, starch, gelatin, tragacanth, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, low Boiling point wax, cocoa butter, etc.
  • Solid or semi-solid pharmaceutical preparations are easy to administer and thus are preferred preparation forms, and solid preparations typified by tablets, powders, capsules, in particular, are the most advantageous oral solid preparations for absorption.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can also be prepared into a liquid preparation.
  • the liquid preparations include solutions, injections, suspensions, and emulsions.
  • an injection for parenteral administration may be in the form of an aqueous solution, an aqueous solution of propylene glycol or an aqueous solution of polyethylene glycol, which adjusts the isotonicity, pH, and the like of the injection to suit physiological conditions of the living body.
  • an oral aqueous solution can be prepared by dissolving the above active ingredient in water, followed by adding a suitable coloring agent, flavoring agent, stabilizer, and thickening agent; or, the micronized active ingredient can be dispersed in a viscous substance ( Suspensions suitable for oral administration are prepared in such solutions as natural or synthetic gums, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, and other known suspending media.
  • the dosage unit form of the formulation refers to a physical separation unit suitable as a single dose, each unit containing a predetermined amount of the desired therapeutic effect. Active ingredient.
  • dosage unit forms can be in the form of a package such as a tablet, a capsule or a powder in a vial or vial, or an ointment, gel or cream in a tube or vial.
  • the amount of active ingredient per unit dosage form may vary, it will generally be adjusted in the range of from 1 to 1000 mg, depending on the potency of the active ingredient selected.
  • the amount of treatment initiated is lower than the optimal dose of the active ingredient, and then the dosage is gradually increased until the optimal therapeutic effect is achieved.
  • the total daily dose can be divided into several parts and administered in fractions.
  • the present invention relates to the use of the thienopiperidinyl derivative or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof for the preparation of a medicament for treating or preventing heart failure, stroke, unstable heart, especially in the preparation of an antiplatelet aggregation drug the use of.
  • the present invention has the beneficial effects of:
  • the present invention provides a novel compound having a significant inhibition of platelet aggregation, which is a clopidogrel metabolite 2-oxo-clopidogrel prodrug, which does not require CYP2C19 enzyme in vivo.
  • Metabolizable to 2-oxo-clopidogrel, with fast onset and high efficacy, and the invention is expected to solve the problem of "clopidogrel resistance" caused by the difference in expression of P450 (cytoch rome P450, CYP) enzymes in different individuals. .
  • 2-Oxo-clopidogrel intermediate IV 200 mg, 0.6 mmol was dissolved in 5 ml of anhydrous tetrahydrofuran, cooled to minus 20 ° C, and lithium diisopropylamine (2.0 M, 0.5 ml, 1 mmol) was added and stirred 20 In a minute, the compound Va (104 mg, 0.72 mmol) was added to the reaction mixture, and the mixture was allowed to react to room temperature for 12 hours. The reaction was quenched with 4% hydrochloric acid, and 50 ml of ethyl acetate was added and washed with sodium hydrogen carbonate and brine. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and filtered. Purification by silica gel column chromatography (EtOAc (EtOAc:EtOAc:EtOAc)
  • 2-Oxo-clopidogrel intermediate IV (500 mg, 1.5 mmol) was dissolved in 10 ml of anhydrous tetrahydrofuran and cooled to below zero. °+[ ⁇ + ] 0L£ z/ui: SM '(IK 3 ⁇ 4i) £L'Z-£LZ ⁇ 3 ⁇ 4I) LS'Z-6S'Z '(HI ' « SV£-l£'£ '(HI 09'£-W£ '(HI 's) Z6'f '(HI 'P) SZ'9 '(HOI 3 ⁇ 4i) fZ'L-££'L '(HS ZVL-LVL '(HI 3 ⁇ 4 9'L - ⁇ LL S :(3 ⁇ 4XD 'zffiM 00t)3 ⁇ 4IMN H,
  • ADP concentration below 0.9 ⁇ 1/1
  • ADP concentration below 0.9 ⁇ 1/1
  • a second irreversible condensed phase occurs shortly after the end of the condensed phase and after depolymerization.
  • the maximum cohesion rate of the irreversible coacervation phase can be used to evaluate the effect of the test article on coagulation function.
  • the Plyson NJ4 semi-automatic platelet aggregation instrument was used to observe the inhibitory effect of the test article provided by Tasly Holding Group Co., Ltd. on platelet aggregation.
  • ADP purchased from Sigma; clopidogrel reference “Chinese Journal of Medicinal Chemistry” 2007, Volume 17 (3) 163- 165 method for preparation; Prasugrel reference “China Pharmaceutical Industry Journal” 2012, 43 volumes (8 issues) 647-649 Methods were prepared; Vicatril was prepared by reference to Journal of Medicinal Chemistry, 2012, 55(7), 3342-3352.
  • Tested items 7 tested products were provided by Tasly Holding Group Co., Ltd.
  • test article is suspended in CMC at a concentration of 0.25% by weight, and administered at a dose of 3 mg/kg body weight.
  • Test rats were randomly divided into negative control group, clopidogrel group, prasugrel group, vikagrel group, TSC-1 group, TSC-2 group, TSC-3 group and TSC-4 group according to their body weight. , TSC-5 group, TSC-6 group, TSC-7 group, TSC-8 group and TSC-9 group, the number n of each group of rats is as shown in Table 1.
  • TSC-4 group 3 46 ⁇ 5 ⁇ 8 ⁇ 16*
  • TSC-9 group 3 3 25.7+3.25*
  • each test article significantly inhibited platelet aggregation in rats, and reversed the aggregation of platelet second phase, causing depolymerization. It can be seen that the thienopiperidine derivatives of the present invention and pharmaceutically acceptable salts thereof can be effectively used for inhibiting platelet aggregation.
  • Platelets are a key component of normal coagulation mechanism and an important cause of pathological thrombosis.
  • Platelet aggregation is the initiating factor of intra-arterial thrombosis, which causes cardiovascular and cerebrovascular diseases (such as heart failure, stroke, unstable angina, etc.). It plays a key role.
  • cardiovascular and cerebrovascular diseases such as heart failure, stroke, unstable angina, etc.
  • the thienopiperidine derivatives of the present invention and pharmaceutically acceptable salts thereof can be effectively used for inhibiting platelet aggregation, they can be effectively used for preventing or treating various diseases caused by platelet aggregation, including but not limited to Cardiovascular and cerebrovascular diseases, such as heart failure, stroke, unstable angina, etc.

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Abstract

本发明涉及一种噻吩并哌啶衍生物或其可药用酸加成盐以及含有这些化合物的药物组合物，本发明涉及的噻吩并哌啶衍生物具有式（I）结构。式（I）中，式（A）为-O-R或者＝O；X为P或S，m为0或1，n为0或1，R、R'可相同或不同，分别各自独立地为氢、被卤素取代或未取代的C1-C4直链或支链烷烃基、苯基或取代苯基。本发明还涉及所述类噻吩并哌啶衍生物在制备抗血小板凝聚以及治疗或预防心脑血管疾病药物方面的用途。

Description

噻吩并哌啶衍生物及其用途
技术领域
本发明涉及有机化学和药物化学领域。 具体而言， 本发明涉及一种噻吩并哌啶衍生物及其可 药用酸加成盐， 本发明还涉及所述噻吩并哌啶衍生物的制备方法以及所述噻吩并哌啶衍生物及其 可药用酸加成盐在制备抗血小板凝聚的药物以及治疗和预防心脑血管疾病的药物中的应用。 背景技术
氯吡格雷 （Clopidogrel ) 是一种噻吩并吡啶类药物， 能高效地抑制血小板活性， 是目前广泛 应用于急性冠脉综合征以及行经皮冠状动脉介入治疗患者的抗血小板药物， 其结构式如下：
Figure imgf000003_0001
氯吡格雷 氯吡格雷是一种无活性的前体药物， 需要经过肝脏细胞色素 P450 (CYP450 ) 酶转化形成活 代谢物， 其代谢过程如下：
Figure imgf000003_0002
氯吡格雷 2-氧代-氯吡格雷 氯吡格雷的药学活性代谢物 该代谢物与血小板膜表面二磷酸腺苷 （adenosine diphosphate, ADP) 受体 P2Y12结合， 发 挥阻断 ADP与血小板受体结合以及继发 ADP介导的糖蛋白 GPIIbPIIIa复合物活化的作用， 从而 抑制血小板凝聚 （Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. , 1999 , 19(8): 2002-2011 ) o 氯吡咯雷可以明显 降低支架内亚急性血栓形成的发生率， 减少死亡、 再发心梗等心血管事件的发生。 但近来研究发 现， 大约有 11%~44% (Am. Heart J. , 2009, 157(2): 375-382) 的患者对氯吡咯雷表现为低响应、 甚至无响应， 这种现象也称为 "氯吡格雷抵抗" 。
因此， 临床需要开发起效快、 疗效高、 可避免氯吡格雷抵抗的抗血小板凝聚新药。 同时， 寻 找对于制成制剂有利的化合物， 以提高生物利用度， 减少副作用， 并有利于溶解、 吸收和服用。 发明内容
本发明的目的在于提供一种新型的作为氯吡格雷代谢物 2-氧代-氯吡格雷前药的噻吩并哌啶衍 生物， 从而开发起效快、 生物利用度高的抗血小板凝聚药物。
具体而言， 本发明一个目的在于提供一种光学活性噻吩并哌啶衍生物或其药物可接受的盐。 本发明的又一个目的在于提供以所述光学活性噻吩并哌啶衍生物或其药物可接受的盐为活性 成分的药物组合物。
本发明的另一个目的在于提供所述光学活性噻吩并哌啶衍生物或其药物可接受的盐的制备方 法。
本发明的再一个目的在于提供以所述光学活性噻吩并哌啶衍生物或其药物可接受的盐或者含 有这些化合物的药物组合物在制备抗血小板凝聚的药物方面的用途。
本发明的再一个目的在于提供以所述光学活性噻吩并哌啶衍生物或其药物可接受的盐或者含 有这些化合物的药物组合物用于抗血小板凝聚的方法。
本发明的再一个目的在于提供以所述光学活性噻吩并哌啶衍生物或其药物可接受的盐或者含 有这些化合物的药物组合物在制备预防或治疗心脑血管疾病的药物方面的用途。
本发明的再一个目的在于提供以所述光学活性噻吩并哌啶衍生物或其药物可接受的盐或者含 有这些化合物的药物组合物用于预防或治疗心脑血管疾病的方法。
即， 本申请包括如下发明：
1. 一种具有式 （I) 结构的噻吩并哌啶衍生物或其可药用酸加成盐：
Figure imgf000004_0001
式 （I)
式 （I) 中， ^为 -O-R或者 =0; X为 P或 S， m为 0或 1， n为 0或 1， R、 R'可相同或不同， 分别各自独立地为氢、 被卤素取代或未取代的 d-C4直链或支链垸烃基、 苯基或取代苯基。
2.如段落 1所述的噻吩并哌啶衍生物或其可药用酸加成盐， 其中， 所述噻吩并哌啶衍生物以 式 (II) 或式 （III) 所示：
Figure imgf000004_0002
式 （II)
Figure imgf000004_0003
式 （III) 式 （I) 至式 （III) 中， X为 P或 S， m为 0或 1， n为 0或 1， R、 R'相同或不同， 分别各自 独立地为氢、 被卤素取代或未取代的 CrC4直链或支链垸烃基、 苯基或取代苯基。
3. 如段落 1 或 2所述噻吩并哌啶衍生物或其可药用酸加成盐， 其中， 式 （I) 至式 （III) 中， X为 P， m为 0， n为 0， R、 R'相同或不同， 分别各自独立地为氢、 CH3-、 CH3CH2-、 丙基、 CC13CH2-或苯基。
4. 如段落 3所述的所述噻吩并哌啶衍生物或其可药用酸加成盐， 其中， 所述丙基为异丙基。
5.如段落 1 或 2所述的噻吩并哌啶衍生物或其可药用酸加成盐， 其中， 式 （I) 至式 （III) 中， X为 P， m为 1， n为 1， R、 R'相同或不同， 分别各自独立地为氢、 CH3-、 CH3CH2-、 丙基、 CCl3CH2-、 丁基或苯基。
6. 如段落 1或 2所述的噻吩并哌啶衍生物或其可药用酸加成盐， 其中， 式 （I) 至式 （III) 中， X为 S， m为 0， n为 0， R、 R'相同或不同， 分别各自独立地为氢、 CH3-、 CH3CH2-、 丙基、 CCl3CH2-、 丁基或苯基。
7. 如段落 5或 6所述的噻吩并哌啶衍生物或其可药用酸加成盐， 其中， 所述丙基为异丙基， 所述丁基为叔丁基。
8. 如段落 1所述噻吩并哌啶衍生物或其可药用酸加成盐， 其中， 所述噻吩并哌啶衍生物是以 下化合物：
Figure imgf000005_0001
TSC-8 O^OMe TSC-9
9. 如段落 1至 8任一项所述的噻吩并哌啶磷酸酯衍生物或其可药用酸加成盐， 其中， 所述可 药用酸加成盐是所述噻吩并哌啶磷酸酯衍生物与硫酸、 盐酸、 氢溴酸、 磷酸、 酒石酸、 富马酸、 马来酸、 柠檬酸、 乙酸、 甲酸、 甲磺酸、 对甲苯磺酸、 草酸或琥珀酸通过常规方法所形成的盐。
10. 一种药物组合物， 其特征在于， 所述药物组合物含有段落 1-9任一项所述的噻吩并哌啶 磷酸酯衍生物或其可药用酸加成盐。
11. 如段落 10所述的药物组合物， 其中， 所述药物组合物还含有药学上可接受的载体。
12. 段落 1至 9任一项所述的噻吩并哌啶磷酸酯衍生物或其可药用酸加成盐或者段落 10或 11所述的药物组合物在制备抗血小板凝聚的药物中的用途。
13. 段落 1至 9任一项所述的噻吩并哌啶磷酸酯衍生物或其可药用酸加成盐或者段落 10或 11 所述的药物组合物在制备治疗或预防心脑血管疾病的药物中的用途。
14. 如段落 13所述的用途， 其中， 所述的心脑血管疾病为心力衰竭、 中风、 不稳定心绞痛中 的一种或多种。
15.一种抗血小板凝聚的方法， 所述方法包括向受试者给予段落 1至 9任一项所述的噻吩并哌 啶磷酸酯衍生物或其可药用酸加成盐或者给予段落 10或 11所述的药物组合物。
16. 一种预防或治疗心脑血管疾病的方法， 所述方法包括向受试者给予段落 1 至 9任一项所 述的噻吩并哌啶磷酸酯衍生物或其可药用酸加成盐或者给予段落 10或 11所述的药物组合物。 具体实施方式
为了实现上述目的， 本发明采取的技术方案如下：
本发明提供一种具有式 （I) 结构的光学活性噻吩并哌啶衍生物或其药物可接受的盐或者含有 上述化合物作为活性成分的药物组合物：
Figure imgf000006_0001
式 （I) 式 （I ) 中， R'可以是 -0-R或者 =0 BP , 本发明的式 （I ) 化合物可以用如下式 （II ) 和式 (III) 表示：
Figure imgf000006_0002
式 （II)
Figure imgf000007_0001
式（III) 式（I) 至式（III) 中， X为 P或 S m为 0或 1 n为 0或 1 R R'可相同或不同， 分别各 自独立地为氢、 被卤素取代或未取代的 d-C4直链或支链垸烃基、 苯基或取代苯基。
优选地， 式（I) 至式（III) 中， X为 P m为 0 n为 0 R R'可相同或不同， 分别各自独 立地为氢、 CH3- CH3CH2-、 丙基、 CC13CH2-或苯基； 更优选地， 所述丙基为异丙基；
或者， 优选地， 式（I) 至式（III) 中， X为 P m为 1 n为 1 R R'可相同或不同， 分别 各自独立地为氢、 CH3- CH3CH2-、 丙基、 CCl3CH2-、 丁基或苯基； 更优选地， 所述丙基为异丙 基， 所述丁基为叔丁基；
或者， 优选地， 式（I) 至式（III) 中， X为 S m为 0 n为 0 R为氢、 CH3- CH3CH2- 丙基、 CCl3CH2-、 丁基或苯基； 更优选地， 所述丙基为异丙基， 所述丁基为叔丁基。
本发明所述的噻吩并哌啶衍生物优选为以下化合物：
Figure imgf000007_0002
Figure imgf000008_0001
作为本发明的另一方面， 本发明还包括所述噻吩并哌啶衍生物的可药用酸加成盐， 其中， 所 述盐可以是噻吩并哌啶衍生物与硫酸、 盐酸、 氢溴酸、 磷酸、 酒石酸、 富马酸、 马来酸、 柠檬 酸、 乙酸、 甲酸、 甲磺酸、 对甲苯磺酸、 草酸或琥珀酸等有机酸或无机酸通过常规方法所形成的 ±卜 作为本发明的另一方面， 本发明还提供所述噻吩并哌啶衍生物或其药物可接受的盐的制备方 法。
例如， 对于本发明式 （II) 所述的噻吩并哌啶衍生物， 其制备方法如下：
m=0 n=0的情形:
Figure imgf000008_0002
对于 m=l n=l的情形:
Figure imgf000008_0003
IV V
其中， 所述取代基的定义如前所述。
对于本发明式 （in) 所述的噻吩并哌啶衍生物， 其制备方法如下:
对于 m=0 n=0的情形：
6
Figure imgf000009_0001
于 m=l、
Figure imgf000009_0002
其中， 外， 式 VI也可以采 。
更具体地， 根据本发明的具体实施方式， 本发明的化合物 TSC-9可以通过下述方式制备:
■OH α
、
Figure imgf000009_0003
IV
其中， R为氯或羟基。
原料的式 （IV ) 化合物的制备方法可参考文献 Journal of Medicinal Chemistry, 2012, 55(7), 3342-3352制备。
作为本发明的另一方面， 本发明还提供一种药物组合物， 其特征在于， 所述药物组合物含有 本发明所述的噻吩并哌啶衍生物或其可药用酸加成盐作为活性成分。 根据需要， 所述药物组合物 还可含有药学上可接受的载体。 所述药学上可接受的载体可为固态或液态。
可以将本发明的药物组合物制备成粉剂 （例如可分散粉剂）、 片剂、 胶囊剂、 栓剂、 膏剂、 凝 胶剂等形式的固体或半固体药物制剂， 在此情况下， 通常使用固态载体。 所使用的固体载体优选 为稀释剂、 调味剂、 增溶剂、 润滑剂、 悬浮剂、 粘合剂、 膨胀剂、 包衣剂等中的一种或多种。 在 粉状制剂中， 载体中含有 5wt%-70wt%^ 微粒化的活性成分。 适宜的固体载体的具体实例包括碳 酸镁、 硬脂酸镁、 滑石粉、 蔗糖、 乳糖、 果胶、 糊精、 淀粉、 明胶、 黄蓍胶、 甲基纤维素、 羧甲 基纤维素钠、 低沸点蜡、 可可脂等。 固体或半固体药物制剂易于给药， 因而是优选的制剂形式， 特别是以片剂、 粉剂、 胶囊剂为代表的固体制剂是最有利于吸收的口服固体制剂。
另外， 也可以将本发明的药物组合物制备成液体制剂。 所述液体制剂包括溶液剂、 注射剂、 悬浮剂和乳剂。 例如， 非肠胃道给药的注射剂可制成水溶液的形式、 丙二醇水溶液的形式或聚乙 二醇水溶液的形式， 调节注射剂的等渗度、 pH等， 使其适于活体的生理条件。 再例如， 可通过将 上述活性成分溶解在水中， 再加入适当的着色剂、 调味剂、 稳定剂和增稠剂， 来制备口服水溶液 剂； 或者， 可将微粒化的活性成分分散在粘性物质 （如天然或合成胶）、 甲基纤维素、 羧甲基纤维 素钠和其它已知的悬浮介质中， 制备适用于口服的悬浮剂。
为了易于给药及剂量均一， 将上述药物制剂配制成剂量单位形式是特别有利的。 制剂的剂量 单位形式是指适于作为单一剂量的物理分离单位， 每个单位含有产生所期望治疗效果的预定量的 活性成分。 这种剂量单位形式可为包装形式， 如片剂、 胶囊剂或装在小管或小瓶中的粉剂， 或装 在管或瓶中的软膏剂、 凝胶剂或霜剂。
虽然每剂量单位形式中所含活性成分的量可以变化， 但一般根据所选择活性成分的效力， 调 节在 l-1000mg范围内。
本领域技术人员可按常规方法确定适于某种情况的优选剂量。 一般而言， 开始治疗的量低于 活性成分的最佳剂量， 然后逐渐增加给药剂量， 直到达到最佳治疗效果。 为方便起见， 总的日剂 量可分为几部分、 分数次给药。
作为本发明的另一方面， 本发明涉及所述噻吩并哌啶衍生物或其可药用酸加成盐在制备治疗 或预防心力衰竭、 中风、 不稳定心 特别是在制备抗血小板凝 聚药物中的用途。
本发明的有益效果在于： 本发明提供了一种新型的具有明显抑制血小板凝聚的化合物， 该化 合物为氯吡格雷代谢产物 2-氧代-氯吡格雷前药， 在生物体内无需经过 CYP2C19酶即可代谢为 2- 氧代 -氯吡格雷， 具有起效快， 疗效高， 同时该发明有望解决由于不同个体 P450 ( cytoch rome P450， CYP) 酶系表达的差异造成的 "氯吡格雷抵抗" 问题。
实施例
以下， 通过实施例进一步说明本发明， 但不作为对本发明的限制。
制备例 1
C!
o、
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IV Va TSC-1
将 2-氧代-氯吡格雷中间体 IV (200mg, 0.6 mmol ) 溶于 5 ml无水四氢呋喃， 降温至零下 20 °C , 加入二异丙胺锂 （2.0M, 0.5 ml, 1 mmol) 搅拌 20分钟， 将化合物 Va ( 104 mg, 0.72 mmol) 加入到反应液中， 自然升至室温反应 12小时， 用 4%盐酸淬灭反应， 加入 50ml乙酸乙酯， 分别 用碳酸氢钠和饱和食盐水洗涤有机层， 无水硫酸钠干燥， 过滤浓缩。 经硅胶柱层析 （石油醚:乙酸 乙酯 （PE:EA) = 4: 1 ) 纯化， 得到化合物 TSC-1 (245mg, 收率 92% )。
Ή NMR(400 MHz, CDC13): δ 7.67-7.65 (m, 1Η), 7.42-7.40 (m, 1H), 7.31-7.26 (m, 2H), 6.25 (d, 1H), 4.91 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.64-3.60 (m, 1H), 3.51-3.48 (m, 1H), 2.89-2.87 (m, 2H), 2.75-2.73 (m, 2H), MS: m/z 446 [M+l]+。
Figure imgf000010_0002
IV Vb TSC-2
将 2-氧代-氯吡格雷中间体 IV ( 500mg, 1.5 mmol) 溶于 10 ml无水四氢呋喃， 降温至零下 °+[ΐ+ ] 0L£ z/ui： SM '(IK ¾i) £L'Z-£L-Z ΧϊίΖ ¾I) LS'Z-6S'Z '(HI '« SV£-l£'£ '(HI 09'£-W£ '(HI 's) Z6'f '(HI 'P) SZ'9 '(HOI ¾i) fZ'L-££'L '(HS ZVL-LVL '(HI ¾ 9'L-\LL S :(¾XD 'zffiM 00t)¾IMN H,
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Figure imgf000012_0006
16T980/M0ZN3/X3d ..S6C0/ST0Z OAV 2H), 2.75-2.72 (m, 2H), 1.50 (s, 18H). MS: m/z 560 [M+l]+。
Figure imgf000013_0001
将 TSC-6 (500mg, 0.89 mmol),溶于 10 ml二氯甲垸中， 加入三氟乙酸 （2ml)， 室温搅拌 lh， 减压浓缩， 经硅胶柱层析 （正丁醇:甲酸:水 = 5:5:1 ) 纯化， 得到化合物 TSC-8 ( 140mg, 收率 35% )。
Ή NMR(400 MHz, DMSO): δ 7.62-7.60 (m, 1Η), 7.54-7.41 (m, 3H), 6.18 (s, 1H), 5.84 (s, 1H), 5.37-5.32 (d, 2H), 4.26-3.98 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.74-3.66 (m, 2H), 3.15-3.00 (m, 2H), MS: m/z 448 [M+l]+。
制备例 9
Figure imgf000013_0002
IV VI TSC-9
将 2-氧代-氯吡格雷中间体 IV (500mg, 1.5 mmol) 溶于 5 ml无水四氢呋喃， 降温至零下 20 °C , 加入二异丙胺锂 (LDA, 2.0M, 1.25 ml, 2.5 mmol) 搅拌 20分钟， 将化合物 VI加入到反应 液中， 自然升至室温反应 12小时， 用 4%盐酸淬灭反应， 加入 100ml乙酸乙酯， 分别用碳酸氢钠 和饱和食盐水洗涤有机层， 无水硫酸钠干燥， 过滤浓缩。 经硅胶柱层析 （PE:EA = 2:1 ) 纯化， 得 到化合物 TSC-9 (269mg, 收率 32% )。
Ή NMR(400 MHz, CDC13): δ 7.59 (s, 1H), 7.39-7.37 (m, 1H), 7.27-7.26 (d, 2H), 6.50 (brs, 1H), 6.34 (s, 1H), 4.97 (s, 1H), 3.68-3.58 (m, 5H), 2.90-2.73 (m, 4H); MS: m/z 418 [M+l]+
试验例 1 本发明化合物的药效研究
实验方法
在血小板悬浮液中加入少量 ADP (浓度在 0.9μιηο1/1以下）， 能迅速引起血小板凝聚， 但很快 又解聚； 若加入中等剂量的 ADP ( Ι.ΟμηιοΙ/l左右）， 则在第一凝聚时相结束以及解聚后不久， 又 出现第二个不可逆凝聚时相。 不可逆凝聚时相的最大凝聚率可以用于评价受试品对凝血功能的影 响。 本实验采用普利生公司 NJ4型半自动血小板凝聚仪， 观察由天士力控股集团有限公司提供的 受试品对血小板凝聚的抑制作用。
实验材料
动物： Wistar大鼠雄性， 体重 230-250g， 购自北京维通利华实验动物技术有限公司， 动物合格 证号： SCXK (京) 2007-0001
试剂： ADP, 购自 Sigma公司； 氯吡格雷参考 《中国药物化学杂志》 2007年， 17卷 （3期） 163- 165方法进行制备； 普拉格雷参考 《中国医药工业杂志》 2012年， 43卷 （8期） 647-649的 方法进行制备； 维卡格雷参考 Journal of Medicinal Chemistry, 2012, 55(7), 3342-3352进行制 备。
受试品： 7个受试品均由天士力控股集团有限公司提供。
给药剂量： 受试品以 0.25\^%的浓度在 CMC 中混悬， 以 3mg/kg体重的剂量给药， 给药体积
2ml。
实验步骤
动物分组： 将试验大鼠按照体重随机分为阴性对照组、 氯吡格雷组、 普拉格雷组、 维卡格 雷组、 TSC-1组、 TSC-2组、 TSC-3组、 TSC-4组、 TSC-5组、 TSC-6组、 TSC-7组、 TSC-8组以 及 TSC-9组， 每组大鼠的数量 n如表 1所述。
对所述大鼠给药后 2小时， 戊巴比妥钠麻醉， 腹主动脉取血， 以柠檬酸钠 1:9抗凝。 离心取富 血小板血浆和贫血小板血浆， 两者混合的体积比为贫血小板血浆:富血小板血浆 =3:1。
实验结果
表 1本发明化合物对 ADP诱导血小板凝聚的最大凝聚率影响
血小板不可逆凝聚
组别 给药剂量 mg/kg n
时相的最大凝聚率
阴性对照组 -- 5 61·22±4·73
氯吡格雷组 3 5 46.77+8.28*
普拉格雷组 3 3 20.72+18.84*
维卡格雷组 3 2 32·36±5·14*
TSC-1组 3 2 45.8+3.55*
TSC-2组 3 3 41.7±7.43*
TSC-3组 3 3 38.7±4.27*
TSC-4组 3 3 46·5±8·16*
TSC-5组 3 3 39.1+5.66*
TSC-6组 3 3 29.6+5.33*
TSC-7组 3 3 39.2+6.16*
TSC-8组 3 3 32.7±9.21*
TSC-9组 3 3 25.7+3.25*
*与正常组相比， Ρ<0.001。 在 ADP诱导的血小板凝聚实验中， 各受试品均有显著抑制大鼠血小板凝聚的作用， 并且可以 逆转血小板第二时相凝聚， 引起解聚。 可见， 本发明的噻吩并哌啶衍生物及其药物可接受的盐可 以有效地用于抑制血小板凝聚。
血小板是正常凝血机制中的一个关键成分，也是病理性血栓形成的重要原因， 血小板凝集是动 脉内血栓形成的始动因素， 在引发心脑血管疾病 （例如心力衰竭、 中风、 不稳定心绞痛等） 中起 着关键性的作用。 通过抑制血小板凝集减少了血栓形成的可能， 也就减少了心脑血管疾病发生的 机会。 因此， 抑制血小板凝聚与预防或治疗心脑血管疾病具有紧密的相关性。
因此， 由于本发明的噻吩并哌啶衍生物及其药物可接受的盐可以有效地用于抑制血小板凝聚， 因而可以有效地用于预防或治疗由血小板凝聚引起的各种疾病， 包括但不限于心脑血管疾病， 例 如心力衰竭、 中风、 不稳定心绞痛等。

Claims

权利要求书
1. 一种具有式（I) 结构的噻吩并哌啶衍生物或其可药用酸加成盐:
Figure imgf000015_0001
式 （I)
式（I) 中， ^为 -O-R或者 =0; X为 P或 S， m为 0或 1， n为 0或 1， R、 R'相同或不同， 分 别各自独立地为氢、 被卤素取代或未取代的 d-C4直链或支链垸烃基、 苯基或取代苯基。
2.如权利要求 1所述的噻吩并哌啶衍生物或其可药用酸加成盐， 其中， 所述噻吩并哌啶衍生 物以式（II) 或式（III)所示
Figure imgf000015_0002
式（II)
Figure imgf000015_0003
式（III) 式（I) 至式（III) 中， X为 P或 S， m为 0或 1， n为 0或 1， R、 R'相同或不同， 分别各自 独立地为氢、 被卤素取代或未取代的 CrC4直链或支链垸烃基、 苯基或取代苯基。
3. 如权利要求 1 或 2所述噻吩并哌啶衍生物或其可药用酸加成盐， 其中， 式 （I ) 至式
(III) 中， X为 P， m为 0， n为 0， R、 R'相同或不同， 分别各自独立地为氢、 CH3-、 CH3CH2-、 丙基、 CC13CH2-或苯基。
4. 如权利要求 3所述的所述噻吩并哌啶衍生物或其可药用酸加成盐， 其中， 所述丙基为异丙 基。
5.如权利要求 1或 2所述的噻吩并哌啶衍生物或其可药用酸加成盐， 其中， 式 （I) 至式
(III) 中， X为 P， m为 1， n为 1， R、 R'相同或不同， 分别各自独立地为氢、 CH3-、 CH3CH2-、 丙基、 CCl3CH2-、 丁基或苯基。
6. 如权利要求 1或 2所述的噻吩并哌啶衍生物或其可药用酸加成盐， 其中， 式 （I ) 至式 (III) 中， X为 S， m为 0， n为 0， R、 R'相同或不同， 分别各自独立地为氢、 CH3-、 CH3CH2-、 丙基、 CCl3CH2-、 丁基或苯基。
7. 如权利要求 5或 6所述的噻吩并哌啶衍生物或其可药用酸加成盐， 其中， 所述丙基为异丙 基， 所述丁基为叔丁基。
8. 如权利要求 1所述噻吩并哌啶衍生物或其可药用酸加成盐， 其中， 所述噻吩并哌啶衍生物 是以下化合物：
Figure imgf000016_0001
9. 如权利要求 1至 8任一项所述的噻吩并哌啶磷酸酯衍生物或其可药用酸加成盐， 其中， 所 述可药用酸加成盐是所述噻吩并哌啶磷酸酯衍生物与硫酸、 盐酸、 氢溴酸、 磷酸、 酒石酸、 富马 酸、 马来酸、 柠檬酸、 乙酸、 甲酸、 甲磺酸、 对甲苯磺酸、 草酸或琥珀酸通过常规方法所形成的 ±卜
10. 一种药物组合物， 其特征在于， 所述药物组合物含有权利要求 1-9任一项所述的噻吩并 哌啶磷酸酯衍生物或其可药用酸加成盐。
11. 如权利要求 10所述的药物组合物， 其中， 所述药物组合物还含有药学上可接受的载体。
12. 权利要求 1至 9任一项所述的噻吩并哌啶磷酸酯衍生物或其可药用酸加成盐或者权利要 求 10或 11所述的药物组合物在制备抗血小板凝聚的药物中的用途。
13. 权利要求 1至 9任一项所述的噻吩并哌啶磷酸酯衍生物或其可药用酸加成盐或者权利要 求 10或 11所述的药物组合物在制备预防或治疗心脑血管疾病的药物中的用途。
14. 如权利要求 13所述的用途， 其中， 所述的心脑血管疾病为心力衰竭、 中风、 不稳定心绞 痛中的一种或多种。
15.一种抗血小板凝聚的方法， 所述方法包括向受试者给予权利要求 1至 9任一项所述的噻吩 并哌啶磷酸酯衍生物或其可药用酸加成盐或者给予权利要求 10或 11所述的药物组合物。
16. 一种预防或治疗心脑血管疾病的方法， 所述方法包括向受试者给予权利要求 1至 9任一 项所述的噻吩并哌啶磷酸酯衍生物或其可药用酸加成盐或者给予权利要求 10或 11所述的药物组 合物。
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