CN102863457B

CN102863457B - 光学活性2-羟基四氢噻吩并吡啶衍生物及其制备方法与在制药中的用途

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Publication number: CN102863457B
Application number: CN2012103431908A
Authority: CN
Inventors: 孙宏斌; 单佳祺; 张博宇; 袁方
Original assignee: Jiangsu Vcare Pharmatech Co Ltd
Current assignee: Jiangsu Vcare Pharmatech Co Ltd
Priority date: 2010-02-02
Filing date: 2010-12-30
Publication date: 2013-10-09
Anticipated expiration: 2030-12-30
Also published as: KR20180133934A; US20150011583A1; US10000506B2; CA2824869A1; JP2018002748A; EP2532668A4; JP6420443B2; KR20190060874A; KR20120124474A; CN102120744A; WO2011095049A1; JP5988381B2; JP2013518825A; EP3290423B1; US20170121341A1; US20190055260A1; EP2532668A1; EP2532668B1; ES2637993T3; KR101984456B1

Abstract

本发明公开了光学活性的2-羟基四氢噻吩并吡啶衍生物及其制备方法与在制药中的用途；药效学实验结果表明，本发明的化合物具有显著的抑制血小板聚集作用，部分化合物的抗血小板聚集作用明显好于氯吡格雷。药代动力学实验结果表明，本发明的化合物可在体内有效地转化为药理活性代谢物而发挥其抑制血小板聚集功效，且生物利用度显著高于氯吡格雷。因此，本发明的化合物可以用于制备预防或治疗血栓相关疾病的药物。本发明还提供了所述化合物的制备方法。

Description

光学活性2-羟基四氢噻吩并吡啶衍生物及其制备方法与在制药中的用途

本申请是申请号为201010624329.7、申请日为2010年12月30日的同题专利申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及光学活性的2-羟基四氢噻吩并吡啶衍生物及其制备方法与在制药中的用途，尤其涉及2-羟基四氢噻吩并吡啶衍生物在制备预防或治疗血栓和栓塞相关疾病药物中的用途。

背景技术

氯吡格雷（Clopidogrel）是目前世界范围内应用最为广泛的抗血小板凝集药物。临床上用于治疗动脉粥样硬化疾病、急性冠脉综合征及血栓性并发症等。多年临床试验已经证实了氯吡格雷对血栓性心脑血管疾病的疗效及安全性(Lancet,1996,348:1329)。氯吡格雷是一个前体药物，它在体内经过肝脏P450酶系的两步氧化，代谢产生活性代谢物，活性代谢物与血小板表面P2Y12受体形成共价结合，通过拮抗P2Y12受体从而抑制血小板的凝集(Thromb Haemost,2000,84:891)。然而，在对其内代谢过程的研究中人们发现，有85％的氯吡格雷原型药物经由肝脏内人体肝羧酯酶1（hCE1）酯解为非活性的氯吡格雷羧酸衍生物(J Pharmacol Exp Ther,2006,319:1467)，大大降低了氯吡格雷口服生物利用度，进而导致氯吡格雷临床使用剂量大（负荷剂量为300mg氯吡格雷），起效慢，对血小板的抑制有延迟等缺点(Cardiovascular Drug Reviews,1993,11:180)。另外，由于不同个体肝脏内P450酶系表达的差异，使得依赖P450酶系代谢起效的氯吡格雷在临床治疗效果上产生较大的个体差异，例如出现“氯吡格雷抵抗”现象，仍会发生包括支架内血栓形成在内的心血管事件(Circulation,2004,109:166)。

日本三共制药公司和美国礼来制药公司开发出了新型抗血小板药物-普拉格雷（Prasugrel）。与氯吡格雷相比，虽然普拉格雷能更快速、更有效地抑制血小板聚集，但是其具有更大的出血风险。在急性冠脉综合征择期冠脉介入治疗中,普拉格雷比氯吡格雷虽能比氯吡格雷显著减少缺血事件(包括支架内血栓)的发生率,但是其出血的危险性增加了(N Engl J Med,2007,357:2001)。普拉格雷的其他不良反应是血小板减少和中性粒细胞减少等。

专利US5190938、US5874581和WO9749397公开了一些具有抗血小板聚集作用的2羟基四氢噻吩并吡啶衍生物，但这些化合物都是外消旋体混合物，且迄今尚没有研究证明这些化合物的外消旋体和对映异构体是否在疗效和安全性上存在差异。中国专利申请200810097756.7公开了一些普拉格雷和氯吡格雷的芳杂环羧酸酯衍生物，尤其是普拉格雷的一些外消旋体衍生物，但并未涉及光学活性的2-羟基四氢噻吩并吡啶的烷基羧酸酯衍生物和其他相关衍生物。

因此，临床需要开发起效快、疗效高且又可避免出血副作用的抗血小板凝集新药。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于克服上述不足之处，设计、合成新型2-羟基四氢噻吩并吡啶的各种酯类衍生物，以开发疗效好、副作用小的抗血小板凝集药物。

本发明公开了光学活性2-羟基四氢噻吩并吡啶衍生物，如通式I的化合物：

其中R¹为1~10个碳的非取代的或X取代的直链或支链烷基、OR⁴、NR⁵R⁶、苯基、Y取代的苯基、苯乙烯基、4-羟基苯乙烯基、4-羟-3-甲氧基苯乙烯基、3-吡啶基、烯基或炔基；其中X为氟、氯、溴、碘、腈基、硝基、氨基、酰氨基、磺酰氨基、三氟甲基、巯基、羟基、乙酰氧基、甲氧基、乙氧基、羧基、甲氧酰基、乙氧酰基、芳氧基、苯基或Y取代的苯基；Y为氟、氯、溴、碘、腈基、硝基、氨基、酰氨基、磺酰氨基、三氟甲基、巯基、羟基、乙酰氧基、甲氧基、乙氧基、羧基、甲氧酰基或乙氧酰基，并且Y基团处于苯环的2、3或4位；

R²为H、氟、氯、溴、碘、腈基、硝基、氨基、酰氨基、磺酰氨基、三氟甲基、巯基、羟基、乙酰氧基、甲氧基、乙氧基、羧基、甲氧酰基、乙氧酰基、1~6个碳的直链或支链烷基、烯基或炔基，并且R²基团处于苯环的2、3或4位，且当R²为2-氯时，R¹不为苯基，当R²为2-卤素时，R¹不为3-吡啶基；

R³为1～6个碳的直链或支链烷基或1～6个碳的环烷基；

R⁴为1~10个碳的直链或支链烷基或苄基；R⁵、R⁶为1~6个碳的直链或支链烷基，或NR⁵R⁶为

或

本发明式I化合物中优选R¹为1~6个碳的非取代的或X取代的直链或支链烷基、OR⁴、NR⁵R⁶、苯基、Y取代的苯基、苯乙烯基、4-羟基苯乙烯基、4-羟-3-甲氧基苯乙烯基或3-吡啶基，其中X为氨基、酰氨基、磺酰氨基、羟基、乙酰氧基、甲氧基、乙氧基、羧基、甲氧酰基、乙氧酰基、芳氧基、苯基或Y取代的苯基；Y为氟、氯、溴、碘、腈基、硝基、氨基、酰氨基、磺酰氨基、羟基、乙酰氧基、甲氧基、乙氧基、羧基、甲氧酰基或乙氧酰基，并且Y基团处于苯环的2、3或4位；R⁴为1~6个碳的直链或支链烷基或苄基；R⁵、R⁶为1~6个碳的直链或支链烷基，或NR⁵R⁶为或

本发明式I化合物中更优选R¹为甲基、乙基、丙基、叔丁基、特戊基、苯氧甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、异丁氧基、苄氧基、-N(CH₃)₂、-N(CH₂CH₃)₂、-N(CH₃)(CH₂CH₃)、苯基、2-羟基苯基、2-乙酰氧基苯基、4-甲氧基苯基、4-硝基苯基、苯乙烯基、4-羟基苯乙烯基、4-羟-3-甲氧基苯乙烯基或3-吡啶基。

本发明式I化合物中优选R²为2-氟、2-氯、2-溴、2-腈基或2-三氟甲基，且当R²为2-氯时，R¹不为苯基；当R²为2-卤素时，R¹不为3-吡啶基。

本发明式I化合物中更优选R²为2-氟或2-氯。

本发明式I化合物中优选R³为甲基或乙基。

本发明优选的化合物如下：

(S)-2-(2-乙酰氧基-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-2-(2-氯苯基)-乙酸甲酯I-2；

(S)-2-(2-丙酰氧基-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-2-(2-氯苯基)-乙酸甲酯I-3；

(S)-2-(2-丁酰氧基-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-2-(2-氯苯基)-乙酸甲酯I-4；

(S)-2-(2-(2-乙酰氧基苯甲酰氧基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-2-(2-氯苯基)-乙酸甲酯I-5；

(S)-2-(2-特戊酰氧基-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-2-(2-氯苯基)-乙酸甲酯I-7；

(S)-2-(2-(2,2-二甲基丁酰氧基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-2-(2-氯苯基)-乙酸甲酯I-8；

(S)-2-(2-肉桂酰氧基-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-2-(2-氯苯基)-乙酸甲酯I-9；

(S)-2-(2-(4-甲氧基苯甲酰氧基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-2-(2-氯苯基)-乙酸甲酯I-11；

(S)-2-(2-苯乙酰氧基-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-2-(2-氯苯基)-乙酸甲酯I-12；

(S)-2-(2-(苯氧乙酰氧基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-2-(2-氯苯基)-乙酸甲酯I-13；

(S)-2-(2-(乙氧基甲酰氧基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-2-(2-氯苯基)-乙酸甲酯I-14；

(S)-2-(2-(异丁氧基甲酰氧基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-2-(2-氯苯基)-乙酸甲酯I-15；

(S)-2-(2-(异丙氧基甲酰氧基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-2-(2-氯苯基)-乙酸甲酯I-16；

(S)-2-(2-(苄氧基甲酰氧基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-2-(2-氯苯基)-乙酸甲酯I-17；

(S)-2-(2-(N,N-二甲基氨基甲酰氧基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-2-(2-氯苯基)-乙酸甲酯I-18；

(S)-2-(2-乙酰氧基-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-2-(2-氟苯基)-乙酸甲酯I-19；

(S)-2-(2-乙酰氧基-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-2-(4-氯苯基)-乙酸甲酯I-20；

(S)-2-(2-乙酰氧基-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-2-苯基-乙酸甲酯I-21；

(S)-2-(2-(吡咯烷-1-甲酰氧基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-2-(2-氯苯基)-乙酸甲酯I-22;

(S)-2-(2-(甲氧基甲酰氧基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-2-(2-氯苯基)-乙酸甲酯I-23；

(S)-2-(2-乙酰氧基-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-2-(2-溴苯基)-乙酸甲酯I-24；

(S)-2-(2-乙酰氧基-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-2-(2-氟苯基)-乙酸乙酯I-25；

(S)-2-(2-乙酰氧基-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-2-(2-氯苯基)-乙酸乙酯I-26；

(S)-2-(2-乙酰氧基-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-2-(2-溴苯基)-乙酸乙酯I-27；

(S)-2-(2-丙酰氧基-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-2-(2-氟苯基)-乙酸甲酯I-28；

(S)-2-(2-丙酰氧基-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-2-(2-溴苯基)-乙酸甲酯I-29；

(S)-2-(2-丙酰氧基-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-2-(2-氟苯基)-乙酸乙酯I-30；

(S)-2-(2-丙酰氧基-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-2-(2-氯苯基)-乙酸乙酯I-31；

(S)-2-(2-丙酰氧基-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-2-(2-溴苯基)-乙酸乙酯I-32；

(S)-2-(2-丁酰氧基-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-2-(2-氟苯基)-乙酸甲酯I-33；

(S)-2-(2-丁酰氧基-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-2-(2-溴苯基)-乙酸甲酯I-34；

(S)-2-(2-丁酰氧基-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-2-(2-氟苯基)-乙酸乙酯I-35；

(S)-2-(2-丁酰氧基-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-2-(2-氯苯基)-乙酸乙酯I-36；

(S)-2-(2-丁酰氧基-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-2-(2-溴苯基)-乙酸乙酯I-37；

(S)-2-(2-特戊酰氧基-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-2-(2-氯苯基)-乙酸乙酯I-38；

(S)-2-(2-(2,2-二甲基丁酰氧基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-2-(2-氯苯基)-乙酸乙酯I-39；

(S)-2-(2-阿魏酰氧基-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-2-(2-氯苯基)-乙酸甲酯I-40；

(S)-2-(2-苯甲酰氧基-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-2-(2-氟苯基)-乙酸甲酯I-41；

(S)-2-(2-烟酰氧基-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-2-(4-氯苯基)-乙酸甲酯I-42；

(S)-2-(2-(2-羟基苯甲酰氧基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-2-(2-氯苯基)-乙酸甲酯I-43；

(S)-2-(2-(叔丁氧基甲酰氧基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-2-(2-氯苯基)-乙酸甲酯I-44；

(S)-2-(2-(N,N-二乙基氨基甲酰氧基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-2-(2-氯苯基)-乙酸甲酯I-45；

(S)-2-(2-(哌啶-1-甲酰氧基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-2-(2-氯苯基)-乙酸甲酯I-46。

本发明提供的式I化合物的光学纯度为70~100%，优选为90~100%%，更优选为95~100%，最优选为98~100%。

本发明的化合物还包括式I化合物的对映异构体和外消旋体。

本发明的化合物还包括式I化合物的药学上可接受的盐，包括但不限于本发明化合物与下列酸形成的酸加成盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、柠檬酸、酒石酸、磷酸、乳酸、乙酸、马来酸、富马酸、苹果酸、杏仁酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、双羟萘酸（帕莫酸）、草酸或琥珀酸。

本发明的另一目的是提供了光学活性2-羟基四氢噻吩并吡啶衍生物式I化合物的制备方法，如下反应式：

方法（1）

具体包括下列步骤：

（1）式II化合物((R)-2-(R⁷磺酰氧基)-2-(R²取代苯基)乙酸酯)与式III化合物（5,6,7,7a-四氢噻吩并[3.2-c]吡啶-2(4H)-酮）或其盐（它们的摩尔比为1:2~2:1）在碱（用量为式II化合物的1~10当量）的存在下反应，得到式IV化合物((2S)-2-(2-氧-7,7a-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(2H,4H,6H)-基)-2-(R²取代苯基)乙酸酯)或其盐，所采用的溶剂选自苯、甲苯、氯仿、正己烷、环己烷、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲基叔丁基醚、四氯化碳、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、甲醇、乙醇、丙酮、四氢呋喃、乙醚、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜中的一种或多种的混合溶剂，优选N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙腈或二氯甲烷；所采用的碱可以是三乙胺、二异丙基乙胺、1,8-二氮杂环[5,4,0]十一烯-7、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾或碳酸氢钠；反应温度为零下20℃至100℃，优选温度为10℃至60℃；式III化合物的盐选自其盐酸盐、对甲苯磺酸盐、醋酸盐、硫酸盐、磷酸盐、三氟甲磺酸盐、草酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐或氢溴酸盐；

（2）式IV化合物或其盐与式V化合物（酸酐）或式VI化合物（R¹基甲酰氯）（它们的摩尔比为1:1~1:10）在碱（用量为式IV化合物的1~10当量）存在下反应，得到式I化合物((S)-2-(2-R¹基甲酰氧基-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-2-(R²取代苯基)-乙酸酯)，所采用的反应溶剂选自苯、甲苯、氯仿、正己烷、环己烷、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲基叔丁基醚、四氯化碳、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、甲醇、乙醇、丙酮、四氢呋喃、乙醚、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜中的一种或多种的混合溶剂，优选四氢呋喃、乙腈或N,N-二甲基甲酰胺；所采用的碱选自三乙胺、氢化钠、氢化钾、1,8-二氮杂环[5,4,0]十一烯-7、吡啶、二异丙基乙胺、二异丙胺基锂、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、叔丁醇钾或叔丁醇钠；反应温度为零下20℃至100℃，优选温度为0℃至50℃；

在上述反应式中，R¹、R²、R³如上述式I化合物中所定义；R⁷为1～6个碳的烷基、三氟甲基、五氟乙基、七氟丙基、苯基或Z取代的苯基，其中Z为1～3个碳的烷基、卤素、腈基、硝基或三氟甲基，并且Z基团位于苯环的2、3或4位。

方法（2）

具体包括下列步骤：

式II化合物与式VII化合物（4,5,6,7-四氢噻吩并[3.2-c]吡啶-2-基羧酸酯）或其盐在碱存在下反应，得到式I化合物，所采用的溶剂选自苯、甲苯、氯仿、正己烷、环己烷、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲基叔丁基醚、四氯化碳、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、甲醇、乙醇、丙酮、四氢呋喃、乙醚、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜或它们中的一种或多种的混合溶剂，优选N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙腈或二氯甲烷；所采用的碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、1,8-二氮杂环[5,4,0]十一烯-7、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾或碳酸氢钠；反应温度为零下20℃至100℃，优选温度为10℃至60℃；式VII化合物的盐选自其盐酸盐、对甲苯磺酸盐、醋酸盐、硫酸盐、磷酸盐、三氟甲磺酸盐、草酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐或氢溴酸盐；

在上述反应式中，R¹、R²、R³和R⁷如上述式I化合物和式II化合物中定义。式VII化合物或其盐的制备可参照专利US5190938的方法进行。

本发明通式I化合物的对映异构体的制备可参照上述方法（1）和方法（2）进行，所不同的只是采用式II化合物的对映异构体作为起始原料。

本发明通式I化合物的外消旋体的制备也参照上述方法（1）和方法（2）进行，所不同的只是采用式II化合物的外消旋体作为起始原料。

本发明的又一目的是提供了光学活性2-羟基四氢噻吩并吡啶衍生物式I化合物在制药中的用途。

药效学实验结果表明，本发明通式I化合物具有显著的抑制血小板聚集作用，部分化合物的抗血小板聚集作用明显好于氯吡格雷。此外，式I化合物（S构型）一般都比其相应的对映异构体（R构型）和外消旋体混合物显示了更强的抑制血小板聚集作用。药代动力学实验结果表明，本发明式I化合物可在体内有效地转化为药理活性代谢物而发挥其抑制血小板聚集功效，且活性代谢物的中间代谢产物的生物利用度要显著高于氯吡格雷。上述实验结果提示，本发明化合物或其药学上可接受的盐可以用于制备预防或治疗血栓和栓塞相关疾病的药物，尤其是用于制备预防或治疗动脉粥样硬化疾病、心肌梗死、中风、缺血性脑血栓、外周动脉疾病、急性冠脉综合征或冠脉介入术后的血栓形成的药物。

本发明还提供了一种预防或治疗血栓和栓塞相关疾病的药物组合物，其中含有治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。所述药物组合物可以是普通片剂或胶囊、缓释片剂或胶囊、控释片剂或胶囊、颗粒剂、散剂、糖浆剂、口服液、注射剂等制剂学上常规的制剂形式。

本发明药物组合物中式I化合物的剂量随症状和年龄等不同而不同。对成人而言，在口服给药时，一次给药量的下限是0.1mg（优选1mg），上限是1000mg（优选500mg）；在静脉给药时，一次给药量的下限是0.01mg（优选0.1mg），上限是500mg（优选250mg）。也可根据疾病程度的不同和剂型的不同而偏离此剂量范围。

附图说明

图1化合物I-2的核磁共振氢谱。

图2化合物I-2的手性HPLC分析图谱。

图3化合物I-2’(I-2的对映异构体)的手性HPLC分析图谱。

图4化合物I-2”(I-2的外消旋体混合物)的手性HPLC分析图谱。

具体实施方式

下面通过实施例具体说明本发明的内容。在本发明中，以下所述的实施例是为了更好的阐述本发明，并不是用来限制本发明的范围。

实施例1

(R)-邻氯扁桃酸甲酯

将(R)-邻氯扁桃酸（5.6g）溶解于23.1ml甲醇中，加入催化量浓硫酸（0.12ml），加热回流2小时，冷却后减压蒸干甲醇，剩余物用二氯甲烷溶解，依次用10％碳酸钾水溶液、水洗涤，干燥二氯甲烷溶液后蒸干溶液，得无色透明油状物(R)-邻氯扁桃酸甲酯5.79g，收率96％。¹H-NMR(300MHz,CDCl₃)δ3.52(d,1H,J=4.8Hz),3.78(s,3H),5.57(d,1H,J=4.5Hz),7.26~7.31(m,2H),7.37~7.41(m,2H);ESI-MS m/z 222.9[M+Na]⁺.

实施例2

(R)-2-(2-氯苯基)-2-(4-硝基苯磺酰氧基)-乙酸甲酯（II-1）

将(R)-邻氯扁桃酸甲酯(98.4g,0.49mol，ee=99%)溶于500ml无水二氯甲烷中，加入三乙胺91ml(0.65mol)和催化量DMAP。将120g(0.54mol)对硝基苯磺酰氯溶于500ml无水二氯甲烷，0℃下滴加入反应液中，同温反应4~5小时。向反应液中加入水（500ml）分液，二氯甲烷（150mlx3）萃取水相，合并有机相后干燥，减压蒸干二氯甲烷得暗红色油状粗品206.5g，经甲醇重结晶得固体产品（II-1）154.5g，收率82%。¹H-NMR(300MHz,CDCl₃)δ3.57(s,3H),6.39(s,1H),7.21~7.39(m,4H),8.07(d,2H,J=8.9Hz),8.30(d,2H,J=8.9Hz);ESI-MS m/z 408.0[M+Na]⁺.

实施例3

(2S)-2-(2-氧-7,7a-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(2H,4H,6H)-基)-2-(2-氯苯基)-乙酸甲酯（IV-1）

将(R)-2-(2-氯苯基)-2-(4-硝基苯磺酰氧基)-乙酸甲酯（II-1）58.1g(0.15mol)、5,6,7,7a-四氢噻吩并[3.2-c]吡啶-2(4H)-酮盐酸盐（III-1）32.3g(0.17mol)和37.8g(0.38mol)碳酸氢钾加入到500ml乙腈中，反应体系用氮气保护，室温搅拌26小时。反应液静置后过滤不溶物，得暗红色母液。减压蒸干溶剂，经快速柱层析（石油醚:乙酸乙酯=4:1）得油状产品35.4g，收率70%。经乙醇重结晶得白色固体纯品（IV-1）18.1g，mp:146~148℃，ee=97.5%，[α]_D ¹⁹=+114.0°(c 0.5,MeOH)；¹H-NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.79~1.93(m,1H),2.30-2.40(m,1H),2.56~2.70(m,1H),3.00~3.27(m,2H),3.72(s,3H),3.79~3.93(m,1H),4.12~4,19(m,1H),4.89(d,1H,J=5.6Hz),6.00(d,1H,J=5.2Hz),7.26~7.50(m,4H);¹³C-NMR(75MHz,CDCl₃)δ33.9,34.0,49.0,49.7,51.1,51.6,52.2,52.4,67.3,76.6,77.0,77.4,126.6,126.8,127.2,129.8,130.1,132.7,134.8,167.2,167.4,170.8,198.6;ESI-MS m/z 338.1[M+H]⁺;HRMS Calcd for C₁₆H₁₇NO₃SCl[M+H]⁺m/z 338.0618,found 338.0626.

实施例4

(S)-2-(2-苯甲酰氧基-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-2-(2-氯苯基)-乙酸甲酯(I-1)

将(2S)-2-(2-氯苯基)-2-(2-氧-5,6,7,7a-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶基)乙酸甲酯(IV-1)（113mg）溶于乙腈(10ml)中，加入0.10ml三乙胺,在0℃下滴加151mg苯甲酸酐，滴加结束后，升温至室温反应2小时，将反应液倒入水（30ml）中，乙酸乙酯（50mlx3）萃取水相，有机相用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸干有机相得粗品，经快速柱层析（石油醚:乙酸乙酯=40:3）得(S)-2-(2-苯甲酰氧基-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-2-(2-氯苯基)-乙酸甲酯(I-1)(77mg)，收率52％,mp:84~86°C,ee=93.5%（手性HPLC分析条件：Chiralpak IC 4.6mm×250mm；柱温：25℃；流动相：90%正己烷/10%异丙醇/0.1%二乙胺；流速：0.5ml/min；检测波长：UV 254nm），[α]_D ²⁰=+34.00°(c 0.50,MeOH);

¹H-NMR(300MHz,CDCl₃)δ2.82~2.93(m,4H),3.57~3.68(m,2H),3.73(s,3H),4.95(s,1H),6.42(s,1H),7.26~8.17(m,9H);¹³C-NMR(75MHz,CDCl₃)δ25.0,48.2,50.4,52.2,67.8,112.1,125.9,127.2,128.5,128.6,129.5,129.8,130.0,130.2,133.9,134.7,149.9,163.5;ESI-MS m/z 442.1[M+H]⁺;HRMS Calcd for C₂₃H₂₁NO₄SCl[M+H]⁺m/z 442.0891,found 442.0880.

实施例5

(S)-2-(2-乙酰氧基-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-2-(2-氯苯基)-乙酸甲酯（I-2）

制备方法参照实施例4，将(2S)-2-(2-氯苯基)-2-(2-氧-5,6,7,7a-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶基)乙酸甲酯(IV-1)(6.5g)与乙酸酐(3.6ml)反应，制得(S)-2-(2-乙酰氧基-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-2-(2-氯苯基)-乙酸甲酯（I-2）(6.8g)，收率93%，经乙醇重结晶得白色固体，mp:73~75℃，ee=98.9%（手性HPLC分析条件：Chiralpak IC 4.6mm×250mm；柱温：25℃；流动相：92%正己烷/8%四氢呋喃/0.1%二乙胺；流速：0.5ml/min；检测波长：UV 254nm），[α]_D ²³=+45.00°(c=1.0,CH₃OH)；¹H-NMR(300MHz,CDCl₃)δ2.26(s,3H),2.65~2.90(m,4H),3.47~3.69(m,2H),3.72(s,3H),4.92(s,1H),6.26(s,1H),7.24~7.70(m,4H);¹³C-NMR(75MHz,CDCl₃)δ20.2,24.5,47.6,49.8,51.6,67.3,111.5,125.3,126.6,128.8,128.9,129.3,129.4,133.3,134.2,149.1,167.2,170.7;ESI-MS m/z 380.0[M+H]⁺;HRMS Calcd for C₁₈H₁₉NO₄SCl[M+H]⁺m/z 380.0723,found380.0737.

实施例6

(R)-2-(2-乙酰氧基-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-2-(2-氯苯基)-乙酸甲酯（I-2’）

制备方法参照实施例4，将(2R)-2-(2-氯苯基)-2-(2-氧-7,7a-二氢噻吩[3.2-c]吡啶-5(2H,4H,6H)基)-乙酸甲酯（IV-1’）(制备方法参照实施例1-3)与乙酸酐反应，制得(R)-2-(2-乙酰氧基-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-2-(2-氯苯基)-乙酸甲酯（I-2’），ee=98.2%(手性HPLC分析条件：同实施例5),[α]_D ²³=-44.00°(c=1.0,CH₃OH)。

实施例7

(S)-2-(2-丙酰氧基-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-2-(2-氯苯基)-乙酸甲酯（I-3）

制备方法参照实施例4，将(2S)-2-(2-氯苯基)-2-(2-氧-7,7a-二氢噻吩[3.2-c]吡啶-5(2H,4H,6H)基)-乙酸甲酯（IV-1）(338mg)与丙酸酐(0.27ml)反应，制得(S)-2-(2-丙酰氧基-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-2-(2-氯苯基)-乙酸甲酯（I-3）(267mg)，收率66％,ee=96.5%(手性HPLC分析条件：同实施例4)，[α]_D ²⁰=+36.00°(c 0.50,MeOH);¹H-NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.23(t,3H,J=7.4Hz),2.55(q,2H,J=7.7Hz),2.76~2.78(m,2H),2.87~2.88(m,2H),3.53(d,1H,J=14.2Hz),3.65(d,1H,J=13.6Hz),3.72(s,3H),4.91(s,1H),6.26(s,1H),7.26~7.69(m,4H);¹³C-NMR(75MHz,CDCl₃)δ8.8,21.1,25.0,27.4,48.2,50.3,52.2,67.8,106.2,111.7,125.6,127.2,129.1,129.5,129.8,130.0,123.7,149.8,171.2;ESI-MS m/z 394.1[M+H]⁺;HRMS Calcd for C₁₉H₂₁NO₄SCl[M+H]⁺m/z 394.0883,found 394.0880.

实施例8

(S)-2-(2-丁酰氧基-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-2-(2-氯苯基)-乙酸甲酯(I-4)

制备方法参照实施例4，将(2S)-2-(2-氯苯基)-2-(2-氧-7,7a-二氢噻吩[3.2-c]吡啶-5(2H,4H,6H)基)-乙酸甲酯（IV-1）(86mg)与丁酸酐(90μl)反应，制得(S)-2-(2-丁酰氧基-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-2-(2-氯苯基)-乙酸甲酯（I-4）(51mg)，收率49％,ee 96.3%(手性HPLC分析条件：同实施例4),[α]_D ²⁰=+32.00°(c 0.50,MeOH)；¹H-NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.00(t,3H,J=5.2Hz),1.74(q,2H,J=5.2Hz),2.47~2.52(m,2H),2.76~2.78(m,2H),2.86~2.89(m,2H),3.53(d,1H,J=14.3Hz),3.65(d,1H,J=14.2Hz),3.72(s,3H),4.90(s,1H),6.25(s,1H),7.24~7.69(m,4H);¹³C-NMR(75MHz,CDCl₃)δ13.5,18.2,25.0,35.8,48.2,50.3,52.1,67.9,111.8,125.7,127.1,129.2,129.4,129.8,130.0,133.8,134.7,149.7,170.4,171.2;ESI-MSm/z408.1[M+H]⁺;HRMS Calcd for C₂₀H₂₃NO₄SCl[M+H]⁺m/z 408.1035,found 408.1036.

实施例9

(S)-2-(2-(2-乙酰氧基苯甲酰氧基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-2-(2-氯苯基)-乙酸甲酯(I-5)

将338mg的(2S)-2-(2-氯苯基)-2-(2-氧-7,7a-二氢噻吩[3.2-c]吡啶-5(2H,4H,6H)基)-乙酸甲酯（IV-1）溶于15ml四氢呋喃中，滴加0.83ml三乙胺，搅拌十分钟后加入600mg乙酰水杨酰氯，室温搅拌24h，将反应液倒入饱和NaHCO₃溶液（20ml），用乙酸乙酯（50ml x 3）萃取，浓缩蒸干，快速柱层析（石油醚：乙酸乙酯=5:1），得(S)-2-(2-(2-乙酰氧基苯甲酰氧基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-2-(2-氯苯基)-乙酸甲酯（I-5）(280mg),收率：56%，ee=96.1%（手性HPLC分析条件：Chiralpak IC 4.6mm×250mm；柱温：25℃；流动相：85%正己烷/15%四氢呋喃/0.1%二乙胺；流速：0.5ml/min；检测波长：UV 254nm），[α]_D ²⁰=+14.00°(c 0.50,CHCl₃)；¹H-NMR(300MHz,CDCl₃)δ2.34(s,3H),2.79~2.81(m,2H),2.90~2.93(m,2H),3.54~3.66(m,2H),3.72(s,3H),4.93(s,1H),6.37(s,1H),7.14~7.36(m,4H),7.39~8.15(m,4H);¹³C-NMR(75MHz,CDCl₃)δ20.93,24.93,48.04,50.12,52.12,67.65,112.61,117.34,118.97,121.66,124.09,126.14,127.12,129.35,129.45,129.79,129.92,130.71,132.12,133.54,134.71,135.73,149.32,151.12,161.32,169.47,171.17;ESI-MS m/z 500[M+H]⁺,522[M+Na]⁺;HRMS Calcd for C₂₅H₂₃NO₆SCl[M+H]⁺m/z 500.0931,found 500.0935.

实施例10

(S)-2-(2-烟酰氧基-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-2-(2-氯苯基)-乙酸甲酯(I-6)

制备方法参照实施例9，将(2S)-2-(2-氯苯基)-2-(2-氧-7,7a-二氢噻吩[3.2-c]吡啶-5(2H,4H,6H)基)-乙酸甲酯（IV-1）(338mg)与烟酰氯(512mg)反应，制得(S)-2-(2-烟酰氧基-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-2-(2-氯苯基)-乙酸甲酯(I-6)(173mg),收率：39%,mp:92~94°C，ee=97.7%（手性HPLC分析条件：Chiralpak IC 4.6mm×250mm；柱温：25℃；流动相：50%正己烷/50%异丙醇/0.1%二乙胺；流速：0.8ml/min；检测波长：UV 254nm），[α]_D ²⁰=+34.00°(c 0.50,MeOH);¹H-NMR(500MHz,CDCl ₃)δ2.80~2.82(m,2H),2.91~2.93(m,2H),3.58(d,1H,J=14.3Hz),3.69(d,1H,J=14.3Hz),3.71(s,3H),4.93(s,1H),6.45(s,1H),7.25~7.45(m,4H),7.69(m,1H),8.38~8.41(m,1H),8.83~8.84(m,1H),9.34(m,1H);¹³C-NMR(75MHz,CDCl₃)δ24.93,48.05,50.24,52.11,67.73,112.43,123.47,124.66,126.33,127.11,129.32,129.43,129.78,129.89,133.59,134.68,137.54,149.18,151.19,154.07,162.17,171.16;ESI-MS m/z 443.1[M+H]⁺,465.1[M+Na]⁺;HRMS Calcd for C₂₂H₂₀N₂O₄SCl[M+H]⁺m/z 443.0839,found 443.0832.

实施例11

(S)-2-(2-特戊酰氧基-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-2-(2-氯苯基)-乙酸甲酯(I-7)

制备方法（1）

制备方法参照实施例9，将(2S)-2-(2-氯苯基)-2-(2-氧-7,7a-二氢噻吩[3.2-c]吡啶-5(2H,4H,6H)基)-乙酸甲酯（IV-1）(338mg)与特戊酰氯(738μl)反应，制得(S)-2-(2-特戊酰氧基-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-2-(2-氯苯基)-乙酸甲酯(I-7)(360mg),收率：85%,mp:105~107°C，ee=99.1%(手性HPLC分析条件：同实施例5),[α]_D ²⁰=+38.00°(c 0.50,MeOH);¹H-NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.30(s,9H),2.77~2.79(m,2H),2.87~2.88(m,2H),3.53(d,

1H,J=14.2Hz),3.65(d,1H,J=14.2Hz),3.72(s,3H),4.90(s,1H),6.26(s,1H),7.23~7.69(m,4H);¹³C-NMR(75MHz,CDCl₃)δ24.93,26.95,39.09,48.12,50.29,52.09,67.77,111.39,125.53,127.10,129.01,129.38,129.76,129.92,133.73,134.68,150.08,171.20,175.17;ESI-MS m/z 422.2[M+H]⁺;HRMS Calcd for C₂₁H₂₅NO₄SCl[M+H]⁺m/z 422.1198,found 422.1193.

制备方法（2）

将58.1mg(0.15mmol)(R)-2-(2-氯苯基)-2-(4-硝基苯磺酰氧基)-乙酸甲酯（II-1）、47mg(0.17mmol)4,5,6,7-四氢噻吩并[3.2-c]吡啶-2-基特戊酸酯盐酸盐(VII-1)（参照专利US5190938的方法制备）和38mg(0.38mmol)碳酸氢钾加入到5ml乙腈中，反应体系用氮气保护，室温搅拌过夜。反应液静置后过滤不溶物，减压蒸干溶剂，经快速柱层析（石油醚:乙酸乙酯=4:1）得(S)-2-(2-特戊酰氧基-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-2-(2-氯苯基)-乙酸甲酯(I-7)(43mg)，收率69%。

实施例12

(S)-2-(2-(2,2-二甲基丁酰氧基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-2-(2-氯苯基)-乙酸甲酯(I-8)

制备方法参照实施例9，将(2S)-2-(2-氯苯基)-2-(2-氧-7,7a-二氢噻吩[3.2-c]吡啶-5(2H,4H,6H)基)-乙酸甲酯（IV-1）(338mg)与2,2-二甲基丁酰氯（824μl）反应，制得(S)-2-(2-(2,2-二甲基丁酰氧基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-2-(2-氯苯基)-乙酸甲酯(I-8)(326mg),收率：75%，mp:98~100°C,ee=99.5%(手性HPLC分析条件：同实施例5),[α]_D ²⁰=+36.00°(c 0.50,MeOH);¹H-NMR(300MHz,CDCl₃)δ0.88(t,3H,J=7.4Hz),1.26(s,6H),1.64(q,2H,J=7.3Hz),2.76~2.78(m,2H),2.87~2.88(m,2H),3.53(d,1H,J=14.3Hz),3.65(d,1H,J=14.3Hz),3.71(s,3H),4.90(s,1H),6.25(s,1H),7.22~7.69(m,4H);¹³C-NMR(75MHz,CDCl₃)δ9.2,24.47,24.99,33.32,43.11, 48.16,50.31,52.11,67.82,111.49,125.59,127.11,129.10,129.40,129.78,129.95,133.78,134.70,150.03,171.24,174.73;ESI-MS m/z 436.2[M+H]⁺;HRMS Calcd for C₂₂H₂₇NO₄SCl[M+H]⁺,m/z436.1352,found 436.1349.

实施例13

(S)-2-(2-肉桂酰氧基-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-2-(2-氯苯基)-乙酸甲酯(I-9)

制备方法参照实施例9，将(2S)-2-(2-氯苯基)-2-(2-氧-7,7a-二氢噻吩[3.2-c]吡啶-5(2H,4H,6H)基)-乙酸甲酯（IV-1）（338mg）与肉桂酰氯（1.0g）反应，制得(S)-2-(2-肉桂酰氧基-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-2-(2-氯苯基)-乙酸甲酯(I-9)（162mg）,收率：35%，mp:122~124°C,ee=98.7%（手性HPLC分析条件：Chiralpak IC 4.6mm×250mm；柱温：25℃；流动相：90%正己烷/10%四氢呋喃/0.1%二乙胺；流速：0.5ml/min；检测波长：UV 254nm），[α]_D ²⁰=+14.00°(c 0.50,CHCl₃);¹H-NMR(300MHz,CDCl₃)δ2.79~2.81(m,2H),2.89~2.90(m,2H),3.51(d,1H,J=18.3Hz),3.63(d,1H,J=20.3Hz),3.72(s,3H),4.92(s,1H),6.35(s,1H),6.56(d,1H,J=15.9Hz),7.24~7.32(m,2H),7.39~7.42(m,4H),7.55~7.58(m,2H),7.69~7.71(m,1H),7.85(d,1H,J=15.9Hz);¹³C-NMR(75MHz,CDCl₃)δ25.01,48.17,50.36,52.15,67.83,111.78,116.04,125.84,127.15,128.36,128.66,128.99,129.44,129.81,130.90,133.98,134.72,147.39,163.69,171.20;ESI-MS m/z 468.2[M+H]⁺,490.2[M+Na]⁺;HRMS Calcd for C₂₅H₂₃NO₄SCl[M+H]⁺m/z 468.1032,found 468.1036.

实施例14

(S)-2-(2-(4-硝基苯甲酰氧基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-2-(2-氯苯基)-乙酸甲酯（I-10）

制备方法参照实施例9，将(2S)-2-(2-氯苯基)-2-(2-氧-7,7a-二氢噻吩[3.2-c]吡啶-5(2H,4H,6H) 基)-乙酸甲酯（IV-1）（338mg）与对硝基苯甲酰氯（1.13g）反应，制得(S)-2-(2-(4-硝基苯甲酰氧基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-2-(2-氯苯基)-乙酸甲酯（I-10）（125mg），收率：26%，mp:100~102°C,ee=100%（手性HPLC分析条件：Chiralpak IC 4.6mm×250mm；柱温：25℃；流动相：50%正己烷/50%异丙醇/0.1%二乙胺；流速：0.5ml/min；检测波长：UV254nm），[α]_D ²⁰=+30.00°(c 0.50,MeOH);¹H-NMR(300MHz,CDCl₃)δ2.82~2.84(m,2H),2.91~2.95(m,2H),3.59(d,1H,J=14.3Hz),3.69(d,1H,J=14.3Hz),3.73(s,3H),4.95(s,1H),6.47(s,1H),7.26~7.70(m,4H),8.18(s,4H); ¹³C-NMR(75MHz,CDCl₃)δ25.14,29.76,48.17,49.76,50.38,51.15,51.69,52.28,67.37,67.86,112.66,123.86,126.68,127.26,129.53,129.85,130.00,131.39,133.69,133.98,134.84,149.27,151.08,161.75,171.35;ESI-MS m/z 487.0[M+H]⁺;HRMS Calcd for C₂₃H₂₀N₂O₆SCl[M+H]⁺m/z 487.0736,found 487.0731.

实施例15

(S)-2-(2-(4-甲氧基苯甲酰氧基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-2-(2-氯苯基)-乙酸甲酯（I-11）

制备方法参照实施例9，将(2S)-2-(2-氯苯基)-2-(2-氧-7,7a-二氢噻吩[3.2-c]吡啶-5(2H,4H,6H)基)-乙酸甲酯（IV-1）（338mg）与对甲氧基苯甲酰氯（1.02g）反应，制得(S)-2-(2-(4-甲氧基苯甲酰氧基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-2-(2-氯苯基)-乙酸甲酯（I-11）（142mg）,收率：30%，ee=96.9%(手性HPLC分析条件：同实施例14),[α]_D ²⁰=+26.00°(c 0.50,MeOH);¹H-NMR(300MHz,CDCl₃)δ2.79~2.90(m,4H),3.59~3.66(m,2H),3.71(s,3H),3.85(s,3H),4.92(s,1H),6.38(s,1H),6.92~6.95(m,2H),7.26~7.68(m,4H),8.06~8.09(m,2H);¹³C-NMR(75MHz,CDCl₃)δ25.05,48.15,50.36,52.09,55.49,67.85,111.86,113.62,114.14,120.66,121.24,125.79,127.13,129.43,129.79,129.95,132.31,132.77,133.78,134.69,149.95,163.17,164.58,171.22;ESI-MS m/z 472.2[M+H]⁺,494.2[M+Na]⁺;HRMS Calcd forC₂₄H₂₃NO ₅SCl[M+H]⁺m/z 472.0993,found 472.0985.

实施例16

(S)-2-(2-苯乙酰氧基-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-2-(2-氯苯基)-乙酸甲酯（I-12）

制备方法参照实施例9，将(2S)-2-(2-氯苯基)-2-(2-氧-7,7a-二氢噻吩[3.2-c]吡啶-5(2H,4H,6H)基)-乙酸甲酯（IV-1）（338mg）与苯乙酰氯(796μl)反应，制得(S)-2-(2-苯乙酰氧基-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-2-(2-氯苯基)-乙酸甲酯（I-12）（210mg）,收率：46%，ee=93.5%(手性HPLC分析条件：同实施例4),[α]_D ²⁰=+14.00°(c 0.50,MeOH);¹H-NMR(300MHz,CDCl₃)δ2.75~2.77(m,2H),2.86~2.88(m,2H),3.52(d,1H,J=14.3Hz),3.63(d,1H,J=14.3Hz),3.71(s,3H),3.82(s,2H),4.89(s,1H),6.26(s,1H),7.23~7.41(m,8H),7.64~7.68(m,1H);¹³C-NMR(75MHz,CDCl₃)δ24.98,29.69,40.87,48.13,50.29,52.13,67.80,111.90,125.81,127.13,127.45,128.72,129.14,129.26,129.43,129.80,129.92,132.75,133.70,134.71,149.62,168.30,171.25;ESI-MS m/z 456.2[M+H]⁺,478.2[M+Na]⁺;HRMS Calcd for C₂₄H₂₃NO₄SCl[M+H]⁺m/z 456.1041,found456.1036.

实施例17

(S)-2-(2-(苯氧乙酰氧基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-2-(2-氯苯基)-乙酸甲酯（I-13）

制备方法参照实施例9，将(2S)-2-(2-氯苯基)-2-(2-氧-7,7a-二氢噻吩[3.2-c]吡啶-5(2H,4H,6H)基)-乙酸甲酯（IV-1）（169mg）与苯氧乙酰氯(456mg)反应，制得(S)-2-(2-(苯氧乙酰氧基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-2-(2-氯苯基)-乙酸甲酯（I-13）(85mg),收率：36%,mp:104~106°C,ee=89%(手性HPLC分析条件：同实施例4),[α]_D ²⁰=+32.00°(c 0.50,MeOH); ¹H-NMR(300MHz,CDCl₃)δ2.77~2.78(m,2H),2.86~2.90(m,2H),3.53(d,1H,J=14.3Hz),3.65(d,1H,J=14.3Hz),3.71(s,3H),4.82(s,2H),4.90(s,1H),6.32(s,1H),6.92~6.95(m,2H),6.99~7.04(m,1H),7.24~7.42(m,5H),7.65~7.68(m,1H);¹³C-NMR(75MHz,CDCl₃)δ24.95,48.07,50.23,52.15,65.14,67.72,112.41,114.80,122.13,126.14,127.15,129.29,129.48,129.65, 129.83,129.93,133.58,134.73,148.79,157.56,165.88,171.17;ESI-MS m/z 472.2[M+H]⁺,494.2[M+Na]⁺;HRMS Calcd for C₂₄H₂₃NO ₅SCl[M+H]⁺m/z 472.0993,found 472.0985.

实施例18

(S)-2-(2-(乙氧基甲酰氧基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-2-(2-氯苯基)-乙酸甲酯（I-14）

将(2S)-2-(2-氯苯基)-2-(2-氧-7,7a-二氢噻吩[3.2-c]吡啶-5(2H,4H,6H)基)-乙酸甲酯（IV-1）（85mg）溶于10ml无水四氢呋喃中，室温下加入0.141ml三乙胺，搅拌10分钟后0℃下滴加0.167ml氯甲酸乙酯，滴加结束后反应液由暗红透明状变为淡黄色混浊状，撤去冰浴后升温至10℃反应1小时，再于0℃冰浴下补加0.07ml三乙胺和0.1ml氯甲酸乙酯，撤去冰浴后升温至10℃反应1小时，原料基本消失。向反应液中加入水（20ml）,用乙酸乙酯萃取（30ml x 3），无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂后得粗品，快速柱层析（石油醚:乙酸乙酯=40:3）得(S)-2-(2-(乙氧基甲酰氧基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-2-(2-氯苯基)-乙酸甲酯（I-14）(77mg)，收率75％,mp:42~44°C,ee=97.3%(手性HPLC分析条件：同实施例4),[α]_D ²⁰=+40.00°(c 0.50,MeOH);¹H-NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.37(t,3H,J=7.2Hz),2.76~2.78(m,2H),2.86~2.90(m,2H),3.52(d,1H,J=14.2Hz),3.64(d,1H,J=14.3Hz),3.72(s,3H),4.32(q,2H,J=7.1,14.3Hz),4.90(s,1H),6.30(s,1H),7.24~7.68(m,4H);¹³C-NMR(75MHz,CDCl₃)δ14.4,25.4,48.4,50.5,52.4,65.7,68.1,112.7,126.2,127.4,129.7,129.8,130.1,130.2,134.0,135.0,152.9,157.3,171.5;ESI-MS m/z 410.1[M+H]⁺,432.1[M+Na]⁺;HRMSCalcd for C₁₉H₂₁NO₅SCl[M+H]⁺m/z 410.0836,found 410.0829.

实施例19

(S)-2-(2-(异丁氧基甲酰氧基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-2-(2-氯苯基)-乙酸甲酯（I-15）

制备方法参照实施例18，将(2S)-2-(2-氯苯基)-2-(2-氧-7,7a-二氢噻吩[3.2-c]吡啶 -5(2H,4H,6H)基)-乙酸甲酯（IV-1）（85mg）与氯甲酸异丁酯(0.229ml)反应，制得(S)-2-(2-(异丁氧基甲酰氧基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-2-(2-氯苯基)-乙酸甲酯（I-15）（75mg），收率69％，ee=95.5%(手性HPLC分析条件：同实施例4),[α]_D ²⁰=+16.00°(c 0.50,MeOH); ¹H-NMR(300MHz,CDCl₃)δ0.98(d,6H,J=6.7Hz),2.01~2.05(m,1H),2.76~2.78(m,2H),2.86~2.90(m,2H),3.52(d,1H,J=14.3Hz),3.64(d,1H,J=14.4Hz),3.72(s,3H),4.25(d,2H,J=6.6Hz),4.90(s,1H),6.29(s,1H),7.26~7.42(m,4H);¹³C-NMR(75MHz,CDCl₃)δ19.1,25.4,28.0,48.4,50.5,52.4,68.1,75.6,112.6,126.1,127.4,129.7,129.8,130.1,130.2,134.0,135.0,150.8,153.0,171.5;ESI-MS m/z 460.3[M+Na]⁺;HRMS Calcd for C₂₁H₂₅NO₅SCl[M+H]⁺m/z 438.1150,found 438.1142.

实施例20

(S)-2-(2-(异丙氧基甲酰氧基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-2-(2-氯苯基)-乙酸甲酯(I-16)

制备方法参照实施例18，将(2S)-2-(2-氯苯基)-2-(2-氧-7,7a-二氢噻吩[3.2-c]吡啶-5(2H,4H,6H)基)-乙酸甲酯（IV-1）（85mg）与氯甲酸异丙酯(0.23ml)反应，制得(S)-2-(2-(异丁氧基甲酰氧基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-2-(2-氯苯基)-乙酸甲酯（I-15）（100mg），收率:94%,ee=97.5%(手性HPLC分析条件：同实施例4),[α]_D ²⁰=+34.00°(c 0.50,MeOH);¹H-NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.36(d,6H,J=6.2Hz),2.77~2.78(m,2H),2.86~2.89(m,2H),3.52(d,1H,J=14.2Hz),3.64(d,1H,J=14.3Hz),3.72(s,3H),4.90(s,1H),4.93~5.01(m,1H),6.30(s,1H),7.24~7.68(m,4H); ¹³C-NMR(75MHz,CDCl₃)δ21.6,25.4,48.1,50.3,52.1,67.8,73.9,112.2,125.7,127.1,129.4,129.8,129.9,130.3,133.7,134.7,150.5,152.0,171.2;ESI-MS m/z424.1[M+H]⁺;HRMS Calcd for C₂₀H₂₃NO ₅SCl[M+H]⁺m/z 424.0989,found424.0985.

实施例21

(S)-2-(2-(苄氧基甲酰氧基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-2-(2-氯苯基)-乙酸甲酯(I-17)

制备方法参照实施例18，将(2S)-2-(2-氯苯基)-2-(2-氧-7,7a-二氢噻吩[3.2-c]吡啶-5(2H,4H,6H)基)-乙酸甲酯（IV-1）（85mg）与氯甲酸苄酯(0.25ml)反应，制得(S)-2-(2-(苄氧基甲酰氧基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-2-(2-氯苯基)-乙酸甲酯(I-17)（97mg），收率82％，ee=93.7%(手性HPLC分析条件：同实施例4),[α]_D ²⁰=+12.00°(c 0.50,CHCl₃); ¹H-NMR(300MHz,CDCl₃)δ2.76~2.78(m,2H),2.86~2.90(m,2H),3.52(d,1H,J=14.4Hz),3.63(d,1H,J=14.4Hz),3.72(s,3H),4.90(s,1H),5.26(s,2H),6.30(s,1H),7.24~7.42(m,4H);¹³C-NMR(75MHz,CDCl ₃)δ25.1,48.1,50.3,52.1,67.8,70.9,112.5,126.0,127.0,127.1,128.6,128.7,128.9,129.4,129.5,129.8,129.9,133.7,134.3,134.7,150.4,152.6,171.2;ESI-MS m/z 472.1[M+H]⁺,494.1[M+Na]⁺;HRMS Calcd for C₂₄H₂₃NO ₅SCl[M+H]⁺m/z 472.0996,found 472.0985.

实施例22

(S)-2-(2-(N,N-二甲基氨基甲酰氧基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-2-(2-氯苯基)-乙酸甲酯(I-18)

在冰浴下，将氢化钠（20mg,60%）加入6ml无水N,N-二甲基甲酰胺中，然后加入向其中加入169mg(2S)-2-(2-氯苯基)-2-(2-氧-7,7a-二氢噻吩[3.2-c]吡啶-5(2H,4H,6H)基)-乙酸甲酯（IV-1），自然升至室温，搅拌1h后降至0℃，缓慢滴加200μl N,N-二甲基氨基甲酰氯，自然升至室温搅拌3h，TLC显示原料基本消失，将反应液倒入水（30ml）中，乙酸乙酯萃取（50ml x 3）水相，干燥有机相后蒸干得粗品，快速柱层析（石油醚:乙酸乙酯=40:3）得到(S)-2-(2-(N,N-二甲基氨基甲酰氧基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-2-(2-氯苯基)-乙酸甲酯(I-18)（95mg）,收率：45%，mp 96~98°C,ee=93.5%(手性HPLC分析条件：同实施例10),[α]_D ²⁰=+34°(c 0.50,MeOH);¹H-NMR(500MHz,CDCl₃)δ2.73~2.76(m,2H),2.85~2.89(m,2H),2.99(s,3H),3.03(s,3H),3.52(d,1H,J=14.3Hz),3.63(d,1H,J=14.3Hz),3.72(s,3H),4.91(s,1H),6.19(s,1H),7.26~7.69(m,4H); ¹³C-NMR(75MHz,CDCl₃)δ25.03,36.37,36.88,48.18,50.40,52.12,67.87, 111.48,125.38,127.12,129.09,129.37,129.76,129.95,130.56,133.80,134.34,134.68，151.04,171.27;ESI-MS m/z 409.2[M+H]⁺;HRMS Calcd for C₁₉H₂₂N₂O₄SCl[M+H]⁺m/z409.0992,found 409.0989.

实施例23

(S)-2-(2-乙酰氧基-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-2-(2-氟苯基)-乙酸甲酯（I-19）

制备方法参照实施例4，将(2S)-2-(2-氟苯基)-2-(2-氧-7,7a-二氢噻吩[3.2-c]吡啶-5(2H,4H,6H)基)-乙酸甲酯（IV-2）(100mg)与乙酸酐(63μl)反应，制得(S)-2-(2-乙酰氧基-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-2-(2-氟苯基)-乙酸甲酯（I-19）(98.0mg)，收率86%，¹H-NMR(300MHz,CDCl₃)δ2.26(s,3H),2.47~2.97(m,4H),3.64(s,2H),3.74(s,3H),4.80(s,1H),6.27(s,1H),7.07~7.59(m,4H);¹³C-NMR(75MHz,CDCl₃)δ20.7,24.9,48.0,50.0,52.2,64.3,111.9,115.5,115.8,124.4,124.5,125.6,129.0,130.0,130.1,130.2,130.3,149.6,159.3,162.6,167.7,171.0;ESI-MS m/z364.1[M+H]⁺;HRMS Calcd for C₁₈H₁₉NO₄SF[M+H]⁺m/z 364.1019,found 364.1029.

实施例24

(S)-2-(2-乙酰氧基-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-2-(4-氯苯基)-乙酸甲酯(I-20)

制备方法参照实施例4，将(2S)-2-(4-氯苯基)-2-(2-氧-7,7a-二氢噻吩[3.2-c]吡啶-5(2H,4H,6H)基)-乙酸甲酯（IV-3）(100mg)与乙酸酐(63μl)反应，制得(S)-2-(2-乙酰氧基-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-2-(4-氯苯基)-乙酸甲酯(I-20)(110mg)，收率97%，¹H-NMR(300MHz,CDCl₃)δ2.27(s,3H),2.65~2.78(m,4H),3.53(s,2H),3.73(s,3H),4.30(s,1H),6.25(s,1H),7.33~7.46(m,4H);¹³C-NMR(75MHz,CDCl₃)δ20.7,24.7,48.1,50.4,52.2,71.9,111.9,125.7,128.9,130.1,134.3,134.4,149.6,167.7,171.4;ESI-MSm/z380.1[M+H]⁺;HRMS Calcd for C₁₈H₁₉NO₄SCl[M+H]⁺m/z 380.0723,found 380.07.35.

实施例25

(S)-2-(2-乙酰氧基-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-2-苯基-乙酸甲酯(I-21)

制备方法参照实施例4，将(2S)-2-苯基-2-(2-氧-7,7a-二氢噻吩[3.2-c]吡啶-5(2H,4H,6H)基)-乙酸甲酯（IV-4）(100mg)与乙酸酐(63μl)反应，制得(S)-2-(2-乙酰氧基-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-2-苯基-乙酸甲酯(I-21)(108mg)，收率93%，¹H-NMR(300MHz,CDCl₃)δ2.26(s,3H),2.47~2.91(m,4H),3.54(s,2H),3.72(s,3H),4.32(s,1H),6.25(s,1H),7.25~7.69(m,5H)；¹³C-NMR(75MHz,CDCl₃)δ20.7,24.4,48.1,50.3,52.2,72.5，111.9,128.7,128.9,167.7;ESI-MS m/z 346.1[M+H]⁺；HRMS Calcd for C₁₈H₂₀NO₄S[M+H]⁺m/z 346.1113,found 346.1125.

实施例26

(S)-2-(2-(吡咯烷-1-甲酰氧基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-2-(2-氯苯基)-乙酸甲酯(I-22)

制备方法参照实施例22，将(2S)-2-(2-氯苯基)-2-(2-氧-7,7a-二氢噻吩[3.2-c]吡啶-5(2H,4H,6H)基)-乙酸甲酯（IV-1）（84mg）与1-吡咯烷羰酰氯（70μl）反应，制得(S)-2-(2-(吡咯烷-1-甲酰氧基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-2-(2-氯苯基)-乙酸甲酯(I-22)(50mg)，收率：46%,ee=80.1%（手性HPLC分析条件：Chiralpak IC 4.6mm×250mm；柱温：25℃；流动相：50%正己烷/50%异丙醇/0.1%二乙胺；流速：0.5ml/min；检测波长：UV 254nm），[α]_D ²²=+19.0°(c 1.0,MeOH);¹H-NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.87~2.04(m,4H),2.62~2.75(m,2H),2.77~2.89(m,2H),3.44~3.54(m,5H),3.61~3.76(m,4H),4.89(s,1H),6.20(s,1H),7.22~7.40(m,4H);¹³C-NMR(75MHz,CDCl₃)δ24.9,25.1,25.7,29.7,46.3,46.6,48.2,50.4,52.1,67.9,111.5,125.2,127.1,128.6,129.1,129.3,129.7,130.0,133.9,134.7,151.0,151.8,171.3;ESI-MS m/z 435.1[M+H]⁺；HRMS Calcd for C₂₁H₂₄N₂O₄SCl[M+H]⁺m/z 435.1145,found 435.1148.

实施例27

(S)-2-(2-(甲氧基甲酰氧基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-2-(2-氯苯基)-乙酸甲酯（I-23）

制备方法参照实施例18，将(2S)-2-(2-氯苯基)-2-(2-氧-7,7a-二氢噻吩[3.2-c]吡啶-5(2H,4H,6H)基)-乙酸甲酯（IV-1）（108.5mg）与0.1ml氯甲酸甲酯反应，制得(S)-2-(2-(甲氧基甲酰氧基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-2-(2-氯苯基)-乙酸甲酯（I-23）（86mg），收率：68%,ee=97.0%(手性HPLC分析条件：同实施例4)，[α]_D ²⁰=+24.00°(c 0.50,CHCl₃);¹H-NMR(300MHz,CDCl₃)δ2.75~2.78(m,2H),2.83~2.90(m,2H),3.47~3.68(m,2H),3.72(s,3H),3.90(s,3H),4.90(s,1H),6.29(s,1H),7.23~7.68(m,4H);¹³C-NMR(75MHz,CDCl₃)δ25.1,48.1,50.3,52.1,55.8,67.8,112.6,126.0,127.1,129.4,129.6,129.8,129.9,133.7,134.7,150.4,153.3,171.2;ESI-MS m/z 396.1[M+H]⁺.HRMSCalcd for C₁₈H₁₉NO ₅SCl[M+H]⁺m/z 396.0672,found 396.0675.

实施例28

(R,S)-2-(2-(N,N-二甲基氨基甲酰氧基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-2-(2-氯苯基)-乙酸甲酯(I-18’)

制备方法参照实施例22，将2-(R,S)-2-(2-氯苯基)-2-(2-氧-7,7a-二氢噻吩[3.2-c]吡啶-5(2H,4H,6H)基)-乙酸甲酯（IV-5）（169mg）与N,N-二甲基氨基甲酰氯（200μl）反应，制得(R,S)-2-(2-(N,N-二甲基氨基甲酰氧基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-2-(2-氯苯基)-乙酸甲酯(I-18’)（185mg）,收率：87%，¹H-NMR(300MHz,CDCl₃)δ2.73~2.76(m,2H),2.85~2.90(m,2H),2.98(s,3H),3.02(s,3H),3.52(d,1H,J=14.3Hz),3.62(d,1H,J=14.3Hz),3.72(s,3H),4.91(s,1H),6.19(s,1H),7.26~7.69(m,4H);ESI-MS m/z 409[M+H]⁺.

实施例29

(R,S)-2-(2-乙酰氧基-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-2-(2-氯苯基)-乙酸甲酯（I-2”）

制备方法参照实施例4，将2-(R,S)-2-(2-氯苯基)-2-(2-氧-7,7a-二氢噻吩[3.2-c]吡啶-5(2H,4H,6H)基)-乙酸甲酯（IV-1”）(650mg)与乙酸酐(1ml)反应，制得(R,S)-2-(2-乙酰氧基-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-2-(2-氯苯基)-乙酸甲酯（I-2”）(670mg)，收率92%.¹H-NMR(300MHz,CDCl₃)δ2.26(s,3H),2.76(d,2H,J=5.4Hz),2.90(d,2H,J=5.0Hz),3.55(d,1H,J=14.2Hz),3.64(d,1H,J=14.2Hz)，3.72(s,3H),4.90(s,1H),6.26(s,1H),7.25~7.68(m,4H);ESI-MS m/z 380.0[M+H]⁺.

实施例30

(S)-2-(2-乙酰氧基-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-2-(2-氯苯基)-乙酸甲酯盐酸盐（I-2盐酸盐）

将103mg(S)-2-(2-乙酰氧基-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-2-(2-氯苯基)-乙酸甲酯(I-2)溶于6ml乙醚中，置于-10℃冰盐浴下搅拌，缓慢滴加用氯化氢饱和的乙醇溶液（0.2ml），至反应液体系pH值2左右，立刻析出白色固体。搅拌5分钟后静置，在氮气氛围下快速过滤，用适量乙醚洗涤，将所得固体进行真空干燥，得I-2盐酸盐（101mg，白色固体），收率：90%，熔程：100~120℃。

实施例31

(S)-2-(2-特戊酰氧基-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-2-(2-氯苯基)-乙酸甲酯盐酸盐(I-7盐酸盐)

将65mg(S)-2-(2-特戊酰氧基-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-2-(2-氯苯基)-乙酸甲酯(I-7)溶于4ml乙醚中，置于-10℃冰盐浴下搅拌，缓慢滴加用氯化氢饱和的乙醇溶液（0.2ml），至反应液体系pH值2左右，立刻析出固体。搅拌5分钟后静置，在氮气氛围下快速过滤，用适量乙醚洗涤，将所得固体进行真空干燥，得I-7盐酸盐（65mg，颗粒状固体），收率：92%，熔点：135~137℃;¹H-NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.33(s,9H),3.08(s,2H),3.44~3.51(m,2H),3.82(s,4H),4.34(s,1H),5.59(s,1H),6.39(s,1H),7.44~7.50(m,3H),8.36(d,1H,J=7.2Hz).

实施例32

(S)-2-(2-(2,2-二甲基丁酰氧基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-2-(2-氯苯基)-乙酸甲酯盐酸盐(I-8盐酸盐)

将63mg(S)-2-(2-(2,2-二甲基丁酰氧基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-2-(2-氯苯基)-乙酸甲酯(I-8)溶于4ml乙醚中，置于-10℃冰盐浴下搅拌，缓慢滴加用氯化氢饱和的乙醇（0.2ml）溶液，至反应液体系pH 2左右，立刻析出固体。搅拌5分钟后静置，在氮气氛围下快速过滤，用适量乙醚洗涤，将所得固体进行真空干燥，得I-8盐酸盐(60mg,白色颗粒状固体)，收率：88%，熔点：133~135℃;¹H-NMR(300MHz,CDCl₃)δ0.91(t,3H,J=7.6Hz),1.29(s,6H),1.69(q,2H,J=7.4Hz),3.08(s,1H),3.48(m,2H),3.83(s,4H),4.35(s,1H),5.59(s,1H),6.37(s,1H),7.44~7.50(m,3H),8.36(d,1H,J=6.84Hz).

实施例33

抗血小板聚集活性试验

药品及制剂：阳性药为氯吡格雷硫酸盐。阳性药和受试化合物（上述实施例制备）以0.5%CMC-Na（羧甲基纤维素钠）配成混悬液供动物给药用。

动物：雄性SD大鼠，体重250g左右，由上海西普尔-必凯实验动物有限公司提供。动物合格证号：2008001605451许可证号码SCXK(沪)：SCXK(沪)2008-0016。

仪器：离心机（80-2台式低速离心机）和全自动血小板聚集测定仪（STELLEX LG-PAPER-l血小板凝血聚集分析仪）等。

方法：参考BORN比浊法（Nature,1962,194(4832):927），对本发明化合物进行抗血小板聚集的药理活性试验。向富含血小板的血浆（PRP）中加入促凝聚物二磷酸腺苷(ADP)搅拌，使血小板聚集。血小板的聚集引起光密度的变化，可通过分光光度计检测。此实验可以评价受试化合物在体内或体外给药引起的血小板聚集作用。

抗血小板聚集活性试验：雄性SD大鼠，体重250g左右，经口灌胃给予氯吡格雷硫酸盐和受试药物（0.5%CMC-Na的均匀悬浮液，药物浓度为1mg/ml），剂量为10mg/kg或3mg/kg，空白对照组经口灌胃给予同体积的0.5%CMC-Na。2h后，眼眶取血，3.8%枸橼酸钠抗凝，全血与抗凝剂之比为9：1，1000rpm离心7min，制备富血小板血浆（PRP）。以贫血小板血浆（PPP）调PRP,使血小板计数保持在2x10⁶个/ml。取PRP加入测试杯中，37℃孵育10min，以PRP调零，PPP调100%，以ADP（终浓度为5μM）为诱导剂，按比浊法用血小板聚集仪测定血小板聚集百分数，以t-检验进行统计学比较。血小板聚集抑制率按下式计算：血小板聚集抑制率（%）=[1-（给药管聚集百分率/对照管聚集百分率）]ⅹ100%。

结果：通过比浊法测得大鼠口服受试化合物后的血小板聚集抑制率，部分实验结果如表1所示。结果表明，大部分受试化合物显示了比氯吡格雷更强的抗血小板聚集活性，并且，(S)-构型化合物（如I-2,实施例5）比其相应的(R)-构型对映异构体（I-2’，实施例6）和外消旋体混合物(I-2”，实施例29)都显示了更强的抑制血小板聚集作用。

表1.大鼠口服受试化合物后的血小板聚集抑制作用

实施例34

化合物I-2在大鼠体内的药代动力学及生物利用度研究

研究背景：有研究报道(Thromb Haemost,2000,84:891;Drug Metab Rev 2005,37(Suppl 2):99)，氯吡格雷在体内经过肝脏P450酶系的氧化代谢首先产生代谢中间体(2S)-2-(2-氧-7,7a-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(2H,4H,6H)-基)-2-(2-氯苯基)-乙酸甲酯（硫內酯化合物IV-1，其制备参见实施例3），化合物IV-1再迅速进一步代谢成为药理活性代谢物。因此，化合物IV-1可以作为氯吡格雷活性代谢物生成量的指标(Drug Metab Disp 2002,30:1288)。

实验目的：①通过考察大鼠分别灌胃给予化合物I-2和氯吡格雷后，I-2、氯吡格雷及其它们的代谢物IV-1的血药浓度经时过程，估算相应的药代动力学参数，评价I-2和氯吡格雷在大鼠体内的药代动力学特征，考查化合物I-2能否转化为代谢物IV-1及转化程度，并比较化合物I-2和氯吡格雷各自转化为代谢物IV-1的程度；②通过考察大鼠静脉注射给予化合物IV-1后其血药浓度经时过程，估算相应的药代动力学参数，评价化合物I-2和氯吡格雷各自代谢产生的代谢物IV-1在大鼠体内的绝对生物利用度。

方法：SD大鼠，雄，体重210~230g，随机分为3组，即化合物I-2组、氯吡格雷硫酸盐组和化合物IV-1组。大鼠禁食过夜但可自由饮水，10h后，①化合物I-2组灌胃给药化合物I-2，给药剂量为24μmol/kg，给药浓度为1.14mg/ml，给药体积为8ml/kg，于给药前(0h)及给药后0.25、0.5、1、2、4、6、8、24h从大鼠眼底静脉丛取血；②氯吡格雷硫酸盐组灌胃给药氯吡格雷硫酸盐，给药剂量为24μmol/kg，给药浓度为1.26mg/ml，给药体积为8ml/kg，于给药前(0h)及给药后0.25、0.5、1、2、4、6、8、24h从大鼠眼底静脉丛取血；③化合物IV-1组静脉注射给药化合物IV-1，给药剂量为8μmol/kg，给药浓度为0.54mg/ml，给药体积为5ml/kg，分别于给药前(0h)及给药后0.083、0.167、0.5、1、2、4、6、8、24h从大鼠眼底静脉丛取血。经抗凝剂和稳定剂处理后分离血浆，进行血浆样品的处理，使用LC-MS/MS法测定血浆中化合物I-2、氯吡格雷和化合物IV-1的浓度。色谱及质谱条件见表2、3。

表2.样品及内标（安定）的色谱检测条件

表3.样品及内标（安定）的质谱检测条件

Figure 2012103431908100002DEST_PATH_IMAGE001

结果：SD大鼠给予试药后，血药浓度-时间数据见表4、5、6（注：NA为数据缺失）。结果表明：①3只SD大鼠灌胃给予24μmol/kg的化合物I-2后，代谢生成的化合物IV-1的消除半衰期为t_1/2=2.19±1.68h，血药浓度-时间曲线下面积AUC_0-t＝197±124μg·h/L，血药浓度-时间曲线下面积AUC_0-∞=211±119μg·h/L，达峰时间T_max=1.17±0.764h，达峰浓度C_max=67.2±42.3μg/L，绝对生物利用度为24.6%；②3只SD大鼠灌胃给予24μmol/kg的氯吡格雷硫酸盐后，代谢生成的化合物IV-1的消除半衰期为t_1/2=2.48±0.466h，血药浓度-时间曲线下面积AUC_0-t=29.0±11.5μg·h/L，血药浓度-时间曲线下面积AUC_0-∞=32.2±10.9μg·h/L，达峰时间T_max=0.583±0.382h，达峰浓度C_max=6.93±3.36μg/L，绝对生物利用度为3.63%；③3只SD大鼠静脉注射给予8μmol/kg的化合物IV-1后，化合物IV-1的消除半衰期为t_1/2=1.06±0.364h，血药浓度-时间曲线下面积AUC_0-t=266±37.6μg·h/L，血药浓度-时间曲线下面积AUC_0-∞=268±38.3μg·h/L，达峰时间T_max=0.0830h，达峰浓度C_max=671±128μg/L。

表4SD大鼠灌胃给予化合物I-2后，血浆中化合物IV-1的浓度-时间数据(ng/ml)

表5.SD大鼠灌胃给予氯吡格雷硫酸盐后，血浆中化合物IV-1的浓度-时间数据(ng/ml)

表6.SD大鼠静脉注射给予化合物IV-1后，血浆中化合物IV-1的浓度-时间数据(ng/ml)

SD大鼠给予试药后，估算的药代动力学参数见表7、8、9。（注：表7、8、9中，化合物IV-1清除率CL_tot和表观分布容积Vz的计算中，假设化合物I-2或氯吡格雷可以完全转化为化合物IV-1，所以计算公式中的剂量为化合物I-2或氯吡格雷相当于的等摩尔化合物IV-1的剂量。）

表7.SD大鼠灌胃给予化合物I-2后，其代谢物（化合物IV-1）的药代动力学参数

表8.SD大鼠灌胃给予氯吡格雷硫酸盐后，其代谢物（化合物IV-1）的药代动力学参数

表9.SD大鼠静脉注射给予化合物IV-1后，化合物IV-1的药代动力学参数

结论：①化合物I-2灌胃进入大鼠体内后，能够转化为氯吡格雷的主要中间代谢产物（化合物IV-1）；②灌胃给药后，化合物I-2转化为代谢物IV-1的程度高于氯吡格雷硫酸盐转化为代谢物IV-1的程度5倍以上，化合物I-2代谢产生的代谢物IV-1的绝对生物利用度也高于氯吡格雷硫酸盐代谢产生的代谢物IV-1的绝对生物利用度5倍以上。

以上研究结果提示，化合物I-2的中间代谢产物的生物利用度要显著高于氯吡格雷，进而其活性代谢产物的生成量也将显著高于氯吡格雷，因而有望通过显著降低药物剂量，在达到起效快和疗效高的同时，降低抗血小板聚集药物的出血等副作用风险。

实施例35

片剂

将实施例5中制得的化合物I-2（50g）、羟丙甲基纤维素E（150g）、淀粉（200g）、聚维酮K30适量和硬脂酸镁（1g）混合，制粒，压片。

Claims

1.光学活性2-羟基四氢噻吩并吡啶衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述衍生物包括下列化合物：

(S)-2-(2-(4-硝基苯甲酰氧基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-2-(2-氯苯基)-乙酸甲酯I-10；

(S)-2-(2-乙酰氧基-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-2-苯基-乙酸甲酯I-21。

2.如权利要求1的光学活性2-羟基四氢噻吩并吡啶衍生物的药学上可接受的盐，包括所述光学活性2-羟基四氢噻吩并吡啶衍生物与下列酸形成的酸加成盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、柠檬酸、酒石酸、磷酸、乳酸、乙酸、马来酸、富马酸、苹果酸、杏仁酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、双羟萘酸（帕莫酸）、草酸或琥珀酸。

3.式I所示的光学活性2-羟基四氢噻吩并吡啶衍生物的制备方法，如下反应式：

包括下列步骤：

（1）式II化合物与式III化合物或其盐在碱存在下反应，得到式IV化合物或其盐，所采用的溶剂选自苯、甲苯、氯仿、正己烷、环己烷、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲基叔丁基醚、四氯化碳、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、甲醇、乙醇、丙酮、四氢呋喃、乙醚、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜中的一种或多种的混合溶剂；所采用的碱可以是三乙胺、二异丙基乙胺、1,8-二氮杂环[5,4,0]十一烯-7、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾或碳酸氢钠；反应温度为零下20℃至100℃；式III化合物的盐选自其盐酸盐、对甲苯磺酸盐、醋酸盐、硫酸盐、磷酸盐、三氟甲磺酸盐、草酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐或氢溴酸盐；

（2）式IV化合物或其盐与式V化合物或式VI化合物在碱存在下反应，得到式I化合物，所用的反应溶剂选自苯、甲苯、氯仿、正己烷、环己烷、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲基叔丁基醚、四氯化碳、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、甲醇、乙醇、丙酮、四氢呋喃、乙醚、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜中的一种或多种的混合溶剂；所采用的碱选自三乙胺、氢化钠、氢化钾、1,8-二氮杂环[5,4,0]十一烯-7、吡啶、二异丙基乙胺、二异丙胺基锂、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、叔丁醇钾或叔丁醇钠；反应温度为零下20℃至100℃；

在上述反应式中，R¹为1~10个碳的直链或支链烷基；R²为氢或卤素，并且R²基团处于苯环的2、3或4位；R³为1～6个碳的直链或支链烷基；R⁷为1～6个碳的烷基、三氟甲基、五氟乙基、七氟丙基、苯基或Z取代的苯基，其中Z为1～3个碳的烷基、卤素、腈基、硝基或三氟甲基，并且Z基团位于苯环的2、3或4位。

4.式I所示的光学活性2-羟基四氢噻吩并吡啶衍生物的制备方法，如下反应式：

包括下列步骤：

式II化合物与式VII化合物或其盐在碱存在下反应，得到式I化合物，所采用的溶剂选自苯、甲苯、氯仿、正己烷、环己烷、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲基叔丁基醚、四氯化碳、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、甲醇、乙醇、丙酮、四氢呋喃、乙醚、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜或它们中的一种或多种的混合溶剂；所采用的碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、1,8-二氮杂环[5,4,0]十一烯-7、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾或碳酸氢钠；反应温度为零下20℃至100℃；式VII化合物的盐选自其盐酸盐、对甲苯磺酸盐、醋酸盐、硫酸盐、磷酸盐、三氟甲磺酸盐、草酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐或氢溴酸盐；

在上述反应式中，R¹、R²、R³和R⁷如权利要求3中所定义。

5.如权利要求1所述光学活性2-羟基四氢噻吩并吡啶衍生物或其药学上可接受的盐在制备预防或治疗血栓相关疾病的药物中的用途。

6.如权利要求5的用途，其特征在于，用于制备预防或治疗动脉粥样硬化疾病、心肌梗死、中风、缺血性脑血栓、外周动脉疾病、急性冠脉综合征或冠脉介入术后的血栓形成的药物。

7.一种预防或治疗血栓相关疾病的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物中含有权利要求1所述光学活性2-羟基四氢噻吩并吡啶衍生物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。

8.如权利要求7的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为片剂、胶囊、颗粒剂、散剂、糖浆剂、口服液或注射剂。