CN101845050A - 一种氯吡格雷的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种氯吡格雷的制备方法。目前的合成方法中，有的环保性较差，不利于工业化生产；有的最终产品光学纯度较低，且成本较高。本发明采用的技术方案为：将化合物R，S-邻氯扁桃酸与甲醇反应生成R，S-邻氯扁桃酸甲酯，接着与苯磺酰氯在碱性催化剂作用下反应生成2-苯磺酸基-2(2-氯苯基)乙酸甲酯，然后与4，5，6，7-四氢噻吩并吡啶盐酸盐在碱性条件下发生SN2取代反应生成R，S-氯吡格雷游离碱，在拆分溶剂中用拆分剂拆分、游离制得氯吡格雷。本发明合成路线的反应条件温和，使用的反应底物环保型较好，各步反应收率高，最终产品光学纯度高达99.5％以上，可实现清洁化生产。
Description
技术领域
本发明涉及化学领域，具体地说是一种氯吡格雷的制备方法。
背景技术
氯吡格雷(Clopidogrel)，化学名(S)-α-(2-氯苯基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-乙酸甲酯，英文名methyl(+)-(S)-α-(o-2chlorophenyl)-6，7-dihydrothieno[3，2-c]pyridine-5(4H)-acetate，系一种血小板抑制剂，由法国赛诺菲(Sanofi)公司于1986年研究开发成功，临床用其硫酸盐，商品名Plavix(波立维)。氯吡格雷的结构式如下：
关于氯吡格雷的合成方法较多，美国专利US5036156报道α-溴(2-氯)苯乙酸甲酯与4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶进行SN2取代反应生成(±)-氯吡格雷，然后在丙酮中用(-)-樟脑磺酸拆分制得(+)-氯吡格雷。该路线工艺比较简单，原料价廉易得，但其使用的起始原料α-溴(2-氯)苯乙酸甲酯具有极强的催泪性，环保性较差，不利于工业化生产。
美国专利US5132435以邻氯扁桃酸拆分制得的R-邻氯扁桃酸为原料，甲酯化后与苯磺酰氯反应生成具有强离去基团(-OSO2Ph)的手性中间体，然后与4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶在碳酸钾的催化下发生双分子取代反应，构型翻转生成氯吡格雷。该路线反应条件温和，环保性较好，但最后产物氯吡格雷的光学纯度只有90％，需要再次进行纯化处理，且成本也较高。
发明内容
本发明目的在于提供一条反应条件温和、环保性较好、反应收率高、最终产品光学纯度高达99.5％以上、适合工业化生产的氯吡格雷制备方法。
为此，本发明所采取的技术方案如下：一种氯吡格雷的制备方法，其步骤如下：
a)以式(Ⅱ)化合物R，S-邻氯扁桃酸为起始原料与甲醇反应生成式(Ⅲ)化合物R，S-邻氯扁桃酸甲酯；
b)将步骤a)所得的化合物R，S-邻氯扁桃酸甲酯与苯磺酰氯化合物在碱性催化剂作用下反应生成式(Ⅳ)化合物2-苯磺酸基-2(2-氯苯基)乙酸甲酯，所述的碱性催化剂为三乙胺、三正丙胺、二正丙胺等；
c)在碱性条件下(如在碳酸钾等弱碱性溶液中)，步骤b)所得的化合物2-苯磺酸基-2(2-氯苯基)乙酸甲酯与4，5，6，7-四氢噻吩并吡啶盐酸盐发生SN2取代反应，生成式(Ⅴ)化合物R，S-氯吡格雷；
d)以拆分溶液作为介质，将步骤c)所得的化合物R，S-氯吡格雷用拆分剂拆分，然后游离制得S-氯吡格雷(Ⅰ)。
反应路线如下：
Ⅴ Ⅰ
其中，反应步骤a)中，R，S-邻氯扁桃酸在酸性催化剂(如浓硫酸)作用下与甲醇发生酯化反应，生成式R，S-邻氯扁桃酸甲酯(Ⅲ)。原料R，S-邻氯扁桃酸的成本按现有市场价格只有R-邻氯扁桃酸的一半不到。
反应步骤b)中，所述的苯磺酰氯可以用甲基磺酰氯或甲基苯磺酰氯代替，优选苯磺酰氯，其得到的收率最为理想。
反应步骤c)中，将2-苯磺酸基-2(2-氯苯基)乙酸甲酯(Ⅳ)与4，5，6，7-四氢噻吩并吡啶盐酸盐加入有机溶剂和水的混合物中，在碱性条件下于30～110℃时反应3～10小时，制得R，S-氯吡格雷(Ⅴ)，所述的有机溶剂为氯仿、乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸丁酯中的一种或二种以上的混合物，其与水的体积比为1-5∶1。
反应步骤d)中，所述的拆分溶剂为丙酮、甲基叔丁基醚、水中的一种或二种以上的混合物，反应温度为15～40℃，反应时间为10～15小时；酸性拆分剂为酒石酸、(-)-樟脑磺酸或扁桃酸；游离时所用的无机碱为碱金属或碱土金属的碳酸盐或碳酸氢盐。
本发明具有以下有益效果：
1)采用了固态物料R，S-邻氯扁桃酸为起始反应原料，环保性极好，为清洁生产奠定了基础；
2)本发明将R，S-邻氯扁桃酸作为反应原料，生产成本低且省去了原料的拆分步骤，虽然本发明最后一步涉及拆分，但综合的生产成本仍低于以R-邻氯扁桃酸为原料的现有生产方法，且本发明最后不需要纯化就能达到高纯度，光学纯度在99.5％以上；
3)各步反应都是在较低的温度下进行，反应条件温和，便于产业化生产，且在制备R，S-邻氯扁桃酸甲酯、2-苯磺酸基-2(2-氯苯基)乙酸甲酯、R，S-氯吡格雷的各步反应中，摩尔收率均大于90％，实现了资源的有效利用。
下面结合具体实施方式对本发明作进一步说明。
具体实施方式
实施例1
a)R，S-邻氯扁桃酸甲酯(Ⅲ)的合成
将20.5g R，S-邻氯扁桃酸(0.11mol)、130ml甲醇和4g浓硫酸投入反应瓶中，升温至60～65℃，保温反应3h。反应毕，回收甲醇至干，往油状物残留物中加入100ml二氯甲烷和40ml碳酸钾水溶液(15％)，水洗，静置，分出有机层以供下步反应使用。
b)化合物2-苯磺酸基-2(2-氯苯基)乙酸甲酯(Ⅳ)的合成
往步骤a)制得的R，S-邻氯扁桃酸甲酯二氯甲烷溶液中，加入30g三正丙胺(0.21mol)，搅拌，用冷冻盐水降温至0～5℃，缓慢滴加25g苯磺酰氯(0.14mol)，保温反应约3h至反应完全。毕，往反应体系中加入10ml30％盐酸，搅洗，静置、分层，油层水洗至pH 6～7。毕，回收二氯甲烷至干，得到34g油状物(Ⅳ)(0.10mol)，操作a)与b)两步反应的累积摩尔收率为90.9％。
c)R，S-氯吡格雷(Ⅴ)的合成
往步骤b)制得的34g油状物(Ⅳ)(0.10mol)中加入100m乙酸正丙酯、94g碳酸钾水溶液(30％)、30g噻吩吡啶盐酸盐(0.17mol)，于20～30℃时搅拌1h，然后升温至80～85℃，保温反应4h。毕，冷却，静置、分层，油层充分水洗，分去水层，油层减压蒸馏，回收乙酸正丙酯至干，得30.1g R，S-氯吡格雷游离碱(0.093mol)，摩尔收率93.6％。
d)S-氯吡格雷的合成(Ⅰ)
往步骤c)中30.1g R，S-氯吡格雷游离碱(0.093mol)中加入120ml丙酮，搅拌溶解，然后加入23g左旋樟脑磺酸(0.099mol)，在30～35℃时析晶10h。毕，抽滤，10ml丙酮漂洗滤饼，70℃下常压干燥。将干燥后的左旋樟脑磺酸氯吡格雷于碱性条件下游离，得到10.1g S-氯吡格雷(0.031mol)，摩尔收率33.55％，产品的光学纯度为99.6％。
实施例2
a)R，S-邻氯扁桃酸甲酯的合成(Ⅲ)
该步反应同实施例1
b)化合物2-甲苯磺酸基-2(2-氯苯基)乙酸甲酯的合成(Ⅳ)
往上述反应所得的R，S-邻氯扁桃酸甲酯中，加入25g三乙胺(0.25mol)，搅拌，通冷冻盐水降温至0～5℃，开始滴加对35g甲苯磺酰氯溶液(0.18mol)，保温反应3h，TLC控制反应终点。毕，加入盐酸水溶液，搅洗，静置、分层，水洗油层至pH 6～7。毕，回收二氯甲烷，得到36g油状物(0.10mol)，两步反应累积摩尔收率92％，产品液相含量97.9％。
c)R，S-氯吡格雷的合成(Ⅴ)
往上述反应所得式Ⅳ中加入100ml乙酸丁酯、94g碳酸钾水溶液(30％)、30g噻吩吡啶盐酸盐(0.17mol)，于20～30℃时搅拌1h，然后升温至90℃，保温反应3h。毕，静置、分层，水洗油层，分出油层，蒸馏回收乙酸正丁酯至干，得30.5g R，S-氯吡格雷(0.094mol)，摩尔收率93.9％
d)S-氯吡格雷的合成(Ⅰ)
向步骤c)制得的30.5g R，S-氯吡格雷游离碱(0.094mol)中加入100ml丙酮与5g水的混合液和23g左旋樟脑磺酸(0.099mol)，在26℃时保温析晶12h。毕，抽滤，10ml丙酮漂洗，70℃下常压干燥得左旋樟脑磺酸氯吡格雷。将干燥后的左旋樟脑磺酸氯吡格雷于碱性条件下游离，得到9.15g S-氯吡格雷油状物(0.028mol)，摩尔收率30％，光学纯度99.8％。
实施例3
a)R，S-邻氯扁桃酸甲酯的合成(Ⅲ)
该步反应同实施例1
b)化合物2-甲苯磺酸基-2(2-氯苯基)乙酸甲酯的合成(Ⅳ)
该步反应同实施例2
c)R，S-氯吡格雷的合成(Ⅴ)
往上述反应所得式Ⅳ中加入100ml氯仿、94g碳酸钾水溶液(30％)、30g噻吩吡啶盐酸盐(0.17mol)，于20～30℃搅拌1h，然后升温至50℃，保温反应6h。毕，静置、分层，水洗油层，分出油层，蒸馏回收氯仿至干，得到29.3gR，S-氯吡格雷(0.091mol)，摩尔收率90.1％
d)S-氯吡格雷的合成(Ⅰ)
向步骤c)制得的29.3g R，S-氯吡格雷游离碱(0.091mol)中加入100ml丙酮与50ml甲基叔丁基醚的混合液和23g左旋樟脑磺酸(0.099mol)，于38℃时保温析晶14h。毕，抽滤，10ml丙酮漂洗，70℃下常压干燥得左旋樟脑磺酸氯吡格雷。将干燥后的左旋樟脑磺酸氯吡格雷与碱液中游离，得到8.73g S-氯吡格雷油状物(0.027mol)，摩尔收率29.8％，光学纯度99.5％。
实施例4
a)R，S-邻氯扁桃酸甲酯的合成(Ⅲ)
该步反应同实施例1
b)化合物2-甲苯磺酸基-2(2-氯苯基)乙酸甲酯的合成(Ⅳ)
往上述反应所得的R，S-邻氯扁桃酸甲酯中，加入25g二正丙胺(0.25mol)，搅拌，通冷冻盐水降温至0～5℃，开始滴加35g对甲苯磺酰氯溶液(0.18mol)，保温反应2h，TLC控制反应终点。毕，加入稀盐酸，搅洗，静置、分层，水洗油层至pH值6～7。毕，回收二氯甲烷溶剂至干，得到34.5g式(Ⅳ)油状物(0.097mol)，两步反应累积摩尔收率88.2％，产品液相含量98.9％。
c)R，S-氯吡格雷的合成(Ⅴ)
往上述反应所得式Ⅳ油状物中加入100ml乙酸丁酯、74g碳酸钾水溶液(30％)、25g噻吩吡啶盐酸盐(0.143mol)，于20～30℃时搅拌1h，然后升温至95℃，保温反应2h。毕，静置、分层，水洗油层，分出油层，蒸馏回收乙酸正丁酯至干，得到28.7g R，S-氯吡格雷游离碱(0.089mol)，摩尔收率92.0％。
d)S-氯吡格雷的合成(Ⅰ)
向步骤c)制得的28.7gR，S-氯吡格雷游离碱(0.089mol)中加入100ml甲基叔丁基醚和10ml水的混合液和23g左旋樟脑磺酸(0.099mol)，然后在30℃下保温析晶15h。毕，抽滤，10ml甲基叔丁基醚漂洗，70℃下常压干燥得左旋樟脑磺酸氯吡格雷。将干燥后的左旋樟脑磺酸氯吡格雷于碱液中游离，得到9.7g S-氯吡格雷油状物(0.03mo)，摩尔收率33.8％，光学纯度99.5％。
实施例5
a)R，S-邻氯扁桃酸甲酯的合成(Ⅲ)
该步反应同实施例1
b)化合物2-苯磺酸基-2(2-氯苯基)乙酸甲酯的合成(Ⅳ)
往上述反应所得的R，S-邻氯扁桃酸甲酯中，加入30g三正丙胺(0.21mol)，搅拌，通冷冻盐水降温至0～5℃，开始滴加30g苯磺酰氯(0.17mol)，保温反应5h，TLC控制反应终点。毕，加入稀盐酸，搅洗，静置、分层，水洗油层至pH值6～7。毕，蒸馏回收二氯甲烷溶剂至干，得34.8g式(Ⅳ)油状物(0.101mol)，两步反应累积摩尔收率92.8％，产品液相含量98.8％。
c)R，S-氯吡格雷的合成(Ⅴ)
往上述反应所得式Ⅳ化合物中加入100ml乙酸正丙酯、100g碳酸钾水溶液(30％)和35g噻吩吡啶盐酸盐(0.20mol)，于20～30℃搅拌1h，然后升温至85℃，保温反应4h。毕，静置、分层，水洗油层，分出油层，蒸馏回收乙酸正丙酯至干，得到30.7g R，S-氯吡格雷游离碱(0.095mol)，摩尔收率93.5％
d)S-氯吡格雷的合成(Ⅰ)
向步骤c)制得的30.7gR，S-氯吡格雷游离碱(0.095mol)中加入120ml丙酮和23g左旋樟脑磺酸(0.099mol)，然后在30℃下保温析晶15h。毕，抽滤，10ml丙酮漂洗，70℃下常压干燥得左旋樟脑磺酸氯吡格雷。将干燥后的左旋樟脑磺酸氯吡格雷于碱液中游离，得到10.4g S-氯吡格雷油状物(0.032mol)，摩尔收率33.7％，光学纯度99.5％。
实施例6
a)R，S-邻氯扁桃酸甲酯的合成(Ⅲ)
该步反应同实施例1
b)化合物2-苯磺酸基-2(2-氯苯基)乙酸甲酯的合成(Ⅳ)
该步反应同实施例5
c)R，S-氯吡格雷的合成(Ⅴ)
往上述反应所得式Ⅳ中加入100ml乙酸丁酯、74g碳酸钾水溶液(30％)和25g噻吩吡啶盐酸盐(0.143mol)，于20～30℃搅拌1h，然后升温至90℃，保温反应5h。毕，静置、分层，水洗油层，分出油层，蒸馏回收乙酸正丁酯至干，得到30.4g R，S-氯吡格雷油状物(0.095mol)，摩尔收率92.8％。
d)S-氯吡格雷的合成(Ⅰ)
向步骤c)制得的30.4g R，S-氯吡格雷游离碱(0.095mol)中加入120ml丙酮和25g左旋樟脑磺酸(0.108mol)，然后在35℃下保温析晶15h。毕，抽滤，10ml丙酮漂洗，70℃下常压干燥得左旋樟脑磺酸氯吡格雷。将干燥后的左旋樟脑磺酸氯吡格雷于碱液中游离，得到9.4g S-氯吡格雷油状物(0.029mol)，摩尔收率30.7％，光学纯度99.7％。
以上所述，仅是本发明具有代表性的实施例而已，并非对本发明作任何形式上的限制。凡是依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均落入本发明的保护范围内。
Claims (7)
1.一种氯吡格雷的制备方法，其包括以下步骤：
a)以化合物R，S-邻氯扁桃酸为起始原料，其与甲醇反应生成化合物R，S-邻氯扁桃酸甲酯；
b)所述的R，S-邻氯扁桃酸甲酯与苯磺酰氯在碱性催化剂作用下反应生成化合物2-苯磺酸基-2(2-氯苯基)乙酸甲酯；
c)所述的2-苯磺酸基-2(2-氯苯基)乙酸甲酯与4，5，6，7-四氢噻吩并吡啶盐酸盐在碱性条件下发生SN2取代反应生成化合物R，S-氯吡格雷；
d)化合物R，S-氯吡格雷于拆分溶剂中用酸性拆分剂拆分，然后游离制得S-氯吡格雷。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的R，S-邻氯扁桃酸在酸性催化剂作用下与甲醇发生酯化反应。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于b步中，所述的苯磺酰氯用甲基磺酰氯或甲基苯磺酰氯代替，与R，S-邻氯扁桃酸甲酯反应后得到相应的磺酰化合物。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于c步中，将2-苯磺酸基-2(2-氯苯基)乙酸甲酯和4，5，6，7-四氢噻吩并吡啶盐酸盐加入有机溶剂与水的混合液中，反应3～10小时，反应温度为30～110℃。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于所述的有机溶剂为氯仿、乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸丁酯中的一种或二种以上的混合物。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于d步中，所述的拆分溶剂为丙酮、甲基叔丁基醚、水中的一种或二种以上的混合物，反应温度为15～40℃，反应时间为10～15小时；酸性拆分剂为酒石酸、(-)-樟脑磺酸或扁桃酸。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于d步中，游离时所用的无机碱为碱金属或碱土金属的碳酸盐或碳酸氢盐。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Open date: 20100929 |