CN1487943A

CN1487943A - 制备氯吡格雷的方法

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Publication number: CN1487943A
Application number: CNA02803998XA
Authority: CN
Inventors: ƽ; 比平·潘迪; С; 维迪亚·布尚·洛雷; 布拉杰·布尚·洛雷
Original assignee: Cadila Healthcare Ltd
Current assignee: Zydus Lifesciences Ltd
Priority date: 2001-01-24
Filing date: 2002-01-21
Publication date: 2004-04-07
Anticipated expiration: 2022-01-21
Also published as: DK1353928T3; DE60217062D1; KR20060040758A; AU2002228325B2; EA006198B2; NO20032898D0; PL365281A1; JP2004522744A; CN100338068C; ES2278010T3; NO20032898L; EA200300831A1; BR0207064A; CA2436323A1; EP1353928A2; WO2002059128A3; DE60217062T2; EA006198B1; ATE349451T1; NO327807B1

Abstract

本发明公开了通式(I)噻吩并[3，2－c]吡啶衍生物的外消旋或旋光活性(+)或(－)形式及其盐的制备方法，其中苯环上的取代基X代表氢或卤原子，例如氟、氯、溴或碘。本发明还描述制备通式(II)化合物的外消旋或旋光活性(+)或(－)形式及其盐的方法，其中苯环上的取代基X代表氢或卤原子，例如氟、氯、溴或碘。由式(I)和(II)代表的化合物具有一个不对称的碳，因此，通过拆分外消旋中间体/终产物或者使用旋光活性中间体，可以得到旋光活性的式(I)或式(II)化合物。本发明的化合物是有药理活性的，具有显著的抗聚集和抗血栓形成性质。

Description

制备氯吡格雷的方法

发明领域

本发明涉及通式(I)的噻吩并[3，2-c]吡啶衍生物的外消旋物或旋光活性(+)或(-)形式及其盐的制备方法，其中苯环上的取代基X代表氢或卤原子，例如氟、氯、溴或碘。

优选地，X代表2-氯。

本发明还描述制备通式(II)化合物的外消旋物或旋光活性(+)或(-)形式及其盐的方法，其中苯环上的取代基代表氢或卤原子，例如氟、氯、溴或碘。

优选地，X代表2-氯。这些化合物是可用于制备通式(I)化合物的中间体。

由式(I)和(II)代表的化合物具有一个不对称的碳，因此为了得到旋光活性的式(I)或式(II)化合物，可以选择的是拆分外消旋的中间体/终产物或者使用旋光活性的中间体。

发明背景

公开在FR 2,215,948、FR 2,530,247和FR 2,612,929中的噻吩并[3，2-c]吡啶衍生物是有药理学活性的，具有显著的抗聚集和抗血栓形成性质。一个这样的例子是“氯吡格雷”，即(S)-(+)-(2-氯苯基)-(6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酸甲酯及其药学上可接受的盐。后来发现，生物活性仅在于(S)-(+)-立体异构体(US 4,847,265)。由于“氯吡格雷碱”是油性液体，为了制备适宜的制剂，将碱转化为药学上可接受的盐。“氯吡格雷碱”可以与牛磺胆酸、氢溴酸和硫酸生成适合的盐。

现有技术

据报道，合成通式(I)化合物的方法使用α-卤代苯基乙酸衍生物(US 4529596，GB 0420706和GB 0466569)，它们在本质上是催泪性的和刺激性的。合成这类化合物的方法涉及多个步骤，由于所使用的化学品/试剂还具有其他缺点，从人类健康以及环境观点来看通常是难以操作、扩大规模和不可取的。而且，这些方法的总收率表现平平。文献所记载的各种其他合成方法用到昂贵的或有害的化学品，没有显著提高所需产物的收率。

最近，已经利用苯甲酸衍生物的邻位金属化/氯化作用制备了放射性标记的(苯-U-¹³C)外消旋(±)-氯吡格雷作为代谢研究的标准，总收率为7％(Chem.Abst.，133：281711，2000)。各种其他策略公开在：WO 98/51681，WO 98/51682，WO 98/51689，WO99/18110，US 4,876,362，US 5,036,156，US 5,132,435，US5,139,170，US 5,204,469和US 6,080,875。

最近，一种新的氯吡格雷硫酸氢盐多晶型(被称为II型)已经公开在专利申请(WO 99/65915)中，它的熔点为176±3℃。还提到公开在更早的美国专利(US 4,847,265)中的化合物具有不同的熔点，约184±3℃(现被称为I型)。已经显示这两种多晶型具有突出的和特有的XRD和IR光谱。

所以，本发明致力于提供一种经济的和可在商业上使用的制备式(I)化合物的方法，收率高。

发明目的

本发明的主要目的是提供新颖的制备由通式(I)代表的噻吩并[3，2-c]吡啶衍生物的外消旋或旋光活性(+)或(-)形式及其盐的方法，其中苯环上的取代基X代表氢或卤原子，例如氟、氯、溴或碘。

本发明的另一目的是提供新颖的通过可在商业上使用的途径制备由通式(I)代表的噻吩并[3，2-c]吡啶衍生物的外消旋或旋光活性(+)或(-)形式及其盐的方法。

本发明的又一目的是提供新颖的制造(S)-(+)-(2-氯苯基)-(6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酸甲酯的硫酸氢盐、即氯吡格雷硫酸氢盐的方法，其中X是2-氯取代基。

本发明的优选目的是提供新颖的通过可在商业上使用的途径制造氯吡格雷硫酸氢盐的方法。

本发明的另一重要目的是提供新颖的通过可在商业上使用的途径制造氯吡格雷的多晶型I的方法，熔点为184±3℃。

本发明的另一目的是通过新颖的方法回收氯吡格雷的左旋异构体或(+)与(-)立体异构体的可变混合物，以制备(+)-氯吡格雷硫酸氢盐。

本发明的另一目的是提供制备式(II)化合物(2-氯苯基)-(6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酰胺的外消旋或旋光活性(+)或(-)形式及其盐的方法。

本发明的另一目的是提供式(II)化合物具有适当化学与手性纯度的外消旋以及旋光活性(+)或(-)形式及其盐的制备方法，其中X是2-氯。式(II)化合物具有适当纯度的右旋异构体或其盐是可用于(+)-氯吡格雷硫酸氢盐合成的中间体。

本发明的另一目的是提供新颖的转化(R)-(-)-(2-氯苯基)-(6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酰胺或其旋光对映体的量微小可变的混合物为几乎为1∶1的(+)与(-)异构体混合物的方法。

本发明的另一目的是提供制备式(III)化合物(2-氯苯基)-(6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酸的外消旋(±)或旋光活性(+)或(-)形式及其盐的方法。

本发明的另一目的是提供新颖的转化(R)-(-)-(2-氯苯基)-(6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酸的混合物为(S)-(+)-异构体的方法。

本发明的另一目的是提供式(IV)化合物(±)-(2-氯苯基)-(6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙腈及其盐的制备方法。

本发明的另一目的是提供新颖的转化(R)-(-)-(2-氯苯基)-(6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙腈或其旋光对映体的量微小可变的混合物为几乎为1∶1的(+)与(-)异构体混合物的方法。

本文所述方法提供了简单的制备通式(I)化合物的替代方法，确切为(S)-(+)-氯吡格雷硫酸氢盐多晶型I。

发明概述

采用式(II)化合物

或其盐的外消旋或旋光活性(+)或(-)形式的本发明方法实现了本发明的上述和其他目的，如方案1所示。

可选地，本发明提供拆分(±)-(2-氯苯基)-(6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酰胺为旋光活性(+)或(-)形式的方法，它可以用于制备(+)-氯吡格雷硫酸氢盐。

可选地，本发明提供拆分(±)-(2-氯苯基)-(6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酸为旋光活性(+)或(-)形式的方法。

可选地，本发明提供拆分(±)-(2-氯苯基)-(6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙腈为旋光活性(+)或(-)形式的方法。

发明详细说明

因此，本发明提供制备式(I)化合物的外消旋物或旋光活性(+)或(-)形式及其盐的方法，其中X代表氢或卤原子，例如氟、氯、溴或碘。更确切地，本发明提供制备氯吡格雷硫酸氢盐的方法。

制备式(I)化合物或其盐的方法使用式(II)化合物

或其盐的外消旋或旋光活性(+)或(-)形式，如方案1所示。

方案1

方案1中的每种中间体具有一个手性中心。因此，为了制备旋光活性产物，例如由式(I)代表的化合物，确切为氯吡格雷及其盐，有可能使用来自前面第一步的旋光活性中间体。

本发明提供式(I)化合物及其盐的制备方法，如方案1所示，它包含：

1.制备式(IV)化合物(±)-(2-氯苯基)-(6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙腈，如方案2所述，也就是经由Strecker反应；

2.如果需要的话，拆分式(IV)化合物的外消旋混合物为其旋光活性(+)与(-)立体异构体；通过外消旋作用回收所不需要的立体异构体进入方法；

3.转化式(IV)化合物的外消旋或旋光活性(+)或(-)形式或其盐为式(II)化合物(±)-(2-氯苯基)-(6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酰胺或对应的旋光活性(+)或(-)形式，基于所使用的原料；

4.如果需要的话，拆分外消旋的式(II)化合物为其旋光活性(+)与(-)立体异构体；通过外消旋作用回收所不需要的立体异构体进入方法；

5.转化式(II)化合物的外消旋或旋光活性(+)与(-)形式或其盐为旋光活性或外消旋的式(I)化合物(±)-(2-氯苯基)-(6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酸甲酯的外消旋或旋光活性(+)与(-)形式及其盐，基于所使用的原料；

6.进一步拆分和/或转化外消旋/旋光活性的式(I)化合物为它们的药学上可接受的盐，和/或从其盐释放外消旋或旋光活性的式(I)化合物。

作为替代选择，式(IV)或(II)化合物的外消旋或旋光活性(+)或(-)形式可以被转化为对应的式(III)化合物；后者然后可以被转化为对应的式(I)化合物。

式(IV)化合物的外消旋或旋光活性(+)或(-)形式可以被直接转化为对应的式(I)化合物。

可选地，在上述方法中可以使用式II、III与IV中间体的适合的酸加成盐。所用适合的酸可以选自乙酸、苯甲酸、富马酸、马来酸、柠檬酸、酒石酸、龙胆酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、樟脑磺酸、盐酸、硫酸、氢溴酸等。

本发明的另一方面提供新颖的式(IV)中间体及其盐的制备方法。

本发明的另一方面包括通式(IV)所述中间体的制备，如方案2所示，使用一种仲胺进行Strecker反应(Organic SynthesisCollective Volume III，page no.275)。

方案2

制备式(IV)化合物的方法包括使式(V)胺或其盐与通式(VII)氰化物衍生物反应，其中M代表碱金属，例如Na、K、Li，或H、三甲代甲硅烷基(TMS)等；再与式(VI)2-氯苯甲醛反应。式(V)胺或其盐的合成描述在FR 2608607中。

上述反应可以以各种方式进行。一些这样的方法概括在上述方案2中。最初，使式(V)胺或其盐与氰化物(VII)反应，其中M是如前面所定义的，然后加入2-氯苯甲醛(VI)。作为替代选择，将2-氯苯甲醛(VI)用式(VII)氰化物处理，其中M是如前面所定义的，再使中间体氰醇进一步与式(V)胺或其盐反应。在替代方法中，向式(VIII)亚硫酸氢盐衍生物加入式(VI)2-氯苯甲醛，其中M’代表Na、K、Li等；然后与式(VII)氰化物反应，其中M是如前面所定义的，最后就地与式(V)胺或其盐反应。所得中间体(IV)的收率是相当的，与反应方法的差异无关。

优选的方法涉及向式(VIII)亚硫酸氢盐衍生物加入式(VI)2-氯苯甲醛。在适合的试剂和溶剂的存在下，将所生成的盐用式(VII)氰化物处理，最后用式(V)胺或其盐处理。

适合的试剂包括酸催化剂，例如冰乙酸(Synthesis，1989，616-618)、盐酸、硫酸、甲磺酸、三氟乙酸、多磷酸等。

适合的溶剂可以是亲水性溶剂，它们是质子溶剂或质子惰性溶剂，包括水、(C₁-C₄)醇、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、DMSO、二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷、乙酸、丙酸等，或这些溶剂的混合物。优选的溶剂是溶剂与水的可变比例混合物。更优选的反应介质包括含有水和(C₁-C₄)醇的混合物，比例在1∶1与1∶10之间变化。

当反应在质子惰性或疏水性溶剂中进行时，相转移催化剂和两相溶剂系统是必要的。适用于这样一种情况的相转移催化剂可以是四丁基铵卤化物、苄基三甲铵卤化物等。

在反应期间，可以加入某些添加剂。这类适合的添加剂可以是环[(S)-组氨酸-(S)-苯基丙氨酸]等。

反应温度可以从-30℃至所用溶剂的回流温度。优选的温度从0℃至100℃，更优选从40℃至80℃。不过，当使用HCN(g)(方案2，中间体VII，M＝H)时，所需温度在约-30℃至-10℃的范围内。

该反应可以在有或没有惰性气氛的存在下进行，例如N₂、He或Ar。反应的持续时间可以从1小时至3天，更具体为2小时至2天。

优选的是使式(V)化合物、亚硫酸氢盐衍生物(VIII)和氰化物衍生物(VI I)与2-氯苯甲醛(VI)反应，比例优选地在1至1.2当量之间。所得外消旋的氰基化合物(IV)可以被拆分为旋光活性的(+)与(-)形式。

所得氰基化合物(IV)可以被转化为对应的式(III)酸、式(II)酰胺或式(I)酸，如方案1所示(R.C.Larrock，“ComprehensiveOrganic Transformations”，John Wiley & Sons，Inc，1999，2^nd Ed.，815-818和其中的参考文献)。

本发明的另一方面是转化这些中间体II和III为式I化合物，如方案1所示。式II和III中间体的每种(±)、(+)或(-)异构体可以被转化为式I化合物的对应异构体。

得到式(I)化合物的优选途径涉及在适合的酸/碱试剂的存在下，在适合的溶剂中，氰基化合物(IV)的(±)、(+)或(-)异构体及其盐向式(II)酰胺化合物的转化。然后拆分该酰胺为旋光活性的(+)或(-)形式或其盐，在适合的催化剂和试剂的存在下，该旋光活性的酰胺被转化为旋光活性的式(I)酯。

转化式(IV)氰基化合物为式(II)酰胺化合物的反应可以在试剂的存在下进行，这些试剂包括酸或碱。可以适用的酸是乙酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸、氯乙酸等，或无机酸的无水醇溶液或水溶液，例如硫酸、HCl、HBr等。每当原料是外消旋混合物时，碱是优选的。可以适用的碱是氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾或它们的混合物，优选碱金属氢氧化物。与碱金属氢氧化物一起，还可以在上述反应中使用过量过氧化氢或金属过氧化物。适合于上述反应的溶剂可以是水性、极性或质子溶剂，例如水、(C₁-C₄)醇、丙酮、乙酸、二甲基甲酰胺、THF、DMSO、二噁烷、DME等或它们的混合物；优选的溶剂由水、甲醇或叔丁醇或这些溶剂的混合物组成，比例在1∶1至1∶10之间变化。

温度从20℃至250℃，优选从50℃至150℃。用在上述方法中的试剂可以从0.01至1.2摩尔当量。反应可以在有或没有惰性气氛的存在下进行，例如N₂、He或Ar。在碱性条件下的反应优选地在惰性气氛下。反应的持续时间可以从1/2小时至5天，优选从2小时至2天。

在至少一当量甲醇和酸的存在下，在适合的溶剂中，式(II)酰胺的外消旋或旋光活性(+)或(-)形式或其盐可以被转化为对应的式(I)甲基酯。

可以适用的酸包括乙酸、多磷酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸、氯乙酸、或无机酸，包括硫酸、HCl、HBr等，它们可以是不同的形式，如溶解在醇中的酸、溶解或饱和在醇中的无水酸，所用的醇可以是甲醇。优选的酸是1至50当量比的浓硫酸。适合于上述转化的溶剂可以是极性或质子溶剂，例如亲水性溶剂，包括甲醇、丙酮、乙酸、THF、DMSO、二噁烷、DME等或它们的混合物。优选的溶剂由至少一当量的甲醇组成，并且可以大为过量，以便它充当溶剂。有时还可以使用惰性助溶剂，例如甲苯、二甲苯等。

温度从20℃至250℃，优选从50℃至150℃。反应可以在有或没有惰性气氛的存在下进行，例如N₂、He或Ar。反应的持续时间可以从3小时至5天，优选从4小时至2天。

有可能在适合的溶剂和试剂的存在下，转化式(IV)化合物的外消旋或旋光活性(+)或(-)形式或其盐为对应的式(III)乙酸衍生物。适合的溶剂可以是水性或醇性的。适合于上述反应的试剂包括酸以及碱。

还有可能按照文献已知的方法，在至少一当量酸和至少一当量甲醇的存在下，在适合的溶剂中，直接转化式(IV)氰基化合物的外消旋或旋光活性(+)或(-)形式或其盐为式(I)甲基酯。

在适合的试剂的存在下，在适合的溶剂和至少一当量甲醇中，式(III)酸的外消旋或旋光活性(+)或(-)形式或其盐可以被转化为对应的式(I)甲基酯。

可以适用的试剂包括亚硫酰氯、酰氯(例如新戊酰氯)、烷基氯甲酸酯(如氯甲酸乙酯或甲酯)和其他活化COOH基团的试剂，当量比为1∶1。适合于上述转化的溶剂可以是极性或质子溶剂，例如甲醇、丙酮、二甲基甲酰胺、THF、DMSO、二氯甲烷、二氯乙烷、二噁烷、DME等或它们的混合物。优选的溶剂由至少一当量的甲醇组成，并且可以大为过量，以便它充当溶剂。温度从20℃至250℃，优选从50℃至150℃。

用在上述方法中的试剂可以从0.01摩尔至等摩尔比例。反应可以在有或没有惰性气氛的存在下进行，例如N₂、He或Ar。反应的持续时间可以从3小时至5天，优选从3小时至2天。

这种如方案1所示的制备通式(I)化合物的制造方法具有下列优点：

1)它需要较少数量的步骤制备式(I)化合物。

2)使用简单的容易获得的试剂/化学品。

3)在各步中采用更温和的反应条件。

4)有可能在每个阶段获得手性/旋光活性的中间体(I，II，III，IV或V)。

5)有可能外消旋化所不需要的异构体，从而提高效率，减少环境负担。

6)上述因素有助于提高本文所述方法的成本效果。

式(I)、(II)、(III)和(IV)化合物可以被各种方法拆分得到旋光活性的式(I)、(II)、(III)和(IV)化合物，这可以得到所需立体化学的氯吡格雷(R.A.Sheldon，“Chirotechnology”，Marcel Dekker，Inc.NY，Basel，1993，173-204和其中的参考文献；A.N.Collins，G.N.Sheldrack和J.Crosby，“Chirality in Industry II”，John Wiley & Sons，Inc，1997，81-98和其中的参考文献；E.L.Eliel和S.H.Wilen，“Stereochemistry of Organic Compound”，John Wiley & Sons，Inc，1999，297-464和其中的参考文献)。

拆分方法包含将(式I、II、III或IV的)外消旋混合物溶于适合的溶剂，加入适合的手性试剂。可选地，介质可以含有约＜5％的水。适合的溶剂是在非对映体盐是否不同地沉淀出来的基础上加以选择的。非对映体盐的分离可以是自发进行的，或者借助加入助溶剂、盐析或蒸发溶剂。作为替代选择，分离可以借助在适合的温度下简单地搅拌溶剂，直至一种盐优先沉淀出来。非对映体盐的纯化有可能借助在适合的溶剂中回流。使用适合的碱试剂，游离碱从其盐中释放出来。将非对映体盐溶解或悬浮在水与有机溶剂的混合物中，在搅拌下用碱中和。分离含水层，蒸发有机溶剂，得到游离碱。

用在拆分期间的溶剂可以包括溶剂或其混合物，例如(C₁-C₄)醇、(C₁-C₄)酮、二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、乙酸甲酯、甲乙酮、乙腈、丙腈、THF、二噁烷等；所用溶剂可选地含有至多5％的水，但是水的存在或者它的含量不是关键。适合于拆分的温度范围包括0℃至所用溶剂的回流温度，优选0℃至80℃。可以用于生成非对映体盐的酸手性试剂包括酒石酸、扁桃酸、乳酸、樟脑磺酸、马来酸、氨基酸等。

通过反复从适合的溶剂中结晶，所沉淀的盐被富集在所需非对映体的右旋异构体的盐中，得到旋光度恒定的产物。

适合于非对映体盐水解的碱试剂包括碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠和碳酸氢钾，水性介质的温度在5℃至25℃之间变化。

最后，式(II)、(III)或(IV)化合物的所需盐或式(I)化合物的药学上可接受的盐可以从对应的立体异构体和适合的酸生成。根据需要，在适当的溶剂中，在适合的温度下，使用70％至98％的硫酸转化旋光纯的式(I)(S)-(+)-化合物为它的硫酸氢盐，得到(+)-氯吡格雷硫酸氢盐多晶型I。

作为替代选择，所生成的非对映体可以被常规纯化方法分离，例如分步结晶、柱色谱等，然后裂解盐，得到所需立体化学的产物。优选的是使用这样一种手性试剂，它能够选择性地与中间体I、II、III或IV的R或S立体异构体生成非对映体。所用手性试剂可以是0.5至1.1摩尔比。

(+)-右旋与(-)-左旋对映体的对映体纯度测定可以通过质子NMR光谱进行，并加入手性稀土试剂(位移试剂)，或者通过HPLC进行，使用手性固定相，以及测量旋光度。

II、III或IV化合物的非对映体盐的绝对立体化学可以利用常规方法测定，例如X-射线晶体学。手性化合物的绝对立体化学还可以通过与文献已知的参照标准进行比较加以测定。

氯吡格雷的旋光活性对映体的药学上可接受的无机与有机酸盐是使用各种酸盐制备的，它们构成本发明的一部分，但是不限于硫酸氢盐、卤化氢、牛磺胆酸盐等。

更具体地，本发明方法得到熔点184±3℃的氯吡格雷硫酸氢盐，这是氯吡格雷硫酸氢盐I型所特有的。作为替代选择，还可以通过已知方法制备氯吡格雷硫酸氢盐II型(WO 99/65915，FR9807464)。

本发明的方法还包括通过外消旋作用回收所不需要的立体异构体的方法。所有通式II、III或IV中间体以及终产物I的外消旋作用条件涉及等摩尔量的相似溶剂和催化剂。适合的催化剂一般是一种碱，例如LDA(二异丙氨基化锂)、KOH、NaOH、K⁺-t-BuO^-、NaOMe、NaH、KH等。适用在拆分期间的溶剂可以包括溶剂或其混合物，例如(C₁-C₄)醇、(C₁--C₄)酮、乙酸乙酯、乙酸甲酯、甲乙酮、THF、二噁烷等；所用溶剂可选地含有至多5％的水。适合于拆分的温度范围包括0℃至所用溶剂的回流温度，优选0℃至80℃。

在下述实施例中验证本发明所述的方法。这些实施例仅供举例说明，因此不应被解释为对发明范围的限制。

实施例1

(±)-(2-氯苯基)-(6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙腈(IV)

向8.98g(86.33mmol)亚硫酸氢钠的水(27ml)溶液加入12.4g(86.33mmol)邻氯苯甲醛，生成白色沉淀。向该沉淀加入15g(0.107mol)6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶，然后加入4.4g(89.7mmol)NaCN(溶于15ml水)。将反应混合物在40-50℃下加热6小时，倒入水(50ml)淬火。混合物用2×100ml乙酸乙酯萃取。有机层经无水硫酸钠干燥，在减压下除去溶剂。标题产物的收率为24g(97％)。

所得产物用IR光谱、质谱、¹³C-NMR和¹H-NMR鉴别如下：IR光谱(cm^-1) ：2227(w，CN group)质谱(m/z) ：289.1(M+H)⁺ ¹³C～NMR(CDCl₃)：δ136.46，132.78，132.38，130.69，130.46，130.38，129.90，

126.73，124.96，123.01，115.09，59.12，49.30，47.66，25.47.¹H-NMR(CDCl₃) ：δ7.2-7.7(4H，m)，7.0(1H，d)，6.69(1H，d)，5.32(1H，s)，

3.78(1H，d)，3.65(1H，d)，2.8-δ3.0(4H，m).

实施例2

(±)-(2-氯苯基)-(6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙腈(IV)

向3.5L甲醇加入140.5g(1mol)邻氯苯甲醛和65g(1.01mol)KCN。向反应混合物加入139.05g(1mol)6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶和190ml冰乙酸，在60℃下加热20小时并搅拌。8小时后，沉淀开始出现，然后将反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取(2×25ml)。在减压下除去溶剂，残余物如实施例1所述纯化。产物的收率为187g(65％)，熔点＝123-124℃。

所得产物用IR光谱、质谱、¹³C-NMR和¹H-NMR鉴别，发现等同于实施例1所得产物。

实施例3

(±)-(2-氯苯基)-(6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙腈(IV)

将27.6g(266mmol)亚硫酸氢钠溶于100ml水，加入溶于100ml甲醇的38.2g(271mmol)邻氯苯甲醛。生成浓稠的白色浆液，在60℃下加热1小时，然后在40℃下加入36.97g(266mmol)6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶，搅拌2小时。向该反应小心地加入溶于50ml水的17.29g(266mmol)KCN，继续在40℃下加热5-6小时，得到白色沉淀。将反应混合物如实施例1所述操作，所得收率为54.6g(72％)。

实施例4

(±)-(2-氯苯基)-(6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙腈(IV)

在10℃下，向1.95g(30mmol)氰化钾的2ml冰冷水溶液加入4.5g(25.64mmol)6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]-5-吡啶鎓盐酸盐，然后在0℃下滴加5ml浓盐酸。加入HCl后，滴加溶于50ml甲醇的3.3g(23.47mmol)邻氯苯甲醛。然后，将反应混合物在室温下保持3天，再在50℃下保持3小时。滴加NH₄OH调节pH至7.5-8.0，产物用乙酸乙酯萃取(2×50ml)。溶剂经硫酸钠干燥，在减压下蒸发。所得产物的量为1.67g(18％)，熔点＝122-124℃。

实施例5

(±)-(2-氯苯基)-(6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙腈(IV)

将6.25g(44.46mmol)邻氯苯甲醛溶于60ml甲苯。向同一烧瓶内加入10ml冰乙酸和1.24g(4.343mmol)环[(S)-组氨酸-(S)-苯基丙氨酸]，将温度降至-25℃。然后加入7g(50.35mmol)6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶，在-25℃下将反应烧瓶用HCN气体净化6小时(速率30气泡/分钟)，然后在31℃下搅拌2天。在真空下除去溶剂，残余物如实施例1所述纯化。所得产物的量为5.5g(43％)，熔点＝124-125℃。

实施例6

(±)-(2-氯苯基)-(6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙腈(IV)

如实施例5所述，在104.3g(1mol)亚硫酸氢钠与144.39g(1.02mol)邻氯苯甲醛之间生成加合物，在31℃下向其中加入150g(1.078mol)6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶，搅拌1小时。滴加102g TMS-CN，将温度保持在31℃下达6小时，生成白色产物，按照实施例1工艺分离和纯化。所得收率为30g(10％)，熔点约123-124℃。

实施例7

(±)-(2-氯苯基)-(6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙腈(IV)

向溶于水(20ml)的19.5g(250mmol)KCN加入43g(250mmol)6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶，然后滴加50ml浓盐酸。加入完全后，滴加33g(230mmol)邻氯苯甲醛的100ml甲醇溶液，在31℃下搅拌8小时。反应混合物的pH用NH₄OH调节至7.5-8.0，将产物用乙酸乙酯萃取(2×500ml)，用水(2×500ml)和盐水(500ml)洗涤，经硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂，得到50g(74％)产物，熔点约123-125℃。

实施例8

(±)-(2-氯苯基)-(6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙腈(IV)

向35.5g(342mmol)亚硫酸氢钠的35ml水溶液滴加49.1g(349mmol)邻氯苯甲醛，由此立即生成固体加合物。向其中加入50g(284.9mmol)6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶盐酸盐，回流5小时。经过通常的操作和纯化，得到40g(40％)产物。

实施例9

(±)-(2-氯苯基)-(6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙腈(IV)

向100ml甲醇与水的(1∶1)混合物加入123.83g(880mmol)邻氯苯甲醛和44g(897mmol)氰化钠。向其中加入150g(1070mmol)6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶，然后加入10ml浓盐酸，在31℃下搅拌2天。将反应混合物的pH用NH₄OH调节至7.5-8.0。将产物用乙酸乙酯萃取(2×50ml)，用水(2×50ml)和盐水(50ml)洗涤，经硫酸钠干燥，如实施例1所述分离。所得白色固体产物的量为33g(13％)，照常鉴别。

实施例10

(±)-(2-氯苯基)-(6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酰胺(II)

将48g(0.166mol)(±)-(2-氯苯基)-(6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙腈悬浮在240ml t-BuOH中，一次性加入18.26g(0.332mol)KOH并搅拌。将反应混合物在80-82℃下回流3小时，然后冷却至30℃，加入240ml水，搅拌20分钟。分离下部含水层，在15分钟内缓慢加入新鲜的720ml冷却水(5-10℃)。将产物用乙酸乙酯萃取(2×50ml)，用水(2×50ml)和盐水(50ml)洗涤，经硫酸钠干燥，然后通过在减压下蒸发加以分离。用己烷处理后得到固体。产物的收率为48g(94％)。

所得产物用IR光谱、质谱、¹³C-NMR和¹H-NMR鉴别如下：IR光谱(cm^-1) ：1656(s，C＝O基团)，2333.7(N-H)质谱(m/z) ：307.2(M+H)⁺ ¹³C-NMR(CDCl₃)：δ173.82，135.32，133.42，133，130.27，129.99，129.4，

126.98，125.18，122.98，69.12，50.77，49.10，25.82.¹H-NMR(CDCl₃) ：δ7.4-7.5(4H，m)，7.24(1H，d)，7.0(1H，s)，6.66(1H，

d)，6.0(1H，s)，4.88(1H，d)，3.61(2H，q)，2.88(4H，m).熔点：125-127℃

实施例11

将100mg(0.3466mmol)按照实施例1-9制备的式(IV)(±)-(2-氯苯基)-(6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙腈溶于5ml HCl与1ml三氟乙酸，加入5ml叔丁醇，回流4小时。反应完全后，如实施例11所述分离产物。产物的收率为40mg(38％)。

所得产物用IR光谱、质谱、¹³C-NMR和¹H-NMR鉴别，发现等同于实施例10所得产物。

实施例12

在100mg(0.346mmol)按照实施例1-9制备的式(IV)(±)-(2-氯苯基)-(6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙腈中加入5ml甲酸和5ml浓盐酸，将反应混合物在25-30℃下搅拌48小时，然后在大约100℃下回流6小时，在25-30℃下搅拌8天。反应完全后，如实施例10所述处理反应混合物。产物的收率为50mg(47％)。

实施例13

向5ml HBr与5ml H₂O加入200mg(0.694mmol)按照实施例1-9制备的式(IV)(±)-(2-氯苯基)-(6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙腈，在室温下搅拌72小时。然后将反应混合物在100℃下回流11小时，如实施例10所述分离产物。产物的收率为50mg(47％)。

实施例14

将1g(3.47mmol)(±)-(2-氯苯基)-(6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙腈溶于5ml H₂SO₄(50％)。向反应混合物加入0.405g无水NaCl，使反应回流2-3小时。反应结束时，如实施例10所述分离产物。产物的收率为600mg(57％)。

实施例15

将1g(3.47mmol)(±)-(2-氯苯基)-(6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙腈溶于5g(5mmol)HClO4，向反应混合物加入10ml H₂O。将反应混合物在105℃下回流7小时，然后在室温下搅拌12小时。使用10％w/v NaOH溶液提高pH至10-12，然后用50ml二氯甲烷萃取。分离有机层，用水洗涤，在减压下蒸发。将残余物用己烷处理，得到50mg(收率47％)固体，熔点125-127℃。

实施例16

将1g(3.47mmol)(±)-(2-氯苯基)-(6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙腈悬浮在10ml t-BuOH中，在搅拌下倾倒277mg(6.925mmol)粉碎的NaOH。将反应混合物在80-82℃下回流4小时，然后冷却至室温。用乙酸乙酯萃取，分离产物。蒸发有机萃取液，己烷处理后留下油状物，得到400mg固体(38％)。

实施例17

将3g(0.01mol)(±)-(2-氯苯基)-(6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙腈悬浮在50ml丙酮中。向该溶液加入溶于10ml水的1g(0.023mol)NaOH，然后一次性加入5ml H₂O₂(0.05mol，30％w/v)，回流3小时。将反应混合物冷却至室温，再次加入5mlH₂O₂(0.05mol，30％w/v)，搅拌12小时。加入过量水分离产物，用11乙酸乙酯萃取。蒸发有机萃取液，得到2.8g粗的油状物，用己烷处理后得到1g固体(31％)。

实施例18

向悬浮在30ml异丙醇中的10g(0.0346mol)(±)-(2-氯苯基)-(6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙腈缓慢加入3.9g(0.0589mol)粉碎的KOH(85％)，温热混合物，加入120ml水。将含水层的pH用稀盐酸调至7。过滤白色固体沉淀，用100ml水洗涤。产物的收率为9g(85％)，熔点122℃。

实施例19

(±)-(2-氯苯基)-(6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酰胺硫酸氢盐(II)

将2g(6.48mol)式(IV)(±)-(2-氯苯基)-(6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酰胺溶于10ml丙酮。向反应混合物加入1ml硫酸，搅拌0.5小时。然后加入5ml二乙醚，在室温下搅拌过夜，得到盐。过滤分离盐2g(76％)，用丙酮洗涤。

熔点：199.1℃

IR光谱：1682.8，3116(cm^-1)

实施例20

(±)-(2-氯苯基)-(6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酸(III)

将100mg(0.3466mmol)(±)-(2-氯苯基)-(6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙腈溶于2ml叔丁醇，加入1.5ml HCl。将反应混合物在100℃下回流9小时。最后，反应完全后，加入水，用10％KOH溶液调pH至4。将产物用5ml二氯甲烷萃取，如前面的实施例所述操作。收率为40mg(38％)。

所得产物用IR光谱、质谱、¹³C-NMR和¹H-NMR鉴别如下：IR光谱(cm^-1)：1637.5(s，C＝O基团)，3399.3(O-H)质谱(m/z) ：308.1(M+H)⁺ ¹H-NMR(δppm) ：δ7.22-7.89(4H，m)，δ7.11-7.12(1H，d)，δ6.61-6.63

(1H，d)，δ3.57，3.67，(2H，d)，δ4.13(2H，s)，δ3.32-3.42

(2H，s).

实施例21

(±)-(2-氯苯基)-(6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酸(III)

向100ml HCl加入5g(17.33mmol)(±)-(2-氯苯基)-(6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙腈，将混合物搅拌2天，然后回流15小时。最后，将反应混合物倾倒在水中，用10％KOH提高pH至4。将产物用2L二氯甲烷萃取，用水洗涤，蒸发有机层，得到残余物。残余物的通常纯化得到2g固体(38％)。

所得产物用IR光谱、质谱、¹³C-NMR和¹H-NMR鉴别，发现等同于实施例20所得产物。

实施例22

(±)-甲基(2-氯苯基)-(6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酸酯(I)

将10g(32.62mmol)(±)-(2-氯苯基)-(6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酰胺(按照实施例15制备)与19.8g(161.7mmol)DMFDMA(二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛)混合在100ml甲醇中。将混合物在70℃下回流14小时。然后将反应混合物在水中淬火，用乙酸乙酯萃取。在减压下蒸发有机萃取液，得到5g油性产物(48％)。无需任何进一步处理即可使用该油制备酯(I)的盐。

实施例23

将15g(0.0490mol)(±)-(2-氯苯基)-(6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酰胺溶于105ml甲醇，并搅拌。在室温下历经1.5小时向上述溶液滴加45ml(0.823mol)浓硫酸(98％)。然后将反应混合物在80℃下回流26小时，然后蒸馏甲醇。在0℃至5℃之间向留下的残余物加入200ml乙酸乙酯，同时搅拌。向反应加入溶于300ml水的99g(1.764mol)KOH后，搅拌0.5小时。最后，过滤反应混合物，放置。分离有机层，经无水Na₂SO₄干燥。蒸发溶剂，得到油性产物。收率为10g(64％)。

实施例24

(±)-甲基(2-氯苯基)-(6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酸酯硫酸氢盐(I)

将10g按照实施例22制备的(±)-甲基(2-氯苯基)-(6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酸酯溶于100ml冰冷的丙酮，在0℃至5℃下加入2ml浓硫酸。过滤分离所生成的结晶性白色至灰白色产物，用20ml丙酮洗涤。将所得产物在50℃真空烘箱内干燥。标题产物的收率为7.2g(56％)。

实施例25

将2g(0.00652mol)(±)-(2-氯苯基)-(6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酰胺与2ml(0.0308mol)甲磺酸与20ml甲醇混合，将溶液在85℃下回流12小时。在减压下除去过量溶剂。在0℃下用碳酸氢钠水溶液调节pH至约9，产物用70ml乙酸乙酯萃取。合并有机萃取液，经无水Na₂SO₄干燥，浓缩。所得残余物经柱色谱纯化，用己烷∶乙酸乙酯作为洗脱剂。将所得产物浓缩，在转化为盐之前贮存在氮气氛下，保存在冰箱内。标题产物的收率为0.419g(20％)。

实施例26

将1g(0.00326mol)(±)-(2-氯苯基)-(6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酰胺溶于20ml甲醇，在85℃下回流。在回流期间，历经1小时滴加10ml多磷酸，继续回流6小时。在减压下除去过量溶剂。在0℃下向残余物加入50ml乙酸乙酯，将反应混合物用NaHCO₃调至碱性pH9。从所分开的两相中分离有机层，经无水Na₂SO₄干燥，浓缩。所得残余物经柱色谱纯化，用己烷∶乙酸乙酯(9∶1)作为洗脱剂。在转化为盐之前，将所得产物贮存在氮气氛下，保存在冰箱内。标题产物的收率为310mg(30％)。

实施例27

在0℃下，向2ml甲苯加入1g(0.00326mol)(±)-(2-氯苯基)-(6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酰胺并搅拌，然后滴加1ml四氯化钛，将反应在0℃下搅拌1小时。然后加入18ml甲醇，然后将反应在29℃下搅拌36小时，然后回流3小时。在减压下蒸馏溶剂，在0℃下将残余物加入到含水碳酸钠中。产物用20ml乙酸乙酯萃取，分离有机层，经无水Na₂SO₄干燥，浓缩。经柱色谱纯化，用己烷∶乙酸乙酯作为洗脱剂。在转化为盐之前，将所得产物贮存在氮气氛下，保存在冰箱内。标题产物的收率为0.157g(12-15％)。

实施例28

在搅拌下，向5g(16.31mmol)(±)-(2-氯苯基)-(6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酰胺加入25ml POCl₃。使内容物回流，直至酰胺被完全消耗(大约4小时)。然后加入20ml甲醇和5ml浓H₂SO₄，在室温下搅拌1小时。然后将反应混合物回流1小时。在0℃下将反应混合物用含水Na₂CO₃淬火，用200ml乙酸乙酯萃取。分离有机层，经无水Na₂SO₄干燥，浓缩。经柱色谱纯化，用己烷∶乙酸乙酯作为洗脱剂。在转化为盐之前，将所得产物贮存在氮气氛下，保存在冰箱内。标题产物的收率为0.943g(18％)。

实施例29

将1g(0.00326mol)(±)-(2-氯苯基)-(6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酰胺溶于10ml甲醇。在0℃下将反应混合物用HCl(g)饱和，在室温下搅拌4小时，然后回流6小时。在减压下除去溶剂。向残余物加入10ml乙酸乙酯和含水NaHCO₃直至pH为9(在0℃下)。分离有机层，经无水Na₂SO₄干燥，在减压下蒸发。残余物进一步经柱色谱纯化，用己烷∶乙酸乙酯作为洗脱剂。在转化为盐之前，将所得产物贮存在氮气氛下，保存在冰箱内。标题产物的收率为0.188g(18％)。

实施例30

向1g(0.00326mol)(±)-(2-氯苯基)-(6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酰胺加入3g(24.2mmol)DMFDMA(二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛)和10ml甲醇。将反应混合物在70℃下回流14小时，然后倒入水中，用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经无水Na₂SO₄干燥，在减压下蒸发。残余物进一步经柱色谱纯化，用己烷∶乙酸乙酯(9∶1)作为洗脱剂。标题产物的收率为500mg(48％)。

实施例31

(S)-(+)-(2-氯苯基)-(6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酰胺(II)

a)将5g(16.31mmol)(±)-(2-氯苯基)-(6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酰胺(如实施例10-15所述制备)与4.15g(16.2mmol)(1S)-(+)-樟脑-10-磺酸一水合物的100ml丙酮溶液在室温下搅拌20小时。随后在冰箱内保存1周。在减压下蒸发溶剂浓缩体积后出现少许晶体，在冰箱内反复重结晶数天，得到3.3g(收率75％)(S)-2-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酰胺(+)-樟脑磺酸盐。该盐进一步经过丙酮重结晶纯化，直至得到恒定的比旋光度。

将所得产物适当干燥。所得产物的典型物理化学特征如下：

熔化范围：223-225℃(分解)

SOR：+51°(C＝1，MeOH)

b)向20ml饱和Na₂CO₃水溶液加入3.3g(S)-(+)-(2-氯苯基)-(6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酰胺10-D-樟脑磺酸盐，产物用20ml乙酸乙酯萃取。分离有机层，经Na₂SO₄干燥，在减压下浓缩。得到产物的粗油，纯化后得到1.6g白色晶体(64％)。

所得产物以不同的物理化学特性为特征，包括IR光谱、质谱、¹³C-NMR和¹H-NMR如下：熔点：153-154℃SOR ：+41°(C＝1，MeOH)旋光纯度：99.5％通过手性HPLC柱IR光谱(cm^-1)：1656(s，C＝O基团)，2333.7(m，C-N)，3357.9(s，N-H str).质谱(m/z)：307.2(M+H)⁺ ¹³C～NMR(CDCl₃)：δ173.25，134.84，132.87，132.65，129.98，129.56，129.0，

126.72，124.87，122.64，68.65，50.43，48.73，25.28.¹H-NMR(CDCl₃) ：δ7.4-7.5(4H，m)，7.07(1H，d)，7.06(1H，d)，6.66(1H，d)，

6.5(1H，s)，4.9(1H，s)，3.6(2H，q)，2.88(4H，m).HPLC纯度：99.85％

实施例32

a)向30ml丙酮加入2g(6.5mmol)(±)-(2-氯苯基)-(6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酰胺。在15-20℃下，在4小时内向上述溶液加入0.82g(3.28mmol)(1S)-(+)-樟脑-10-磺酸一水合物的10ml丙酮溶液。将反应混合物搅拌另外5分钟，生成一些晶体。在减压下蒸馏溶剂，然后将反应混合物保存在温度低于8℃的冷却条件下。过滤所生成的沉淀，用溶剂洗涤。标题产物的收率为1.2g(60％)，熔化范围＝223-225℃，[α]_D＝+51°(C＝1，CH₃OH)

b)向1.1g(+)-(S)-(2-氯苯基)-(6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酰胺(1S)-(+)-樟脑-10-磺酸盐的50ml水悬液加入50ml饱和Na₂CO₃水溶液。将反应混合物搅拌一定时间，然后加入100ml乙酸乙酯。分离有机层，蒸馏，得到标题产物。所得产物的量为600mg(60％，基于外消旋混合物中的右旋异构体)。

所得产物以不同的物理化学特性为特征如下：

熔化范围＝149-153℃

[α]_D＝+38°(C＝1，CH₃OH)，％ee＝97.24％

实施例33

a)向60ml乙酸乙酯加入5g(16.3mmol)(±)-(2-氯苯基)-(6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酰胺。将2g(8.6mmol)(1S)-(+)-樟脑-10-磺酸一水合物溶于少量水，一次性加入到上述溶液中，在35-40℃下搅拌1小时。在短时间内生成盐，分离之，用50ml丙酮洗涤，干燥。所得产物的量为1.81g(36％)。

所得产物以不同的物理化学特性为特征如下：

熔化范围：223-225℃

[α]_D＝+52.12°(C＝1，CH₃OH)

b)向1.8g(S)-(+)-(2-氯苯基)-(6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酰胺(1S)-(+)-樟脑-10-磺酸盐的100ml水溶液加入50ml碳酸氢钠水溶液。搅拌该混合物后，加入150ml乙酸乙酯。合并有机层，蒸馏除去，得到标题产物。所得产物的量为1g(56％)。

所得产物以不同的物理化学特性为特征如下，类似于实施例31：

熔化范围：153-154℃

[α]_D＝+42°(C＝1，CH₃OH)，％ee＝100％(手性HPLC柱色谱)

实施例34

(R)-(-)-(2-氯苯基)-(6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酰胺(II)

a)向60ml乙酸乙酯加入5g(0.016mol)(±)-(2-氯苯基)-(6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酰胺(I)，向该溶液一次性加入2g(0.0086mol)(1R)-(-)-樟脑-10-磺酸一水合物的5ml水溶液。将反应混合物在环境温度下搅拌1小时。然后，将反应混合物在冰箱内贮存1周，见到一些晶体。然后，在减压下蒸发溶剂，贮存在冷却条件下，有盐沉淀出来，然后过滤，用50ml丙酮洗涤。所得产物的量为1.7g(39％)。

所得产物以不同的(R)-(-)-(2-氯苯基)-(6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酰胺及其(-)-CSA盐的物理化学特性为特征如下：

(-)-CSA-(-)乙酰胺的熔化范围：219-220℃

(-)-CSA-(-)乙酰胺的[α]_D＝-52.12°(C＝1，CH₃OH)

b)向1.6g(R)-(-)-(2-氯苯基)-(6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酰胺(1R)-(-)-樟脑-10-磺酸盐的100ml水悬液加入50ml碳酸氢钠的水溶液。搅拌该混合物后，加入150ml乙酸乙酯。萃取有机层，合并有机层，蒸馏除去，得到标题产物。所得产物的量为900mg(36％)。

所得产物以不同的物理化学特性为特征如下：

熔化范围：145-149℃

[α]_D乙酰胺：-36.49°(C＝1，CH₃OH)

实施例35

(S)-(+)-甲基(2-氯苯基)-(6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酸酯硫酸氢盐(I)

如实施例23所述转化15g(0.0489mol)(+)(S)-(2-氯苯基)-(6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酰胺为对应的酯。按照实施例24给出的工艺，酯可以被转化为它的硫酸氢盐。所得产物的量为7g(44.5％)，熔点＝184-185℃。

所得产物的熔点、IR光谱和XRD类似于EP 281459和US4847265所得产物，也就是现在称为氯吡格雷的I型多晶型(WO99/65915)。

所得产物以不同的物理化学特性为特征如下：

[α]_D：+55°(C＝1，CH₃OH)

熔点：185℃±2℃

IR光谱：2980，1755，1224，1175和840，各自的透射比％大约为45，16，19，15，45

XRD匹配于WO 99/65915所报道的I型XRD。

实施例36

(R)-(-)-甲基(2-氯苯基)-(6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酸酯硫酸氢盐(I)

使用5g上述实施例34所得(R)-(-)-(2-氯苯基)-(6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酰胺，可以如实施例23所述转化为酯。然后该酯可以如实施例24所述转化为硫酸氢盐。所得产物的量为3.01g(44％)。

所得产物以不同的物理化学特性为特征如下：

[α]_D：-52°(C＝1，CH₃OH)

实施例37

a)在0℃下，将10g(0.0185mol)(+)-(2-氯苯基)-(6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酰胺的(1S)-(+)-樟脑-10-磺酸盐溶于40ml甲醇。在1.5小时内向该溶液滴加15ml(0.28mol)浓H₂SO₄溶液。逐渐地升高反应温度，回流26小时。结束时在减压下蒸馏除去溶剂。将留下的残余物与120ml乙酸乙酯混合，用含水碳酸钠调节pH在9至10之间，进行萃取。分离有机层，经无水Na₂SO₄干燥，在真空下蒸发。所得产物经柱色谱纯化，用己烷∶乙酸乙酯(9∶1)作为洗脱剂。合并洗脱液，在减压下蒸发，得到5.76g(97％)产物。

b)按照实施例24给出的工艺，将2g(S)-(+)-甲基(2-氯苯基)-(6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酸酯转化为硫酸氢盐。所得产物是2.2g(84％)产物，等同于实施例35所得产物。

实施例38

(+)-甲基(2-氯苯基)-(6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酸酯硫酸氢盐(I)的多晶型I

向17.5g(+)-甲基(2-氯苯基)-(6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酸酯加入52.5ml冰冷的丙酮，同时在0℃下搅拌。滴加3.6ml浓H₂SO₄，温度保持在5℃以下。进一步加入20ml丙酮，将反应混合物在室温下进一步搅拌4小时。分离沉淀(17g，74％)，在不超过50℃的温度下、在真空下干燥。

所得产物以不同的物理化学特性为特征，等同于实施例35所得产物，见下：

比旋光度：+54°(C＝1，CH₃OH)

熔点：185℃±2℃

IR和XRD匹配于文献报道值。

实施例39

向2.1g(+)-甲基(2-氯苯基)-(6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酸酯加入7.6ml丙酮，得到澄清溶液。在氮气氛下向该溶液缓慢加入0.887g H₂SO₄(80％)，温度保持在20℃左右。然后将反应混合物冷却至-20℃达2小时，然后将温度升高至室温(20℃)。将反应混合物在20-25℃下搅拌。分离沉淀(600mg)，在不超过50℃的温度下、在真空下干燥。

SOR(α^D)：+54.03°(C＝1.89，CH₃OH)

熔点：185℃±1℃

手性纯度：99.63％(ee)

IR和XRD匹配于文献报道值。

实施例40

向2g(+)-甲基(2-氯苯基)-(6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酸酯加入5ml丙酮，在25-30℃下搅拌。将反应混合物的温度从25℃升高到65℃，然后在65℃下保持5分钟。在50-52℃的温度下，加入0.676g浓H₂SO₄。将反应混合物从52℃冷却至5℃，加入另外的丙酮，搅拌5分钟。然后将反应混合物在25-30℃下搅拌12小时，过滤所得浓稠的沉淀，用5ml丙酮洗涤，将残余物在真空烘箱内干燥。所得标题产物的收率为1.27g(47％)。

SOR(α^D)：+54.03°(C＝1.89，CH₃OH)

熔点：185℃±1℃

手性纯度：99.80％(ee)

IR和XRD匹配于文献报道值。

实施例41

向1.98g(+)-甲基(2-氯苯基)-(6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酸酯加入5ml丙酮，在25-30℃下搅拌。将反应混合物的温度从25℃升高到50-52℃，一次性加入0.7g浓H₂SO₄(95％)，并恒定搅拌，将反应混合物突然冷却至0℃至-5℃达1 0分钟。然后将反应混合物在25-30℃下搅拌12小时，过滤所得浓稠的沉淀，用5ml丙酮洗涤，将残余物在真空烘箱内干燥(1.6g，62％)。

SOR(α^D)：+55.96°(C＝1.89，CH₃OH)

熔点：185℃±1℃

手性纯度：99.85％(ee)

IR和XRD匹配于文献报道值。

实施例42

(R)-(-)-(2-氯苯基)-(6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酰胺(II)的外消旋作用

将20g式(II)左旋(R)-(-)-(2-氯苯基)-(6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酰胺与11g叔丁醇钾在100ml叔丁醇中的混合物在25℃至30℃下搅拌30分钟。反应完全后，将反应混合物倒入750ml冷水中，得到黄色沉淀。过滤所得固体，溶于二氯甲烷。将有机层用DM(2×100ml)和水(2×100ml)洗涤，浓缩，得到18g对应的外消旋酰胺，即(±)-2-(2-氯苯基)-(6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酰胺(II)。

外消旋酰胺(II)的比旋光度为±1°(C＝1，CH₃OH)

实施例43

将1g式(II)左旋(R)-(-)-(2-氯苯基)-(6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酰胺与1g叔丁醇钾在20ml DMSO中的混合物在50℃至60℃下搅拌3小时。反应完全后，将反应混合物倒入150ml冷水中，得到黄色沉淀。过滤所得固体，溶于二氯甲烷。将有机层用DM(2×25ml)和水(2×25ml)洗涤，浓缩，得到0.8g对应的外消旋酰胺，即(±)-2-(2-氯苯基)-(6，7-二一氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酰胺。

外消旋酰胺(II)的比旋光度为±0.5°(C＝1，CH₃OH)

实施例44

将1g式(II)左旋(R)-(-)-(2-氯苯基)-(6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酰胺与250mg氢化钠在无水四氢呋喃中的混合物在25℃至30℃下搅拌3小时。反应完全后，将反应混合物缓慢倒入150ml冷水中，得到黄色沉淀。过滤所得固体，溶于二氯甲烷。将有机层用DM(2×25ml)和水(2×25ml)洗涤，浓缩，得到0.95g对应的外消旋酰胺，即(±)-2-(2-氯苯基)-(6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酰胺(II)。

实施例45

将1g式(II)左旋(R)-(-)-(2-氯苯基)-(6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酰胺与21g叔丁醇钾在100ml DMSO中的混合物在50℃至60℃下搅拌3小时。反应完全后，将反应混合物倒入750ml冷水中，得到黄色沉淀。过滤所得固体，溶于二氯甲烷。将有机层用DM(2×100ml)和水(2×100ml)洗涤，浓缩，得到0.8g对应的外消旋酰胺，即(±)-2-(2-氯苯基)-(6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酰胺。

实施例46

(S)-(+)-甲基(2-氯苯基)-(6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酸酯(I)

将5g(+)-(2-氯苯基)-(6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酰胺溶于35ml甲醇，将溶液冷却至0至-5℃。在1小时内缓慢加入15ml(0.28mol)浓H₂SO₄(98％)，并保持温度至-5℃。加入完全后将反应混合物在室温下搅拌30分钟。将溶液在60℃下回流36小时。将反应混合物冷却至室温，在减压下蒸馏除去溶剂。将残余物加入到200ml冷水中，冷却至-5℃。将反应混合物的pH用含水碳酸钠调节在9至10之间。残余物用100ml乙酸乙酯萃取。有机层经Na₂SO₄干燥，在真空下蒸发。经过柱色谱纯化后，用己烷∶乙酸乙酯(9∶1)作为洗脱剂，合并洗脱液，在减压下蒸发，得到3.2g纯化产物。

实施例47

将5g(+)-(2-氯苯基)-(6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酰胺溶于45ml甲醇，然后加入15ml甲苯。立即加入5ml(0.28mol)浓H₂SO₄，然后缓慢加入另10ml浓H₂SO₄，同时保持温度在90℃。然后，将反应混合物在90℃下回流13小时。在减压下蒸馏除去溶剂。向残余物加入50ml水，将反应混合物的pH用含水碳酸钠调节在9至10之间。残余物用100ml乙酸乙酯萃取。有机层经Na₂SO₄干燥，在真空下蒸发。经过柱色谱纯化后，用己烷∶乙酸乙酯(9∶1)作为洗脱剂，合并洗脱液，在减压下蒸发，得到2.8g纯化产物。

实施例48

将5g(S)-(+)-(2-氯苯基)-(6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酰胺溶于50ml甲醇，将溶液冷却至-15℃。在1小时内滴加15ml(0.28mol)浓H₂SO₄(98％)，并保持温度至-15℃。加入完全后逐渐升高反应混合物的温度，在31℃下搅拌30分钟，然后在70℃下回流21小时。在减压下蒸馏除去溶剂，向残余物加入50ml水，搅拌30分钟，然后冷却至-5℃。将反应混合物的pH用含水碳酸钠调节在9至10之间。残余物用100ml乙酸乙酯萃取。有机层经Na₂SO₄干燥，在真空下蒸发。经过柱色谱纯化后，用己烷∶乙酸乙酯(9∶1)作为洗脱剂，合并洗脱液，在减压下蒸发，得到3.8g纯化产物。

实施例49

将5g(+)-(2-氯苯基)-(6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酰胺溶于20ml甲醇，将溶液温热至65至70℃。在1小时内缓慢加入15ml(0.28mol)冷浓H₂SO₄(98％，-15℃)，并保持温度至-15℃。加入完全后将反应混合物在70℃下加热16小时。在减压下蒸馏除去溶剂，向残余物加入50ml水，搅拌30分钟，然后冷却至-5℃。将反应混合物的pH用含水碳酸钠调节在9至10之间。残余物用100ml乙酸乙酯萃取。有机层经Na₂SO₄干燥，在真空下蒸发。2.8g粗产物经过柱色谱纯化后，用己烷∶乙酸乙酯(9∶1)作为洗脱剂，合并洗脱液，在减压下蒸发，得到2g标题化合物(I)和1g原料(S)-(+)-(II)。

实施例50

a)将5g(16.3 1mmol)(±)-(2-氯苯基)-(6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酰胺(如实施例10-15所述制备)与4.15g(16.2mmol)(1S)-(+)-樟脑-10-磺酸一水合物的100ml丙酮溶液保持温热20小时，然后贮存在低于10℃的温度下。有一些晶体出现，进一步浓缩母液，反复重结晶，然后贮存在寒冷条件中达数天，得到3.1g(收率70％)(S)-2-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酰胺(+)-樟脑磺酸盐。将该盐在丙酮中重结晶，进一步纯化，直至得到恒定的比旋光度。

将所得产物适当干燥。所得产物的典型物理化学特征如下：

熔化范围：223-225℃(分解)

SOR：+52°(C＝1，MeOH)

b)向20ml饱和Na₂CO₃溶液加入3.1g(S)-(+)-(2-氯苯基)-(6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酰胺10-D-樟脑磺酸盐，产物用20ml乙酸乙酯萃取。分离有机层，经Na₂SO₄干燥，在减压下浓缩。得到产物的粗油，纯化后得到1.5g白色晶体(60％)。

实施例51

(-)-立体异构体从含有过量(+)-甲基(2-氯苯基)-(6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酸酯(I)的混合物中的手性除去

将2g(0.0173mol)甲基(2-氯苯基)-(6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酸酯(其中ee为80％)溶于10ml内酮，将反应混合物搅拌10分钟，然后回流。向反应混合物加入1.49g(1S)-(+)-樟脑-10-磺酸水合物的0.8ml水溶液，然后加入1ml丙酮。然后将全体反应混合物回流1小时，逐渐冷却。然后在室温下搅拌过夜。进一步在0至-5℃下冷却澄清溶液，其中得到沉淀。将所生成的盐加入到乙酸乙酯和水中，然后用NaHCO₃碱化，将有机层用水洗涤，在减压下浓缩，得到0.386g游离碱，手性纯度＝99.85％(+)-异构体(ee＝99.7％)。

实施例52

将2g(0.0173mol)甲基(2-氯苯基)-(6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酸酯(其中ee为90％)溶于10ml丙酮，将反应混合物搅拌10分钟，然后回流。向反应混合物加入1.49g(1S)-(+)-樟脑-10-磺酸水合物的0.8ml水溶液，然后加入1ml丙酮。然后将全体反应混合物回流1小时，逐渐冷却。然后在室温下搅拌过夜。进一步在0至-5℃下冷却澄清溶液，其中得到沉淀。将所生成的盐加入到乙酸乙酯和水中，然后用NaHCO₃碱化，将有机层用水洗涤，在减压下浓缩，得到0.386g游离碱，手性纯度＝99.85％(+)-异构体(ee＝99.7％)。

实施例53

将2g(0.0173mol)甲基(2-氯苯基)-(6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酸酯(其中ee为95％)溶于10ml丙酮，将反应混合物搅拌10分钟，然后回流。向反应混合物加入1.49g(1S)-(+)-樟脑-10-磺酸水合物的0.8ml水溶液，然后加入1ml丙酮。然后将全体反应混合物回流1小时，逐渐冷却。然后在室温下搅拌过夜。进一步在0至-5℃下冷却澄清溶液，其中得到沉淀。将所生成的盐加入到乙酸乙酯和水中，然后用NaHCO₃碱化，将有机层用水洗涤，在减压下浓缩，得到0.386g游离碱，手性纯度＝99.85％(+)-异构体(ee＝99.7％)。

实施例54

(±)-甲基(2-氯苯基)-(6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酸酯(I)的拆分

将33g(0.1mol)(±)-甲基(2-氯苯基)-(6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酸酯溶于200ml丙酮，将反应混合物加热至60至70℃，回流15分钟。向反应混合物加入溶于水的25.6g(1S)-(+)-樟脑-10-磺酸水合物，其中盐的生成开始于60至70℃。盐的生成完全后，将反应混合物逐渐冷却至室温，然后至0℃至5℃。过滤分离非对映体盐，用丙酮洗涤，干燥。非对映体产物的收率为20.5g(70％)。

标题化合物的(-)异构体的生成是这样进行的，使用稀碳酸氢钠溶液，在乙酸乙酯中萃取，除去溶剂，得到标题化合物10.9g(66％)。

实施例55

(±)-(2-氯苯基)-(6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙腈(IV)的拆分

a)向溶于100ml丙酮的5g(0.0173mol)(±)-(2-氯苯基)-(6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙腈一次性加入4.35g(0.0174mol)(1S)-(+)-樟脑-10-磺酸水合物的5ml水溶液，在加入期间的温度为60至62℃。将混合物在60℃下搅拌60小时，然后继续搅拌过夜，然后在冰箱内保存1天。然后过滤所沉淀的非对映体盐，得到730mg产物。

b)向730mg(±)-(2-氯苯基)-(6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙腈(1S)-(+)-樟脑-10-磺酸盐的20ml水溶液加入10ml(5％)Na₂CO₃溶液(pH＝10)。搅拌混合物后，向其中加入100ml乙酸乙酯。然后分离有机层，蒸馏，得到产物。产物的收率为400mg(16％)。

比旋光度(α^D)：+7.5787°(C＝1，DMF)

Claims

1、式(I)化合物的制备方法，

其中X代表氢、氟、氯、溴或碘原子，优选2-氯，该方法包含：

i)使式(V)化合物或其盐与通式(VII)氰化物反应，

其中M代表碱金属、三甲代甲硅烷基、Cu或氢，然后加入通式(VI)化合物，其中X是如前面所定义的，得到通式(IV)外消旋化合物，其中X是如前面所定义的，

ii)使通式(IV)化合物的(±)形式或其任意的旋光活性(+)或(-)形式与酸性或碱性试剂反应，

得到构型得以保留的式(II)化合物或其盐，

iii)在甲醇的存在下，使通式(II)化合物的(±)形式或其任意的旋光活性(+)或(-)形式与酸性试剂反应，

得到构型得以保留的式(I)化合物或其盐，

iv)最后拆分式(I)的(±)化合物或其盐为它的旋光异构体。

2、根据权利要求1的方法，其中可选地，拆分外消旋的式(IV)化合物为其旋光异构体，或者转化外消旋化合物或其旋光异构体为其盐，然后从化合物中释放出盐。

3、根据权利要求1的方法，其中可选地，拆分外消旋的式(II)化合物为其旋光异构体，或者转化外消旋化合物或其旋光异构体为其盐，然后从化合物中释放出盐。

4、一种式(III)化合物或其盐的制备方法，其中X代表氢、氯、溴或碘原子，优选2-氯，该方法包含：

i)在酸性/碱性催化剂的存在下，在适合的溶剂中，使通式(IV)化合物或其盐的任意旋光形式反应，得到对应的式(III)酸或其盐，其构型与原料相同，

ii)如果需要的话，最后将外消旋的式(III)化合物或其盐拆分为其对应的旋光纯(+)与(-)形式。

5、根据权利要求1的方法，其中式(II)化合物(2-氯苯基)-(6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酰胺或其旋光活性异构体或其盐——其中X代表卤原子，例如氯、溴、碘取代基，更优选2-氯——是通过这样一种方法制备的，该方法包含：

i)在适合的溶剂的存在下，当原料是外消旋的，将式(IV)化合物或其盐或其任意旋光形式用碱性试剂处理，或者当原料是旋光活性的，则用酸性催化剂处理；

ii)最后生成外消旋的式(II)化合物的盐，它被拆分为其对应的旋光纯(+)与(-)形式。

6、根据权利要求5的方法，它包含式(II)化合物的制备，其特征在于所用碱性试剂是氢氧化锂、氢氧化钾、氢氧化钠和叔丁醇钾。

7、根据权利要求5的方法，它包含式(II)化合物的制备，其中所用所述酸性试剂选自由乙酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸、氯乙酸、高氯酸、甲酸或无机酸组成的组，无机酸例如含无水醇的卤化氢或含水的盐酸、硫酸、HBr或它们的混合物。

8、根据权利要求5的方法，它包含式(II)化合物的制备，其中所用溶剂是水、(C₁-C₄)醇、丙酮、乙酸、二甲基甲酰胺、THF、DMSO、二噁烷、DME等或它们的混合物，优选为水、甲醇或叔丁醇的混合物。

9、根据权利要求5的方法，其中在溶剂的存在下，例如水、丙酮、乙酸乙酯或它们的混合物，将式(II)化合物(±)-(2-氯苯基)-(6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酰胺用1-(R)-或1-(S)-樟脑-10-磺酸、酒石酸拆分为它的(-)和(+)形式，更确切为1-(R)-或1-(S)-樟脑-10-磺酸，所用的盐可以是0.5至1.1当量的摩尔比。

10、根据权利要求5的方法，其中式(II)化合物(±)-(2-氯苯基)-(6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酰胺被转化为对应的盐，其中所要求保护的盐是D-樟脑磺酸盐、L-樟脑磺酸盐、D-酒石酸盐、L-酒石酸盐或硫酸氢盐。

11、根据权利要求1的方法，其中所述式(I)化合物是甲基(2-氯苯基)-(6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酸酯或其旋光活性异构体或其盐，其中X代表卤原子，例如氯、溴、碘取代基，更优选2-氯，所述方法包含：

i)在适合的溶剂的存在下，将式(II)化合物或其盐或其任意的旋光形式用酸性试剂处理，

ii)最后生成外消旋的式(I)化合物的盐，它被拆分为其对应的旋光纯(+)和(-)形式。

12、根据权利要求11的方法，其中所用所述酸性试剂选自1当量至50当量的浓硫酸，优选地0℃至5℃或所用溶剂的回流温度有利于加入。

13、根据权利要求11的方法，其中所用溶剂是3至30体积的甲醇，还使用其他助溶剂，例如甲苯、DMSO、二甲苯等或它们的混合物。

14、根据权利要求11的方法，其中反应的持续时间从4小时至4天。

15、根据权利要求11的方法，其中反应是在40℃至140℃的温度范围内进行的。

16、根据权利要求11的方法，其中在溶剂的存在下，例如水、丙酮、乙酸乙酯或它们的混合物，式(I)化合物是用1-(R)-或1-(S)-樟脑-10-磺酸、(R)-或(S)-酒石酸拆分的，更确切为1-(R)-或1-(S)-樟脑-10-磺酸。

17、根据权利要求16的方法，其中含有不同比例两种对映体(-)-I与(+)-I的混合物被手性富集为(+)-I-立体异构体，或者从(-)-I与(+)-I立体异构体的可变混合物中手性除去(-)-I对映体。

18、一种式(IV)化合物及其盐的制备方法，

其中X代表卤原子，例如氯、溴、碘取代基，更确切地X代表2-氯，以及它的盐，该方法包含：

i)使通式(V)化合物或其酸加成盐与通式(VII)氰化物反应，其中M的含义是碱金属、TMS、Cu和氢，然后与式(VI)卤代苯甲醛反应，其中X是卤原子，再被拆分为它的旋光异构体，如果需要的话从它们的盐中释放出来或者转化为它们的盐；或者

ii)使其中X的含义是卤原子的通式(VI)卤代苯甲醛与其中M是如前面所定义的通式(VII)氰化物反应，然后就地与通式(V)化合物或其酸加成盐反应；或者

iii)使其中X的含义是卤原子的通式(VI)卤代苯甲醛与其中M是如前面所定义的通式(VIII)亚硫酸氢盐反应，最后与其中M是如前面所定义的通式(VII)氰化物反应，随后就地与通式(V)化合物或其酸加成盐反应；

最后拆分式(IV)化合物或其盐，于是得到式(IV)化合物的旋光纯(+)与(-)形式或其盐。

19、根据权利要求18的方法，其中反应是在0℃与100℃之间的温度下进行的，就HCN气体而言，反应温度将进一步降低至-30℃。

20、根据权利要求18的方法，其中反应是在水性或非水性介质中进行的，其中含有酸，例如乙酸、丙酸、甲醇和HCl/MeOH。

21、根据权利要求18的方法，其中使用酸催化剂，例如无水盐酸、硫酸、对甲苯磺酸或乙酸。

22、根据权利要求18的方法，其中在丙酮、乙酸乙酯或其混合物和水的存在下，所述式(IV)化合物(±)-(2-氯苯基)-(6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙腈是用1(R)-或1(S)-樟脑-10-磺酸、酒石酸拆分为它的(-)和(+)形式的，更确切为1(R)-或1(S)-樟脑-10-磺酸。

23、根据权利要求18的方法，其中式(IV)化合物(±)-(2-氯苯基)-(6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙腈的(±)或(-)或(+)形式被转化为它的盐，其中所要求保护的盐是D-樟脑磺酸盐、L-樟脑磺酸盐、D-酒石酸盐、L-酒石酸盐或硫酸氢盐。

24、根据权利要求18的方法，其中式(II)化合物(-)异构体的外消旋作用是在可以含有(+)立体异构体的混合物中进行的，以得到(±)化合物，反应在适合的溶剂中使用一种碱，例如LDA、KOH、NaOH、K-t-BuOH、NaOMe、NaH、KH。

25、根据权利要求1的方法，其中式(I)化合物(-)异构体的外消旋作用是在可以含有(+)立体异构体的混合物中进行的，以得到(±)化合物，反应在适合的溶剂中使用一种碱，例如LDA、NaOMe、NaH、KH。

26、根据权利要求17的方法，拆分是在5至10体积丙酮的存在下进行的，它作为溶剂，可以含有至多5％的水。

27、根据权利要求17的方法，其中所使用的所述适合的手性剂是1∶1摩尔比的。

28、根据权利要求27的方法，其中适合的温度是0℃至溶剂的回流温度。