CZ299213B6 - Zpusob racemizace R(-) izomeru methylesteru kyseliny (2-chlorfenyl)-6,7-dihydro-thieno[3,2-c]pyridin-5(4H)-octové - Google Patents
Zpusob racemizace R(-) izomeru methylesteru kyseliny (2-chlorfenyl)-6,7-dihydro-thieno[3,2-c]pyridin-5(4H)-octové Download PDFInfo
- Publication number
- CZ299213B6 CZ299213B6 CZ20050150A CZ2005150A CZ299213B6 CZ 299213 B6 CZ299213 B6 CZ 299213B6 CZ 20050150 A CZ20050150 A CZ 20050150A CZ 2005150 A CZ2005150 A CZ 2005150A CZ 299213 B6 CZ299213 B6 CZ 299213B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- mixture
- isomer
- alkyl
- thieno
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 21
- 230000006340 racemization Effects 0.000 title abstract description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 title abstract 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 23
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 3
- 125000005119 alkyl cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 51
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 19
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 8
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 3
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 claims description 3
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 claims description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims 2
- 125000006527 (C1-C5) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 claims 1
- GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N clopidogrel Chemical compound C1([C@H](N2CC=3C=CSC=3CC2)C(=O)OC)=CC=CC=C1Cl GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N 0.000 abstract description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 5
- GKTWGGQPFAXNFI-OAHLLOKOSA-N methyl (2r)-2-(2-chlorophenyl)-2-(6,7-dihydro-4h-thieno[3,2-c]pyridin-5-yl)acetate Chemical compound C1([C@@H](N2CC=3C=CSC=3CC2)C(=O)OC)=CC=CC=C1Cl GKTWGGQPFAXNFI-OAHLLOKOSA-N 0.000 abstract description 4
- -1 methyl ester S(+) isomer Chemical class 0.000 abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract 5
- VSJMYSBFJMOGNQ-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-chlorophenyl)-6,7-dihydro-4h-thieno[3,2-c]pyridin-5-yl]acetic acid Chemical compound C=1C=2CN(CC(=O)O)CCC=2SC=1C1=CC=CC=C1Cl VSJMYSBFJMOGNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000005552 B01AC04 - Clopidogrel Substances 0.000 description 16
- 229960003009 clopidogrel Drugs 0.000 description 16
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical class CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 8
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VDZOOKBUILJEDG-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC VDZOOKBUILJEDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- WGTYBPLFGIVFAS-UHFFFAOYSA-M tetramethylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].C[N+](C)(C)C WGTYBPLFGIVFAS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- MIOPJNTWMNEORI-XVKPBYJWSA-N (R)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-XVKPBYJWSA-N 0.000 description 2
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 2
- GKTWGGQPFAXNFI-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorophenyl)-2-(6,7-dihydro-4H-thieno[3,2-c]pyridin-5-yl)acetic acid methyl ester Chemical compound C1CC=2SC=CC=2CN1C(C(=O)OC)C1=CC=CC=C1Cl GKTWGGQPFAXNFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002744 anti-aggregatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000001407 anti-thrombic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N propyl acetate Chemical compound CCCOC(C)=O YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- IUJAAIZKRJJZGQ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorophenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1Cl IUJAAIZKRJJZGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGUWOLDNYOTRBO-UHFFFAOYSA-N 4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine Chemical compound C1NCCC2=C1C=CS2 OGUWOLDNYOTRBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical class [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-MHPPCMCBSA-N [(4r)-7,7-dimethyl-3-oxo-4-bicyclo[2.2.1]heptanyl]methanesulfonic acid Chemical class C1C[C@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-MHPPCMCBSA-N 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005251 capillar electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000004064 recycling Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Abstract
Racemizace R(-) izomeru methylesteru kyseliny (2-chlorfenyl)-6,7-dihydro-thieno[3,2-c]pyridin-5(4H)-octové (II), (nazývaného též R-klopidogrel) se provádí prevedením jeho cásti na S(+) izomer methylesteru kyseliny (2-chlorfenyl)-6,7-dihydro-thieno[3,2-c]pyridin-5(4H)-octové (I) (nazývaný též (S)-klopidogrel) a probíhá v organickém rozpouštedle zvoleném z alkoholu RaOH, esteru typu Ra(O)ORb, ketonu typu Ra(O)Rb nebo etheru vzorce RaORb, poprípadev jejich smesi, kde Ra a Rb nezávisle predstavujíalifatický substituent C1 až C5 nebo aromatický substituent C5 až C8, za prítomnosti báze zvolené zlátek vzorce R.sup.1.n.R.sup.2.n.R.sup.3.n.R.sup.4.n.N.sup.+.n.OH.sup.-.n..sub.,.n. kde R.sup.1.n.,R.sup.2.n., R.sup.3.n. a R.sup.4.n. jsou shodné nebo ruzné substituenty zvolené z C1 až C5 alkylu nebo C5, C6 cykloalkylu nebo arylu, C7 až C9 alkyl-cykloalkylu nebo alkyl-arylu, pricemž molární pomer báze k výchozí látce je 1:1 až 1:10.
Description
Způsob racemizace R(-) izomeru methylesteru kyseliny (2-chlorfenyl)-6,7-dihydro-thieno[3,2-c] py ridin-5(4//)-octové
Oblast techniky
Vynález se týká nového způsobu racemizace R(~) izomeru methylesteru kyseliny (2-chlorfenyl)6,7-dihydro-thieno[3,2-c]pyridin-5(477)-octové, což je opačný enantiomer k známému antithrombiku klopidogrelu, který v průběhu syntézy odpadá.
Dosavadní stav techniky
5-(+) Izomer methylestem kyseliny (2-chlorfenyl)-6,7-dihydro-thieno[3,2-c]pyridin-5(4//)15 octové vzorce I.
I známý pod nechráněným názvem klopidogrel (též 5-klopidogrel), je účinné antitrombikum, indikované zejména pro prevenci arterosklerotických příhod u pacientů po prodělaném infarktu, mozkové mrtvici nebo s ischemickou chorobou dolních končetin. Má tedy zásadní význam pro zabránění recidivy těchto chorob, a tak zabraňuje fatálním následkům těchto chorob.
Postup výroby klopidogrelu (látky vzorce I) je popsán v řadě patentů. Zde jsou citovány ty, které tvoří nej relevantnější část stavu techniky k tomuto vynálezu.
V patentu EP 99 802 byla popsána skupina látek s antiagregačním účinkem, do níž patří i látka vzorce I. V patentu jsou referovány i opticky aktivní izomery těchto látek. Příprava látek typu klopidogrelu (I) byla podle patentového spisu prováděna reakcí 4,5,6,7-tetrahydro-thieno[3,2cjpyridinu s alfa-chlor-derivátem esteru kyseliny alfa-(chlorfenyl)-octové za přítomnosti báze.
V dalším vývoji publikovaném v patentovém spisu EP 281 459 bylo zjištěno, že z látek popsaných ve výše citovaném patentu je nejvýhodnější hydrogensulfát (anion HSO4) látky vzorce I. Tato sůl byla testována z hlediska antiagregačních účinků a srovnávána s některými dalšími solemi.
V EP 281 459 je rovněž popsán způsob výroby této soli, který spočívá v rozdělení racemické směsi látky vzorce I s R izomerem vzorce II
Cl O^-OMe
II
- 1 CZ 299213 B6
Směs látek I a II byla v acetonu převedena na soli kyseliny R(-) kafrsulfonové a následně vykrystalizována. Poté následovalo několik překrystalizování rovněž z acetonu, dokud se nezískal kafrsulfonát látky I odpovídající čistoty.
V patentu US 6 737 411 je popsán zlepšený způsob tohoto dělení. Spočívá v přípravě kafrsulfonové kyseliny ve směsi Cl ažC12 uhlovodíků s vhodným ko-rozpouštědlem, které se volí ze skupiny dimethylformamid, butanol nebo aceton. Ve výhodném provedení je kyselina kafrsulfonová rozpuštěna v dimethylformamidu a přidána k roztoku směsi látek I a 11 v toluenu.
Racemizace nežádoucího enantiomerů R, spočívající v převedení jeho části na S enantiomer a recyklaci této směsi do štěpící reakce, je popsána v patentové přihlášce WO 02/59128, kde je k racemizaci použita anorganická báze v poměru 1:1. Tímto se sice spolehlivě dosáhne racemické směsi £(+) a R(~) enantiomerů, avšak dojde ke zmýdelnění esterů I a II. Aby bylo možno race15 mickou směs vrátit do štěpící reakce, je nutno alkalické soli převézt zpět na estery. To vyžaduje další kroky, které zvyšují ztráty a pracnost výroby.
Tuto nevýhodu odstraňuje patent US 6 737 411, podle kterého se používá katalytické množství alkoholátu, nejlépe fórc-butanolátu draselného. Tato metoda vede k racemické směsi esterů, však reakce může probíhat jen v naprosto bezvodém prostředí. Proto je nutno reakční směs nejprve sušit a kontrolovat obsah vody, který musí být menší než 0,05 % (podle KF). Nyní se však podařilo najít takovou metodu, která vede k racemické směsi esterů, avšak nevyžaduje přísně bezvodé prostředí.
Podstata vynálezu
Vynález se týká způsobu racemizace R(~) izomeru methylesteru kyseliny (2-chlorfenylý-6,7dihydro-thieno[3,2-c]pyridin-5(4F/)-octové (II), (nazývaného též(R)-klopidogrel)
II převedením jeho části na Y(+) izomer methylesteru kyseliny (2-chlorfenyl)-6,7-dihydro-thieno[3,2-c]pyridin-5(4//)-octové (I) (nazývaný též (5)-klopidogrel)
Cfó .OMe
I který probíhá v organickém rozpouštědle zvoleném z alkoholů RaOH, esterů typu Ra(O)ORb, ketonů typu Ra(O)Rb nebo etherů vzorce RaORb, popřípadě v jejich směsi,
-2CZ 299213 B6 kde RaaRb nezávisle představují alifatický substituent Cl ažC5 nebo aromatický substituent C5 až C8, za přítomnosti báze zvolené z látek vzorce R'R2R3R4N+OH kde R1, R2, R3 a R4 jsou shodné nebo různé substituenty zvolené z Cl ažC5 alkylů nebo C5, C6 cykloalkylů nebo arylů, C7 až C9 alkyl-cykloalkylů nebo alkyl-arylů, přičemž molámí poměr báze k výchozí látce je 1 : 1 až 1: 10.
Metoda je postavena na překvapivě výhodných vlastnostech alkyl-, aryl- nebo cykloalkyl-amoniových hydroxidů, které katalyzují racemizaci již v nízkých molámích poměrech k reagující látce (1 : 10), avšak výhodnější se ukázaly poměry 1 : 2 až 1 : 4. Tyto látky však ani při ekvimoío lámí kombinaci nezpůsobují zmýdelnění esterů.
Z řady amoniových hydroxidů, které jsou pro reakci použitelné, je nejlépe volit komerčně dostupné, popřípadě nej levnější sloučeniny. Ve výhodném provedení tedy představují substituenty R1, R2, R3 a R4 Cl až C5 alkyl, ještě výhodněji je R!=R2=R3=R4 a představuje methyl nebo butyl.
Volba rozpouštědel souvisí s rozpustností obou činidel. Reakci je tedy možno provádět v alkoholech typu RaOH, kde Ráje alifatický substituent Cl až C5 nebo aromatický substituent C5 až C8, v esterech typu Ra(O)ORb, kde Rb je rovněž alifatický substituční Cl ažC5 nebo aromatický substituent C5 až C8, popřípadě v ketonech typu Ra(O)Rb, popřípadě etherech typu RaORb nebo ve směsi takových rozpouštědel.
Vzhledem k širokému rozmezí rozpouštědel, které je možno pro racemizaci podle vynálezu volit, je možno provést takový výběr, aby racemizace proběhla ve stejném rozpouštědle, kde předtím proběhlo rozdělení látky I a II a oddělení žádoucího (<S)-izomeru I. Matečné louhy, ve kterých převažuje (P) - izomer II, jsou bez další izolace podrobeny racemizaci a nakonec je izolována směs R a S izomeru klopidogrelu tedy látek I a II.
Z hlediska úspěšnosti oddělení žádoucího S izomeru I se ukazuje jako velmi vhodná kombinace, kdy je výchozí směs I a II rozpuštěna v esteru typu Ra(O)ORb, nejlépe izopropylacetátu, načež reaguje z roztokem kyseliny 7?-kafrsulfonové v rozpouštědle typu RaOH, nejlépe v methanolu. Po odkrystalizování soli 5-klopidogrelu se k matečným louhům přidá hydroxidR’R2R3R4N+OH, (význam symbolů popsán výše) s výhodou komerčně dostupné hydroxidy, kde jsou R’,Rz,R3 a R4 alifatické substituenty, jako například tetramethylamonium hydroxid nebo tetrabutylamonium hydroxid, v roztoku RaOH, nejlépe v methanolu.
Takovýto postup umožní ekonomické provedení jak přípravy 5-klopidogrelu I, vhodného pro medicínské využití, tak racemizaci podle vynálezu.
Reakční směs je na počátku chlazena na 0 až 10 °C a po 1 až 5 hodinách může reakce dobíhat za normální teploty, to je asi 20 až 25 °C. Běžná doba reakce je 10 až 24 hodin.
Příklady provedení vynálezu 45
Vynález je blíže osvětlen na následujících příkladech.
Zkratky uvedené v příkladech mají následující význam: (TMAH) tetramethylamonium hydroxid (TBAH) tetrabutylamonium hydroxid
-3 CZ 299213 B6
Příklad 1
2,53 g (7?)-klopidogrelu (7,86 mmol) bylo rozpuštěno v 50 ml methanolu. Vzniklý roztok byl 5 ochlazen v lázni voda + led na teplotu +5 až +10 °C a k tomuto roztoku bylo přidáno 1,65 ml (3,93 mmol) 25 % roztoku TMAH v methanolu. Vzniklý roztok byl míchán v chladicí lázni při teplotě +5 až +10 °C 2,5 hodiny. Chladicí lázeň byla pak odstraněna a roztok byl ponechán temperovat na teplotu místnosti. Při této teplotě byla pak reakční směs míchána dalších 20 hodin. Po této době byl z roztoku odpařen na rotační vakuové odparce methanol a odparek byl rozmíchán ío mezi 20 ml vody a 20 ml dichlormethanu. Dichlormethanová vrstva byla sušena bezvodým síranem horečnatým a odpařena na rotační vakuové odparce.
Bylo získáno 1,75 g (69,2 %) racemické směsi R a S klopidogrelu.
[a]D= 0,5°;MeOH.
Analýza kapilární elektroforézou prokázala přítomnost (R): (S )- klopidogrelu v poměru 50 : 50.
‘H NMR spektrum (250 MHz, CDC13): δ 7,71 m (1H), 7,40 m (1H), 7,23-7,31 m (2H), 7,07 d (5 Hz) (1H), 6,76 d (5,0 Hz) (1H), 4,94 s (1H), 3, 81 m (2H), 3,72 s (3H), 2,88 m (2H), 2,74 m (2H).
nC NMR spektrum (62,9 MHz, CDC13): δ 171,3, 134,7, 133,8, 133,5, 132,4, 130,0, 129,8, 129,4,
127,2, 126,9, 122,4, 67,5, 52,1, 49,7, 48,0, 25,6.
Příklad 2
9,48 g (/?)-klopidogrelu (29,45 mmol) bylo rozpuštěno v 75 ml i-propylacetátu. Vzniklý roztok 25 byl ochlazen v lázni voda + led na teplotu +5 až +10 °C a k tomuto roztoku bylo přidáno 6,2 ml (14,72 mmol) 25 % roztoku TMAH v methanolu. Vzniklý roztok byl míchán v chladicí lázni při teplotě +5 až +10 °C 4 hodiny. Chladicí lázeň byla pak odstraněna a roztok byl ponechán temperovat na teplotu místnosti. Při této teplotě byla pak reakění směs míchána přes noc. K. reakční směsi bylo pak přidáno 10 ml vody. Voda byla oddělena a organická fáze byla ještě jednou extrahována 20 ml vody,sušena bezvodým síranem horečnatým a odpařena na rotační vakuové odparce.
Bylo získáno 6,9 g (72,9 %) racemického klopidogrelu.
[a]D = 0,°; MeOH.
Příklad 3
Roztok 35,8 g (A)-klopidogrelu (0,111 mol) v 350 ml i-propylacetátu byl ochlazen v lázni voda + led na teplotu +5 až +10 °C a k tomuto roztoku bylo přidáno 42,5 ml (55,62 mmol) 40 % roztoku TBAH v methanolu. Vzniklý roztok byl míchán v chladící lázni při teplotě +5 až +10 °C hodiny. Chladicí lázeň byla pak odstraněna a roztok byl ponechán temperovat na teplotu místnosti. Při této teplotě byla pak reakční směs míchána 17 h. Reakční směsi byla pak extrahována 2x 150 ml vody,sušena bezvodým síranem horečnatým a odpařena na rotační vakuové odparce. Bylo získáno 35,4 g racemického klopidogrelu.
[a]D -0,5°; MeOH.
Příklad 4
Roztok 73,57 g (7?)-klopidogrelu (0,2286 mol) v 900 ml i-propylacetátu byl ochlazen v lázni voda + led na teplotu +5 až +10 °C a k tomuto roztoku bylo přidáno 48,18 (55,62 mmol) 25 % roztoku TMAH v methanolu během 15 minut. Vzniklý roztok byl míchán v chladicí lázni při
-4CZ 299213 B6 teplotě +1 až +2 °C 2,5 hodiny. Chladicí lázeň byla pak odstraněna a roztok byl ponechán temperovat na teplotu místnosti. Při této teplotě byla pak reakění směs míchána přes noc. Reakční směsi byla pak extrahována 2x 150 ml vody,sušena bezvodým síranem horečnatým a odpařena na rotační vakuové odparce.
Bylo získáno 73,0 g racemické směsi R a S klopidogrelu.
[a]D = -l,0°, MeOH.
Příklad 5 i-Propylacetátový roztok báze (3,134 kg směsi R a S klopidogrelu (1 : 1); 4,96 mol v 14 litrech ipropylacetátu) se předsadí do kotlíku, opatřeného teploměrem, chladičem a chlorkalciovým uzávěrem. Roztok se za míchání vyhřeje na vodní lázni na teplotu 45 až 50 °C. K teplému roztoku byl přilit předem připravený roztok kyseliny (/?)—(—)—10-kafrsulfonové v methanolu (1,160 kg kyseliny v 1 200 ml methanolu). Čirému roztoku bylo pak při teplotě 45 až 50 °C přilito ještě 12 1 i-propylacetátu.
Roztok se začne chladit na teplotu cca 20 až 25 °C. Naočkuje se a za míchání se ponechá krystalovat nejprve 2 hodiny za teploty 20 až 25 °C. Pak se roztok začne chladit na teplotu 5 až 10 °C a při této teplotě se nechá krystalovat 3 hodiny.
Vzniklé krystaly se odsají přes Buchnerovu nálevku a promyjí minimálním množstvím i-propylacetátu (cca 0,5 1). Bylo získáno 1 560 g (Sj-klopidogrelu kafrsulfonátu. Matečné louhy po krystalizaci se zpracovávají postupem v příkladu 6.
Příklad 6
1 i-propylacetátových matečných louhů z příkladu 5 bylo extrahováno 2 x 150 ml 10 % rozto30 kem NaHCO3. Organická vrstva byla oddělena a vysušena bezvodým MgSO4. Sušidlo bylo odfiltrováno a 500 ml i-propylacetátového roztoku, který obsahoval 45,73 g (0,142 mol) klopidogrelu báze bylo předloženo do trojhrdlé baňky opatřené teploměrem, magnetickým míchadlem a přikapávací nálevkou. i-Propylacetátový roztok byl vychlazen v lázni voda + led na teplotu +2 °C. Pak byl během 10 minut přikapán roztok TMAH (26 g 25 % methanolického roztoku).
Reakční směs byla chlazena po dobu 2,5 hodiny na teplotu +2 °C. Pak byla pomalu temperována na teplotu místnosti a při ní byla míchána 19 hodin. Pak byla reakční směs extrahována 2 x 80 ml destilované vody. i-Propylacetátový roztok báze byl odpařen a bylo získáno 44,08 g směsi R a S klopidogrelu báze; [a]D = 0°; MeOH.
Příklad 7
Směs R a S klopidogrelu báze z předchozího příkladu byla rozpuštěna v 144 ml i-propylacetátu a k tomuto roztoku byl při teplotě 50 °C přilit roztok 16,21 g (/?)—(—)—10-kafrsulfonové kyseliny v
16,8 ml methanolu. K vzniklému roztoku bylo přidáno ještě 168 ml i-propylacetátu. Reakční směs pak byla chlazena na teplotu místnosti a při ní 2 hodiny míchána. Pak byla reakční směs ponechána krystalovat při teplotě +5 °C 48 hodin. Poté byla odsáta a promyta malým množstvím i-propylacetátu. Bylo získáno 20,5 g (.SY)-klopidogrelu kafrsulfonátu.
Claims (9)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob racemizace 7?(-)izomeru methylesteru kyseliny (2-chlorfenyl)-6,7-dihydro-thieno[3,2-c]pyridin-5(4//)-octové vzorce IICl převedením jeho části na £(+) izomer methylesteru kyseliny (2-chlorfenyl)-6,7- dihydro-thieno[3,2-c]pyridin-5(477)-octové vzorce II vyznačující se tím, že se provádí v organickém rozpouštědle zvoleném z alkoholů obecného vzorce RaOH, esterů obecného vzorce Ra(O)ORb, ketonů obecného vzorce Ra(O)Rb nebo etherů obecného vzorce RaORb, popřípadě v jejich směsi, kde RaaRb nezávisle představují alifatický substituční Cl ažC5 nebo aromatický substituent C5 až C8, za přítomnosti báze zvolené z látek obecného vzorceR’R2R3R4N+OH , kde R’,R2,R3aR4 jsou 25 shodné nebo různé substituenty zvolené z Cl až C5 alkylů nebo C5, C6 cykloalkylů nebo arylů,C7 až C9 alkyl-cykloalkylů nebo alkyl-arylů, přičemž molární poměr báze k výchozí látce je 1 : 1 až 1 : 10.
- 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že je poměr báze vzorce 30 R'R2R3R4N+OH k reagující látce zvolen v poměru 1 : 2 až 1 : 4, kde symboly mají výše uvedený význam.
- 3. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vy zn ač u j í cí se tí m , že R^R^R3 aR4 je voleno z alkylů Cl až C5.
- 4. Způsob podle nároku3, vyznač u j í cí se tím, R!=R2=R3=R4 a představuje methyl nebo butyl.-6CZ 299213 B6
- 5. Způsob podle některého z nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že se reakce provádí v rozpouštědle typu alkoholu vzorce RaOH nebo esteru vzorce Ra(O)ORb nebo v jejich směsi, přičemž obecné symboly mají výše uvedený význam.5
- 6. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, že je rozpouštědlo voleno z řady methanol, izopropylacetát nebo jejich směs.
- 7. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že se jako výchozí surovina použijí matečné louhy po oddělení 5(+) izomeru vzorce I vykrystalováním ze směsi látek vzorců I a II.
- 8. Způsob podle nároku 7, vyzn aču j í cí se tí m , že se použijí matečné louhy, získané po rozpuštění směsi látky I a II v esteru vzorce Ra(O)ORb, kde symboly mají význam podle nároku 1, přidání roztoku kyseliny A-kafrsulfonové v rozpouštědle vzorce RaOH, vykrystalizování kafrsulfonové soli látky vzorce I ze směsného roztoku a jejím převedení na látku vzorce I,15 přičemž k matečným louhům po krystalizací se přidá báze vzorce R]R2R3R4N+OH v roztoku v látce vzorce RaOH.
- 9. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, že je za látku vzorce RaOH zvolen methanol a za látku vzorce Ra(O)ORb izopropylacetát.
Priority Applications (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CZ20050150A CZ299213B6 (cs) | 2005-03-08 | 2005-03-08 | Zpusob racemizace R(-) izomeru methylesteru kyseliny (2-chlorfenyl)-6,7-dihydro-thieno[3,2-c]pyridin-5(4H)-octové |
EA200701770A EA012907B1 (ru) | 2005-03-08 | 2006-03-03 | СПОСОБ РАЦЕМИЗАЦИИ R(-) ИЗОМЕРА МЕТИЛОВОГО ЭФИРА (2-ХЛОРФЕНИЛ)-6,7-ДИГИДРОТИЕНО[3,2-c]ПИРИДИН-5(4Н)-УКСУСНОЙ КИСЛОТЫ |
EP06705752A EP1856127A1 (en) | 2005-03-08 | 2006-03-03 | METHOD OF RACEMIZATION OF THE R(-) ISOMER OF THE (2-CHLOROPHENYL)-6,7- DIHYDROTHIENO[3,2-c]PYRIDINE-5(4H)-ACETIC ACID METHYL ESTER |
PCT/CZ2006/000010 WO2006094468A1 (en) | 2005-03-08 | 2006-03-03 | METHOD OF RACEMIZATION OF THE R(-) ISOMER OF THE (2-CHLOROPHENYL)-6,7- DIHYDROTHIENO[3,2-c]PYRIDINE-5(4H)-ACETIC ACID METHYL ESTER |
US11/885,654 US7754883B2 (en) | 2005-03-08 | 2006-03-03 | Method of racemization of the R(−) isomer of the (2-chlorophenyl)-6,7-dihydrothieno[3,2-c]pyridine-5(4H)-acetic acid methyl ester |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CZ20050150A CZ299213B6 (cs) | 2005-03-08 | 2005-03-08 | Zpusob racemizace R(-) izomeru methylesteru kyseliny (2-chlorfenyl)-6,7-dihydro-thieno[3,2-c]pyridin-5(4H)-octové |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ2005150A3 CZ2005150A3 (cs) | 2006-10-11 |
CZ299213B6 true CZ299213B6 (cs) | 2008-05-21 |
Family
ID=36499140
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ20050150A CZ299213B6 (cs) | 2005-03-08 | 2005-03-08 | Zpusob racemizace R(-) izomeru methylesteru kyseliny (2-chlorfenyl)-6,7-dihydro-thieno[3,2-c]pyridin-5(4H)-octové |
Country Status (5)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7754883B2 (cs) |
EP (1) | EP1856127A1 (cs) |
CZ (1) | CZ299213B6 (cs) |
EA (1) | EA012907B1 (cs) |
WO (1) | WO2006094468A1 (cs) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
PL380849A1 (pl) * | 2006-10-17 | 2008-04-28 | Adamed Spółka Z Ograniczoną Odpowiedzialnością | Krystaliczna postać racemicznego -(2-chlorofenylo)-6,7-dihydrotieno[3,2-c]pirydylo-5(4H)-octanu metylu, sposób jej wytwarzania i zastosowanie |
US7985859B2 (en) | 2007-05-30 | 2011-07-26 | Wockhardt Ltd. | Processes for the preparation of clopidogrel |
EP2107061A1 (en) * | 2008-04-02 | 2009-10-07 | Krka Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Process for the preparation of optically enriched clopidogrel |
WO2010046476A1 (en) * | 2008-10-24 | 2010-04-29 | Sandoz Ag | A process for the preparation of s-clopidogrel |
CN110627808B (zh) * | 2018-06-21 | 2022-04-01 | 江苏同禾药业有限公司 | 一种硫酸氢氯吡格雷拆分母液的回收处理工艺 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2002059128A2 (en) * | 2001-01-24 | 2002-08-01 | Cadila Healthcare Ltd. | Process for preparing clopidogrel |
WO2004013147A1 (en) * | 2002-08-02 | 2004-02-12 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Racemization and enantiomer separation of clopidogrel |
WO2004074215A1 (en) * | 2003-02-03 | 2004-09-02 | Sunil Sadanand Nadkarni | Process for preparation of clopidogrel, its salts and pharmaceutical compositions |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2530247B1 (fr) | 1982-07-13 | 1986-05-16 | Sanofi Sa | Nouveaux derives de la thieno (3, 2-c) pyridine, leur procede de preparation et leur application therapeutique |
FR2623810B2 (fr) | 1987-02-17 | 1992-01-24 | Sanofi Sa | Sels de l'alpha-(tetrahydro-4,5,6,7 thieno(3,2-c) pyridyl-5) (chloro-2 phenyl) -acetate de methyle dextrogyre et compositions pharmaceutiques en contenant |
-
2005
- 2005-03-08 CZ CZ20050150A patent/CZ299213B6/cs not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-03-03 WO PCT/CZ2006/000010 patent/WO2006094468A1/en active Application Filing
- 2006-03-03 EP EP06705752A patent/EP1856127A1/en not_active Withdrawn
- 2006-03-03 EA EA200701770A patent/EA012907B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2006-03-03 US US11/885,654 patent/US7754883B2/en not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2002059128A2 (en) * | 2001-01-24 | 2002-08-01 | Cadila Healthcare Ltd. | Process for preparing clopidogrel |
WO2004013147A1 (en) * | 2002-08-02 | 2004-02-12 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Racemization and enantiomer separation of clopidogrel |
WO2004074215A1 (en) * | 2003-02-03 | 2004-09-02 | Sunil Sadanand Nadkarni | Process for preparation of clopidogrel, its salts and pharmaceutical compositions |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20080182869A1 (en) | 2008-07-31 |
EA200701770A1 (ru) | 2008-02-28 |
CZ2005150A3 (cs) | 2006-10-11 |
EA012907B1 (ru) | 2010-02-26 |
EP1856127A1 (en) | 2007-11-21 |
US7754883B2 (en) | 2010-07-13 |
WO2006094468A1 (en) | 2006-09-14 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR100428238B1 (ko) | 약리학적 활성 물질의 제조 방법 | |
US6080875A (en) | Method for preparing 2-thienylethylamine derivatives | |
US20090099363A1 (en) | Process for the preparation of polymorphic forms of clopidogrel hydrogen sulfate | |
NO324039B1 (no) | Nye mellomprodukter og fremgangsmate for fremstilling derav | |
CZ299213B6 (cs) | Zpusob racemizace R(-) izomeru methylesteru kyseliny (2-chlorfenyl)-6,7-dihydro-thieno[3,2-c]pyridin-5(4H)-octové | |
US6215005B1 (en) | Intermediates and process for the preparation thereof | |
CN105777544B (zh) | 一种s-(+)-氟比洛芬酯的制备方法 | |
EP1680430B1 (en) | Processes for preparing form i of (s)-(+)- clopidogrel bisulfate | |
SU1106444A3 (ru) | Способ получени замещенных дибензооксепинов или их солей или оптических изомеров | |
JP4598276B2 (ja) | ラセミ化方法 | |
GB2162179A (en) | Naphthyl analogs of mevalonolactone and derivatives thereof, processes for their production and their use | |
CZ295920B6 (cs) | Způsob výroby klopidogrelu | |
AU2009264395B2 (en) | Process for the preparation of clopidogrel hydrogen sulfate crystalline form I | |
AU2002340487B2 (en) | Process for the preparation of 4-(8-chloro-5,6-dihydro-11H-benzo(5,6)-cyclohepta-(1,2b)-pyridin-11-ylidene)-1-piperidinecarboxylic acid ethyl ester (loratadine) | |
EP2107061A1 (en) | Process for the preparation of optically enriched clopidogrel | |
EP0830356B1 (en) | PROCESS FOR THE SYNTHESIS OF BENZO(b)THIOPHENES | |
WO2009080469A1 (en) | Process for the preparation of clopidogrel bisulphate form i | |
CZ286679B6 (cs) | Substituovaná alkenová kyselina a její deriváty, způsob přípravy těchto sloučenin a použití | |
KR100412334B1 (ko) | 4-치환된-1h-피롤-3-카복실산 에스테르의 새로운 제조방법 | |
KR20140064440A (ko) | 비결정성 랄록시펜 염산염 제조를 위한 신규 중간체 | |
CA1037061A (en) | ORTHO-HYDROXY-.omega.-(METHYLSULFINYL)ACETONAPHTHONES AND PROCESS FOR PRODUCING SAME | |
JP2007516166A (ja) | 血小板凝集阻害剤の無晶形の製法 | |
HU226773B1 (en) | Process for the production of clopidogrel hydrogensulfate polymorph 1 | |
NO173443B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av optisk aktive 3-tiolanyl sulfonatestere | |
KR19990024623A (ko) | 2-메르캅토-4-메틸-1,3-티아졸-5-아세트산의 신규한 제조방법 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20130308 |