CZ299213B6 - Zpusob racemizace R(-) izomeru methylesteru kyseliny (2-chlorfenyl)-6,7-dihydro-thieno[3,2-c]pyridin-5(4H)-octové - Google Patents

Zpusob racemizace R(-) izomeru methylesteru kyseliny (2-chlorfenyl)-6,7-dihydro-thieno[3,2-c]pyridin-5(4H)-octové Download PDF

Info

Publication number
CZ299213B6
CZ299213B6 CZ20050150A CZ2005150A CZ299213B6 CZ 299213 B6 CZ299213 B6 CZ 299213B6 CZ 20050150 A CZ20050150 A CZ 20050150A CZ 2005150 A CZ2005150 A CZ 2005150A CZ 299213 B6 CZ299213 B6 CZ 299213B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
formula
mixture
isomer
alkyl
thieno
Prior art date
Application number
CZ20050150A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ2005150A3 (cs
Inventor
Hájícek@Josef
Štepánková@Hana
Kalivoda@Jan
Original Assignee
Zentiva, A. S
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zentiva, A. S filed Critical Zentiva, A. S
Priority to CZ20050150A priority Critical patent/CZ299213B6/cs
Priority to EA200701770A priority patent/EA012907B1/ru
Priority to EP06705752A priority patent/EP1856127A1/en
Priority to PCT/CZ2006/000010 priority patent/WO2006094468A1/en
Priority to US11/885,654 priority patent/US7754883B2/en
Publication of CZ2005150A3 publication Critical patent/CZ2005150A3/cs
Publication of CZ299213B6 publication Critical patent/CZ299213B6/cs

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

Racemizace R(-) izomeru methylesteru kyseliny (2-chlorfenyl)-6,7-dihydro-thieno[3,2-c]pyridin-5(4H)-octové (II), (nazývaného též R-klopidogrel) se provádí prevedením jeho cásti na S(+) izomer methylesteru kyseliny (2-chlorfenyl)-6,7-dihydro-thieno[3,2-c]pyridin-5(4H)-octové (I) (nazývaný též (S)-klopidogrel) a probíhá v organickém rozpouštedle zvoleném z alkoholu RaOH, esteru typu Ra(O)ORb, ketonu typu Ra(O)Rb nebo etheru vzorce RaORb, poprípadev jejich smesi, kde Ra a Rb nezávisle predstavujíalifatický substituent C1 až C5 nebo aromatický substituent C5 až C8, za prítomnosti báze zvolené zlátek vzorce R.sup.1.n.R.sup.2.n.R.sup.3.n.R.sup.4.n.N.sup.+.n.OH.sup.-.n..sub.,.n. kde R.sup.1.n.,R.sup.2.n., R.sup.3.n. a R.sup.4.n. jsou shodné nebo ruzné substituenty zvolené z C1 až C5 alkylu nebo C5, C6 cykloalkylu nebo arylu, C7 až C9 alkyl-cykloalkylu nebo alkyl-arylu, pricemž molární pomer báze k výchozí látce je 1:1 až 1:10.

Description

Způsob racemizace R(-) izomeru methylesteru kyseliny (2-chlorfenyl)-6,7-dihydro-thieno[3,2-c] py ridin-5(4//)-octové
Oblast techniky
Vynález se týká nového způsobu racemizace R(~) izomeru methylesteru kyseliny (2-chlorfenyl)6,7-dihydro-thieno[3,2-c]pyridin-5(477)-octové, což je opačný enantiomer k známému antithrombiku klopidogrelu, který v průběhu syntézy odpadá.
Dosavadní stav techniky
5-(+) Izomer methylestem kyseliny (2-chlorfenyl)-6,7-dihydro-thieno[3,2-c]pyridin-5(4//)15 octové vzorce I.
I známý pod nechráněným názvem klopidogrel (též 5-klopidogrel), je účinné antitrombikum, indikované zejména pro prevenci arterosklerotických příhod u pacientů po prodělaném infarktu, mozkové mrtvici nebo s ischemickou chorobou dolních končetin. Má tedy zásadní význam pro zabránění recidivy těchto chorob, a tak zabraňuje fatálním následkům těchto chorob.
Postup výroby klopidogrelu (látky vzorce I) je popsán v řadě patentů. Zde jsou citovány ty, které tvoří nej relevantnější část stavu techniky k tomuto vynálezu.
V patentu EP 99 802 byla popsána skupina látek s antiagregačním účinkem, do níž patří i látka vzorce I. V patentu jsou referovány i opticky aktivní izomery těchto látek. Příprava látek typu klopidogrelu (I) byla podle patentového spisu prováděna reakcí 4,5,6,7-tetrahydro-thieno[3,2cjpyridinu s alfa-chlor-derivátem esteru kyseliny alfa-(chlorfenyl)-octové za přítomnosti báze.
V dalším vývoji publikovaném v patentovém spisu EP 281 459 bylo zjištěno, že z látek popsaných ve výše citovaném patentu je nejvýhodnější hydrogensulfát (anion HSO4) látky vzorce I. Tato sůl byla testována z hlediska antiagregačních účinků a srovnávána s některými dalšími solemi.
V EP 281 459 je rovněž popsán způsob výroby této soli, který spočívá v rozdělení racemické směsi látky vzorce I s R izomerem vzorce II
Cl O^-OMe
II
- 1 CZ 299213 B6
Směs látek I a II byla v acetonu převedena na soli kyseliny R(-) kafrsulfonové a následně vykrystalizována. Poté následovalo několik překrystalizování rovněž z acetonu, dokud se nezískal kafrsulfonát látky I odpovídající čistoty.
V patentu US 6 737 411 je popsán zlepšený způsob tohoto dělení. Spočívá v přípravě kafrsulfonové kyseliny ve směsi Cl ažC12 uhlovodíků s vhodným ko-rozpouštědlem, které se volí ze skupiny dimethylformamid, butanol nebo aceton. Ve výhodném provedení je kyselina kafrsulfonová rozpuštěna v dimethylformamidu a přidána k roztoku směsi látek I a 11 v toluenu.
Racemizace nežádoucího enantiomerů R, spočívající v převedení jeho části na S enantiomer a recyklaci této směsi do štěpící reakce, je popsána v patentové přihlášce WO 02/59128, kde je k racemizaci použita anorganická báze v poměru 1:1. Tímto se sice spolehlivě dosáhne racemické směsi £(+) a R(~) enantiomerů, avšak dojde ke zmýdelnění esterů I a II. Aby bylo možno race15 mickou směs vrátit do štěpící reakce, je nutno alkalické soli převézt zpět na estery. To vyžaduje další kroky, které zvyšují ztráty a pracnost výroby.
Tuto nevýhodu odstraňuje patent US 6 737 411, podle kterého se používá katalytické množství alkoholátu, nejlépe fórc-butanolátu draselného. Tato metoda vede k racemické směsi esterů, však reakce může probíhat jen v naprosto bezvodém prostředí. Proto je nutno reakční směs nejprve sušit a kontrolovat obsah vody, který musí být menší než 0,05 % (podle KF). Nyní se však podařilo najít takovou metodu, která vede k racemické směsi esterů, avšak nevyžaduje přísně bezvodé prostředí.
Podstata vynálezu
Vynález se týká způsobu racemizace R(~) izomeru methylesteru kyseliny (2-chlorfenylý-6,7dihydro-thieno[3,2-c]pyridin-5(4F/)-octové (II), (nazývaného též(R)-klopidogrel)
II převedením jeho části na Y(+) izomer methylesteru kyseliny (2-chlorfenyl)-6,7-dihydro-thieno[3,2-c]pyridin-5(4//)-octové (I) (nazývaný též (5)-klopidogrel)
Cfó .OMe
I který probíhá v organickém rozpouštědle zvoleném z alkoholů RaOH, esterů typu Ra(O)ORb, ketonů typu Ra(O)Rb nebo etherů vzorce RaORb, popřípadě v jejich směsi,
-2CZ 299213 B6 kde RaaRb nezávisle představují alifatický substituent Cl ažC5 nebo aromatický substituent C5 až C8, za přítomnosti báze zvolené z látek vzorce R'R2R3R4N+OH kde R1, R2, R3 a R4 jsou shodné nebo různé substituenty zvolené z Cl ažC5 alkylů nebo C5, C6 cykloalkylů nebo arylů, C7 až C9 alkyl-cykloalkylů nebo alkyl-arylů, přičemž molámí poměr báze k výchozí látce je 1 : 1 až 1: 10.
Metoda je postavena na překvapivě výhodných vlastnostech alkyl-, aryl- nebo cykloalkyl-amoniových hydroxidů, které katalyzují racemizaci již v nízkých molámích poměrech k reagující látce (1 : 10), avšak výhodnější se ukázaly poměry 1 : 2 až 1 : 4. Tyto látky však ani při ekvimoío lámí kombinaci nezpůsobují zmýdelnění esterů.
Z řady amoniových hydroxidů, které jsou pro reakci použitelné, je nejlépe volit komerčně dostupné, popřípadě nej levnější sloučeniny. Ve výhodném provedení tedy představují substituenty R1, R2, R3 a R4 Cl až C5 alkyl, ještě výhodněji je R!=R2=R3=R4 a představuje methyl nebo butyl.
Volba rozpouštědel souvisí s rozpustností obou činidel. Reakci je tedy možno provádět v alkoholech typu RaOH, kde Ráje alifatický substituent Cl až C5 nebo aromatický substituent C5 až C8, v esterech typu Ra(O)ORb, kde Rb je rovněž alifatický substituční Cl ažC5 nebo aromatický substituent C5 až C8, popřípadě v ketonech typu Ra(O)Rb, popřípadě etherech typu RaORb nebo ve směsi takových rozpouštědel.
Vzhledem k širokému rozmezí rozpouštědel, které je možno pro racemizaci podle vynálezu volit, je možno provést takový výběr, aby racemizace proběhla ve stejném rozpouštědle, kde předtím proběhlo rozdělení látky I a II a oddělení žádoucího (<S)-izomeru I. Matečné louhy, ve kterých převažuje (P) - izomer II, jsou bez další izolace podrobeny racemizaci a nakonec je izolována směs R a S izomeru klopidogrelu tedy látek I a II.
Z hlediska úspěšnosti oddělení žádoucího S izomeru I se ukazuje jako velmi vhodná kombinace, kdy je výchozí směs I a II rozpuštěna v esteru typu Ra(O)ORb, nejlépe izopropylacetátu, načež reaguje z roztokem kyseliny 7?-kafrsulfonové v rozpouštědle typu RaOH, nejlépe v methanolu. Po odkrystalizování soli 5-klopidogrelu se k matečným louhům přidá hydroxidR’R2R3R4N+OH, (význam symbolů popsán výše) s výhodou komerčně dostupné hydroxidy, kde jsou R’,Rz,R3 a R4 alifatické substituenty, jako například tetramethylamonium hydroxid nebo tetrabutylamonium hydroxid, v roztoku RaOH, nejlépe v methanolu.
Takovýto postup umožní ekonomické provedení jak přípravy 5-klopidogrelu I, vhodného pro medicínské využití, tak racemizaci podle vynálezu.
Reakční směs je na počátku chlazena na 0 až 10 °C a po 1 až 5 hodinách může reakce dobíhat za normální teploty, to je asi 20 až 25 °C. Běžná doba reakce je 10 až 24 hodin.
Příklady provedení vynálezu 45
Vynález je blíže osvětlen na následujících příkladech.
Zkratky uvedené v příkladech mají následující význam: (TMAH) tetramethylamonium hydroxid (TBAH) tetrabutylamonium hydroxid
-3 CZ 299213 B6
Příklad 1
2,53 g (7?)-klopidogrelu (7,86 mmol) bylo rozpuštěno v 50 ml methanolu. Vzniklý roztok byl 5 ochlazen v lázni voda + led na teplotu +5 až +10 °C a k tomuto roztoku bylo přidáno 1,65 ml (3,93 mmol) 25 % roztoku TMAH v methanolu. Vzniklý roztok byl míchán v chladicí lázni při teplotě +5 až +10 °C 2,5 hodiny. Chladicí lázeň byla pak odstraněna a roztok byl ponechán temperovat na teplotu místnosti. Při této teplotě byla pak reakční směs míchána dalších 20 hodin. Po této době byl z roztoku odpařen na rotační vakuové odparce methanol a odparek byl rozmíchán ío mezi 20 ml vody a 20 ml dichlormethanu. Dichlormethanová vrstva byla sušena bezvodým síranem horečnatým a odpařena na rotační vakuové odparce.
Bylo získáno 1,75 g (69,2 %) racemické směsi R a S klopidogrelu.
[a]D= 0,5°;MeOH.
Analýza kapilární elektroforézou prokázala přítomnost (R): (S )- klopidogrelu v poměru 50 : 50.
‘H NMR spektrum (250 MHz, CDC13): δ 7,71 m (1H), 7,40 m (1H), 7,23-7,31 m (2H), 7,07 d (5 Hz) (1H), 6,76 d (5,0 Hz) (1H), 4,94 s (1H), 3, 81 m (2H), 3,72 s (3H), 2,88 m (2H), 2,74 m (2H).
nC NMR spektrum (62,9 MHz, CDC13): δ 171,3, 134,7, 133,8, 133,5, 132,4, 130,0, 129,8, 129,4,
127,2, 126,9, 122,4, 67,5, 52,1, 49,7, 48,0, 25,6.
Příklad 2
9,48 g (/?)-klopidogrelu (29,45 mmol) bylo rozpuštěno v 75 ml i-propylacetátu. Vzniklý roztok 25 byl ochlazen v lázni voda + led na teplotu +5 až +10 °C a k tomuto roztoku bylo přidáno 6,2 ml (14,72 mmol) 25 % roztoku TMAH v methanolu. Vzniklý roztok byl míchán v chladicí lázni při teplotě +5 až +10 °C 4 hodiny. Chladicí lázeň byla pak odstraněna a roztok byl ponechán temperovat na teplotu místnosti. Při této teplotě byla pak reakění směs míchána přes noc. K. reakční směsi bylo pak přidáno 10 ml vody. Voda byla oddělena a organická fáze byla ještě jednou extrahována 20 ml vody,sušena bezvodým síranem horečnatým a odpařena na rotační vakuové odparce.
Bylo získáno 6,9 g (72,9 %) racemického klopidogrelu.
[a]D = 0,°; MeOH.
Příklad 3
Roztok 35,8 g (A)-klopidogrelu (0,111 mol) v 350 ml i-propylacetátu byl ochlazen v lázni voda + led na teplotu +5 až +10 °C a k tomuto roztoku bylo přidáno 42,5 ml (55,62 mmol) 40 % roztoku TBAH v methanolu. Vzniklý roztok byl míchán v chladící lázni při teplotě +5 až +10 °C hodiny. Chladicí lázeň byla pak odstraněna a roztok byl ponechán temperovat na teplotu místnosti. Při této teplotě byla pak reakční směs míchána 17 h. Reakční směsi byla pak extrahována 2x 150 ml vody,sušena bezvodým síranem horečnatým a odpařena na rotační vakuové odparce. Bylo získáno 35,4 g racemického klopidogrelu.
[a]D -0,5°; MeOH.
Příklad 4
Roztok 73,57 g (7?)-klopidogrelu (0,2286 mol) v 900 ml i-propylacetátu byl ochlazen v lázni voda + led na teplotu +5 až +10 °C a k tomuto roztoku bylo přidáno 48,18 (55,62 mmol) 25 % roztoku TMAH v methanolu během 15 minut. Vzniklý roztok byl míchán v chladicí lázni při
-4CZ 299213 B6 teplotě +1 až +2 °C 2,5 hodiny. Chladicí lázeň byla pak odstraněna a roztok byl ponechán temperovat na teplotu místnosti. Při této teplotě byla pak reakění směs míchána přes noc. Reakční směsi byla pak extrahována 2x 150 ml vody,sušena bezvodým síranem horečnatým a odpařena na rotační vakuové odparce.
Bylo získáno 73,0 g racemické směsi R a S klopidogrelu.
[a]D = -l,0°, MeOH.
Příklad 5 i-Propylacetátový roztok báze (3,134 kg směsi R a S klopidogrelu (1 : 1); 4,96 mol v 14 litrech ipropylacetátu) se předsadí do kotlíku, opatřeného teploměrem, chladičem a chlorkalciovým uzávěrem. Roztok se za míchání vyhřeje na vodní lázni na teplotu 45 až 50 °C. K teplému roztoku byl přilit předem připravený roztok kyseliny (/?)—(—)—10-kafrsulfonové v methanolu (1,160 kg kyseliny v 1 200 ml methanolu). Čirému roztoku bylo pak při teplotě 45 až 50 °C přilito ještě 12 1 i-propylacetátu.
Roztok se začne chladit na teplotu cca 20 až 25 °C. Naočkuje se a za míchání se ponechá krystalovat nejprve 2 hodiny za teploty 20 až 25 °C. Pak se roztok začne chladit na teplotu 5 až 10 °C a při této teplotě se nechá krystalovat 3 hodiny.
Vzniklé krystaly se odsají přes Buchnerovu nálevku a promyjí minimálním množstvím i-propylacetátu (cca 0,5 1). Bylo získáno 1 560 g (Sj-klopidogrelu kafrsulfonátu. Matečné louhy po krystalizaci se zpracovávají postupem v příkladu 6.
Příklad 6
1 i-propylacetátových matečných louhů z příkladu 5 bylo extrahováno 2 x 150 ml 10 % rozto30 kem NaHCO3. Organická vrstva byla oddělena a vysušena bezvodým MgSO4. Sušidlo bylo odfiltrováno a 500 ml i-propylacetátového roztoku, který obsahoval 45,73 g (0,142 mol) klopidogrelu báze bylo předloženo do trojhrdlé baňky opatřené teploměrem, magnetickým míchadlem a přikapávací nálevkou. i-Propylacetátový roztok byl vychlazen v lázni voda + led na teplotu +2 °C. Pak byl během 10 minut přikapán roztok TMAH (26 g 25 % methanolického roztoku).
Reakční směs byla chlazena po dobu 2,5 hodiny na teplotu +2 °C. Pak byla pomalu temperována na teplotu místnosti a při ní byla míchána 19 hodin. Pak byla reakční směs extrahována 2 x 80 ml destilované vody. i-Propylacetátový roztok báze byl odpařen a bylo získáno 44,08 g směsi R a S klopidogrelu báze; [a]D = 0°; MeOH.
Příklad 7
Směs R a S klopidogrelu báze z předchozího příkladu byla rozpuštěna v 144 ml i-propylacetátu a k tomuto roztoku byl při teplotě 50 °C přilit roztok 16,21 g (/?)—(—)—10-kafrsulfonové kyseliny v
16,8 ml methanolu. K vzniklému roztoku bylo přidáno ještě 168 ml i-propylacetátu. Reakční směs pak byla chlazena na teplotu místnosti a při ní 2 hodiny míchána. Pak byla reakční směs ponechána krystalovat při teplotě +5 °C 48 hodin. Poté byla odsáta a promyta malým množstvím i-propylacetátu. Bylo získáno 20,5 g (.SY)-klopidogrelu kafrsulfonátu.

Claims (9)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Způsob racemizace 7?(-)izomeru methylesteru kyseliny (2-chlorfenyl)-6,7-dihydro-thieno[3,2-c]pyridin-5(4//)-octové vzorce II
    Cl převedením jeho části na £(+) izomer methylesteru kyseliny (2-chlorfenyl)-6,7- dihydro-thieno[3,2-c]pyridin-5(477)-octové vzorce I
    I vyznačující se tím, že se provádí v organickém rozpouštědle zvoleném z alkoholů obecného vzorce RaOH, esterů obecného vzorce Ra(O)ORb, ketonů obecného vzorce Ra(O)Rb nebo etherů obecného vzorce RaORb, popřípadě v jejich směsi, kde RaaRb nezávisle představují alifatický substituční Cl ažC5 nebo aromatický substituent C5 až C8, za přítomnosti báze zvolené z látek obecného vzorceR’R2R3R4N+OH , kde R’,R2,R3aR4 jsou 25 shodné nebo různé substituenty zvolené z Cl až C5 alkylů nebo C5, C6 cykloalkylů nebo arylů,
    C7 až C9 alkyl-cykloalkylů nebo alkyl-arylů, přičemž molární poměr báze k výchozí látce je 1 : 1 až 1 : 10.
  2. 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že je poměr báze vzorce 30 R'R2R3R4N+OH k reagující látce zvolen v poměru 1 : 2 až 1 : 4, kde symboly mají výše uvedený význam.
  3. 3. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vy zn ač u j í cí se tí m , že R^R^R3 aR4 je voleno z alkylů Cl až C5.
  4. 4. Způsob podle nároku3, vyznač u j í cí se tím, R!=R2=R3=R4 a představuje methyl nebo butyl.
    -6CZ 299213 B6
  5. 5. Způsob podle některého z nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že se reakce provádí v rozpouštědle typu alkoholu vzorce RaOH nebo esteru vzorce Ra(O)ORb nebo v jejich směsi, přičemž obecné symboly mají výše uvedený význam.
    5
  6. 6. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, že je rozpouštědlo voleno z řady methanol, izopropylacetát nebo jejich směs.
  7. 7. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že se jako výchozí surovina použijí matečné louhy po oddělení 5(+) izomeru vzorce I vykrystalováním ze směsi látek vzorců I a II.
  8. 8. Způsob podle nároku 7, vyzn aču j í cí se tí m , že se použijí matečné louhy, získané po rozpuštění směsi látky I a II v esteru vzorce Ra(O)ORb, kde symboly mají význam podle nároku 1, přidání roztoku kyseliny A-kafrsulfonové v rozpouštědle vzorce RaOH, vykrystalizování kafrsulfonové soli látky vzorce I ze směsného roztoku a jejím převedení na látku vzorce I,
    15 přičemž k matečným louhům po krystalizací se přidá báze vzorce R]R2R3R4N+OH v roztoku v látce vzorce RaOH.
  9. 9. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, že je za látku vzorce RaOH zvolen methanol a za látku vzorce Ra(O)ORb izopropylacetát.
CZ20050150A 2005-03-08 2005-03-08 Zpusob racemizace R(-) izomeru methylesteru kyseliny (2-chlorfenyl)-6,7-dihydro-thieno[3,2-c]pyridin-5(4H)-octové CZ299213B6 (cs)

Priority Applications (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ20050150A CZ299213B6 (cs) 2005-03-08 2005-03-08 Zpusob racemizace R(-) izomeru methylesteru kyseliny (2-chlorfenyl)-6,7-dihydro-thieno[3,2-c]pyridin-5(4H)-octové
EA200701770A EA012907B1 (ru) 2005-03-08 2006-03-03 СПОСОБ РАЦЕМИЗАЦИИ R(-) ИЗОМЕРА МЕТИЛОВОГО ЭФИРА (2-ХЛОРФЕНИЛ)-6,7-ДИГИДРОТИЕНО[3,2-c]ПИРИДИН-5(4Н)-УКСУСНОЙ КИСЛОТЫ
EP06705752A EP1856127A1 (en) 2005-03-08 2006-03-03 METHOD OF RACEMIZATION OF THE R(-) ISOMER OF THE (2-CHLOROPHENYL)-6,7- DIHYDROTHIENO[3,2-c]PYRIDINE-5(4H)-ACETIC ACID METHYL ESTER
PCT/CZ2006/000010 WO2006094468A1 (en) 2005-03-08 2006-03-03 METHOD OF RACEMIZATION OF THE R(-) ISOMER OF THE (2-CHLOROPHENYL)-6,7- DIHYDROTHIENO[3,2-c]PYRIDINE-5(4H)-ACETIC ACID METHYL ESTER
US11/885,654 US7754883B2 (en) 2005-03-08 2006-03-03 Method of racemization of the R(−) isomer of the (2-chlorophenyl)-6,7-dihydrothieno[3,2-c]pyridine-5(4H)-acetic acid methyl ester

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ20050150A CZ299213B6 (cs) 2005-03-08 2005-03-08 Zpusob racemizace R(-) izomeru methylesteru kyseliny (2-chlorfenyl)-6,7-dihydro-thieno[3,2-c]pyridin-5(4H)-octové

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ2005150A3 CZ2005150A3 (cs) 2006-10-11
CZ299213B6 true CZ299213B6 (cs) 2008-05-21

Family

ID=36499140

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20050150A CZ299213B6 (cs) 2005-03-08 2005-03-08 Zpusob racemizace R(-) izomeru methylesteru kyseliny (2-chlorfenyl)-6,7-dihydro-thieno[3,2-c]pyridin-5(4H)-octové

Country Status (5)

Country Link
US (1) US7754883B2 (cs)
EP (1) EP1856127A1 (cs)
CZ (1) CZ299213B6 (cs)
EA (1) EA012907B1 (cs)
WO (1) WO2006094468A1 (cs)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL380849A1 (pl) * 2006-10-17 2008-04-28 Adamed Spółka Z Ograniczoną Odpowiedzialnością Krystaliczna postać racemicznego -(2-chlorofenylo)-6,7-dihydrotieno[3,2-c]pirydylo-5(4H)-octanu metylu, sposób jej wytwarzania i zastosowanie
US7985859B2 (en) 2007-05-30 2011-07-26 Wockhardt Ltd. Processes for the preparation of clopidogrel
EP2107061A1 (en) * 2008-04-02 2009-10-07 Krka Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Process for the preparation of optically enriched clopidogrel
WO2010046476A1 (en) * 2008-10-24 2010-04-29 Sandoz Ag A process for the preparation of s-clopidogrel
CN110627808B (zh) * 2018-06-21 2022-04-01 江苏同禾药业有限公司 一种硫酸氢氯吡格雷拆分母液的回收处理工艺

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002059128A2 (en) * 2001-01-24 2002-08-01 Cadila Healthcare Ltd. Process for preparing clopidogrel
WO2004013147A1 (en) * 2002-08-02 2004-02-12 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Racemization and enantiomer separation of clopidogrel
WO2004074215A1 (en) * 2003-02-03 2004-09-02 Sunil Sadanand Nadkarni Process for preparation of clopidogrel, its salts and pharmaceutical compositions

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2530247B1 (fr) 1982-07-13 1986-05-16 Sanofi Sa Nouveaux derives de la thieno (3, 2-c) pyridine, leur procede de preparation et leur application therapeutique
FR2623810B2 (fr) 1987-02-17 1992-01-24 Sanofi Sa Sels de l'alpha-(tetrahydro-4,5,6,7 thieno(3,2-c) pyridyl-5) (chloro-2 phenyl) -acetate de methyle dextrogyre et compositions pharmaceutiques en contenant

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002059128A2 (en) * 2001-01-24 2002-08-01 Cadila Healthcare Ltd. Process for preparing clopidogrel
WO2004013147A1 (en) * 2002-08-02 2004-02-12 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Racemization and enantiomer separation of clopidogrel
WO2004074215A1 (en) * 2003-02-03 2004-09-02 Sunil Sadanand Nadkarni Process for preparation of clopidogrel, its salts and pharmaceutical compositions

Also Published As

Publication number Publication date
US20080182869A1 (en) 2008-07-31
EA200701770A1 (ru) 2008-02-28
CZ2005150A3 (cs) 2006-10-11
EA012907B1 (ru) 2010-02-26
EP1856127A1 (en) 2007-11-21
US7754883B2 (en) 2010-07-13
WO2006094468A1 (en) 2006-09-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100428238B1 (ko) 약리학적 활성 물질의 제조 방법
US6080875A (en) Method for preparing 2-thienylethylamine derivatives
US20090099363A1 (en) Process for the preparation of polymorphic forms of clopidogrel hydrogen sulfate
NO324039B1 (no) Nye mellomprodukter og fremgangsmate for fremstilling derav
CZ299213B6 (cs) Zpusob racemizace R(-) izomeru methylesteru kyseliny (2-chlorfenyl)-6,7-dihydro-thieno[3,2-c]pyridin-5(4H)-octové
US6215005B1 (en) Intermediates and process for the preparation thereof
CN105777544B (zh) 一种s-(+)-氟比洛芬酯的制备方法
EP1680430B1 (en) Processes for preparing form i of (s)-(+)- clopidogrel bisulfate
SU1106444A3 (ru) Способ получени замещенных дибензооксепинов или их солей или оптических изомеров
JP4598276B2 (ja) ラセミ化方法
GB2162179A (en) Naphthyl analogs of mevalonolactone and derivatives thereof, processes for their production and their use
CZ295920B6 (cs) Způsob výroby klopidogrelu
AU2009264395B2 (en) Process for the preparation of clopidogrel hydrogen sulfate crystalline form I
AU2002340487B2 (en) Process for the preparation of 4-(8-chloro-5,6-dihydro-11H-benzo(5,6)-cyclohepta-(1,2b)-pyridin-11-ylidene)-1-piperidinecarboxylic acid ethyl ester (loratadine)
EP2107061A1 (en) Process for the preparation of optically enriched clopidogrel
EP0830356B1 (en) PROCESS FOR THE SYNTHESIS OF BENZO(b)THIOPHENES
WO2009080469A1 (en) Process for the preparation of clopidogrel bisulphate form i
CZ286679B6 (cs) Substituovaná alkenová kyselina a její deriváty, způsob přípravy těchto sloučenin a použití
KR100412334B1 (ko) 4-치환된-1h-피롤-3-카복실산 에스테르의 새로운 제조방법
KR20140064440A (ko) 비결정성 랄록시펜 염산염 제조를 위한 신규 중간체
CA1037061A (en) ORTHO-HYDROXY-.omega.-(METHYLSULFINYL)ACETONAPHTHONES AND PROCESS FOR PRODUCING SAME
JP2007516166A (ja) 血小板凝集阻害剤の無晶形の製法
HU226773B1 (en) Process for the production of clopidogrel hydrogensulfate polymorph 1
NO173443B (no) Fremgangsmaate for fremstilling av optisk aktive 3-tiolanyl sulfonatestere
KR19990024623A (ko) 2-메르캅토-4-메틸-1,3-티아졸-5-아세트산의 신규한 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20130308