CZ295920B6 - Způsob výroby klopidogrelu - Google Patents
Způsob výroby klopidogrelu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ295920B6 CZ295920B6 CZ20041048A CZ20041048A CZ295920B6 CZ 295920 B6 CZ295920 B6 CZ 295920B6 CZ 20041048 A CZ20041048 A CZ 20041048A CZ 20041048 A CZ20041048 A CZ 20041048A CZ 295920 B6 CZ295920 B6 CZ 295920B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- mixture
- compounds
- process according
- compound
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Abstract
Rozdělení kafrsulfonových solí látek vzorců I a II jednou nebo několika krystalizacemi ze směsi dvou rozpouštědel, přičemž alespoň v jedné ze složek, jejichž vzorec lze označit jako R.sub.a.n.OH, kde R.sub.a.n. je přímý nebo rozvětvený C1 až C5 alkyl, je dobře rozpustná jak kyselina R(-)-10-kafrsulfonová, tak její sůl s látkami vzorců I a II. V dalších složkách jsou kyselina kafrsulfonová a její soli méně rozpustné, zato rozpouští velmi dobře látky vzorců I a II.
Description
Způsob výroby klopidogrelu
Oblast techniky
Vynález se týká nového způsobu přípravy známého antitrombika S(+) izomeru kyseliny (2chlorfenyl)-6,7-dihydro-thieno[3,2-c]pyridin-5(4H)-octové, známého pod nechráněným názvem klopidogrel.
Dosavadní stav techniky
S(+) izomer kyseliny (2-chlorfenyl)-6,7-dihydro-thieno[3,2-c]pyridin-5(4H)-octové vzorce I
(I), známý pod nechráněným názvem klopidrogel, je účinné antitrombikum, indikované zejména pro prevenci aterosklerotických příhod u pacientů po prodělaném infarktu, mozkové mrtvici nebo s ischemickou chorobou dolních končetin. Má tedy zásadní význam pro zabránění recidivy těchto chorob, a tak zabraňuje fatálním následkům těchto chorob.
Postup výroby klopidogrelu (látky vzorce I) je popsán v řadě patentů. Zde jsou citovány ty, které tvoří nejrelevantnější část stavu techniky k tomuto vynálezu.
V patentu EP 99802 byla popsána skupina látek s antiagregačním účinkem, do níž patří i látka vzorce I. V patentu jsou referovány i opticky aktivní izomery těchto látek. Příprava látek typu klopidogrelu (I) byla podle patentového spisu prováděna reakcí 4,5,6,7-tetrahydro-thieno[3,2-c]pyridinu s alfa-chlor-derivátem esteru· kyseliny alfa-(chlorfenyl)-octové za přítomnosti báze.
V dalším vývoji publikovaném v patentovém spisu EP 281459 bylo zjištěno, že z látek popsaných ve výše citovaném patentu je nejvýhodnější hydrogensulfát (anion HSO4”) látky vzorce I. Tato sůl byla testována z hlediska antiagregačních účinků a srovnávána s některými dalšími solemi.
V EP 281459 je rovněž popsán způsob výroby této soli, který spočívá v rozdělení racemické směsi látky vzorce I s R izomerem vzorce II
(Π)
-1 CZ 295920 B6
Směs látek I a II byla v acetonu převedena na soli kyseliny R(-) kafrsulfonové a následně vykrystalizována. Poté následovalo několik překrystalizování rovněž z acetonu, dokud se nezískal kafrsulfonát látky I odpovídající čistoty.
V patentu US 6737411 je popsán zlepšený způsob tohoto dělení. Spočívá v případě kafrsulfonové kyseliny ve směsi Cl až C12 uhlovodíků s vhodným ko-rozpouštědlem, které se volí ze skupiny dimethylformamid, butanol nebo aceton. Ve výhodném provedení je kyselina kafřsulfonová rozpuštěna v dimethylformamidu a přidána k roztoku směsi látek I a II v toluenu. V patentovém spise se však neřeší postup dalšího překrystalizování vedoucí k čisté soli formy I.
Rada postupů, které nevedou ke směsi I a II, je aplikovatelná jen s obtížemi pro nestabilnost optické čistoty produktu. Z tohoto hlediska je zajímavý postup popsaný v patentu EP 1021449, kde je aplikována reakce 4,5,6,7-tetrahydro-thieno[3,2-c]pyridinu s opticky aktivním (R) alfaalkylsulfonyloxy-alfa-(2-chlorfenyl)-octanemmethylnatým.
Předkládaný vynález přináší nové řešení rozdělení látky I a od látky II volbou soustavy rozpouštědel, která zajistí optimální poměr rozpustností samotných látek I a Π, diastereoizomemí soli látky II a diastereoizomemí soli látky I, která je z roztoku odebírána.
Podstata vynálezu
Způsob štěpení podle vynálezu spočívá v rozdělení kafrsulfonových solí látek vzorců I a II jednou nebo několika krystalizacemi ze směsi dvou rozpouštědel, přičemžalespoň v jedné ze složek, jejichž vzorec lze naznačit jako RaOH, kde Ra je přímý nebo rozvětvený Cl až C5 alkyl, je dobře rozpustná, jak kyselina R(-)-10-kafrsulfonová, tak její sůl s látkami vzorců I a Π. V dalších složkách jsou kyselina kafřsulfonová a její soli méně rozpustné, zato rozpouští velmi dobře látky vzorců I a II.
Rozpouštědlo, ve kterém jsou lépe rozpustné látky vzorců I a II, se volí v přebytku v poměrech od 1 : 2 do 1 : 100, obvykle však více než 1 : 4.
Vlastní postup rozdělení směsi látek vzorců I a II spočívá v tom, že se kyselina kafřsulfonová nebo směs jejich solí s látkami vzorců I a II rozpustí v malém množství rozpouštědla vzorce RaOH, tento roztok se spojí s větším množstvím dalších složek rozpouštědla, ve kterých mohou být rozpuštěny látky vzorců I a II. Tímto se podstatně sníží rozpustnost kafrsulfonových solí, které začínají z roztoku vypadávat. S výhodou je dále možno roztok očkovat několika krystalky příslušné kafrsulfonové soli, popřípadě snížit teplotu roztoku na 5 až 10 °C.
Další složky rozpouštědla jsou voleny tak, aby v nich byly dobře rozpustné látky vzorců I a II. Pro případ těchto látek (esterů substituovaného glycinu) se ukázaly jako vhodná rozpouštědla estery, ethery nebo ketony. Celkový počet uhlíků v molekule těchto kyslíkových derivátů se pohybuje od 2 do 10, výhodný se ukazuje počet mezi 4 až 7 uhlíky.
Zvláště výhodné směsi jsou obecně takové, kde je zapotřebí co nejmenší počet rekiystalizací. Z hlediska výtěžků se ukazuje jako výhodnější takový způsob, kde lze hned v prvé operaci získat prakticky čistý produkt, který je možno pouze dočistit.
Z tohoto hlediska jako nejvýhodnější rozpouštědla se ukazují izopropyl- nebo n-butyl-acetát společně s methanolem nebo ethanolem.
-2CZ 295920 B6
Dalším aspektem tohoto vynálezu je nalezení vhodné metody k získání výchozí směsi látek vzorců I a II. Jako velmi výhodný se ukázal postup vycházející z látky vzorce V
která se převede reakcí s methansulfonylchloridem v chlorovaném rozpouštědle při teplotě nižší než +25 °C, výhodněji při teplotě nižší než +15 °C, za přítomnosti anorganické nebo organické báze na příslušný methansulfonyl derivát vzorce VI
OMs
a ten se pak reakcí s hydrochloridem tetrahydrothienopyridinu převede na směs látek vzorců I a II v organickém rozpouštědle v přítomnosti organické nebo anorganické báze. Tato reakce se provádí výhodně ve dvoufázovém uspořádání v soustavě chlorované rozpouštědlo a vodný roztok anorganické báze, s výhodou uhličitanu sodného nebo draselného. Reakce se provádí při teplotě 40 až 120 °C.
Dalším aspektem vynálezu je jiný způsob získání směsi látek vzorců I a Π, kde se vychází z nepotřebné sloučeniny vzorce II, popřípadě ze směsi látek vzorců I a II obohacené o složku II. Postup využívá naznačené reakce draselných solí II -> I, kde je rovnovážná konstanta této reakce rovna 1. Reakce probíhá výhodně v alkoholu (Cl až C5), ve vodě, popřípadě ve vodně alkoholickém roztoku.
Provádí se rozpuštěním nebo suspendací látky vzorce II nebo směsi obohacené na tuto látku v alkoholu, k němuž se přidá roztok KOH a směs se zahřívá na teplotu obvykle mezi 60 až 120 °C. Vzniklá směs draselných solí se podle volby rozpouštědla vykrystalizuje buď odpařením nebo chlazením. Reakce doběhne do rovnovážného stupně konverze obvykle za 2 až 20 hodin.
Esterifíkace se pak provede methyljodidem v rozpouštědlech typu aceton, dimethylformamid, popřípadě v heterogenním systému organika-voda za působení katalyzátoru fázového přenosu. Vynález je dále osvětlen na následujících příkladech.
-3CZ 295920 B6
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Příprava směsi sloučenin vzorců I a II
Příprava proběhla podle schématu
(III)
g (49,84 mmol) sloučeniny vzorce V bylo rozpuštěno v 50 ml dichlormethanu a k roztoku bylo přidáno 5,55 g (54,83 mmol) triethylaminu a výsledný roztok byl vychlazen v lázni voda + led na +15 až +10 °C. K vychlazenému roztoku byl za míchání pomalu přikapáván methansulfonylchlorid, takovou rychlostí, aby teplota v reakční směsi nepřesáhla +15 °C. Po přidání byla pak reakční směs míchána ještě 1 hodinu při teplotě +10 až +15 °C. Reakční směs byla pak extrahována 5 ml IN HC1 a dichlormethanový roztok byl přidán do předem připravené směsi 6,9 g K2CO3 (49,84 mmol) ve 25 ml vody, 25 ml dichlormethanu a sloučeniny vzorce III. Výsledná reakční směs byla refluxována 20,5 hodiny. Po ochlazení na teplotu místnosti byla z reakční směsi oddělena vodná vrstva. Organický podíl byl extrahován 15 ml IN HC1, vysušen bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo bylo odpařeno na rotační vakuové odparce. Vzniklý odparek byl rozpuštěn v 50 ml toluenu a extrahován 2x10 ml 4N HC1. Spojené kyselé extrakty byly alkalizovány 10% roztokem NaHCO3 a extrahovány 2x30 ml dichlormethanu. Spojené dichlormethanové podíly byly vytřepány 10 ml vody a sušeny bezvodým síranem hořečnatým. Po odpaření dichlormethanového roztoku byl získán klopidrogel (II) jako viskózní medovitý odparek (11,16 g; 69,9 % teorie).
Příklad 2
27,12 g (84,2 mmol) sloučeniny vzorce II bylo rozpuštěno při teplotě 40 °C ve 100 ml methylterc-butyletheru (MTBE) a k roztoku byl přidán roztok kyseliny (R)-(-)-10-kafrsulfonové, připravený rozpuštěním 10,2 g (43,8 mmol) kyseliny v 28,4 ml ethylalkoholu. K roztoku bylo při +40 °C přilito ještě 120 ml MTBE. Roztok byl naočkován sloučeninou vzorce I a po odstavení topení začal kafrsulfonát krystalovat. Směs byla míchána při teplotě místnosti a pak 3 hodiny v lázni voda + led. Krystalický produkt byl odsát a bylo získáno 23,57 g (50,5 % teorie) kafrsulfonátu klopidogrelu; [a]D = +0,22°; MeOH.
-4CZ 295920 B6
Příklad 3
23,14 g produktu z příkladu 2 bylo při 60 °C za míchání rozpuštěno v 28 ml methylalkoholu a k tomuto roztoku byl při této teplotě přilit MTBE (230 ml). Vzniklý roztok byl ponechán pozvolna chladnout na teplotu místnosti a pak byl 3 hodiny chlazen v lázni voda + led. Krystalický produkt byl odsát a bylo získáno 19,4á g produktu; [a]D = +6,2°; MeOH.
Příklad 4
19,36 g produktu z příkladu 3 bylo při 60 °C za míchání rozpuštěno v 25 ml methylalkoholu a k tomuto roztoku byl při této teplotě přilit. MTBE (170 ml). Vzniklý roztok byl ponechán pozvolně chladnout na teplotu místnosti a pak byl 2 hodiny chlazen v lázni voda + led. Krystalický produkt byl odsát a bylo získáno 15,65 g produktu; [a]D = +17,27°; MeOH.
Příklad 5
14,43 g produktu z příkladu 4 bylo při 60 °C za míchání rozpuštěno v 20 ml methylalkoholu a k tomuto roztoku byl při této teplotě přilit MTBE (130 ml). Vzniklý roztok byl ponechán pozvolně chladnout na teplotu místnosti a pak byl 2 hodiny míchán při teplotě místnosti. Krystalický produkt byl odsát a bylo získáno 13,55 g produktu; [a]D = +24,20°; MeOH.
Příklad 6
4,78 g (14,85 mmol) sloučeniny vzorce II bylo za teploty místnosti rozpuštěno ve 47ml i-propylacetátu. K výslednému roztoku byl přidán roztok kyseliny (R)-(-)-10-kafirsulfonové, připravený rozpuštěním 1,72 g (7,42 mmol) kyseliny ve 2,5 ml methylalkoholu. Roztok byl naočkován a míchán za teploty místnosti a postupně krystalovat. Před odsátím byla směs ochlazena ještě v lázni voda + led. Po odsátí na fritě a promytí i-propylacetátem bylo získáno 2,9 g (35,2 % teorie) produktu (I); [a]D = +22,65°; MeOH.
Příklad 7
2,5 g produktu z příkladu 6 bylo při 60 °C rozpuštěno ve 2,5 ml methylalkoholu a k teplému roztoku byl přidán i-propylacetát (25 ml). Kafrsulfonát sloučeniny vzorce I byl ponechán krystalovat za teploty místnosti. Bylo získáno 1,96 g produktu (I) (78,4 % teorie); [a]D = +24,70°; MeOH.
Příklad 8
4,40 g (13,67 mmol) sloučeniny vzorce II bylo za teploty místnosti rozpuštěno ve 44 ml n-butylacetátu. K výslednému roztoku byl přidán roztok kyseliny (R)-(-)-10-kafrsulfonové, připravený rozpuštěním 1,6 g (6,83 mmol) kyseliny ve 2,5 ml methylalkoholu. Roztok byl naočkován a míchán za teploty místnosti a postupně krystalovat. Před odsátím byla směs ochlazena ještě v lázni voda + led. Po odsátí na fritě a promytí n-butylacetátem bylo získáno 2,0 g (26,4 % teorie) produktu (I); [a]D = +23,73°; MeOH.
-5CZ 295920 B6
Příklad 9
1,8 g produktu z příkladu 8 bylo při 60 °C rozpuštěno v 1,8 ml methylalkoholu a k teplému roztoku byl přidán n-butylacetát (18 ml). Kafrsulfonát sloučeniny vzorce I byl ponechán krystalovat za teploty místnosti. Bylo získáno 1,48 g produktu (I) (82,2 % teorie); [a]D = +24,5°; MeOH.
Příklad 10
6.15 g (19,11 mmol) sloučeniny vzorce II bylo za teploty místnosti rozpuštěno v 62 ml i-propylacetátu. K výslednému roztoku byl přidán roztok kyseliny (R)-(-)-10-kafrsulfonové, připravený rozpuštěním 2,22 g (9,56 mmol) kyseliny v 1,2 ml ethylalkoholu. Roztok byl naočkován a míchán za teploty místnosti a postupně krystaloval. Před odsátím byla směs ochlazena ještě v lázni voda + led (4 hodiny). Po odsátí na fritě a promytí i-propylacetátem bylo získáno 4,77 g (45,08 % teorie) produktu (I); [a]D = +3,52°; MeOH.
Příklad 11
4,64 g produktu z příkladu 10 bylo při 70 °C rozpuštěno ve 4,7 ml ethylalkoholu a k teplému roztoku byl přidán i-propylacetát (47 ml). Kafrsulfonát sloučeniny vzorce I byl ponechán krystalovat za teploty místnosti a pak byl ochlazen v lázni voda + led (2 hod.). Bylo získáno 2,97 g produktu (I) (64 % teorie); [a]D = +23,8°; MeOH.
Příklad 12
5.15 g (16,00 mmol) sloučeniny vzorce II bylo za teploty místnosti rozpuštěno v 52 ml n-butylacetátu. K výslednému roztoku byl přidán roztok kyseliny (R)-(10)-kafrsulfonové, připravený rozpuštěním 1,85 g (8,00 mmol) kyseliny v 1 ml ethylalkoholu. Roztok byl naočkován a míchán za teploty místnosti a postupně krystaloval. Před odsátím byla směs ochlazena ještě v lázni voda + led. Po odsátí na fritě a promytí n-butylacetátem bylo získáno 3,45 g (38,9 % teorie) produktu (I); [a]D = +17,68°; MeOH.
Příklad 13
3,38 g produktu z příkladu 12 bylo při 60 °C rozpuštěno ve 3,4 ml ethylalkoholu a k teplému roztoku byl přidán n-butylacetát (34 ml). Kafrsulfonát sloučeniny vzorce I byl ponechán krystalovat za teploty místnosti a pak za chlazení v lázni voda + led. Bylo získáno 2,95 g produktu (I) (87,27 % teorie); [a]D = +24,3°; MeOH.
Příklad 14 g (15,6 mmol) sloučeniny vzorce VII bylo rozpuštěno v 50 ml methylalkoholu, k roztoku bylo přidáno 0,87 g (15,6 mmol) KOH. Reakční směs byla refluxována po dobu 20 hodin. Pak byl na rotační vakuové odparce odpařen methylalkoholu a odparek byl rozmíchán mezi dichlormethan (50 ml) a vodu (50 ml). Organický podíl byl oddělen, extrahován 10 ml vody, sušen bezvodým síranem hořečnatým a odpařen na vakuové rotační odparce. Byl získán klopidogrel (II) jako viskózní medovitý odparek (1,0 g; 20 % teorie); [a]D = 0°; MeOH.
-6CZ 295920 B6
Příklad 15
12,39 g (38,5 mmol) sloučeniny vzorce VII bylo rozpuštěno ve 120ml methylalkoholu, k roztoku bylo přidáno 10,6 g (77,00 mmol) K2CO3. Reakční směs byla míchána za teploty místnosti 5 4 hodiny a pak refluxována 2 hodiny. Pak byl na rotační vakuové odparce odpařen methylalkohol a odparek byl rozmíchán mezi dichlormethan (100 ml) a vodu (100 ml). Organický podíl byl oddělen, extrahován 20 ml vody, sušen bezvodým síranem hořečnatým a odpařen na vakuové rotační odparce. Byl získán klopidogrel (II) jako viskózní medovitý odparek (2,73 g; 22 % teorie); [a]D = 0°; MeOH.
Dle níže uvedeného schématu byl přepracováván odpadní enantiomer na racemickou směs sloučenin I a II.
Příklad 16
34,42 g sloučeniny vzorce VII bylo rozpuštěno v 30 ml ethylalkoholu a přidáno do 50% roztoku KOH, který byl připraven rozpuštěním 50 g KOH v 50 ml vody. Reakční směs byla zahřívána k varu a byl oddestilován ethylalkohol. Pak byla reakční směs zahřívána ještě 1 hodinu na 20 100 °C. Po ochlazení byl odfiltrován přes fritu nerozpuštěný podíl a promyt cca 200 ml acetonu.
Byla získána nahnědlá pevná látka vzorce VII v množství 39,8 g.
Příklad 17 g sloučeniny vzorce VII z příkladu 16 bylo rozpuštěno v 30 ml vody, byl přidán tetrabutylamonium hydrogensulfát (1,0 g), 50 ml dichlormethanu a 13,07 g methyljodidu. Výsledná směs byla míchána 6 hodin za teploty místnosti. Pak byla oddělena dichlormethanová vrstva, která byla promyta vodou (20 ml), sušena bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěna na rotační va30 kuové odparce. Byl získán klopidogrel (Π) jako viskózní medovitý odparek (7,3 g; 57 % teorie);
[a]D = 0°; MeOH.
Příklad 18 g klopidogrelu hydrogensulfátu (59,5 mmol) bylo vsypáno do 50% roztoku KOH, který byl připraven rozpuštěním 50 g KOH v 50 ml vody. Reakční směs byla zahřívána k varu 1 hodinu.
Po ochlazení byl odfiltrován přes frítu nerozpuštěný podíl a promyt cca 200 ml acetonu. Byla získána krémová pevná látka vzorce VII v množství 31,82 g.
Příklad 19 g sloučeniny vzorce VII z příkladu 18 bylo suspendováno v 50 ml dimethylformamidu. K suspenzi bylo přidáno 4,85 g Mel. Reakční směs byla míchána pod chlorkalciovým uzávěrem za teploty místnosti 3,5 hodiny. Reakční směs byla naředěna 40 ml vody a extrahována 200 ml + 2x40 ml etheru. Spojené etherové podíly byly promyty vodou (20 ml) a sušeny bezvodým síranem sodným. Po zakoncentrování na vakuové rotační odparce bylo získáno 6,96 g klopidogrelu (II) jako viskózního medovitého odparku (72,6 % teorie); [a]D = 0°; MeOH.
Příklad 20 g sloučeniny vzorce VII z příkladu 18 bylo suspendováno v 20 ml acetonu. K suspenzi bylo přidáno 0,4 g Mel. Reakční směs byla míchána pod chlorkalciovým uzávěrem a teploty místnosti 2 hodiny, pak byl přidán ještě methyljodid (0,3 ml) a reakční směs byla míchána ještě 3 hodiny. Pak byl odfiltrován nerozpuštěný podíl a acetonový filtrát byl odpařen na rotační vakuové odparce. Odparek byl rozmíchán mezi 30 ml dichlormethanu a 20 ml vody. Dichlormethanová vrstva byla sušena bezvodým síranem sodným. Po zakoncentrování na vakuové rotační odparce bylo získáno 0,46 g klopidogrelu (II) jako viskózního medovitého odparku (72,6 % teorie); [a]D = 0°; MeOH.
Claims (10)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob výroby methyl esteru S(+) izomerů kyseliny (2-chlorfenyl)-6,7-dihydro-thieno[3,2-c]pyridin-5(4H)-octové vzorce I (a z racemické nebo enantioměmě obohacené směsi s jeho R izomerem vzorce II-8CZ 295920 B6 krystalizací jejich solí s kyselinou R(-)-10-kafrsulfonovou a následným převedením na látku vzorce I, účinkem báze, vyznačující se tím, že zahrnuje jednu nebo několik krystalizací z rozpouštědla obsahujícího alespoň dvě složky z nichž alespoň jedna, v níž jsou kyselina R-(-)-10-kafrsulfonová a její soli se sloučeninami vzorce I a II dobře rozpustné, má složení RaOH, kde Ra může být přímý nebo rozvětvený Cl až C5 alkyl, přičemž objem složky RaOH k objemu dalších složek, ve kterých jsou lépe rozpustné sloučeniny I a II, se pohybuje v rozmezí 1 : 2 až 1 : 100.
- 2. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že zahrnuje smísení roztoku kyseliny R(-)-10-kafrsulfonové v RaOH s roztokem směsi látek vzorců I a II a následné vykrystalizování jejich kafrsulfonových solí, přičemž vykrystalizovaná směs je proti výchozí směsi bohatší na složku obsahující látku vzorce I.
- 3. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že zahrnuje smísení roztoku kafrsulfonátů látek vzorců I a II v RaOH s další jednou nebo několika složkami rozpouštědlové směsi a následné vykrystalizování směsi kafrsulfonátů látek vzorců I a II, přičemž vykrystalizovaná směs je proti výchozí směsi bohatší na složku obsahující látku vzorce I.
- 4. Způsob podle některého z nároků 1 až 3, v y z n a č u j í c í se tím, že je objemový poměr RaOH k dalším složkám 1 : 4 až 1 : 50.
- 5. Způsob podle některého z nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že dalšími složkami rozpouštědlové směsi jsou organické sloučeniny obsahující kyslík, přičemž jsou méně polární než sloučenina RaOH.
- 6. Způsob podle nároku 5, vyznaču j ící se tí m , že další složku nebo několik složek, ve kterých může být případně rozpuštěna směs sloučenin vzorců I a II, lze zvolit ze skupiny zahrnující alifatické ethery obecného vzorce RbORc, nebo estery obecného vzorce Rb(O)O IQ, popřípadě ketony vzorce IQ(O)IQ, kde Rb a IQ může být nezávisle Cl až C5 přímý nebo rozvětvený alkyl.
- 7. Způsob podle nároku 6, vyznačující se tím, že se jako rozpouštědlová složka RaOH použije methanol nebo ethanol a jako další rozpouštědlová složka butyl- nebo propylacetát.
- 8. Způsob podle kteréhokoli z nároků 1 až 7, v y z n a č u j í c í se t í m, že se jako výchozí směs látek vzorců I a II použije směs připravená reakcí sloučeniny vzorce V s methansulfonovou kyselinou vzorce VI-9CZ 295920 B6 a následnou reakcí vzniklého esteru za přítomnosti organické nebo anorganické bazicky reagující látky s hydrochloridem vzorce IIINH
- 9. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, že se reakce provádí v rozpouštědle 5 zvoleném z chlorderivátu methanu nebo ethanu při teplotě 40 až 120 °C.
- 10. Způsob podle nároku 9, v y z n a č u j í c í se t í m , že se reakce provádí ve dvoufázovém uspořádání v soustavě chlorované rozpouštědlo a vodný roztok anorganické báze, s výhodou uhličitanu alkalického kovu.
Priority Applications (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CZ20041048A CZ20041048A3 (cs) | 2004-10-18 | 2004-10-18 | Způsob výroby klopidogrelu |
PCT/CZ2005/000077 WO2006042481A1 (en) | 2004-10-18 | 2005-10-17 | Method of obtaining clopidogrel |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CZ20041048A CZ20041048A3 (cs) | 2004-10-18 | 2004-10-18 | Způsob výroby klopidogrelu |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ295920B6 true CZ295920B6 (cs) | 2005-11-16 |
CZ20041048A3 CZ20041048A3 (cs) | 2005-11-16 |
Family
ID=35265647
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ20041048A CZ20041048A3 (cs) | 2004-10-18 | 2004-10-18 | Způsob výroby klopidogrelu |
Country Status (2)
Country | Link |
---|---|
CZ (1) | CZ20041048A3 (cs) |
WO (1) | WO2006042481A1 (cs) |
Families Citing this family (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SI22383A (sl) * | 2006-09-22 | 2008-04-30 | Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Nov postopek sinteze klopidogrela in nove oblike njegovih farmacevtsko sprejemljivih soli |
PL380849A1 (pl) * | 2006-10-17 | 2008-04-28 | Adamed Spółka Z Ograniczoną Odpowiedzialnością | Krystaliczna postać racemicznego -(2-chlorofenylo)-6,7-dihydrotieno[3,2-c]pirydylo-5(4H)-octanu metylu, sposób jej wytwarzania i zastosowanie |
KR20090086903A (ko) * | 2007-04-18 | 2009-08-14 | 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 | 개선된 클로피도그렐의 제조 방법 |
CZ302135B6 (cs) * | 2007-07-09 | 2010-11-10 | Zentiva, A. S. | Zpusob výroby 5-[2-cyklopropyl-1-(2-fluorfenyl)-2-oxoethyl]-4, 5, 6, 7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl acetátu (prasugrelu) |
KR100887655B1 (ko) | 2007-08-01 | 2009-03-11 | (주)바이오켐넷 | 클로피도그렐의 제조방법 |
CN101402643B (zh) * | 2008-11-11 | 2012-11-28 | 上海现代制药股份有限公司 | 一种适于工业生产的普拉格雷的制备方法 |
CN101402593A (zh) * | 2008-11-11 | 2009-04-08 | 上海现代制药股份有限公司 | 用于制备普拉格雷的中间体及其制备方法 |
CN101402642B (zh) * | 2008-11-11 | 2013-01-09 | 上海现代制药股份有限公司 | 一种新型环保制备普拉格雷的方法 |
CN101402556B (zh) * | 2008-11-11 | 2014-01-29 | 上海现代制药股份有限公司 | 新化合物1-环丙基-2-(2-氟苯基)-2-羟基乙酮及其制备方法和用途 |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2623810B2 (fr) * | 1987-02-17 | 1992-01-24 | Sanofi Sa | Sels de l'alpha-(tetrahydro-4,5,6,7 thieno(3,2-c) pyridyl-5) (chloro-2 phenyl) -acetate de methyle dextrogyre et compositions pharmaceutiques en contenant |
FR2769313B1 (fr) * | 1997-10-06 | 2000-04-21 | Sanofi Sa | Derives d'esters hydroxyacetiques, leur procede de preparation et leur utilisation comme intermediaires de synthese |
MXPA03006133A (es) * | 2001-01-24 | 2004-05-04 | Cadila Healthcare Ltd | Proceso para preparar clopidogrel. |
EP1606231A1 (en) * | 2003-02-03 | 2005-12-21 | Nadkarni, Sunil Sadanand | Process for preparation of clopidogrel, its salts and pharmaceutical compositions |
-
2004
- 2004-10-18 CZ CZ20041048A patent/CZ20041048A3/cs not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-10-17 WO PCT/CZ2005/000077 patent/WO2006042481A1/en active Application Filing
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2006042481A1 (en) | 2006-04-27 |
CZ20041048A3 (cs) | 2005-11-16 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP1772455A2 (en) | Industrial process for preparation a polmorph of clopidogrel hydrogen sulphate | |
KR20150028992A (ko) | 2-(5-브로모-4-(4-사이클로프로필나프탈렌-1-일)-4h-1,2,4-트리아졸-3-일티오)아세트산의 제조 | |
NO333586B1 (no) | Krystallinsk clopidogrel og fremgangsmate for fremstilling derav | |
ES2387802T3 (es) | Procedimiento novedoso para la fabricación de bisulfato de (+)-(S)-clopidogrel forma I | |
WO2006042481A1 (en) | Method of obtaining clopidogrel | |
BR112016010788B1 (pt) | Processo para a produção em grande escala de monohidrato de dimesilato de 1-[(2-bromofenil)sulfonil]-5-metoxi-3-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-1h- indola | |
JP2001525818A (ja) | 新規な中間体およびその製造方法 | |
US6215005B1 (en) | Intermediates and process for the preparation thereof | |
JP3030780B2 (ja) | 光学活性なケテンジチオアセタール誘導体及びその製造方法 | |
US7754883B2 (en) | Method of racemization of the R(−) isomer of the (2-chlorophenyl)-6,7-dihydrothieno[3,2-c]pyridine-5(4H)-acetic acid methyl ester | |
JP2002529462A (ja) | ラセミ化方法 | |
AU2005329355A1 (en) | Process and methods for the preparation of optically active cis-2-Hydroxymethyl-4-(cytosin-1'-yl)-1,3-oxathiolane or pharmaceutically acceptable salts | |
US20100081839A1 (en) | Process for preparation of crystalline clopidogrel hydrogen sulphate form i | |
JP2021523950A (ja) | キラル2−[(ヘテロ)アリールアルキルスルファニル]ピリミジンの立体選択的調製のための方法およびそれから得られる生成物 | |
PL204820B1 (pl) | Sposób wytwarzania kwasu (R)-(-)-2-hydroksy-2-(2-chlorofenylo)octowego oraz sole diastereoizomeryczne | |
EP2460803B1 (en) | Method for producing thiabenzoazulene propionic acid derivative | |
EP1934229B1 (en) | Processes for the preparation of different forms of (s)-(+)-clopidogrel besylate | |
WO2009080469A1 (en) | Process for the preparation of clopidogrel bisulphate form i | |
KR100563455B1 (ko) | 결정성 클로피도그렐 나프탈렌술폰산염 또는 이의 수화물,이의 제조방법 및 이를 함유하는 약학적 조성물 | |
CZ2009417A3 (cs) | Nový zpusob výroby 2-[[(4-methoxy-3-methyl-2-pyridinyl)methyl]sulfinyl]-6-(1H-pyrrol-1-yl) 1H-benzimidazolu (ilaprazolu) | |
KR810000801B1 (ko) | 2-테트라 하이드로 푸르푸릴-6,7-벤조모르판류의 제조방법 | |
FR2741074A1 (fr) | Nouveaux composes tetracycliques de la 1,4-oxazine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
CA2406401A1 (en) | Process for preparation of sulfonamide derivatives and crystals thereof | |
KR100241089B1 (ko) | 2-메르캅토-4-메틸-1,3-티아졸-5-아세트산의 신규한제조방법 | |
JP2007516166A (ja) | 血小板凝集阻害剤の無晶形の製法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20121018 |