CZ2009417A3 - Nový zpusob výroby 2-[[(4-methoxy-3-methyl-2-pyridinyl)methyl]sulfinyl]-6-(1H-pyrrol-1-yl) 1H-benzimidazolu (ilaprazolu) - Google Patents
Nový zpusob výroby 2-[[(4-methoxy-3-methyl-2-pyridinyl)methyl]sulfinyl]-6-(1H-pyrrol-1-yl) 1H-benzimidazolu (ilaprazolu) Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2009417A3 CZ2009417A3 CZ20090417A CZ2009417A CZ2009417A3 CZ 2009417 A3 CZ2009417 A3 CZ 2009417A3 CZ 20090417 A CZ20090417 A CZ 20090417A CZ 2009417 A CZ2009417 A CZ 2009417A CZ 2009417 A3 CZ2009417 A3 CZ 2009417A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- ilaprazole
- methyl
- solvent
- formula
- sulfinyl
- Prior art date
Links
Landscapes
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Rešení se týká zpusobu výroby racemické formy ilaprazolu: 2-[[(4-methoxy-3-methyl-2-pyridinyl)methyl]sulfinyl]-6-(1H-pyrrol-1-yl)-1H-benzimidazolu vzorce I, pricemž se k roztoku ilaprazolu vzorce I v alifatickém chlorovaném rozpouštedle nebo ve smesi techto rozpouštedel pridá ko-rozpouštedlo, v kterém je ilaprazol I málo rozpustný, nebo smes takových ko-rozpouštedel, a po ochlazení vzniklé suspenze se získá ilaprazol I v krystalické forme.
Description
Oblast techniky
Vynález se týká nového způsobu výroby racemické formy 2-[[(4-methoxy-3-methyl-2pyridinyl)methyl]sulfinyl]-6-(l//-pyrrol-l-yl) l/Z-benzimidazolu vzorce I známého pod generickým názvem ilaprazol,
(I) léčiva vyvinutého firmou Il-Yang Pharm pro léčbu různých gastrointestinálních onemocnění.
Dosavadní stav techniky
Ilaprazol I se vyrábí podle zveřejněného patentu (US 5 703 097) oxidací příslušného sulfidu (II) m-chlorperoxybenzoovou kyselinou v chloroformu.
Získaný surový produkt se krystaluje ze směsi ethylacetátu a etheru a získá se ilaprazol ve výtěžku 80 % hmotn. Čistota není v patentu uvedena. V nové patentové přihlášce (US 2008/0200516 Al) jsou popsány nové formy ilaprazolu. Forma A se připravuje ze surového ilaprazolu mícháním v acetonitrilu. Získaný produkt se odsaje, rozpustí ve směsi ethanol a dichlormethan, poté se oddestiluje dichlormethan, přičemž se získá produkt, který se promyje s Zerc-butyl(methyl)etherem (MTBE). Postup je příliš složitý, zahrnuje použití několika rozpouštědel, což znemožňuje jejich následnou regeneraci. Čistota produktu není
uvedena. Forma F se připravuje z výše uvedené formy A, mícháním ve směsi ethanoi, voda. Připraví se hydrát, který se mícháním v ethanolu převede na formu F. Příprava formy F by tudíž zahrnovala postupnou izolaci pěti krystalických podílů ilaprazolu, což znesnadňuje výrobu v průmyslovém měřítku. Příprava formy I vychází z formy A, která se převede na methanolový solvát, který ve vakuu přejde na formu I. Příprava formy B vychází opět z formy A, která mícháním v acetonu a následným stáním po 11 dní v mrazáku poskytuje formu B, ta je údajně stabilní a vzniká krystalizací z různých rozpouštědel, žádný jiný postup však v patentu není uveden. Příprava formy E vychází opět z formy A. Po jejím rozpuštění v methanolu se získá krystalický produkt během 6 dní odpařením rozpouštědla, postup zjevně nemá průmyslový význam. V patentovém přihlášce (US 2008/0200517) jsou popsány solváty ilaprazolu s methanolem, dioxanem a tetrahydrofuranem. Popsán je také hydrát ilaprazolu. Výchozí formou pro solváty je vždy forma A, pro hydrát ilaprazolu je výchozí látkou solvát s methanolem. Přestože se v patentu uvádí výhodnost solvátů z hlediska čistoty, není v žádném příkladu čistota uvedena. Postup pro přípravu ilaprazolu s použitím solvátů by tedy vždy zahrnoval izolaci minimálně třech krystalických podílů, což není průmyslově vhodné.
Z uvedeného vyplývá, že v současné době neexistuje vhodný průmyslový postup pro izolaci ilaprazolu v čisté formě.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je zlepšený způsob přípravy farmaceuticky čistého -[[(4-methoxy-3methyl-2-pyridinyl)methyl]sulfmyl]-6-(17V-pyrrol-l-yl) 1/7-benzimidazolu vzorce I, známého pod generickým názvem ilaprazol.
Podstata vynálezu spočívá v překvapivém zjištění, že ilaprazol vzorce I lze získat ve farmaceuticky vyhovující čistotě ve formě nového polymorfu „G“, který krystaluje ze směsí rozpouštědel obsahující chlorované rozpouštědlo a ko-rozpouštědlo, v kterém je ilaprazol málo rozpustný.
Podrobný popis vynálezu:
Při přípravě ilaprazolu vzorce I oxidací příslušného sulfidu vzorce II hlavní nečistotou je odpovídající sulfon vzorce III.
• *
(111)
Při opakování Příkladu 2 uvedeného v patentu US 5 703 097 dostaneme surový ilaprazol o čistotě 93,5 % hmotn. s obsahem sulfonu vzorce III 1,6 % hmotn. Postupem podle našeho vynálezu se surový ilaprazol vzorce I rozpustí v chlorovaném rozpouštědle a přidá se korozpouštědlo, ve kterém je ilaprazol málo rozpoustný, při teplotě 20 až 40 °C. Ochlazením vzniklé suspenze se získá ilaprazol s vyšší čistotou, než lze dosáhnout postupem podle Příkladu 1 patentu US 2008/0200516.
Postup podle vynálezu spočívá v rozpuštění surového ilaprazolu (93,5 % hmotn., obsah sulfonu 1,6 % hmotn.) v dichlormethanu (na 1 g ilaprazolu je použito 5 ml rozpouštědla) při 40 °C a poté se přidá stejné množství ko-rozpouštědla. Po jedné hodině míchání při 40 °C a následném ochlazení na 20 °C je vzniklá suspenze odsáta a produkt je sušen ve vakuu dvě hodiny (50 °C). Výsledky s vybranými ko-rozpouštědly jsou shrnuty v následující Tabulce 1 (všechna uvedená „%“ jsou hmotnostní, pokud není uvedeno jinak):
Tabulka 1
Pokus | Postup (ko-rozpouštědlo) | Čistota (HPLC) | Obsah sulfonu III | Výtěžek |
1 | Příklad 1 (US 2008/0200516) | 98,5 % | 0,50 % | 84% |
2 | Methylcyklohexan | 98,4 % | 0,61 % | 92 % |
3 | Toluen | 99,2 % | 0,15% | 90% |
4 | MTBE | 99,4 % | 0,11 % | 86% |
5 | Acetonitril | 99,0 % | 0,24 % | 83% |
6 | Isopropyl ether | 98,5 % | 0,41 % | 95 % |
• ··♦
Polymorfie určena pomocí XRPD (powder X-ray diffraction).
Z Tabulky 1 vyplývá, že vzorky krystalované za použití toluenu, MTBE a acetonitrilu vykázaly vyšší celkovou čistotu a nižší obsah sulfonu III. Při měření dalších vlastností se překvapivě ukázalo, že všechny tři vzorky vykazují jinou polymorfní strukturu, než byla popsána v patentových přihláškách US 2008/0200516 a US 2008/0200517. Vznik nové krystalové formy G tak vede k vyšší čistotě produktu. Vzorky krystalované pomocí rozpouštědel isopropyletheru a methylcyklohexanu obsahovaly kromě formy G také významný podíl jiných krystalových forem (formy B, F, A). Pro krystalizaci nové formy G je klíčová přítomnost chlorovaných rozpouštědel z řady dichlormethan, chloroform, 1,2-dichlorethan. Ve farmaceutické výrobě je ale také důležitý obsah zbytkových rozpouštědel, takže vhodným rozpouštědlem je zejména dichlormethan. Jako ko-rozpouštědlo lze využít jakékoliv rozpouštědlo, v kterém je rozpustnost ilaprazolu při 25 °C nižší než 100 mg na 1 ml. S výhodou lze využít terc-butyl(methyl)ether (MTBE), toluen, isopropylacetát, butylacetát, acetonitril, cyklohexan, methylcyklohexan nebo ispropylether. Vznik polymorfu G lze řídit očkováním tímto polymorfem a rychlostí přidávání ko-rozpouštědla, která je pro každé rozpouštědlo odlišná. V případě rychlejšího přidání ko-rozpouštědla vznikají vedle nové formy G i jiné formy ilaprazolu. Krystalizace v nové polymorfní formě G je důležitá zejména pro snížení obsahu sulfonu III, který je nepříjemnou nečistotou u všech dosud farmaceuticky vyráběných prazolů. Krystalizaci lze vhodně spojit s oxidací sulfidu II na ilaprazol I, kdy se reakce provádí oxidací v chlorovaném rozpouštědle typu chloroformu nebo dichlormethanu a ke vzniklému extraktu se přidá ko-rozpouštědlo, ve kterém se ilaprazol nerozpouští. Jednou rekrystalizací surového produktu lze poté získat produkt o vyhovující čistotě.
V Tabulce 2 jsou uvedeny charakteristické píky nové formy G:
Tabulka 2:
2theta | d | Irel |
6,48 | 13,623 | 100,0 |
8,10 | 10,901 | 46,6 |
9,56 | 9,242 | 17,0 |
13,00 | 6,804 | 21,9 |
15,88 | 5,576 | 61,1 |
17,06 | 5,193 | 12,1 |
17,31 | 5,119 | 10,9 |
19,58 | 4,530 | 12,2 |
20,38 | 4,355 | 6,9 |
22,02 | 4,033 | 6,7 |
22,36 | 3,972 | 9,4 |
23,90 | 3,720 | 14,6 |
25,41 | 3,502 | 11,2 |
25,72 | 3,461 | 8,5 |
26,06 | 3,416 | 7,8 |
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady, které ilustrují zlepšení postupu podle vynálezu, mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.
RTG difrakční analýza: Difraktogram byl získán na difraktometru XPERT PRO MPD PANalytical s grafitovým monochromátorem, použité záření CuKa (X=1.542Á), excitační napětí: 45 kV, anodový proud: 40 mA, měřený rozsah: 4 až 40° 20, velikost kroku: 0,008° 2Θ, měření probíhalo na plochém vzorku o ploše/tloušťce 10/0,5 mm.
Příklad 1
2-[[(4-Methoxy-3-methyl-2-pyridinyl)methyl]sulfinyl]-6-(lřf-pynOl-l-yl) 177-benzimidazol vzorce I
Sulfid vzorce II (5g, 14,26 mmol) byl rozpuštěn v 150 ml chloroformu a následně byl přidán roztok 12,5 g hydrogenuhličitanu draselného ve 100 ml vody. Po ochlazení na 3 °C se poté 3,5 h přidávala 35% kyselina peroxyoctová (7,4 ml, 35,8 mmol). K vzniklé reakční směsi se «φ *φ φ Φ· přidal triethylamin (2 ml) a 20 ml solanky. Po rozdělení fází se organická vrstva promyla nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (100 ml), organická fáze se vysušila síranem horečnatým a zahustila na objem 10 ml. K roztoku se přidal toluen (16 ml) během 60 minut při teplotě 40 °C, vzniklá suspenze se míchala 2 h při teplotě 40 °C, po ochlazení na 20 °C se odsál surový produkt, který se sušil 2 h při teplotě 50 °C. Získalo se 3,68 g (70,5 %) produktu (96,3 % HPLC, 0,99 % sulfonu vzorce III), produkt se dále rozpustil v 15 ml dichlormethanu a přidalo se MTBE (15 ml) a triethylamin (0,05 ml) při teplotě 40 °C, po dvou hodinách míchání se suspenze ochladila, po odsátí a vysušení za vakua (2 h, při teplotě 50 °C) se získalo 3,11 g produktu (59,5 %). 99,5 % HPLC, 0,13 % sulfonu III; XRPD: forma G, T.t. 147°C, ’H NMR 6[CDC13): 2,17(s, 3H); 3,83(s, 3H); 4,75-4,92(dd, 2H); 6,33(t, 2H); 7,0(d, 1H); 7,41(t, 2H); 7,63(d, 1H); 7,71(s, 1H); 7,84(d, 1H); 8,30(d, 1H).
Příklad 2
2-[[(4-Methoxy-3-methyl-2-pyridinyl)methyl]sulfinyl]-6-(l/f-pyrrol-l-yl) 1/f-benzimidazol vzorce I
Sulfid vzorce II (4,32 g, 12,33 mmol)) byl rozpuštěn v 120 ml dichlormethanu a přidán roztok 10,8 g hydrogenuhličitanu draselného v 90 ml vody. Po ochlazení na 3 °C se poté 2,5 h přidávala 35% kyselina peroxyoctová (6,7 ml, 32,40 mmol)). K vzniklé reakční směsi se přidal triethylamin (2 ml) a 20 ml solanky. Po rozdělení fází se organická vrstva promyla nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (80 ml), organická fáze se vysušila síranem horečnatým a zahustila na objem 10 ml. K roztoku se pomalu přidal MTBE (10 ml) během 60 minut při teplotě 40 °C, vzniklá suspenze se míchala 2 h při teplotě 40 °C, po ochlazení na 20 °C se odsál surový produkt a sušil 2 h při teplotě 50 °C. Získalo se 2,86 g (64 %) produktu (97,9 % HPLC, 0,69 % sulfonu III), produkt se dále rozpustil v 15 ml dichlormethanu a přidal se MTBE (15 ml) a triethylamin (0,05 ml) při teplotě 40°C, po dvou hodinách míchání se suspenze ochladila, po odsátí a vysušení za vakua 2 h při teplotě 50 °C se získalo 2,53 g produktu (56 %) o čistotě 99,6 % HPLC, 0,07 % sulfonu III; XRPD: forma G.
Příklad 3
2-[[(4-Methoxy-3-methyl-2-pyridinyl)methyl]sulfinyl]-6-(lJ/-pyrrol-l-yl) 1/7-benzimidazol vzorce I
44 | ·· | 4% | • v | <4 | |||
• | • | • 4 | • | 4 4 | 4 4 | ||
• | • | • | • » | 44· | 4 | 4 | • · |
• | • | 4 | • · · | 4 4 | 4 4 | • | 44* |
4 4 | • | 4 | • 4 | 4 » | • 4 | • | |
4· | 4* | 4* | 4» | 44 | 4» |
Ilaprazol vzorce I (4 g) se rozpustil v dichlormethanu (20 ml) a během 30 minut se přidal toluen (25 ml) a triethylamin (0,05 ml) při teplotě 40 °C a vzniklá suspenze se míchala 2 h, po ochlazení na 20 °C se odsál produkt a sušil za vakua 2 h při teplotě 50 °C. Získáno 3,6 g; XRPD: forma G.
Příklad 4
2- [ [(4-M ethoxy-3 -methyl-2-pyridinyl)m ethyl] sulfinyl] -6-( 1 //-pyrrol-1 -yl) 1 TZ-benzimidazoI vzorce I
Ilaprazol I (2 g) se rozpustil v chloroformu (10 ml) a během 120 minut se přidal methylcyklohexan (8 ml) a triethylamin (0,05 ml) při teplotě 40 °C a vzniklá suspenze se míchala 2 h. Po ochlazení na 20 °C se odsál produkt a sušil za vakua 2 h při teplotě 50 °C. Získáno 1,6 g; XRPD: forma G.
Příklad 5
2-[[(4-Methoxy-3-methyl-2-pyridinyl)methyl]sulfínyl]-6-(l//-pyrroM-yl) 1/7-benzimidazol vzorce I
Ilaprazol vzorce I (2 g) se rozpustil v dichlormethanu (10 ml) a během 40 minut se přidal diisopropylether (7 ml) a triethylamin (0,05 ml) při teplotě 40 °C a vzniklá suspenze se míchala 2 h, po ochlazení na 20 °C se odsál produkt a sušil za vakua 2 h při teplotě 50 °C. Získáno 1,8 g; XRPD: forma G.
Příklad 6
2-[[(4-Methoxy-3-methyl-2-pyridinyl)methyl]sulfmyl]-6-(l//-pyrrol-l-yl) l/f-benzimidazol vzorce I
Ilaprazol vzorce I (4 g) se rozpustil v dichlormethanu (10 ml) a během 20 minut se přidal cyklohexan (8 ml) a triethylamin (0,05 ml) při teplotě 40 °C a vzniklá suspenze se míchala 2 h, po ochlazení na 20 °C se odsál produkt a sušil za vakua 2 h při teplotě 50 °C. Získáno 3,8 g; XRPD: forma G.
• · · · • ·
Q ···»····
O · · · · *«*·
Příklad 7
2-[[(4-Methoxy-3-methyl-2-pyridinyl)methyl]sulfinyl]-6-(l//-pyrrol-l-yl) 1/f-benzimidazol vzorce I
Ilaprazol vzorce I (4 g) se rozpustil v dichlormethanu (10 ml) a během 20 minut se přidal diethylether (12 ml) a triethylamin (0,05 ml) při teplotě 30 °C a vzniklá suspenze se míchala 2 h, po ochlazení na 20 °C se odsál produkt a sušil za vakua 2 h při teplotě 50 °C. Získáno 3,7 g; XRPD: forma G.
Příklad 8
-[ [(4-Methoxy-3 -methyl-2 -pyridinyl)methyl] sulfinyl]-6-( 1//-pyrrol-1 -yl) 1 H-benzimidazol vzorce I
Ilaprazol vzorce I (4 g) se rozpustil v dichlormethanu (20 ml) a po odpaření na objem 5 ml se přidal toluen (15 ml) a triethylamin (0,05 ml) během 10 minut. Vzniklá suspenze se míchala 2 h, po ochlazení na 20 °C se odsál produkt a sušil za vakua 2 h při teplotě 50 °C. Získáno 3,5 g; XRPD: forma G.
Claims (12)
- PATENTOVÉNÁROKY1. Způsob výroby racemické formy ilaprazolu: 2-[[(4-methoxy-3-methyl-2- pyridinyl)methyl]sulfmyl]-6-(17/-pyrrol-l-yl) l//-benzimidazolu obecného vzorce I (I) vyznačující se tím, že se k roztoku ilaprazolu I v alifatickém chlorovaném rozpouštědle nebo ve směsi těchto rozpouštědel přidá ko-rozpouštědlo, ve kterém je ilaprazol I málo rozpustný, nebo směs takových ko-rozpouštědel, a po ochlazení vzniklé suspenze se získá ilaprazol I v krystalické formě.
- 2. Způsob výroby podle nároku 1, vyznačující se tím, že roztok ilaprazolu I se získá oxidací příslušného sulfidu (II).(Π)
- 3. Způsob výroby podle nároku 1 až 2, vyznačující se tím, že roztok ilaprazolu I se získá rozpuštěním ilaprazolu I v chlorovaném alifatickém rozpouštědle zvoleném ze skupiny zahrnující: díchlormethan, chloroform, 1,2-dichlorethan, tetrachlormethan nebo jejich směsi.
- 4. Způsob výroby podle nároku 1 až 3, vyznačující se tím, že se jako ko-rozpouštědlo použije rozpouštědlo, v němž je rozpustnost ilaprazolu při teplotě 25 °C nižší než 100 mg/1 ml, nebo směs takových rozpouštědel.·*·♦ «4
- 5. Způsob výroby podle nároku 1 až 4, vyznačující se tím, že se jako ko-rozpouštědlo použije rozpouštědlo zvolené z řady : íerc-butyl(methyl)ether (MTBE), toíuen, ísopropylacetát, butylacetát, acetonitril, cyklohexan, methylcyklohexan nebo ispropylether.
- 6. Způsob výroby podle nároku 5, vyznačující se tím, že se jako ko-rozpouštědlo použije Zerc-butyl(methyl)ether (MTBE).
- 7. Způsob výroby podle nároku 5, vyznačující se tím, že se jako ko-rozpouštědlo použije toluen.
- 8. Způsob výroby podle kteréhokoliv z předchozích nároků, vyznačující se tím, že doba přidávání ko-rozpouštědla je v rozmezí 5 až 300 minut.
- 9. Polymorfní forma G ilaprazolu vzorce I mající charakteristické píky ve spektru rentgenové difrakce : 6,48; 8,10; 9,56; 13,00; 23,90° (20 ± 0,2° 20).
- 10. Racemická forma ilaprazolu I s obsahem sulfonu ilaprazolu vzorce III pod 0,15 % hmotn. měřeno HPLC.
- 11. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje 2-[[(4-methoxy-3-methyl2-pyridinyl)methyl]sulfinyl]-6-(177-pyrrol-l-yl) l//-benzimidazol obecného vzorce I připravený podle kteréhokoliv z předchozích nároků a popřípadě další farmaceuticky akceptovatelné excipienty.
- 12. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje 2-[[(4-methoxy-3-methyl2-pyridinyl)methyl]sulfinyl]-6-(17Z-pynOl-l-yl) I//-benzimidazol vzorce I ve formě G charakterizované v nároku 9 a popřípadě další farmaceuticky akceptovatelné excipienty.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CZ20090417A CZ2009417A3 (cs) | 2009-06-30 | 2009-06-30 | Nový zpusob výroby 2-[[(4-methoxy-3-methyl-2-pyridinyl)methyl]sulfinyl]-6-(1H-pyrrol-1-yl) 1H-benzimidazolu (ilaprazolu) |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CZ20090417A CZ2009417A3 (cs) | 2009-06-30 | 2009-06-30 | Nový zpusob výroby 2-[[(4-methoxy-3-methyl-2-pyridinyl)methyl]sulfinyl]-6-(1H-pyrrol-1-yl) 1H-benzimidazolu (ilaprazolu) |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ2009417A3 true CZ2009417A3 (cs) | 2011-01-12 |
Family
ID=43426212
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ20090417A CZ2009417A3 (cs) | 2009-06-30 | 2009-06-30 | Nový zpusob výroby 2-[[(4-methoxy-3-methyl-2-pyridinyl)methyl]sulfinyl]-6-(1H-pyrrol-1-yl) 1H-benzimidazolu (ilaprazolu) |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CZ (1) | CZ2009417A3 (cs) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2013114232A1 (en) * | 2012-02-02 | 2013-08-08 | Lupin Limited | Process for preparation of crystalline form l of ilaprazole |
EP3811941A4 (en) * | 2018-06-22 | 2022-04-13 | Livzon Pharmaceutical Group Co., Ltd | PHARMACEUTICAL COMPOSITION WITH ILAPRAZOLE OR SALT THEREOF AND PROCESS FOR THEIR MANUFACTURE |
-
2009
- 2009-06-30 CZ CZ20090417A patent/CZ2009417A3/cs unknown
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2013114232A1 (en) * | 2012-02-02 | 2013-08-08 | Lupin Limited | Process for preparation of crystalline form l of ilaprazole |
EP3811941A4 (en) * | 2018-06-22 | 2022-04-13 | Livzon Pharmaceutical Group Co., Ltd | PHARMACEUTICAL COMPOSITION WITH ILAPRAZOLE OR SALT THEREOF AND PROCESS FOR THEIR MANUFACTURE |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US10035802B2 (en) | Solid state forms of ibrutinib | |
US20240140985A1 (en) | Salts and crystal forms of gaba-a positive allosteric modulator | |
US8901322B2 (en) | Crystalline forms of cabazitaxel and process for preparation thereof | |
US11059777B2 (en) | Polymorphic forms of belinostat and processes for preparation thereof | |
US10870654B2 (en) | Pharmaceutically acceptable salts and polymorphic forms of hydrocodone benzoic acid enol ester and processes for making same | |
EP3386945A1 (en) | Solid forms of (2r,4s)-5-(biphenyl-4-yl)-4-[(3-carboxypropionyl)amino]-2- -methylpentanoic acid ethyl ester, its salts and a preparation method | |
WO2018125820A1 (en) | Processes for the preparation of pesticidal compounds | |
WO2018185711A1 (en) | Solvates of eluxadoline | |
CZ2009417A3 (cs) | Nový zpusob výroby 2-[[(4-methoxy-3-methyl-2-pyridinyl)methyl]sulfinyl]-6-(1H-pyrrol-1-yl) 1H-benzimidazolu (ilaprazolu) | |
TW201829420A (zh) | [(1S)-1-[(2S,4R,5R)-5-(5-胺基-2-酮基-噻唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-4-羥基-四氫呋喃-2-基]丙基]乙酸酯之新穎固態形式 | |
JP2008174551A (ja) | ラベプラゾールナトリウムの結晶形態 | |
CZ20041048A3 (cs) | Způsob výroby klopidogrelu | |
CN107840823B (zh) | 用于制备甲苯磺酸索拉非尼乙醇溶剂化物和iii型甲苯磺酸索拉非尼的可变规模的方法 | |
JP2009526030A (ja) | カベルゴリンおよびその新規多形形態の製造方法 | |
EP2488516A2 (en) | Process for the preparation of lamivudine and novel salts in the manufacture thereof | |
KR100911720B1 (ko) | 결정형 염산 사포그릴레이트의 제조방법 | |
RU2450009C2 (ru) | Способ синтеза противораковых производных (поли)аминоалкиламиноацетамида эпиподофиллотоксина | |
KR100241089B1 (ko) | 2-메르캅토-4-메틸-1,3-티아졸-5-아세트산의 신규한제조방법 | |
JP2010521475A (ja) | アルゾキシフェンを調製するためのプロセスおよび中間体 | |
EA014934B1 (ru) | Способ получения оланзапина | |
JP2011225491A (ja) | 4−アミノ−5−クロロ−2−エトキシ−n−〔〔4−(4−フルオロベンジル)−2−モルホリニル〕メチル〕ベンズアミドまたはその溶媒和物の新規な結晶およびその製造方法 | |
EA042468B1 (ru) | Способы получения промежуточных соединений для синтеза ингибитора mdm2 |