JP5000841B2 - クロピドグレルの製造方法 - Google Patents
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Description
好ましくは、Xは2−クロロを表す。
好ましくは、Xは2−クロロを表す。これらの化合物は式(I)の化合物の製造用の有用な中間体である。
1.ストレッカー反応により、スキーム2に示すように、式(IV)の化合物、(±)-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル)アセトニトリルを製造すること、
2.所望により、式(IV)の化合物のラセミ混合物をその光学的に活性な(+)及び(-)立体異性体に分割し、望まない立体異性体をラセミ化により工程に戻すこと、
3.ラセミ又は光学的に活性な(+)もしくは(-)形態の式(IV)の化合物又はその塩を、用いた出発材料を基準として、式(II)の化合物、(±)-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル)アセトアミド又はその光学的に活性な対応する(+)もしくは(-)形態に変換すること、
4.所望により、式(II)のラセミ化合物をその光学的に活性な(+)及び(-)立体異性体に分割し、望まない立体異性体をラセミ化により工程に戻すこと、
5.ラセミ又は光学的に活性な(+)もしくは(-)形態の式(II)の化合物又はその塩を、用いた出発材料を基準として、光学的に活性な(+)及び(-)形態の式(I)の光学的に活性なもしくはラセミ化合物、(±)-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル)アセテートメチルエステル及びその塩に変換すること、
6.さらに、式(I)のラセミ/光学的に活性な化合物をその医薬上許容される塩に分割及び/又は変換し、その塩からラセミもしくは光学的に活性な式(I)の化合物を遊離させること。
1)式(I)の化合物の製造に必要な工程数が少ない。
2)入手容易な反応体/化学物質を用いる。
3)反応条件が温和である。
4)各段階(I、II、III、IV、又はV)においてキラル/光学活性な中間体を得ることができる。
5)望ましくない異性体をラセミ化し、効率を高め、環境に対する負荷を少なくすることができる。
6)上記ファクターは上記方法のコスト効率を向上させる。
(±)-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル)アセトニトリル(IV)
水(27mL)中の8.98g(86.33mmole)の硫酸水素ナトリウムの溶液に、o-クロロベンズアルデヒド12.4g(86.33mmole)を加え、白色の沈殿を得た。この沈殿に、15g(0.107mole)の6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジンを加え、次いで4.4g(89.7mmole)のNaCN(15mLの水に溶解)を加えた。この反応混合物を40〜50℃に6時間加熱し、水(50mL)に注ぐことにより急冷した。この混合物を2×100mLの酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を除去した。表題の生成物の収率は24g(97%)である。
IRスペクトル(cm-1):2227(w, CN基)
マススペクトル(m/z):289.1(M+H)+
13C-NMR(CDCl3):δ136.46、132.78、132.38、130.69、130.46、130.38、129.90、126.73、124.96、123.01、115.09、59.12、49.30、47.66、25.47
1H-NMR(CDCl3):δ7.2-7.7(4H,m)、7.0(1H,d)、6.69(1H,d)、5.32(1H,s)、3.78(1H,d)、3.65(1H,d)、2.8-δ3.0(4H,m)
(±)-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル)アセトニトリル(IV)
140.5g(1mol)のo-クロロベンズアルデヒド及び65g(1.01mol)のKCNを3.5Lのメタノールに加えた。この反応混合物に139.05g(1mol)の6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジン及び190mLの氷酢酸を加え、攪拌しながら60℃に20時間加熱した。8時間後、沈殿が現れ始め、次いで反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチル(2×25mL)で抽出した。減圧下で溶媒を除去し、残留物を例1と同様にして精製した。生成物の収率は187g(65%)であり、融点は123〜124℃であった。
得られた生成物をIRスペクトル、マススペクトル、13C-NMR及び1H-NMRにより測定し、例1で得られた生成物と同一であることが見出された。
(±)-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル)アセトニトリル(IV)
27.6g(266mmol)の亜硫酸水素ナトリウムを100mLの水に溶解し、38.2g(271mmol)のo-クロロベンズアルデヒドを100mLのメタノールに溶解した後加えた。粘稠な白色のスラリーが得られ、これを60℃に1時間加熱し、次いで36.97g(266mmol)の6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジンを40℃において加え、2時間攪拌した。この反応混合物に50mLの水に溶解した17.29g(266mmol)のKCNを注意して加え、40℃に5〜6時間加熱を続け、白色の沈殿を得た。この反応混合物を例1と同様にして処理し、得られた収率は54.6g(72%)であった。
得られた生成物をIRスペクトル、マススペクトル、13C-NMR及び1H-NMRにより測定し、例1で得られた生成物と同一であることが見出された。
(±)-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル)アセトニトリル(IV)
6.25g(44.46mmol)のo-クロロベンズアルデヒドを60mLのトルエンに溶解した。同じフラスコに、10mLの氷酢酸及び1.24g(4.343mmol)のシクロ[(S)-ヒスチジン-(S)-フェニルアラニン]を加え、温度を−25℃に下げた。次いで7g(50.35mmol)の6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジンを加え、反応フラスコを−25℃で6時間HCNガスでパージし(30バブル/分の速度)、その後31℃で2日間攪拌した。真空下で溶媒を除去し、残留物を例1と同様にして精製した。得られた生成物の量は5.5g(43%)であり、融点は124〜125℃であった。
得られた生成物をIRスペクトル、マススペクトル、13C-NMR及び1H-NMRにより測定し、例1で得られた生成物と同一であることが見出された。
(±)-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル)アセトニトリル(IV)
例5と同様にし、104.3g(1mol)の亜硫酸水素ナトリウム及び144.39g(1.02mol)のo-クロロベンズアルデヒドから付加物を形成し、これに150g(1.078mol)の6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジンを31℃にて加え、1時間攪拌した。102gのTMS−CNを滴加し、温度を31℃に6時間保持し、白色の生成物が得られ、これを単離し、例1と同様にして精製した。得られた収率は30g(10%)であり、融点は123〜124℃であった。
得られた生成物をIRスペクトル、マススペクトル、13C-NMR及び1H-NMRにより測定し、例1で得られた生成物と同一であることが見出された。
(±)-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル)アセトニトリル(IV)
水(20mL)に溶解した19.5g(250mmol)のKCNに43g(250mmol)の6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジンを加え、次いで50mLの濃塩酸を滴加した。添加終了後、100mLのメタノール中の33g(230mmol)のo-クロロベンズアルデヒドの溶液を滴加し、31℃にて8時間攪拌した。NH4OHを用いて反応混合物のpHを7.5〜8.0に調整し、生成物を酢酸エチルで抽出し(2×500mL)、水(2×500mL)、塩水(500mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。減圧下で溶媒を蒸発させ、50g(74%)の生成物を得た。その融点は約123〜125℃であった。
得られた生成物をIRスペクトル、マススペクトル、13C-NMR及び1H-NMRにより測定し、例1で得られた生成物と同一であることが見出された。
(±)-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル)アセトニトリル(IV)
35mLの水中の35.5g(342mmol)の亜硫酸水素ナトリウムの溶液に49.1g(349mmol)のo-クロロベンズアルデヒドを滴加し、その際、固体付加物がすぐに形成した。これに50g(284.9mmol)の6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジンを加え、5時間還流した。精製することにより40g(40%)の生成物が得られた。
得られた生成物をIRスペクトル、マススペクトル、13C-NMR及び1H-NMRにより測定し、例1で得られた生成物と同一であることが見出された。
(±)-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル)アセトアミド(II)
48g(0.166mol)の(±)-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル)アセトニトリルを240mLのt-BuOHに懸濁し、18.26g(0.332mol)のKOHを1回で加え、30℃に冷却し、240mLの水を加え、20分攪拌した。下の水層を分離し、720mLの冷水(5〜10℃)を加え、水(2×50mL)、塩水(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、次いで減圧下で溶媒を蒸発させることにより単離した。ヘキサンで処理すると個体が得られた。生成物の収率は48g(94%)であった。
IRスペクトル(cm-1):1656(s, C=O基)、2333.7(N−H)
マススペクトル(m/z):307.2(M+H)+
13C-NMR(CDCl3):δ173.82、135.32、133.42、133、130.27、129.99、126.98、125.18、122.98、69.12、50.77、49.10、25.82
1H-NMR(CDCl3):δ7.4-7.5(4H,m)、7.24(1H,d)、7.0(1H,s)、6.66(1H,d)、6.0(1H,s)、4.88(1H,d)、3.61(2H,q)、2.88(4H,m)
融点:125〜127℃
(±)-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル)アセトアミド(II)
例1〜9に従って製造した100mg(0.3466mmol)の式(IV)の(±)-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル)アセトニトリルを5mLのHClに溶解し、1mLのトリフルオロ酢酸及び5mLのt-ブタノールを加え、4時間還流した。反応終了後、例10と同様にして生成物を単離した。この生成物の収率は40mg(38%)であった。
得られた生成物をIRスペクトル、マススペクトル、13C-NMR及び1H-NMRにより測定し、例10で得られた生成物と同一であることが見出された。
(±)-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル)アセトアミド(II)
100mg(0.346mmol)の式(IV)の(±)-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル)アセトニトリル(例1〜9に従って製造)に5mLの蟻酸及び5mLの濃塩酸を加え、この反応混合物を25〜30℃にて48時間攪拌し、その後約100℃にて6時間還流し、25〜30℃にて8日間攪拌した。反応終了後、例10と同様にして生成物を単離した。この生成物の収率は50mg(47%)であった。
得られた生成物をIRスペクトル、マススペクトル、13C-NMR及び1H-NMRにより測定し、例10で得られた生成物と同一であることが見出された。
(±)-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル)アセトアミド(II)
例1〜9に従って製造した200mg(0.694mmol)の式(IV)の(±)-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル)アセトニトリルを5mLのHBr及び5mLのH2Oに加え、室温で72時間攪拌した。この反応混合物を100℃にて11時間還流し、例10と同様にして生成物を単離した。この生成物の収率は50mg(47%)であった。
得られた生成物をIRスペクトル、マススペクトル、13C-NMR及び1H-NMRにより測定し、例10で得られた生成物と同一であることが見出された。
(±)-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル)アセトアミド(II)
1g(3.47mmol)の(±)-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル)アセトニトリルを5mLのH2SO4(50%)に溶解した。この反応混合物に0.405gの無水NaClを加え、2〜3時間還流した。反応の最後において、例10と同様にして生成物を単離した。この生成物の収率は600mg(57%)であった。
得られた生成物をIRスペクトル、マススペクトル、13C-NMR及び1H-NMRにより測定し、例10で得られた生成物と同一であることが見出された。
(±)-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル)アセトアミド(II)
1g(3.47mmol)の(±)-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル)アセトニトリルを5g(5mmol)のHClOに溶解し、この反応混合物に10mLのH2Oを加えた。この反応混合物を105℃にて7時間還流し、その後室温にて12時間攪拌した。10%w/vのNaOH溶液を用いてpHを10〜12mで高め、その後50mLのジクロロメタンで抽出した。有機層を単離し、水で洗浄し、減圧下で蒸発させた。残留物をヘキサンで処理し、50mg(47%)の固体が得られ、その融点は125〜127℃であった。
得られた生成物をIRスペクトル、マススペクトル、13C-NMR及び1H-NMRにより測定し、例10で得られた生成物と同一であることが見出された。
(±)-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル)アセトアミド(II)
1g(3.47mmol)の(±)-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル)アセトニトリルを10mLのt-BuOHに懸濁し、277mg(6.925mmol)の粉砕したNaOHを攪拌しながら加えた。この反応混合物を80〜82℃にて4時間還流し、その後室温に冷却した。酢酸エチルによる抽出によって生成物を単離した。有機抽出液を蒸発させ、油状の物質をヘキサンで処理し、400mg(38%)の固体を得た。
得られた生成物をIRスペクトル、マススペクトル、13C-NMR及び1H-NMRにより測定し、例10で得られた生成物と同一であることが見出された。
(±)-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル)アセトアミド(II)
3g(0.01mol)の(±)-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル)アセトニトリルを50mLのアセトンに懸濁した。この溶液に、10mLの水に溶解した1g(0.023mol)のNaOHを加え、次いで5mLのH2O2(0.05mol、30%w/v)を1回で加え、3時間還流した。この反応混合物を室温に冷却し、5mLのH2O2(0.05mol、30%w/v)を再び加え、12時間攪拌した。過剰の水を加えることにより生成物を単離し、1Lの酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を蒸発させ、2.8gの油状の物質を得た。これをヘキサンで処理し、1g(31%)の固体を得た。
得られた生成物をIRスペクトル、マススペクトル、13C-NMR及び1H-NMRにより測定し、例10で得られた生成物と同一であることが見出された。
(±)-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル)アセトアミド(II)
30mLのイソプロピルアルコールに懸濁した10g(0.0346mol)の(±)-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル)アセトニトリルに3.9g(0.0589mol)の粉砕したKOH(85%)をゆっくり加え、この混合物を温め、120mLの水を加えた。希塩酸を用いて水層のpHを7にした。白色固体沈殿を濾過し、100mLの水で洗浄した。生成物の収率は9g(85%)であり、融点は122℃であった。
得られた生成物をIRスペクトル、マススペクトル、13C-NMR及び1H-NMRにより測定し、例10で得られた生成物と同一であることが見出された。
(±)-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル)アセトアミド硫酸水素塩(II)
2g(6.48mol)の式(IV)の(±)-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル)アセトニトリルを10mLのアセトンに溶解した。この反応混合物に1mLの硫酸を加え、0.5時間攪拌した。その後、5mLのジエチルエーテルを加え、室温において一晩攪拌し、塩を得た。この塩2g(76%)を濾過によって単離し、アセトンで洗浄した。
融点:199.1℃
IRスペクトル:1682.8、3116(cm-1)
(±)-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル)酢酸(III)
100g(0.3455mmol)の(±)-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル)アセトニトリルを2mLのt-ブタノールに溶解し、1.5mLのHClを加えた。この反応混合物を100℃にて9時間還流した。その最後において、反応終了後、水を加え、10%KOH溶液によりpHを4にした。生成物を5mLのジクロロメタンで抽出し、上記例と同様にして処理した。収率は40mg(38%)であった。
IRスペクトル(cm-1):1637.5(s, C=O基)、339.3(O−H)
マスピーク(m/z):308.1(M+H)+
1H-NMR(δppm):δ7.22-7.89(4H,m)、δ7.11-7.12(1H,d)、δ6.61-6.63(1H,d)、δ3.57-3.67(2H,d)、δ4.13(2H,s)、δ3.32-3.42(2H,s)
(±)-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル)酢酸(III)
5g(17.33mmol)の(±)-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル)アセトニトリルを100mLのHClに加え、この混合物を2日間攪拌し、その後15時間還流した。その最後において、反応混合物を水に加え、10%KOH溶液によりpHを4にした。生成物を2Lのジクロロメタンで抽出し、水で洗浄し、有機層を蒸発させて残留物を得た。この残留物を精製し、2g(38%)の固体を得た。
得られた生成物をIRスペクトル、マススペクトル、13C-NMR及び1H-NMRにより測定し、例20で得られた生成物と同一であることが見出された。
(±)-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル)アセテート(I)
10g(32.62mmol)の(±)-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル)アセトアミド(例15に従って製造)を100mLのメタノール中の19.8g(161.7mmol)のDMFDMA(ジメチルホルムアミドジメチルエチルアセタール)と混合した。この混合物を70℃で14時間還流した。その後、この反応混合物を水中で冷却し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を減圧下で蒸発させ、5gの油状生成物を得た(48%)。このオイルをさらに処理しないで用いてエステルの塩(I)を製造した。
(±)-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル)アセテート(I)
15g(0.0490mol)の(±)-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル)アセトアミドを攪拌しながら105mLのメタノールに溶解した。この溶液に、室温において1.5時間かけて45mL(0.823mol)の濃硫酸(98%)を滴加した。その後、この反応混合物を80℃で26時間還流し、次いでメタノールを蒸発させた。この残留物に0℃〜5℃において200mLの酢酸エチルを攪拌しながら加えた。添加後、300mLの水に溶解した99g(1.764mol)のKOHを加え、0.5時間攪拌した。最後に、反応混合物を濾過し、静置した。有機層を単離し、無水Na2SO4上で乾燥した。溶媒を蒸発させ、油状の生成物を得た。収率は10g(64%)であった。
(±)-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル)アセテート硫酸水素塩(I)
例22に従って製造した10gの(±)-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル)アセトアミドを100mLの氷冷アセトンに溶解し、0℃〜5℃において2mLの濃硫酸を加えた。この溶液に、室温において1.5時間かけて45mL(0.823mol)の濃硫酸(98%)を加えた。形成した白色の結晶を濾過によって単離し、20mLのアセトンで洗浄した。得られた生成物を真空オーブン中で50℃にて乾燥させた。表題の生成物の収率は7.2g(56%)であった。
(±)-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル)アセテート(I)
2g(0.00652mol)の(±)-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル)アセトアミド及び2mL(0.0308mol)のメタンスルホン酸及び20mLのメタノールを混合し、この溶液を85℃で12時間還流した。減圧下で過剰の溶媒を除去した。0℃において炭酸水素ナトリウムの水溶液によりpHを約9に調整し、生成物を70mLの酢酸エチルで抽出した。合せた有機抽出液を無水Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。得られた残留物を濃縮し、窒素雰囲気において保存し、塩に転化するまで冷蔵庫内に保存した。表題の生成物の収率は0.419g(20%)であった。
(±)-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル)アセテート(I)
1g(0.00326mol)の(±)-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル)アセトアミドを20mLのメタノールに溶解し、85℃で還流した。還流の間、10mLのポリリン酸を1時間かけて滴加し、還流を6時間続けた。減圧下において過剰の溶媒を除去した。この残留物に、0℃において50mLの酢酸エチルを加え、NaHCO3水溶液によりこの反応混合物をpH9の塩基性にした。2層に分離し、有機層を単離し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。得られた残留物を、流出液としてヘキサン:酢酸エチル(9:1)を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。得られた生成物を窒素雰囲気において保存し、塩に転化するまで冷蔵庫内に保存した。表題の生成物の収率は310mg(30%)であった。
(±)-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル)アセテート(I)
1g(0.00326mol)の(±)-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル)アセトアミドを攪拌しながら0℃において2mLのトルエンに溶解し、次いで1mLの四塩化チタンを加え、0℃で1時間攪拌した。その後、18mLのメタノールを加え、29℃において36時間攪拌し、3時間還流した。減圧下において溶媒を蒸発させ、残留物を0℃において無水炭酸ナトリウムに加え、生成物を20mLの酢酸エチルで抽出し、有機層を単離し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濃縮し、流出液としてヘキサン:酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。得られた生成物を窒素雰囲気において保存し、塩に転化するまで冷蔵庫内に保存した。表題の生成物の収率は0.157g(12〜15%)であった。
(±)-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル)アセテート(I)
5g(16.31mmol)の(±)-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル)アセトアミドに25mLのPOCl3を攪拌しながら加えた。内容物をアミドが完全になくなるまで(約4時間)還流した。その後20mLのメタノール及び5mLの濃H2SO4を加え、室温において1時間攪拌した。次いでこの反応混合物を1時間還流した。この反応混合物を0℃のNa2CO3水溶液により冷却し、200mLの酢酸エチルで抽出した。有機層を単離し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濃縮し、流出液としてヘキサン:酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。得られた生成物を窒素雰囲気において保存し、塩に転化するまで冷蔵庫内に保存した。表題の生成物の収率は0.943g(18%)であった。
(±)-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル)アセテート(I)
1g(0.00326mol)の(±)-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル)アセトアミドを10mLのメタノールに溶解した。この反応混合物を0℃においてHCl(g)で飽和させ、室温において4時間攪拌し、6時間還流した。減圧下において溶媒を除去した。この残留物に10mLの酢酸エチル及びpHが9になるまでNaHCO3水溶液を加えた(0℃)。有機層を単離し、無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物を、流出液としてヘキサン:酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。得られた生成物を窒素雰囲気において保存し、塩に転化するまで冷蔵庫内に保存した。表題の生成物の収率は0.188g(18%)であった。
(±)-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル)アセテート(I)
1g(0.00326mol)の(±)-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル)アセトアミドに、3g(24.2mmol)のDMFDMA(ジメチルホルムアミドジメチルアセタール)及び10mLのメタノールを加えた。この反応混合物を70℃において14時間還流し、次いで水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合せた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物を、流出液としてヘキサン:酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。表題の生成物の収率は500mg(48%)であった。
(S)-(+)-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル)アセトアミド(II)
a)100mLのアセトン中の5g(16.31mmol)の(±)-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル)アセトアミド(例10〜15に示すようにして製造)及び4.15g(16.2mmol)の(1S)-(+)-カンファ-10-スルホン酸一水和物の溶液を室温において20時間攪拌した。次いで、これを冷凍庫に1週間保存した。減圧下において溶媒を蒸発させることにより数個の結晶が現れ、数日冷凍庫内で結晶化を繰り返し、3.3g(75%)の(S)-2-(2-クロロフェニル)-(4,5,6,7-テトラヒドロチエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル)アセトアミド(+)カンファスルホン酸塩を得た。この塩を、一定の旋光が得られるまでアセトン中の再結晶化によりさらに精製した。
融点:223〜225℃(dec.)
SOR:+51°(C=1、MeOH)
融点:153〜154℃
SOR:+41°(C=1、MeOH)
光学純度:99.5%、キラルHPLCカラムによる
IRスペクトル(cm-1):1656(s, C=O基)、2333.7(m, C−N)、3357.9(s, N−H)
マスピーク(m/z):307.2(M+H)+
13C-NMR(CDCl3):δ173.25、134.84、132.87、132.65、129.98、129.56、129.0、126.72、124.87、122.64、68.65、50.43、48.73、25.28
1H-NMR(CDCl3):δ7.4-7.5(4H,m)、7.07(1H,d)、7.06(1H,d)、6.66(1H,d)、6.5(1H,s)、4.9(1H,s)、3.6(2H,q)、2.88(4H,m)
HPLC純度:99.85%
(S)-(+)-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル)アセトアミド(II)
a)2g(6.5mmol)の(±)-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル)アセトアミドを30mLのアセトンに加えた。10mLのアセトン中の0.82g(3.28mmol)の(1S)-(+)-カンファ-10-スルホン酸一水和物を、15〜20℃において加えた。この反応混合物をさらに5分攪拌し、数個の結晶が形成した。減圧下において溶媒を蒸発させ、次いで反応混合物を8度以下の冷条件に保存した。形成した沈殿を濾過し、溶媒で洗浄した。表題の生成物の収率は1.2g(60%)であり、融点は223〜225℃であり、[α]D=+51°(C=1、CH3OH)であった。
融点:149〜153℃
[α]D=+31°(C=1、CH3OH)、%ee=97.24%
(S)-(+)-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル)アセトアミド(II)
a)5g(16.3mmol)の(±)-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル)アセトアミドを60mLの酢酸エチルに加えた。2g(8.6mmol)の(1S)-(+)-カンファ-10-スルホン酸一水和物を少量の水に溶解し、上記溶液に1回で加え、35〜40℃において攪拌した。短時間で塩が形成し、これを単離し、50mLのアセトンで洗浄し、乾燥した。得られた生成物の量は1.81g(36%)であった。
融点:223〜225℃
[α]D:+52.12°(C=1、CH3OH)
融点:153〜154℃
[α]D=+42°(C=1、CH3OH)、%ee=100%(キラルHPLCカラムクロマトグラフィーによる)
(R)-(-)-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル)アセトアミド(II)
a)5g(0.016mol)の(±)-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル)アセトアミド(I)を60mLの酢酸エチルに加え、この溶液に5mLの水中の2g(0.0086mol)の(1S)-(-)-カンファ-10-スルホン酸一水和物を1回で加えた。この反応混合物を周囲温度において1時間攪拌した。その後、この反応混合物を冷凍庫に1週間保存し、数個の結晶がみられた。その後、減圧下で溶媒を蒸発させ、冷条件で保存し、塩が沈殿し、これを濾過し、50mLのアセトンで洗浄した。得られた生成物の量は1.7g(39%)であった。
融点(-)-CSA-(-)アセトアミド:219〜220℃
[α]D(-)-CSA-(-)アセトアミド:−52.12°(C=1、CH3OH)
融点:145〜149℃
[α]Dアセトアミド:−36.49°(C=1、CH3OH)
(S)-(+)-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル)アセテート硫酸水素塩(I)
15gの(S)-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル)アセトアミド(0.0489mol)を例23と同様にして対応するエステルに転化した。このエステルを例24に示す方法により、その硫酸水素塩に転化した。得られた生成物の量は7g(55.5%)であり、融点は184〜185℃である。
[α]D:+55°(C=1、CH3OH)
融点:185℃±2℃
IRスペクトル:2980、1755、1224、1175及び840
XRDはWO99/65915に報告されているフォームIのXRDと一致した。
(R)-(-)-メチル(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル)アセテート硫酸水素塩(I)
上記例34で得られた5gの(R)-(-)-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル)アセトアミドを例23と同様にして対応するエステルに転化した。このエステルを例24に示す方法により、その硫酸水素塩に転化した。得られた生成物の量は3.01g(44%)であった。
[α]D:−52°(C=1、CH3OH)
(S)-(+)-メチル(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル)アセテート硫酸水素塩(I)
a)10g(0.0185mol)の(+)-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル)アセトアミドの(1S)-(+)-カンファ-10-スルホン酸塩を0℃において40mLのメタノールに溶解した。この溶液に15mL(0.28mol)の濃H2SO4を1.5時間かけて滴加した。徐々に反応温度が上昇し、26時間還流した。その最後において、減圧下で溶媒を蒸留した。残留物を120mLの酢酸エチルと混合し、炭酸ナトリウム水溶液によりpHを9〜10に調整した。有機層を単離し、無水Na2SO4上で乾燥し、真空下で蒸発させた。得られた生成物を流出液としてヘキサン:酢酸エチル(9:1)を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。合せた流出液を減圧下で蒸発させ、5.76g(97%)の生成物を得た。
(+)-メチル(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル)アセテート硫酸水素塩(I)の多形体I
52.5mLの氷冷アセトンを、0℃において攪拌しながら17.5gの(+)-メチル(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル)アセテートに加えた。3.6mLの濃H2SO4を滴加し、温度を5℃以下の保った。さらに20mLのアセトンを加え、この反応混合物を室温において4時間攪拌した。沈殿を単離し(17g、74%)、真空下50℃を越えない温度において乾燥した。
比旋光:+54°(C=1、CH3OH)
融点:185℃±2℃
IR及びXRDは文献に報告されたものと一致した。
(+)-メチル(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル)アセテート硫酸水素塩(I)の多形体I
7.6mLのアセトンを2.1gの(+)-メチル(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル)アセテートに加え、透明な溶液を得た。この溶液に、0.887gのH2SO4(80%)をゆっくり加え、窒素雰囲気において温度を約20℃に保った。その後、この反応混合物を−20℃に2時間保持し、次いで温度を室温(20℃)にした。この反応混合物を20〜25℃において攪拌した。沈殿を単離し(600mg)、真空下50℃を越えない温度において乾燥した。
比旋光:+54.03°(C=1、CH3OH)
融点:185℃±1℃
IR及びXRDは文献に報告されたものと一致した。
(+)-メチル(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル)アセテート硫酸水素塩(I)の多形体I
5mLのアセトンを2gの(+)-メチル(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル)アセテートに加え、25〜30℃において攪拌した。反応混合物の温度を25から65℃に高め、65℃に5分間保った。50〜52℃の温度において、0.676gの濃H2SO4を加えた。この反応混合物を52℃から5℃に冷却し、さらにアセトンを加え、5分間攪拌した。その後、この反応混合物を20〜25℃において12時間攪拌し、得られた沈殿を濾過し、5mLのアセトンで洗浄し、残留物を真空オーブンで乾燥した。得られた表題の生成物の収率は1.27g(47%)であった。
比旋光:+54.03°(C=1.89、CH3OH)
融点:185℃±1℃
キラル純度:99.80%(ee)
IR及びXRDは文献に報告されたものと一致した。
(+)-メチル(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル)アセテート硫酸水素塩(I)の多形体I
5mLのアセトンを1.98gの(+)-メチル(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル)アセテートに加え、25〜30℃において攪拌した。反応混合物の温度を25から50〜52℃に高め、0.7gの濃H2SO4を攪拌しながら加え、反応混合物を0℃〜−5℃に10分間冷却した。その後、この反応混合物を25〜30℃において12時間攪拌し、得られた沈殿を濾過し、5mLのアセトンで洗浄し、残留物(1.6g、62%)を真空オーブンで乾燥した。
比旋光:+55.96°(C=1.89、CH3OH)
融点:185℃±1℃
キラル純度:99.85%(ee)
IR及びXRDは文献に報告されたものと一致した。
(R)-(-)-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル)アセトアミド(II)のラセミ化
20gの式(II)の左旋性(R)-(-)-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル)アセトアミドの混合物及び100mLのt-ブタノール中の11gのカリウムt-ブトキシドを25℃〜30℃において30分間攪拌した。反応終了後、反応混合物を750mLの冷水に注ぎ、黄色の沈殿を得た。得られた固体を濾過し、メチレンジクロリドに溶解した。有機層を2×100mLのDM水で洗浄し、濃縮して18gの対応するラセミアミド、すなわち(±)-2-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル)アセトアミドを得た。ラセミアミド(II)の比旋光は±1°(C=1、CH3OH)であった。
(R)-(-)-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル)アセトアミド(II)のラセミ化
1gの式(II)の左旋性(R)-(-)-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル)アセトアミドの混合物及び20mLのDMSO中の1gのカリウムt-ブトキシドを50℃〜60℃において3時間攪拌した。反応終了後、反応混合物を150mLの冷水に注ぎ、黄色の沈殿を得た。得られた固体を濾過し、メチレンジクロリドに溶解した。有機層を2×25mLのDM水で洗浄し、濃縮して0.8gの対応するラセミアミド、すなわち(±)-2-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル)アセトアミドを得た。ラセミアミド(II)の比旋光は±0.5°(C=1、CH3OH)であった。
(R)-(-)-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル)アセトアミド(II)のラセミ化
1gの式(II)の左旋性(R)-(-)-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル)アセトアミドの混合物及び乾燥テトラヒドロフラン中の250mgの水素化ナトリウムを25℃〜30℃において3時間攪拌した。反応終了後、反応混合物を150mLの冷水にゆっくり注ぎ、黄色の沈殿を得た。得られた固体を濾過し、メチレンジクロリドに溶解した。有機層を2×25mLのDM水で洗浄し、濃縮して0.95gの対応するラセミアミド、すなわち(±)-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル)アセトアミドを得た。
(R)-(-)-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル)アセトアミド(II)のラセミ化
1gの式(II)の左旋性(R)-(-)-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル)アセトアミドの混合物及び100mLのDMSO中の21gのカリウムt-ブトキシドを50℃〜60℃において3時間攪拌した。反応終了後、反応混合物を750mLの冷水に注ぎ、黄色の沈殿を得た。得られた固体を濾過し、メチレンジクロリドに溶解した。有機層を2×100mLのDM水で洗浄し、濃縮して0.8gの対応するラセミアミド、すなわち(±)-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル)アセトアミドを得た。
(S)-(+)-メチル(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル)アセテート(I)
5gの(+)-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル)アセトアミドを35mLのメタノールに溶解し、この溶液を0〜−5℃に冷却した。15mLの濃H2SO4(98%)をゆっくり加え、温度を−5℃に保った。添加終了後、この反応混合物を室温で30分攪拌した。溶液を60℃にて36時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で溶媒を蒸発させた。残留物を200mLの冷水に加え、−5℃に冷却した。反応混合物のpHは炭酸ナトリウム水溶液を用いて9〜10に調整した。残留物を100mLの酢酸エチルで抽出した。有機層を無水Na2SO4で乾燥し、真空下で蒸発させた。合せた流出液を減圧下で蒸発させ、3.2gの粗精製物を得た。これを流出液としてヘキサン:酢酸エチル(9:1)を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。
(S)-(+)-メチル(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル)アセテート(I)
5gの(+)-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル)アセトアミドを45mLのメタノールに溶解し、次いで15mLのトルエン、5mL(0.28mol)の濃H2SO4をすぐに加え、さらに10mLの濃H2SO4をゆっくり加え、その間温度を90℃に保った。その後、この反応混合物を90℃で13時間還流した。減圧下で溶媒を蒸発させた。残留物に50mLの水を加え、反応混合物のpHを炭酸ナトリウム水溶液を用いて9〜10に調整した。残留物を100mLの酢酸エチルで抽出した。有機層を無水Na2SO4で乾燥し、真空下で蒸発させた。合せた流出液を減圧下で蒸発させ、2.8gの粗精製物を得た。これを流出液としてヘキサン:酢酸エチル(9:1)を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。
(S)-(+)-メチル(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル)アセテート(I)
5gの(S)-(+)-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル)アセトアミドを50mLのメタノールに溶解し、この溶液を−15℃に冷却した。15mLの濃H2SO4(98%)を1時間かけて加え、その間温度を−15℃に保った。添加終了後、この反応混合物は徐々に昇温し、31℃で30分攪拌し、次いで70℃で21時間還流した。減圧下で溶媒を蒸発させ、残留物に50mLの水を加え、30分攪拌し、次いで−5℃に冷却した。反応混合物のpHは炭酸ナトリウム水溶液を用いて9〜10に調整した。残留物を100mLの酢酸エチルで抽出した。有機層を無水Na2SO4で乾燥し、真空下で蒸発させた。得られた生成物を流出液としてヘキサン:酢酸エチル(9:1)を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。合せた流出液を減圧下で蒸発させ、3.8gの精製した生成物を得た。
(S)-(+)-メチル(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル)アセテート(I)
5gの(+)-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル)アセトアミドを20mLのメタノールに溶解し、この溶液を65〜70℃に温めた。15mL(0.28mol)の冷却した濃H2SO4(98%、−15℃)を1時間かけて加え、その間温度を−15℃に保った。添加終了後、この反応混合物を70℃に16時間加熱した。減圧下で溶媒を蒸発させ、残留物に50mLの水を加え、30分攪拌し、次いで−5℃に冷却した。反応混合物のpHは炭酸ナトリウム水溶液を用いて9〜10に調整した。残留物を100mLの酢酸エチルで抽出した。有機層を無水Na2SO4で乾燥し、真空下で蒸発させた。合せた流出液を減圧下で蒸発させ、2.8gの粗精製物を得た。これを流出液としてヘキサン:酢酸エチル(9:1)を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製し、2gの表題の化合物(I)及び1gの出発材料(S)-(+)-(II)を得た。
(S)-(+)-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル)アセトアミド(II)
a)100mLのアセトン中の5g(16.31mmol)の(±)-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル)アセトアミド(例10〜15に示すようにして製造)及び4.15g(16.2mmol)の(1S)-(+)-カンファ-10-スルホン酸一水和物の溶液を20時間温め、次いで10℃以下の温度に保存した。数個の結晶が現れ、母液を濃縮し、再結晶化を繰り返した。その後、冷条件に数日保存し、3.1g(70%)の(S)-2-(2-クロロフェニル)-(4,5,6,7-テトラヒドロチエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル)アセトアミド(+)-カンファスルホン酸塩を得た。この塩を、一定の比旋光が得られるまでアセトン中の再結晶化によりさらに精製した。
融点:223〜225℃(dec.)
SOR:+52°(C=1、MeOH)
過剰の(+)-メチル(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル)アセテート(I)を含む混合物からの(-)立体異性体のキラル除去
2g(0.0173mol)のメチル(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル)アセテート(eeは80%)を10mLのアセトンに溶解し、この反応混合物を10分攪拌し、次いで還流した。この反応混合物に0.8mLの水中の1.49gの(1S)-(+)-カンファ-10-スルホン酸水和物を加え、次いで1mLのアセトンを加えた。次いで、反応混合物全体を1時間還流し、徐々に冷却した。その後室温で一晩攪拌した。透明な溶液を0〜−5℃で冷却し、沈殿が得られた。形成した塩を酢酸エチルと水に加え、NaHCO3により塩基性にし、有機層を水で洗浄し、減圧下で濃縮し、キラル純度=99.85%(+)異性体(ee=99.7%)の遊離塩基を0.386g得た。
過剰の(+)-メチル(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル)アセテート(I)を含む混合物からの(-)立体異性体のキラル除去
2g(0.0173mol)のメチル(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル)アセテート(eeは90%)を10mLのアセトンに溶解し、この反応混合物を10分攪拌し、次いで還流した。この反応混合物に0.8mLの水中の1.49gの(1S)-(+)-カンファ-10-スルホン酸水和物を加え、次いで1mLのアセトンを加えた。次いで、反応混合物全体を1時間還流し、徐々に冷却した。その後室温で一晩攪拌した。透明な溶液を0〜−5℃で冷却し、沈殿が得られた。形成した塩を酢酸エチルと水に加え、NaHCO3により塩基性にし、有機層を水で洗浄し、減圧下で濃縮し、キラル純度=99.85%(+)異性体(ee=99.7%)の遊離塩基を0.386g得た。
過剰の(+)-メチル(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル)アセテート(I)を含む混合物からの(-)立体異性体のキラル除去
2g(0.0173mol)のメチル(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル)アセテート(eeは95%)を10mLのアセトンに溶解し、この反応混合物を10分攪拌し、次いで還流した。この反応混合物に0.8mLの水中の1.49gの(1S)-(+)-カンファ-10-スルホン酸水和物を加え、次いで1mLのアセトンを加えた。次いで、反応混合物全体を1時間還流し、徐々に冷却した。その後室温で一晩攪拌した。透明な溶液を0〜−5℃で冷却し、沈殿が得られた。形成した塩を酢酸エチルと水に加え、NaHCO3により塩基性にし、有機層を水で洗浄し、減圧下で濃縮し、キラル純度=99.85%(+)異性体(ee=99.7%)の遊離塩基を0.386g得た。
(±)-メチル(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル)アセテート(I)の分割
33g(0.1mol)の(±)-メチル(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル)アセテートを200mLのアセトンに溶解し、この反応混合物を60〜70℃に加熱し、15分還流した。この反応混合物に、水に溶解した25.6gの(1S)-(+)-カンファ-10-スルホン酸水和物を加え、60〜70℃において塩の形成が開始した。塩の形成終了後、反応混合物を徐々に室温まで冷却し、次いで0℃〜5℃に冷却した。濾過によってジアステレオマー塩を単離し、アセトンで洗浄し、乾燥した。ジアステレオマー生成物の収率は20.5g(70%)であった。炭酸水素ナトリウム溶液を用い、酢酸エチルで抽出し、溶媒を除去することにより、表題の化合物を10.9g(66%)得た。
(±)-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル)アセトニトリル(IV)の分割
a)100mLのアセトンに溶解した5g(0.0173mol)の(±)-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル)アセトニトリルに、60〜62℃において5mLの水中の4.35g(0.0174mol)の(1S)-(+)-カンファ-10-スルホン酸水和物を加えた。この混合物を60℃において60時間攪拌し、次いで一晩攪拌を続け、その後冷蔵庫に1日保存した。沈殿したジアステレオマー塩を濾過し、730mgの生成物を得た。
比旋光(αD):+7.5787°(C=1、DMF)
Claims (22)
- 下式(I)
の化合物の製造方法であって、
i)下式(V)の化合物又はその塩を式(VII)のシアニド及び式(VI)の化合物と反応させて式(IV)のラセミ化合物を得ること、
ii)(±)又はその光学活性な(+)もしくは(−)形態の式(IV)の化合物を塩基と反応させて式(II)の化合物又はその形状を保持する塩を得ること、
iv)(±)又はその光学活性な(+)もしくは(−)形態の式(II)の化合物を、メタノールの存在下において酸と反応させて式(I)の化合物又はその形状を保持する塩を得ること、
を含む方法。 - 式(IV)のラセミ化合物をその光学異性体に分割し、又はこのラセミ化合物もしくはその光学異性体をその塩に変換し、次いでこの混合物から塩を遊離させることを含む、請求項1記載の方法。
- 式(II)のラセミ化合物をその光学異性体に分割し、又はこのラセミ化合物もしくはその光学異性体をその塩に変換し、次いでこの混合物から塩を遊離させることを含む、請求項1記載の方法。
- 用いる塩基が水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム及びカリウムt−ブトキシドであることを特徴とする、請求項1記載の方法。
- 前記酸が1〜50当量の濃硫酸である、請求項5記載の方法。
- 用いる溶媒が、トルエン、DMSO、キシレンもしくはこれらの混合物と共に式IIに対し3〜30相対体積のメタノールである、請求項5記載の方法。
- 反応時間が4時間〜4日である、請求項5記載の方法。
- 反応を40℃〜140℃において行う、請求項5記載の方法。
- 式(I)の化合物を、水、アセトン、酢酸エチルもしくはこれらの混合物の存在下において、1-(R)もしくは1-(S)-カンファスルホン-10-酸を用いて分割する、請求項5記載の方法。
- 様々な範囲の2種のエナンチオマー(-)-I及び(+)-Iを含む混合物が(+)-(I)立体異性体リッチであるか、又は(-)-I及び(+)-I立体異性体の様々な混合物から(-)-(I)エナンチオマーを除去する、請求項10記載の方法。
- 式(IV)の化合物又はその塩が
i)式(V)の化合物又はその酸付加塩を式(VII)のシアニドと反応させ(ここでMはナトリウムを表す)、次いで式(VI)のハロゲノベンズアルデヒド(ここでXは2-クロロである)と反応させ、その光学異性体に分割し、所望によりその塩を遊離させもしくはその塩に変換し、又は
ii)式(VI)のハロゲノベンズアルデヒド(Xは2-クロロである)を式(VII)のシアニド(Mは上記の規定と同じである)と反応させ、次いで現場で式(V)の化合物又はその酸付加塩と反応させ、又は
iii)式(VI)のハロゲノベンズアルデヒド(Xは2-クロロである)を式(VIII)の亜硫酸水素(MHSO3(VIII)、Mは上記の規定と同じである)と反応させ、最後に式(VII)のシアニド(Mは上記規定と同じである)と反応させ、その後現場で式(V)の化合物又はその酸付加塩と反応させ、及び
iv)最後に、式(IV)の化合物又はその塩をその光学的に純粋な式(IV)の(+)及び(-)形態の化合物又はその塩に分割すること
を含む方法により製造される、請求項1記載の方法。 - 反応を0℃〜100℃の温度で行う、請求項12記載の方法。
- 反応を酢酸、プロピオン酸、及びHCl/MeOHの酸を含む水性もしくは非水性媒体中で行う、請求項12記載の方法。
- 乾燥塩酸、硫酸、p-トルエンスルホン酸又は酢酸の触媒酸を用いる、請求項12記載の方法。
- 式(IV)の化合物(±)-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリド-5-イル)アセトニトリルを、アセトン、酢酸エチルもしくはこれらの混合物及び水の存在下において、1-(R)もしくは1-(S)-カンファスルホン-10-酸を用いて(-)及び(+)形態に分割する、請求項12記載の方法。
- (±)、(-)もしくは(+)形態の式(IV)の化合物(±)-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリド-5-イル)アセトニトリルがその酸付加塩に転化され、この塩付加される酸がD-カンファスルホン酸、L-カンファスルホン酸、又は硫酸である、請求項12記載の方法。
- 式(II)の化合物の(-)異性体のラセミ化を、適当な溶媒中のLDA、KOH、NaOH、K−t−BuOH、NaOMe、NaH、KHの塩基を用いて、(+)立体異性体を含む混合物中で行い(±)化合物を得る、請求項1記載の方法。
- 式(I)の化合物の(-)異性体のラセミ化を、適当な溶媒中のLDA、NaOMe、NaH、KHの塩基を用いて、(+)立体異性体を含む混合物中で行い(±)化合物を得る、請求項1記載の方法。
- 分割を、5%までの水を含んでよい、式(I)に対し5〜10相対体積の溶媒としてのアセトンの存在下において行う、請求項16記載の方法。
- 前記好適なキラル剤が1:1モル比である、請求項1記載の方法。
- 好適な温度が0℃〜溶媒の還流温度である、請求項21記載の方法。
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