KR20000070367A - (1ｓ, 4ｒ)-1-아자비시클로[2,2,1]헵탄-3-온 및 (1ｒ, 4ｓ)-1-아자비시클로[2,2,1]헵탄-3-온의 제조 방법 - Google Patents
(1ｓ, 4ｒ)-1-아자비시클로[2,2,1]헵탄-3-온 및 (1ｒ, 4ｓ)-1-아자비시클로[2,2,1]헵탄-3-온의 제조 방법 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20000070367A KR20000070367A KR1019997006600A KR19997006600A KR20000070367A KR 20000070367 A KR20000070367 A KR 20000070367A KR 1019997006600 A KR1019997006600 A KR 1019997006600A KR 19997006600 A KR19997006600 A KR 19997006600A KR 20000070367 A KR20000070367 A KR 20000070367A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- azabicyclo
- heptan
- toluoyl
- tartaric acid
- separable mixture
- Prior art date
Links
- NGAZZOYFWWSOGK-UHFFFAOYSA-N heptan-3-one Chemical compound CCCCC(=O)CC NGAZZOYFWWSOGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 140
- VZPRMKOCTSUHCR-UHFFFAOYSA-N 1-azabicyclo[2.2.1]heptan-3-one Chemical compound C1CC2C(=O)CN1C2 VZPRMKOCTSUHCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 32
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 58
- CMIBUZBMZCBCAT-HZPDHXFCSA-N (2r,3r)-2,3-bis[(4-methylbenzoyl)oxy]butanedioic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)O[C@@H](C(O)=O)[C@H](C(O)=O)OC(=O)C1=CC=C(C)C=C1 CMIBUZBMZCBCAT-HZPDHXFCSA-N 0.000 claims abstract description 44
- CMIBUZBMZCBCAT-HOTGVXAUSA-N (2s,3s)-2,3-bis[(4-methylbenzoyl)oxy]butanedioic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)O[C@H](C(O)=O)[C@@H](C(O)=O)OC(=O)C1=CC=C(C)C=C1 CMIBUZBMZCBCAT-HOTGVXAUSA-N 0.000 claims abstract description 24
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- NTOIKDYVJIWVSU-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxy-2,3-bis(4-methylbenzoyl)butanedioic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)C(O)(C(O)=O)C(O)(C(O)=O)C(=O)C1=CC=C(C)C=C1 NTOIKDYVJIWVSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 claims abstract description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 66
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 39
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 23
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 18
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 claims description 7
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 5
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 claims description 5
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 3
- NSFIAKFOCAEBER-QZTJIDSGSA-N (2s,3s)-2,3-dihydroxy-2,3-bis(4-methylphenyl)butanedioic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1[C@@](O)(C(O)=O)[C@](O)(C(O)=O)C1=CC=C(C)C=C1 NSFIAKFOCAEBER-QZTJIDSGSA-N 0.000 claims 1
- 239000005456 alcohol based solvent Substances 0.000 claims 1
- 239000003759 ester based solvent Substances 0.000 claims 1
- 239000004210 ether based solvent Substances 0.000 claims 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 abstract description 10
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 abstract description 8
- 238000003860 storage Methods 0.000 abstract description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical group Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 8
- RZKSECIXORKHQS-UHFFFAOYSA-N Heptan-3-ol Chemical compound CCCCC(O)CC RZKSECIXORKHQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VZPRMKOCTSUHCR-RXMQYKEDSA-N (4r)-1-azabicyclo[2.2.1]heptan-3-one Chemical compound C1CN2CC(=O)[C@@]1([H])C2 VZPRMKOCTSUHCR-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 2
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N butyl acetate Chemical compound CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L chromic acid Substances O[Cr](O)(=O)=O KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 229960001270 d- tartaric acid Drugs 0.000 description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N furo[3,4-b]pyrazine-5,7-dione Chemical compound C1=CN=C2C(=O)OC(=O)C2=N1 AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- HGAHPLYYVKFEQS-UHFFFAOYSA-N o-[1-(3-methoxyphenyl)prop-2-ynyl]hydroxylamine Chemical compound COC1=CC=CC(C(ON)C#C)=C1 HGAHPLYYVKFEQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- -1 D-tartaric acid (modified tartaric acid Chemical class 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 230000001022 anti-muscarinic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- OGODKNYCTJYXFF-UHFFFAOYSA-N bis(4-methylbenzoyl) 2,3-dihydroxybutanedioate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)OC(=O)C(O)C(O)C(=O)OC(=O)C1=CC=C(C)C=C1 OGODKNYCTJYXFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000357 carcinogen Toxicity 0.000 description 1
- 231100000315 carcinogenic Toxicity 0.000 description 1
- 239000003183 carcinogenic agent Substances 0.000 description 1
- 229940117975 chromium trioxide Drugs 0.000 description 1
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N chromium trioxide Inorganic materials O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N chromium(6+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Cr+6] GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N levotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 239000000472 muscarinic agonist Substances 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/08—Bridged systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
라세미 (+/-)-1-아자비시클로[2,2,1]헵탄-3-온은 디-p-톨루오일-L-타르타르산 및 디-p-톨루오일-D-타르타르산과 각각 배합하여 디-p-톨루오일 헤미타르트레이트 염을 형성시킴으로써 (1S, 4R)- 및 (1R, 4S)-1-아자비시클로[2,2,1]헵탄-3-온으로 효과적으로 분리될 수 있다. 적당한 용매 혼합물중에 화학양론적 양보다 적은 양으로 디-p-톨루오일타르타르산 중 하나를 사용한 선택적 결정화에 의해 이성질체 순도가 높은 각각의 디-p-톨루오일 헤미타르트레이트로 바람직한 이성질체를 단리시킬 수 있다. 단리된 헤미타르트레이트는 보관시 안정하며 약리학적 및 다른 생물학적 활성 화합물의 제조 등에서 사용될 수 있거나, 또는 각각의 1-아자비시클로[2,2,1]헵탄-3-온 이성질체의 유리 염기를 제조하는 데 사용될 수 있다.
Description
(±)-1-아자비시클로[2,2,1]헵탄-3-온 뿐만 아니라 1-아자비시클로[2,2,1]헵탄-3-온의 거울상 이성질체적으로 순수한 형태 및 그의 혼합물은 약제로서 유용한 화합물을 제조하는 데 유용한 것으로 밝혀졌다. 예를 들어, 본 명세서에서 참고 문헌으로 인용된, 미국 특허 제5,514,812호를 참조할 수 있다. 1-아자비시클로[2,2,1]헵탄-3-온의 거울상 이성질체적으로 순수한 형태로부터 형성되는 특정 화합물은 의식 기능 장애에 대한 약제로서 유용하게 하는 무스카린 작용제이며, 예를 들어, 본 명세서에서 참고 문헌으로 인용된 미국 특허 제5,346,911호, 유럽 공개 출원 제414,394 A2호, 동 제427,390 A2호, 동 제402,056 A2호, 동 제307,142 A1호, 및 다양한 간행물[예를 들어, H, Tecle et al., Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 5, 631-636, (1995); H. Tecle et al., Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 5, 637-642, (1995)]에 개시되어 있다.
시판되기 위하여, 1-아자비시클로[2,2,1]헵탄-3-온 이성질체의 실질적으로 거울상 이성질체적으로 순수한 형태의 효과적이고 저렴한, 큰 규모의 제조 공정이 요구된다. 문헌(Jakob Boelsterli et al., Helv. Chim. Acta, 75, 507-12(1992))에서는 (1S, 3S, 4R)-1-아자비시클로[2,2,1]헵탄-3-올을 산화시켜 (1S, 4R)-1-아자비시클로[2,2,1]헵탄-3-온을 제조하였다. 또한 미국 특허 제5,346,911호를 참조할 수 있다. 이 합성 경로에는 4 단계 이상으로 라세미 1-아자비시클로[2,2,1]헵탄-3-엑소-올을 형성시키는 과정이 포함된다. 이어서 D-타르타르산(변성 타르타르산)을 사용하여 라세미 알콜을 1 대 1 염으로 형성시켜 분리한다. 이어서 (1S, 3S, 4R)-1-아자비시클로[2,2,1]헵탄-3-올에서 D-타르타르산을 제거하고 여러번 재결정한다. 이어서 (1S, 3S, 4R)-1-아자비시클로[2,2,1]헵탄-3-올을 저온(-60℃)에서 산화시켜(Swern oxidation) (1S, 4R)-1-아자비시클로[2,2,1]헵탄-3-온을 수득한다. 이어서 조 (1S, 4R)-1-아자비시클로[2,2,1]헵탄-3-온을 염산염 형태로 단리하고 재결정시킨다. (1R, 4S)-1-아자비시클로[2,2,1]헵탄-3-온을 수득할 경우, L-타르타르산을 사용하여 유사한 반응 절차로 수행한다.
종래 기술에 개시된 합성 경로에 의해 거울상 이성질체적으로 순도가 높게 각각 염산염 형태로 (1S, 4R)- 및 (1R, 4S)-1-아자비시클로[2,2,1]헵탄-3-온이 제조되지만, 1) 분리 단계 및 무알콜 형성 단계 이외에 5 단계 이상이 포함되어, 공정이 길고, 2) 공정이 공업 규모의 경우 특수 장비가 필요한, 저온(-60℃)에서의 산화 단계가 사용되며, 3) 공정이 잠재적으로 위험한 산화 단계에 의존하는 이유에 의해, 공정이 큰 규모로 실시되기에는 어렵다. 3)에 대하여, 예를 들어, 문헌[L. Bretherick, "Bretherick's Handbook of Reactive Chemical Hazards", Fourth Edition, Butterworths, Boston, MA, pp. 299-300 (1990)]을 참조할 수 있다. 문헌[Spry et al., J. Org. Chem, 34, 3674 (1969)]에서 보고된 바와 같이, 라세미 1-아자비시클로[2,2,1]헵탄-3-온을 형성하는 데 사용되는 위험한 산화 단계에 대한 공지된 가능한 별법은 제대로 실행되지 않을 뿐만 아니라, 환경적으로 문제가 되는 물질이며 공지된 발암 물질인 크롬산을 이용한다. 예를 들어, 문헌[Budavari, S., Ed., The Merck Index, Twelfth Edition, p. 375, Merck, Whitehouse Station, NJ (1996)]을 참조할 수 있다. 실질적으로 거울상 이성질체적으로 순수한 (1S, 4R)-1-아자비시클로[2,2,1]헵탄-3-온 및 (1R, 4S)-1-아자비시클로[2,2,1]헵탄-3-온을 수득하기 위한 효과적이고 경제적인 방법이 제공된다면 바람직할 것이다. 이들 실질적으로 거울상 이성질체적으로 순수한 이성질체를 안정되고 보관하기 쉬운 형태로 제공한다면 더욱 바람직할 것이다.
<발명의 요약>
본 발명은 (1S, 4R)-1-아자비시클로[2,2,1]헵탄-3-온, (1S, 4R)-1-아자비시클로[2,2,1]헵탄-3-온의 안정되고 보관하기 쉬운 디-p-톨루오일-L-타르타르산 헤미염, (1R, 4S)-1-아자비시클로[2,2,1]헵탄-3-온, 및 (1R, 4S)-1-아자비시클로[2,2,1]헵탄-3-온의 안정되고 보관하기 쉬운 디-p-톨루오일-D-타르타르산 헤미염을 수득하기 위한 효과적인 수단을 제공하는 것이다. 공개된 절차보다 2 단계 이상 적은 단계를 포함하고, 상업용에 적당한 규모로 쉽게 실시된다. 더우기, 저온 반응, 잠재적으로 위험한 산화 단계, 및 독성이 있는 크롬산의 사용을 피한다. 예기치 않게, 본 발명의 분리 절차는 2 대 1 염(헤미염)의 형성에 효과적으로 이용되는 각각의 분리제, 디-p-톨루오일-L-타르타르산 또는 디-p-톨루오일-D-타르타르산의 카르복실산 기 두 곳에의, 염을 제공한다. 따라서, 예상보다 적은 양의 분리제가 사용되어 공정이 실행될 수 있으므로, 보다 경제적인 방법이 된다. 더우기, 본 발명자들은, 본 발명의 분리 절차에 의해 1-아자비시클로[2,2,1]헵탄-3-온 유리 염기의 종래의 단리 단계가 필요없이, 약리학적으로 잇점이 있는 화합물로 전환될 수 있는 안정되고, 보관하기 쉬운 염이 수득된다는 것을 뜻밖에 발견하였다. 본 방법은 적절한 용매 또는 용매 혼합물중에 (±)-1-아자비시클로[2,2,1]헵탄-3-온과 디-p-톨루오일-L-타르타르산을 배합하여, 침전물이 형성되게 하고, 고체의 침전된 (1S, 4R)-1-아자비시클로[2,2,1]헵탄-3-온 헤미염을 모으거나, 또는 적절한 용매 또는 용매 혼합물중에 (±)-1-아자비시클로[2,2,1]헵탄-3-온과 디-p-톨루오일-D-타르타르산을 배합하여, 침전물이 형성되게 하고, 침전된 (1R, 4S)-1-아자비시클로[2,2,1]헵탄-3-온 헤미염을 회수하는 단계를 포함한다(comprises). 각각의 헤미염(헤미타르트레이트)은 헤미염으로 보관될 수 있거나, 또는 염기와 반응시켜 각각의 1-아자비시클로[2,2,1]헵탄-3-온 유리 염기를 생성시킬 수 있다.
본 발명은 (1S, 4R)-1-아자비시클로[2,2,1]헵탄-3-온, (1S, 4R)-1-아자비시클로[2,2,1]헵탄-3-온의 디-p-톨루오일-L-타르타르산 헤미염, (1R, 4S)-1-아자비시클로[2,2,1]헵탄-3-온 및 (±)-1-아자비시클로[2,2,1]헵탄-3-온으로부터의 (1R, 4S)-1-아자비시클로[2,2,1]헵탄-3-온의 디-p-톨루오일-D-타르타르산 헤미염의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명은 하기의 화합물 및 그의 제조 방법을 제공한다.
및
(±)-1-아자비시클로[2,2,1]헵탄-3-온은 공지된 방법으로 제조될 수 있다. 예를 들어, 문헌[Saunders et al., J. Chem. Soc., Chem. Commun., 24, 1618-9 (1988); Street et al., J. Med. Chem., 33, 2690-7 (1990); 유럽 공개 특허 출원 제307,140 A1호, 동 제414,394 A2호, 미국 특허 제5,217,975호, 동 제5,405,853호, 및 유럽 공개 특허 출원 제239,309 A2호]을 참조할 수 있다. (1S, 4R)-1-아자비시클로[2,2,1]헵탄-3-온은 양성자성 용매 또는 그의 혼합물, 또는 비양성자성 용매 또는 그의 혼합물중에 라세미 (±)-1-아자비시클로[2,2,1]헵탄-3-온과 디-p-톨루오일-L-타르타르산을 배합하여, 침전물이 형성되게 하고, 고체 침전물을 모음으로써 (±)-1-아자비시클로[2,2,1]헵탄-3-온으로부터 수득될 수 있다. (1R, 4S) 이성질체, (1R, 4S)-1-아자비시클로[2,2,1]헵탄-3-온은 유사한 용매 또는 용매 혼합물중에 (±)-1-아자비시클로[2,2,1]헵탄-3-온과 디-p-톨루오일-D-타르타르산을 배합하여, 침전물이 형성되게 하고, 고체 침전물을 모음으로써 (±)-1-아자비시클로[2,2,1]헵탄-3-온으로부터 수득될 수 있다. (1S, 4R)-1-아자비시클로[2,2,1]헵탄-3-온, 디-p-톨루오일-L-타르타르산 헤미염 및 그에 상응하는 유리 염기, (1S, 4R)-1-아자비시클로[2,2,1]헵탄-3-온의 제조를 위한 반응 절차를 하기의 반응식 I에 도식적으로 나타내었다.
반응식 I은 양성자성 용매 또는 그의 혼합물, 또는 비양성자성 용매 또는 그의 혼합물중에 (±)-1-아자비시클로[2,2,1]헵탄-3-온과 디-p-톨루오일-L-타르타르산을 배합하여, 침전물이 형성되게 하고, 디-p-톨루오일-L-타르타르산 헤미염에 해당하는 고체 침전물을 모아 염기로 처리하여 유리 염기를 수득하는 단계를 포함하는, (±)-1-아자비시클로[2,2,1]헵탄-3-온으로부터 (1S, 4R)-1-아자비시클로[2,2,1]헵탄-3-온의 디-p-톨루오일-L-타르타르산 헤미염을 수득하기 위한 방법 및 (±)-1-아자비시클로[2,2,1]헵탄-3-온으로부터 (1S, 4R)-1-아자비시클로[2,2,1]헵탄-3-온을 수득하기 위한 방법을 도식적으로 나타낸 것이다. 반응식 II는 디-p-톨루오일-D-타르타르산을 사용하는 상기와 동일한 반응 절차를 나타낸 것으로, 그 절차에 따라 (1R, 4S)-1-아자비시클로[2,2,1]헵탄-3-온의 디-p-톨루오일-D-타르타르산 헤미염을 침전시키고, 그로부터 유리 염기 (1R, 4S)-1-아자비시클로[2,2,1]헵탄-3-온을 생성시킬 수 있다.
(±)-1-아자비시클로[2,2,1]헵탄-3-온은 본 발명에 따라 분리될 수 있다. 즉, 디-p-톨루오일-L-타르타르산 또는 디-p-톨루오일-D-타르타르산으로 선택적으로 결정화시킴으로써 거울상 이성질체를 분리시킬 수 있다. (±)-1-아자비시클로[2,2,1]헵탄-3-온과 디-p-톨루오일-L-타르타르산 또는 디-p-톨루오일-D-타르타르산 중의 하나(둘다는 아님)를 알콜, 에테르, 에스테르, 니트릴, 물과 1종 이상의 알콜과의 혼합물, 또는 상기 언급된 용매의 혼합물과 같은 용매중에서 배합시킬 수 있다. 적당한 알콜의 예로는 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로필 알콜, n-부탄올, tert-부탄올 등이 있다. 적당한 에테르의 예로는 디에틸 에테르, tert-부틸메틸 에테르, 테트라히드로푸란 등이 있다. 적당한 에스테르의 예로는 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, n-부틸 아세테이트 등이 있다. 적당한 니트릴의 예로는 아세토니트릴 등이 있다. 이 용매의 목록은 예시한 것이지 그에 제한되는 것은 아니다.
주어진 용매 혼합물이 적당한지는 각 헤미타르트레이트 염의 시드 결정(seed crystals)의 존재하에서 (±)-1-아자비시클로[2,2,1]헵탄-3-온과 특정 디-p-톨루오일타르타르산을 그 용매 혼합물에 첨가함으로써 쉽게 평가할 수 있다. 침전물을 모아 그 양을 중량적으로 측정할 수 있다. 그의 순도는 키랄 흡착제를 사용하여 HPLC로 평가할 수 있다. 이러한 측정법은 당업계의 숙련자에 의해 쉽게 수행된다. 바람직한 순도, 일반적으로는 1-아자비시클로[2,2,1]헵탄-3-온 이성질체에 대하여 90%를 초과하는 순도, 및 충분한 양(즉, 용해도가 너무 크지 않는)의 용매 또는 용매 혼합물이 본 명세서에서 사용되는 용어인, "선택적 결정화에 효과적인" 용매 또는 용매 혼합물이다.
일반적으로, 1-아자비시클로[2,2,1]헵탄-3-온의 (1S, 4R) 이성질체는 디-p-톨루오일-L-타르타르산과 대략 2 대 1 염으로서 용액으로부터 침전된다. 높은 이성질체 순도의 생성물을 수득하기 위해서는 디-p-톨루오일-L-타르타르산을 부족하게 사용하는 것이 바람직하다. 보다 낮은 이성질체 순도가 생성물에서 묵인될 수 있을 경우에는, 추가의 디-p-톨루오일-L-타르타르산을 결정화 시킬 때 사용할 수 있다. 예를 들어, 디-p-톨루오일타르타르산에 대한 화학양론적 양은 바람직한 이성질체의 헤미타르트레이트 형성에 근거하여 계산된다. 즉, 1몰의 라세미 (±)-1-아자비시클로[2,2,1]헵탄-3-온은 0.5몰의 (1S, 4R) 이성질체, 또는 0.5몰의 대응물을 포함할 것이다. 헤미타르트레이트가 반응에서 형성되기 때문에, 1몰의 디-p-톨루오일-L-타르타르산은 2몰의 대응물에 해당된다. 따라서, (±)-1-아자비시클로[2,2,1]헵탄-3-온의 1몰에 대하여, 각각의 헤미타르트레이트를 형성시키는 데 필요한 디-p-톨루오일-L-타르타르산의 화학양론적 양은 0.25몰이다. 그러나, 일반적으로 생성물의 이성질체 순도를 강화시키는 것이 바람직하다. 강화된 이성질체 순도는 각각의 디-p-톨루오일타르타르산을 그의 화학양론적 양의 50% 내지 약 95%, 더욱 바람직하게는 약 70% 내지 90% 사용함으로써 달성될 수 있다. 따라서, (±)-1-아자비시클로[2,2,1]헵탄-3-온의 라세미 혼합물 1몰을 분리하여 실질적으로 순수한 (1S, 4R)-1-아자비시클로[2,2,1]헵탄-3-온 디-p-톨루오일-헤미-(L)-타르트레이트를 단리하기 위해서는, 대략 0.20몰의 디-p-톨루오일-헤미-L-타르타르산이 사용될 수 있다. 유사하게, (1R, 4S) 이성질체를 단리할 경우, 디-p-톨루오일-D-타르타르산이 사용되어, (1R, 4S) 이성질체는 분리제와 2 대 1 염(헤미염;헤미타르트레이트)형태로 침전된다.
헤미타르트레이트 염으로부터 각각의 디-p-톨루오일 타르타르산을 제거하여 각각의 이성질체-고농도 1-아자비시클로[2,2,1]헵탄-3-온 유리 염기를 수득하는 것은 당업계의 숙련자들에게 널리 공지되어 있는 방법으로 달성될 수 있거나, 또는 수성 염산과 같은 산성 수성 상, 및 tert-부틸메틸 에테르와 같은 유기 상 사이에 염을 분배시킴으로써 달성될 수 있다. 이어서 산성 수성 상을 농축시키고, 탄산 칼륨, 수산화 나트륨 등과 같은 염기를 첨가함으로써 염기성으로 만들 수 있다. 에틸 아세테이트, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름 등과 같은 적절한 용매로 수성 상을 추출하고 유기 추출액을 증류시켜 용매를 제거하면 농축 (1S, 4R)-1-아자비시클로[2,2,1]헵탄-3-온이 수득된다.
용액으로부터 침전시켜 요구되는 이성질체를 그의 각각의 디-p-톨루오일 헤미타르트레이트 염 형태로 분리한 후, 추가량의 특정 디-p-톨루오일타르타르산을 모액에 첨가하고 추가량의 헤미염이 침전되기 충분한 온도로 냉각시킴으로써 다소 덜 순수한 두번째 결정을 모을 수 있다. 일반적으로, 상기의 온도는 첫번째 침전(결정화)시킬 때의 온도보다 낮다. 두 침전은 요구되는 이성질체적으로 순수한 생성물의 시드 결정을 첨가하면 유리하게 촉진된다.
침전되지 않은 이성질체를 단리하는 것이 바람직할 경우, 디-p-톨루오일타르타르산의 필요양을 용액에 첨가하여 첨전물을 상기와 같이 모을 수 있다. 예를 들어, 디-p-톨루오일-L-타르타르산을 (±)-1-아자비시클로[2,2,1]헵탄-3-온에 첨가하여 (1S, 4R)-1-아자비시클로[2,2,1]헵탄-3-온의 디-p-톨루오일-L-헤미타르트레이트를 첨전시킨 후, 두번째의 다소 덜 순수한 (1S, 4R)-1-아자비시클로[2,2,1]헵탄-3-온을 회수하기 위하여 추가량의 디-p-톨루오일-L-타르타르산을 첨가할 수 있다. 이어서, (1R, 4S) 이성질체가 다량인 1-아자비시클로[2,2,1]헵탄-3-온을 당업계의 숙련자들에게 널리 공지된 방법으로 모액으로부터 단리시킬 수 있다.
좀더 정제하기 위하여 바람직한 이성질체의 농도가 강화된 혼합물을 배합하는 것이 전적으로 가능하며, 바람직하다. 예를 들어, 이성질체 순도가 90% 미만으로 (1S, 4R)-1-아자비시클로[2,2,1]헵탄-3-온의 헤미타르트레이트를 포함하는 혼합물을 배합하고 재결정시키거나, 또는 각각의 유리 염기로 전환시키고, 디-p-톨루오일-L-타르타르산으로 재침전시켜 일반적으로는 95%를 초과하는 고순도의 헤미타르트레이트를 수득할 수 있다. 모액은 여전히 잔류한 (1S, 4R)-이성질체를 포함하고 있어, 다른 유사한 모액 분액과 추가의 정제를 위해 배합할 수 있다. 이런 방식으로, 고가의 출발 물질을 경제적인 형태로 보존할 수 있다. 디-p-톨루오일-L-타르타르산 및 디-p-톨루오일-D-타르타르산 분리제는 1-아자비시클로[2,2,1]헵탄-3-온 유리 염기를 유리시킨 후 자체로 분리되고, 종래의 기술로 정제될 수 있다.
본 발명자들은 (L) 및 (D) 디-p-톨루오일타르트르산을 사용하면 (±)-1-아자비시클로[2,2,1]헵탄-3-온을 (1S, 4R) 및 (1R, 4S) 이성질체로 상기와 같이 효과적으로 분리된다는 것에 매우 놀랐다. 단지 1몰의 분리제를 사용하여 2몰의 1-아자비시클로[2,2,1]헵탄-3-온이 분리되는, 각각의 헤미타르트레이트가 형성된다는 것에 훨씬 더 놀랐다. 이 방법은 효과적일 뿐만 아니라, 가장 중요하게는, 저온, 잠재적으로 위험한 산화 반응, 또는 삼산화 크롬과 같은 환경적으로 문제가 되는 발암성 산화제의 사용이 모두 필요없이, 공업적인 규모의 양으로 실시될 수 있다.
본 발명의 방법은 저장시 안정한 염 형태로 요구되는 이성질체를 단리할 수 있게 한다. 따라서, 또한 본 발명에 의하여 하기의 신규 화합물이 제공된다.
및
본 발명의 방법의 화합물은 수화물 또는 용매화물의 형태로 존재할 수 있거나 단리될 수 있을 뿐만 아니라, 헤미타르트레이트 그 자체, 및 본 발명의 범위 내라고 생각되는 모든 화합물이 포함된다.
하기의 실시예는 본 발명의 특정 실시양태를 예시하려는 의도이며, 어느 방식으로든, 청구항을 포함하는 명세서의 범위를 제한하려는 의도는 아니다.
<실시예 1>
(1S, 4R)-1-아자비시클로[2,2,1]헵탄-3-온, 디-p-톨루오일-L-타르타르산 헤미염의 형성
디-p-톨루오일-L-타르타르산(20.0kg, 51.8mol)을 아세토니트릴(55kg)중에 용해시키고 교반하면서 40 내지 43℃로 가열하였다. (1S, 4R)-1-아자비시클로[2,2,1]헵탄-3-온, 디-p-톨루오일-L-타르타르산 헤미염의 시드 결정(0.1kg)을 첨가하였다. (±)-1-아자비시클로[2,2,1]헵탄-3-온(에틸 아세테이트 26.1kg중에 용해된 28.8kg, 259mol)을 아세토니트릴(115kg)중에 용해시키고 40 내지 43℃로 가열하였다. (±)-1-아자비시클로[2,2,1]헵탄-3-온 용액을 디-p-톨루오일-L-타르타르산 용액에 2시간 동안 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 20 내지 25℃로 냉각시켰다. 고체 생성물을 여과시켜 모으고 차가운 아세토니트릴(40kg)로 세척하였다. 생성물을 40 내지 45℃, 감압(2 mmHg)하에서 21 내지 22시간 동안 건조시켜 27.0kg의 생성물을 수득하였다.
키랄 HPLC: (Chiralpak AD(Chiral Technologies, Inc. 제품, 미국 펜실바니아주 엑톤 소재) 헥산/IPA/DEA, 70:30:0.1(용액 농도; 디에틸아민 5방울이 포함된 약 5mL의 이소프로필 알콜중에 용해되어 있는 약 40mg의 시료)) 거울상 이성질체 순도 97.2% (1S, 4R)-1-아자비시클로[2,2,1]헵탄-3-온.
1H-NMR(DMSO, 200MHz): δ 9.6(s(broad), 1H), 7.87(d, 2H, J=8.1Hz), 7.35(d, 2H, J=8.1Hz), 5.69(s, 1H), 3.28-2.99(m, 4H), 2.92-2.81(m, 3H), 2.38(s, 3H), 2.19-2.02(m, 1H), 1.71-1.58(m, 1H).
13C-NMR(DMSO, 50MHz): δ 213.2, 168.5, 164.8, 143.8, 129.3, 129.2, 126.7, 72.4, 62.1, 58.0, 50.9, 47.4, 24.2, 21.1.
IR(KBr): 700.0, 757.9, 1112.7, 1128.2, 1172.5, 1268.9, 1342.2, 1612.2, 1718.3, 1772.3, 2989.1, 3008.4 cm-1.
추가의 물질을 하기 절차에 의해 여액으로부터 수득할 수 있다.
디-p-톨루오일-L-타르타르산(7.5kg, 19mol)을 20 내지 25℃에서 아세토니트릴(7.5kg)중에 용해시켰다. 디-p-톨루오일-L-타르타르산 용액을 아세토니트릴 여액에 첨가하였다. (1S, 4R)-1-아자비시클로[2,2,1]헵탄-3-온, 디-p-톨루오일-L-타르타르산 헤미염의 시드 결정(0.05kg)을 첨가하였다. 혼합물을 0 내지 5℃로 냉각시키고 1 내지 2시간 동안 교반시켰다. 고체를 여과하여 모으고 차가운 아세토니트릴(20kg)로 세척하였다. 고체를 40 내지 45℃, 감압(4 mmHg)하에서 19시간 동안 건조시켜 6.1kg의 조 생성물을 수득하였다. 키랄 HPLC: 91.1% (1S, 4R)-1-아자비시클로[2,2,1]헵탄-3-온. 조 생성물(6.1kg, 20mol)을 메탄올(6.1kg)중에 용해시켜 20 내지 25℃에서 이소프로필 알콜(45L)과 (1S, 4R)-1-아자비시클로[2,2,1]헵탄-3-온, 디-p-톨루오일-L-타르타르산 헤미염 시드 결정(0.04kg)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 20 내지 25℃에서 교반시켰다. 고체를 여과시켜 모으고 이소프로필 알콜(15L)로 세척하였다. 생성물을 40 내지 45℃, 감압(3 mmHg)하에서 20 내지 21시간 동안 건조시켜 4.6kg의 생성물을 수득하였다. 키랄 HPLC: 98.4% (1S, 4R)-1-아자비시클로[2,2,1]헵탄-3-온.
<실시예 2>
(1S, 4R)-1-아자비시클로[2,2,1]헵탄-3-온, 디-p-톨루오일-L-타르타르산 헤미염의 형성
(±)-1-아자비시클로[2,2,1]헵탄-3-온(15g, 135mmol)을 아세토니트릴(60g)중에 용해시켰다. 용액을 40 내지 43℃로 가열하였다. (1S, 4R)-1-아자비시클로[2,2,1]헵탄-3-온, 디-p-톨루오일-L-타르타르산 헤미염의 시드 결정을 첨가하였다. 아세토니트릴(29g)중에 용해되어 있는 디-p-톨루오일-L-타르타르산(10.4g, 34mmol)을 2.25시간 동안 적가하였다. 혼합물을 25℃로 냉각시켰다. 혼합물을 여과하고 아세토니트릴(30g, 23℃)로 세척하였다. 고체를 60℃, 감압하에서 건조시켜 백색 고체로서 13.48g의 생성물을 수득하였다. 키랄 HPLC: 98.3% (1S, 4R)-1-아자비시클로[2,2,1]헵탄-3-온.
<실시예 3>
(1S, 4R)-1-아자비시클로[2,2,1]헵탄-3-온의 형성
(1S, 4R)-1-아자비시클로[2,2,1]헵탄-3-온, 디-p-톨루오일-L-타르타르산 헤미염(14.3g, 0.047mol)을 tert-부틸메틸에테르(200g)중에 넣고 1몰의 수성 염산 용액(130mL)으로 추출하였다. 수성 추출액을 70℃에서 감압하에서 농축시켰다. 에틸 아세테이트(30g) 및 포화 수성 탄산 칼륨(7g)을 첨가하였다. 층을 분리시키고 수성층을 에틸 아세테이트(20g)로 추출하였다. 두 에틸 아세테이트 용액을 합하고 용매를 22℃, 감압하에서 제거하여 3.4g의 (1S, 4R)-1-아자비시클로[2,2,1]헵탄-3-온을 수득하였다. HPLC: (Zorbax 300-SCX(MAC-MOD Analytical, Inc. 제품, 미국 펜실바니아주 채즈 포드 소재) 0.03 몰 KH2PO4(H3PO4로 pH를 2.5로 조정)/메탄올, 1:1) 순도 96%.
<실시예 4>
(1R, 4S)-1-아자비시클로[2,2,1]헵탄-3-온, 디-p-톨루오일-D-타르타르산 헤미염의 형성
(±)-1-아자비시클로[2,2,1]헵탄-3-온(15g, 135mmol)을 아세토니트릴(대략 60g)중에 용해시켰다. 용액을 40 내지 43℃로 가열하였다. (1R, 4S)-1-아자비시클로[2,2,1]헵탄-3-온, 디-p-톨루오일-D-타르타르산 헤미염의 시드 결정을 첨가하였다. 아세토니트릴(대략 29g)중에 용해되어 있는 디-p-톨루오일-D-타르타르산(10.4g, 34mmol)을 적가하였다. 혼합물을 25℃로 냉각시켰다. 혼합물을 여과하고 고체를 아세토니트릴로 세척하였다. 고체를 감압하에서 건조시켜 백색 고체로서 생성물을 수득하였다.
<실시예 5>
(1R, 4S)-1-아자비시클로[2,2,1]헵탄-3-온의 형성
(1S, 4R)-1-아자비시클로[2,2,1]헵탄-3-온, 디-p-톨루오일-L-타르타르산 헤미염(14.3g, 0.047mol)을 tert-부틸메틸에테르(대략 200g)중에 넣고 1몰의 수성 염산 용액(대략 130mL)으로 추출하였다. 수성 추출액을 감압하에서 농축시켰다. 에틸 아세테이트(대략 30g) 및 포화 수성 탄산 칼륨(대략 7g)을 첨가하였다. 층을 분리시키고 수성층을 에틸 아세테이트(대략 20g)로 추출하였다. 두 에틸 아세테이트 용액을 합하고 용매를 감압하에서 제거하여 (1R, 4S)-1-아자비시클로[2,2,1]헵탄-3-온을 수득하였다.
<실시예 6>
(4R)-1-아자비시클로[2,2,1]헵탄-3-온, O-[3-(3-메톡시페닐)-2-프로피닐)옥심의 형성
분리된 헤미타르트레이트 염의 유용성에 대해 이 실시예에서 설명한다. (1S, 4R)-1-아자비시클로[2,2,1]헵탄-3-온, 디-p-톨루오일-L-타르타르산 헤미염(4.57g) 및 O-(m-메톡시페닐프로파르길)-히드록시아민 옥실레이트(3.26g)를 디메틸술폭사이드(DMSO)(20mL)중에 용해시켰다. 트리에틸아민(7.0g)을 20℃에서 첨가하였다. 실온에서 하루 방치한 후, 추가의 O-(m-메톡시페닐프로파르길)-히드록시아민 옥실레이트(0.56g) 및 트리에틸아민(1.2g)을 첨가하였다. 다시 실온에서 6일 방치한 후, 추가의 O-(m-메톡시페닐프로파르길)-히드록시아민 옥실레이트(0.76g) 및 트리에틸아민(2g)을 첨가하였다. 실온에서 하루 방치한 후, 혼합물을 1½시간 동안 60 내지 70℃로 가열하였다. 대략 35g 중량의 균일 용액이 수득될 때까지 감압하에서 증류시켜 혼합물의 부피를 감소시켰다. 혼합물을 물(10mL), 포화 수성 중탄산 나트륨 용액(30mL) 및 tert-부틸메틸에테르(30mL)와 배합하였다. 혼합물을 여과하고 상을 분리시켰다. 수성 상을 tert-부틸메틸에테르(3 X 50mL)로 추출하였다. tert-부틸메틸에테르 추출액을 합하고 용매를 감압하에서 제거하여 (4R)-1-아자비시클로[2,2,1]헵탄-3-온, O-[3-(3-메톡시페닐)-2-프로피닐]옥심(4.33g)을 E 및 Z 이성질체의 혼합물로서 수득하였다. 오일을 tert-부틸메틸에테르(25mL)중에 용해시키고 수성 시트르산(1 X 20mL, 및 0.33M의 1 X 10mL)으로 추출하였다. 수성 추출액을 합하고 pH를 중탄산 나트륨으로 8.5로 조정하였다. 수성 혼합물을 tert-부틸메틸에테르(2 X 25mL)로 추출하였다. tert-부틸메틸에테르 추출물을 합하고 물(10mL)로 추출하였다. 유기 상을 40 내지 48℃, 감압하에서 농축시켜 (4R)-1-아자비시클로[2,2,1]헵탄-3-온, O-[3-(3-메톡시페닐)-2-프로피닐]옥심 3.52g을 수득하였다. HPLC: (Zorbax SB-CN(MAC-MOD Analytical, Inc. 제품, 미국 펜실바니아주 채즈 포드 소재) 0.05 몰 트리에틸아민(H3PO4로 pH를 3으로 조정)/아세토니트릴/메탄올, 8:1:1) 순도 98%(E 및 Z 이성질체의 39:61 혼합물로서 면적비로 구함), 디-p-톨루오일-L-타르타르산 함량 < 0.05%.
실시예 6에서 유리 염기의 단리가 전혀 필요없는 각각의 헤미타르트레이트 염의 유용성을 설명하였다. 실시예 6 특히 Z-이성질체의 생성물은 항무스카린 활성을 나타낸다고 공지되어 있다.
(1S, 4R)-1-아자비시클로[2,2,1]헵탄-3-온/디-p-톨루오일-L-타르타르산, 및 (1R, 4S)-1-아자비시클로[2,2,1]헵탄-3-온/디-p-톨루오일-D-타르타르산의 짝 화합물에 대해 청구항에서 사용되는 "둘 다가 아닌 실질적으로 하나(substantially one but not both)"라는 용어는 다른 화합물 짝이 없는 것이 아니라 우세하게 한 화합물 짝이 포함되는 분리가능한 혼합물을 의미한다. 이 용어는 분리가능한 혼합물이 다른 화합물 짝이 없는 단순한 의미가 아니라, 다른 화합물 짝이 존재할 경우, 바람직한 디-p-톨루오일타르트레이트 헤미염이 다량 함유된 침전물을 수득하는 데 방해가 되지 않는 농도의 양으로 존재한다는 것을 의미한다. 이성질체/디-p-톨루오일타르타르산 짝의 묵인 될만한 "바람직하지 못한 양"이란 용어는 또한 "비농축 방해 양(non-enrichment interfering amount)"으로 표현될 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 "실질적으로 거울상 이성질체적으로 순수한(substantially enantiomerically pure)" 및 유사한 용어는 당업계의 숙련자에겐 이해되는 용어이다. 실질적으로 거울상 이성질체적 순도란 해당되는 이성질체에 대해 90% 초과, 더욱 바람직하게는 95% 초과, 가장 바람직하게는 98%를 초과하는 순도이다.
본 발명을 충분히 설명하였으므로, 본 명세서에서 설명한 바와 같이 본 발명의 취지 또는 범위를 벗어남없이 많은 변형 및 개조를 할 수 있다는 것을 당업자는 알 것이다.
Claims (19)
- a) 1종 이상의 양성자성 및(또는) 비양성자성 용매를 포함하는 선택적 결정화에 효과적인 용매중에 (1R, 4S)- 및 (1S, 4R)-1-아자비시클로[2,2,1]헵탄-3-온의 혼합물을 용해시켜 분리가능한 혼합물을 형성시키고,b) b)i) (1S, 4R)-1-아자비시클로[2,2,1]헵탄-3-온 및 디-p-톨루오일-L-타르타르산의 화합물 짝, 또는 b)ii) (1R, 4S)-1-아자비시클로[2,2,1]헵탄-3-온 및 디-p-톨루오일-D-타르타르산의 화합물 짝이 둘 다가 아닌 실질적으로 하나(substantially one but not both)가 상기의 분리가능한 혼합물에 존재하도록 디-p-톨루오일타르타르산 이성질체를 분리가능한 혼합물과 배합하고,c) c)i) (1S, 4R)-1-아자비시클로[2,2,1]헵탄-3-온, 디-p-톨루오일-L-타르타르산 헤미염, 또는 c)ii) (1R, 4S)-1-아자비시클로[2,2,1]헵탄-3-온, 디-p-톨루오일-D-타르타르산 헤미염을 포함하는 침전물이 형성하게 하고, 상기의 분리가능한 혼합물의 모액으로부터 침전물을 분리하는 단계를 포함하고,c)i)를 포함하는 침전물은 분리가능한 혼합물이 b)i)를 포함할 때 수득되고, c)ii)를 포함하는 침전물은 분리가능한 혼합물이 b)ii)를 포함할 때 수득되며,헤미염이 (±)-1-아자비시클로[2,2,1]헵탄-3-온의 요구되는 이성질체에 대해 농축된 이성질체 순도를 가지는, (±)-1-아자비시클로[2,2,1]헵탄-3-온의 요구되는 (1R, 4S) 또는 (1S, 4R) 이성질체 중 어느 하나의 분리 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 하나의 요구되는 이성질체가 (1S, 4R)-1-아자비시클로[2,2,1]헵탄-3-온이고, 상기 디-p-톨루오일타르타르산이 디-p-톨루오일-L-타르타르산이며, 상기 침전물이 (1S, 4R)-1-아자비시클로[2,2,1]헵탄-3-온, 디-p-톨루오일-L-타르타르산 헤미염을 포함하는 것인 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 하나의 요구되는 이성질체가 (1R, 4S)-1-아자비시클로[2,2,1]헵탄-3-온이고, 상기 디-p-톨루오일타르타르산이 디-p-톨루오일-L-타르타르산이며, 상기 침전물이 (1R, 4S)-1-아자비시클로[2,2,1]헵탄-3-온, 디-p-톨루오일-D-타르타르산 헤미염을 포함하는 것인 방법.
- 제2항에 있어서, 상기 디-p-톨루오일-L-타르타르산을, 분리가능한 혼합물내에 포함된 (1S, 4R) 이성질체의 양으로부터 헤미염으로서 계산된 화학양론적 양의 약 50% 내지 약 100%의 양으로, 분리가능한 혼합물과 배합하는 것인 방법.
- 제2항에 있어서, 상기 디-p-톨루오일-L-타르타르산을, 분리가능한 혼합물내에 포함된 (1S, 4R) 이성질체의 양으로부터 헤미염으로서 계산된 화학양론적 양의 약 70% 내지 약 90%의 양으로, 분리가능한 혼합물과 배합하는 것인 방법.
- 제3항에 있어서, 상기 디-p-톨루오일-D-타르타르산을, 분리가능한 혼합물내에 포함된 (1R, 4S) 이성질체의 양으로부터 헤미염으로서 계산된 화학양론적 양의 약 50% 내지 약 100%의 양으로, 분리가능한 혼합물과 배합하는 것인 방법.
- 제3항에 있어서, 상기 디-p-톨루오일-D-타르타르산을, 분리가능한 혼합물내에 포함된 (1R, 4S) 이성질체의 양으로부터 헤미염으로서 계산된 화학양론적 양의 약 70% 내지 약 90%의 양으로, 분리가능한 혼합물과 배합하는 것인 방법.
- 제1항에 있어서, 선택적 결정화 용매가 1종 이상의 알콜 용매, 에테르 용매, 에스테르 용매, 및 니트릴 용매를 포함하는 것인 방법.
- 제1항에 있어서, 선택적 결정화 용매가 아세토니트릴, 에틸 아세테이트 및 이소프로필 알콜을 포함하는 군으로부터 선택되는 것인 방법.
- a) 1종 이상의 양성자성 및(또는) 비양성자성 용매를 포함하는 선택적 결정화에 유효한 용매중에 (1R, 4S)- 및 (1S, 4R)-1-아자비시클로[2,2,1]헵탄-3-온의 혼합물을 용해시켜 분리가능한 혼합물을 형성시키고,b) 디-p-톨루오일-L-타르타르산을 분리가능한 혼합물과 배합하고,c) 분리가능한 혼합물내에 초기에 존재하는 (1S, 4R)-1-아자비시클로[2,2,1]헵탄-3-온의 비율에 대해 강화된 이성질체 순도를 가진 헤미염인, (1S, 4R)-1-아자비시클로[2,2,1]헵탄-3-온, 디-p-톨루오일-L-타르타르산 헤미염을 포함하는 침전물이 형성하도록 하고, 분리가능한 혼합물의 모액으로부터 침전물을 분리하는 단계를 포함하는, (1S, 4R)-1-아자비시클로[2,2,1]헵탄-3-온의 분리 방법.
- 제10항에 있어서, 상기 디-p-톨루오일-L-타르타르산을, 분리가능한 혼합물내에 포함된 (1S, 4R) 이성질체의 양으로부터 헤미염으로서 계산된 화학양론적 양의 약 50% 내지 약 100%의 양으로, 분리가능한 혼합물과 배합하는 것인 방법.
- 제10항에 있어서, 상기 디-p-톨루오일-L-타르타르산을, 분리가능한 혼합물내에 포함된 (1S, 4R) 이성질체의 양으로부터 헤미염으로서 계산된 화학양론적 양의 약 70% 내지 약 90%의 양으로, 분리가능한 혼합물과 배합하는 것인 방법.
- a) 1종 이상의 양성자성 및(또는) 비양성자성 용매를 포함하는 선택적 결정화에 유효한 용매중에 (1R, 4S)- 및 (1S, 4R)-1-아자비시클로[2,2,1]헵탄-3-온의 혼합물을 용해시켜 분리가능한 혼합물을 형성시키고,b) 디-p-톨루오일-D-타르타르산을 분리가능한 혼합물과 배합하고,c) 분리가능한 혼합물내에 초기에 존재하는 (1R, 4S)-1-아자비시클로[2,2,1]헵탄-3-온의 비율에 대해 강화된 이성질체 순도를 가진 헤미염인, (1R, 4S)-1-아자비시클로[2,2,1]헵탄-3-온, 디-p-톨루오일-D-타르타르산 헤미염을 포함하는 침전물이 형성하도록 하고, 분리가능한 혼합물의 모액으로부터 침전물을 분리하는 단계를 포함하는, (1R, 4S)-1-아자비시클로[2,2,1]헵탄-3-온의 분리 방법.
- 제13항에 있어서, 상기 디-p-톨루오일-D-타르타르산을, 분리가능한 혼합물내에 포함된 (1R, 4S) 이성질체의 양으로부터 헤미염으로서 계산된 화학양론적 양의 약 50% 내지 약 100%의 양으로, 분리가능한 혼합물과 배합하는 것인 방법.
- 제13항에 있어서, 상기 디-p-톨루오일-D-타르타르산을, 분리가능한 혼합물내에 포함된 (1R, 4S) 이성질체의 양으로부터 헤미염으로서 계산된 화학양론적 양의 약 70% 내지 약 90%의 양으로, 분리가능한 혼합물과 배합하는 것인 방법.
- 화합물을 포함하는 조성물.
- 화합물을 포함하는 조성물.
- 제16항의 화합물의 수화물, 용매화물 및 그의 혼합물을 포함하는 조성물.
- 제17항의 화합물의 수화물, 용매화물 및 그의 혼합물을 포함하는 조성물.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US3628597P | 1997-01-27 | 1997-01-27 | |
| US60/036,285 | 1997-01-27 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20000070367A true KR20000070367A (ko) | 2000-11-25 |
Family
ID=21887726
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1019997006600A KR20000070367A (ko) | 1997-01-27 | 1998-01-27 | (1ｓ, 4ｒ)-1-아자비시클로[2,2,1]헵탄-3-온 및 (1ｒ, 4ｓ)-1-아자비시클로[2,2,1]헵탄-3-온의 제조 방법 |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6121306A (ko) |
| EP (1) | EP0968212B1 (ko) |
| JP (1) | JP2001511133A (ko) |
| KR (1) | KR20000070367A (ko) |
| AR (1) | AR011574A1 (ko) |
| AT (1) | ATE216391T1 (ko) |
| AU (1) | AU728324B2 (ko) |
| BR (1) | BR9807519A (ko) |
| CA (1) | CA2269683A1 (ko) |
| CO (1) | CO5031243A1 (ko) |
| DE (1) | DE69804951T2 (ko) |
| DK (1) | DK0968212T3 (ko) |
| ES (1) | ES2176958T3 (ko) |
| GT (1) | GT199800020A (ko) |
| HN (1) | HN1998000013A (ko) |
| HR (1) | HRP980037B1 (ko) |
| IL (1) | IL129511A (ko) |
| MX (1) | MXPA99003600A (ko) |
| NZ (1) | NZ335782A (ko) |
| PA (1) | PA8445501A1 (ko) |
| PE (1) | PE57299A1 (ko) |
| PT (1) | PT968212E (ko) |
| SV (1) | SV1998000012A (ko) |
| TW (1) | TW409126B (ko) |
| UY (1) | UY24858A1 (ko) |
| WO (1) | WO1998032759A1 (ko) |
| ZA (1) | ZA98616B (ko) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1726583A3 (en) * | 2003-06-18 | 2007-05-09 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | Fluvastatin sodium crystal form LXXIX, processes for preparing it, compositions containing it and methods of using it. |
| US20050192298A1 (en) * | 2004-02-27 | 2005-09-01 | Pfizer Inc | Crystal forms of E-2-Methoxy-N-(3-{4-[3-methyl-4-(6-methyl-pyridin-3-yloxy)-phenylamino]-quinazolin-6-yl}-allyl)-acetamide |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5346911A (en) * | 1990-03-06 | 1994-09-13 | Warner-Lambert Company | Azabicyclo and azacyclo oxime and amine cholinergic agents and methods of treatment |
-
1998
- 1998-01-12 HR HR980037A patent/HRP980037B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-01-15 HN HN1998000013A patent/HN1998000013A/es unknown
- 1998-01-22 TW TW087100852A patent/TW409126B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-01-26 ZA ZA98616A patent/ZA98616B/xx unknown
- 1998-01-26 PE PE1998000053A patent/PE57299A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-01-26 UY UY24858A patent/UY24858A1/es not_active IP Right Cessation
- 1998-01-26 SV SV1998000012A patent/SV1998000012A/es not_active Application Discontinuation
- 1998-01-26 GT GT199800020A patent/GT199800020A/es unknown
- 1998-01-26 PA PA19988445501A patent/PA8445501A1/es unknown
- 1998-01-26 AR ARP980100341A patent/AR011574A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-01-26 CO CO98003335A patent/CO5031243A1/es unknown
- 1998-01-27 EP EP98903712A patent/EP0968212B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-01-27 ES ES98903712T patent/ES2176958T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-01-27 DE DE69804951T patent/DE69804951T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-01-27 IL IL12951198A patent/IL129511A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-01-27 AT AT98903712T patent/ATE216391T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-01-27 JP JP53218398A patent/JP2001511133A/ja active Pending
- 1998-01-27 US US09/355,225 patent/US6121306A/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-01-27 WO PCT/US1998/001413 patent/WO1998032759A1/en active Search and Examination
- 1998-01-27 CA CA002269683A patent/CA2269683A1/en not_active Abandoned
- 1998-01-27 KR KR1019997006600A patent/KR20000070367A/ko not_active Application Discontinuation
- 1998-01-27 DK DK98903712T patent/DK0968212T3/da active
- 1998-01-27 NZ NZ335782A patent/NZ335782A/xx unknown
- 1998-01-27 PT PT98903712T patent/PT968212E/pt unknown
- 1998-01-27 MX MXPA99003600A patent/MXPA99003600A/es not_active Application Discontinuation
- 1998-01-27 AU AU60410/98A patent/AU728324B2/en not_active Ceased
- 1998-01-27 BR BR9807519A patent/BR9807519A/pt not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HRP980037A2 (en) | 1998-10-31 |
| JP2001511133A (ja) | 2001-08-07 |
| CO5031243A1 (es) | 2001-04-27 |
| GT199800020A (es) | 1999-07-20 |
| ZA98616B (en) | 1998-10-23 |
| ES2176958T3 (es) | 2002-12-01 |
| IL129511A (en) | 2003-03-12 |
| UY24858A1 (es) | 1998-06-25 |
| HN1998000013A (es) | 1999-12-01 |
| AU6041098A (en) | 1998-08-18 |
| AR011574A1 (es) | 2000-08-30 |
| DE69804951D1 (de) | 2002-05-23 |
| AU728324B2 (en) | 2001-01-04 |
| MXPA99003600A (es) | 2003-08-20 |
| EP0968212B1 (en) | 2002-04-17 |
| PT968212E (pt) | 2002-09-30 |
| TW409126B (en) | 2000-10-21 |
| SV1998000012A (es) | 1998-08-13 |
| WO1998032759A1 (en) | 1998-07-30 |
| PE57299A1 (es) | 1999-06-14 |
| US6121306A (en) | 2000-09-19 |
| BR9807519A (pt) | 2000-03-21 |
| EP0968212A1 (en) | 2000-01-05 |
| ATE216391T1 (de) | 2002-05-15 |
| DK0968212T3 (da) | 2002-07-22 |
| PA8445501A1 (es) | 2000-05-24 |
| CA2269683A1 (en) | 1998-07-30 |
| NZ335782A (en) | 2000-01-28 |
| DE69804951T2 (de) | 2003-04-24 |
| IL129511A0 (en) | 2000-02-29 |
| HRP980037B1 (en) | 2002-04-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1353928B1 (en) | Process for preparing clopidogrel | |
| US5281722A (en) | Preparation and use of salts of the pure enantiomers of alpha-lipoic acid | |
| US20140228575A1 (en) | Process for the Preparation of Solifenacin and Salts Thereof | |
| EP0759921B1 (en) | Process for the preparation of azabicyclic derivatives | |
| JP2001513806A (ja) | ２−チエニルエチルアミン誘導体の製造方法 | |
| LT5382B (lt) | ENANTIOMERISKAI GRYNO MIRTAZAPINO GAVIMO BuDAS | |
| JP2008545683A (ja) | （置換された）（ｒ）−又は（ｓ）−マンデル酸の動的分割のための方法 | |
| JP2002529462A (ja) | ラセミ化方法 | |
| KR20000070367A (ko) | (1ｓ, 4ｒ)-1-아자비시클로[2,2,1]헵탄-3-온 및 (1ｒ, 4ｓ)-1-아자비시클로[2,2,1]헵탄-3-온의 제조 방법 | |
| US5578734A (en) | Method for the preparation of S-(+)-ethodolic acid and saline derivatives | |
| US20110118467A1 (en) | Process for the preparation of clopidogrel hydrogen sulfate crystalline form i | |
| US8063217B2 (en) | Process for preparation of methyl-(+)-(S)-alpha-(2-chlorophenyl)-6, 7-dihydrothieno[3,2-C]pyridine-5(4H) -acetic acid methyl ester or salts thereof having higher chiral purity and products thereof | |
| JP2002505317A (ja) | キラルβ−アミノ酸の合成 | |
| JP2002527500A (ja) | 光学活性シクロヘキシルフェニルグリコール酸及びそのエステル | |
| US6121459A (en) | Single pot process for producing (Z)-azabicyclo oxime ethers | |
| WO2006003671A1 (en) | A process for resolution of methylamino(2-chlorophenyl)acetate | |
| JP2010523620A (ja) | ミルタザピンの調製方法 | |
| KR20020093090A (ko) | (5Ｒ)-(메틸아미노)-5,6-디히드로-4Ｈ-이미다조[4,5,1-ｉｊ]퀴놀린-2(1Ｈ)-티온 | |
| JPH0585538B2 (ko) | ||
| JPH1059947A (ja) | キラルで、非ラセミの（４−アリール−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）酢酸の製造方法 | |
| HU211553A9 (en) | Substituted alkenoic acid and its derivatives | |
| EP0845454A1 (en) | Method for the production of optically active cyclopropane derivatives | |
| KR20020043962A (ko) | 광학활성 (ｓ)-벤즈옥사진 유도체 및 그의 제조방법 | |
| MXPA99004536A (en) | Single pot process for producing (z)-azabicyclo oxime ethers | |
| MXPA96005632A (en) | Procedure for the preparation of derivativesazabicicli |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A201 | Request for examination | ||
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| E601 | Decision to refuse application |