LT5382B - ENANTIOMERISKAI GRYNO MIRTAZAPINO GAVIMO BuDAS - Google Patents
ENANTIOMERISKAI GRYNO MIRTAZAPINO GAVIMO BuDAS Download PDFInfo
- Publication number
- LT5382B LT5382B LT2005107A LT2005107A LT5382B LT 5382 B LT5382 B LT 5382B LT 2005107 A LT2005107 A LT 2005107A LT 2005107 A LT2005107 A LT 2005107A LT 5382 B LT5382 B LT 5382B
- Authority
- LT
- Lithuania
- Prior art keywords
- acid
- mirtazapine
- combination
- compound
- solvent
- Prior art date
Links
- RONZAEMNMFQXRA-UHFFFAOYSA-N mirtazapine Chemical compound C1C2=CC=CN=C2N2CCN(C)CC2C2=CC=CC=C21 RONZAEMNMFQXRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 37
- 229960001785 mirtazapine Drugs 0.000 title claims abstract description 37
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 34
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 52
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 36
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 23
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 claims abstract description 20
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 11
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 claims description 21
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 14
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 9
- KKADPXVIOXHVKN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxyphenylpyruvic acid Chemical compound OC(=O)C(=O)CC1=CC=C(O)C=C1 KKADPXVIOXHVKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 claims description 2
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 36
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- PYZPABZGIRHQTA-MRXNPFEDSA-N [2-[(2s)-4-methyl-2-phenylpiperazin-1-yl]pyridin-3-yl]methanol Chemical compound C1([C@@H]2N(CCN(C2)C)C=2C(=CC=CN=2)CO)=CC=CC=C1 PYZPABZGIRHQTA-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 9
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 9
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- RONZAEMNMFQXRA-MRXNPFEDSA-N esmirtazapine Chemical compound C1C2=CC=CN=C2N2CCN(C)C[C@@H]2C2=CC=CC=C21 RONZAEMNMFQXRA-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 7
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- -1 Conor and Leonard Chemical class 0.000 description 4
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 4
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVNBEADBJHJCRN-PKLMIRHRSA-N [2-[(2s)-4-methyl-2-phenylpiperazin-1-yl]pyridin-3-yl]methanol;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.C1([C@@H]2N(CCN(C2)C)C=2C(=CC=CN=2)CO)=CC=CC=C1 PVNBEADBJHJCRN-PKLMIRHRSA-N 0.000 description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrrolidine Chemical compound CN1CCCC1 AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDJWZONZDVNKDU-UHFFFAOYSA-N 1314-24-5 Chemical compound O=POP=O XDJWZONZDVNKDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 2-benzoyl-2-benzoyloxy-3-hydroxybutanedioic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C(C(C(O)=O)O)(C(O)=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- PVNBEADBJHJCRN-NTISSMGPSA-N C(C(=O)O)(=O)O.OCC=1C(=NC=CC1)N1[C@@H](CN(CC1)C)C1=CC=CC=C1 Chemical compound C(C(=O)O)(=O)O.OCC=1C(=NC=CC1)N1[C@@H](CN(CC1)C)C1=CC=CC=C1 PVNBEADBJHJCRN-NTISSMGPSA-N 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- RONZAEMNMFQXRA-INIZCTEOSA-N LSM-5894 Chemical compound C1C2=CC=CN=C2N2CCN(C)C[C@H]2C2=CC=CC=C21 RONZAEMNMFQXRA-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-pyrrolidine Natural products CN1CC=CC1 AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMPVEPPRYRXYNP-UHFFFAOYSA-I antimony(5+);pentachloride Chemical compound Cl[Sb](Cl)(Cl)(Cl)Cl VMPVEPPRYRXYNP-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 238000010641 nitrile hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VSAISIQCTGDGPU-UHFFFAOYSA-N phosphorus trioxide Inorganic materials O1P(O2)OP3OP1OP2O3 VSAISIQCTGDGPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical compound OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 1
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 201000002859 sleep apnea Diseases 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000010971 suitability test Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
- DUNKXUFBGCUVQW-UHFFFAOYSA-J zirconium tetrachloride Chemical compound Cl[Zr](Cl)(Cl)Cl DUNKXUFBGCUVQW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/14—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Isradimas pateikia enantiomeriskai gryno mirtazapino gavimo buda, kur minetas budas apima junginio,kurio formule (II), kurioje X yra paliekanti grupe, ziedo uzdarymo pakopa, kur mineta pakopa apima poveiki rugstimi, pagal kuri mirtazapinas su enantiomeriniu pertekliumi yra sudaromas (II) formules junginio su enantiomeriniu pertekliumi ziedo uzdarymu, veikiant tinkama rugstimi be tirpiklio arba tinkamu rugsties ir organinio tirpiklio deriniu.
Description
Šis išradimas susijęs su enantiomeriškai gryno mirtazapino gavimo būdu, apimančiu žiedo uždarymą su rūgštimi.
Miratazapinas, 1,2,3,4,10,14b-heksahidro-2-metil-pirazino[2,1a]pirido[2,3-c][2]benzazepinas yra tetraciklinis junginys, kurio formulė I:
Junginys yra chiralinis ir raceminis mišinys plačiai paplitęs kaip vaistas, skirtas depresijos gydymui. Taip pat buvo aprašyti kiti mirtazapino medicininiai panaudojimai, pvz. WO 99/25356 ir WO 01/58453 atskleidžia jo panaudojimą miego sutrikimų ir apnėjos gydymui. Mirtazapino enantiomerų biologinių poveikių tyrinėjimai (pvz. 0‘Conor and Leonard, Neuropharmacology, 1986, vol, 25, pp. 267-270; Kooyman et ai., 1994, vol. 33, pp. 501-507; De Boer et. ai., Neuropharmacology, 1988, vol. 27, pp. 399408; Gower et.al., 1988, vol. 291, pp. 185-201) remiasi junginių grynų enantiomerinių formų panaudojimu, kuris patenkina enantiomeriškai gryno mirtazapino didelių kiekių efektyvios gamybos poreikius. Šis išradimas pateikia tokios gamybos būdo patobulinimą.
Yra žinoma įvairiausių būdų mirtazapino gamybos srityje. US 4062848 aprašo variantus su keturių pakopų sintetinimo schema, pagal kurią mirtazapino sintezė gali būti atliekama, pradedant nuo 2-pakeistojo nikotinnitrilo. Vėliau kitos šio būdo įvairių pakopų modifikacijos buvo aprašytos WO 00/62782, WO 01/23345 ir US 6376668.
Enantiomeriškai gryno mirtazapino gavimui buvo skiriamas dėmesys US 4062848, WO 00/62782 ir Selditz et. ai., 1998 (J. Chromatography, 1998, vol 803, pp. 169-177). Remiantis US 4062848 aprašytu būdu, enantiomeriškai grynas mirtazapinas yra gaunamas diastereoizomerinių druskų, gaunamų raceminio mirtazapino reakcija su enantiomeriškai gryna dibenzoilvyno rūgštimi etanolyje, frakcine kristalizacija, po ko seka laisvos bazės atgaminimas, veikiant vandeniniu amoniaku. Kiti gryno mirtazapino sudarymo būdai neperdirbto mirtazapino rekristalizacija yra aprašyti WO 00/62782. Selditz et. ai. aprašo chromatografinį būdą, skirtą enantiomerų atskyrimui. Šiuose būduose susiskaidymas vyksta sintetinio proceso gale, įgalinančio pasigaminti mirtazapino raceminiam mišiniui. Taigi, iš to seka, kad kiekvieno gauto enatiomeriškai gryno junginio bendra išeiga yra santykinai mažesnė ir niekada negali būti didesnė, negu 50%. Būtų naudinga surasti ekonomiškesnį būdą, kuriame enantiomeriškai grynas mirtazapinas galėtų būti gaunamas didesnės bendros išeigos.
Remiantis būdu, aprašytu US 4062848, mirtazapinas gali būti gaunamas kaip junginio, kurio formulė (II):
kurioje X gali būti paliekanti grupė, tokia kaip hidroksilo grupė, esterinta arba eterinta hidroksilo grupė arba halogenas, žiedo uždarymo rezultatas, naudojant įvairius žiedo uždarymo reagentus. Tokių reagentų pavyzdžiai apima rūgštis, tokias kaip sieros rūgštis, koncentruota druskos rūgštis, pikro rūgštis, trifluoracto rūgštis, fosforo rūgštis, polifosforo rūgštis (PPA), fosforo oksichloridas, fosforo trioksidas, fosforo pentoksidas ir Luiso rūgštys, tokios kaip aliuminio chloridas, geležies chloridas, cinko chloridas, alavo chloridas, titano chloridas, boro trifluoridas, stibio pentachloridas ir cirkonio tetrachloridas. US 4062848 mirtazapino gavimas yra paremtas žiedo uždarymo, naudojant koncentruotą sieros rūgštį, pavyzdžiu. WO 00/62782 yra pažymėta, kad labiausiai pirmenybė teikiama koncentruotai sieros rūgščiai. US 4062848 yra pažymėta, kad mirtazapino gryni enantiomerai gali būti gaunami sintetiniu būdu, paskutinėje žiedo uždarymo pakopoje naudojant enantiomeriškai gryną pradinę medžiagą. Tačiau, būdas aprašytas WO 00/62782 su koncentruota sieros rūgštimi nepakankamai išlaiko optinį grynumą. Akivaizdu, kad tokios reakcijos sąlygos sudaro sąlygas pernelyg didelei racemizacijai.
Netikėtai dabar buvo atrasta, kad enantiomeriškai gryno mirtazapino sintezei enantiomeriškai gryno (II) formulės junginio žiedo uždarymu, stereocheminis vientisumas pradinėje medžiagoje vis dėlto gali būti išlaikomas, darant specifinę atranką iš aukščiau paminėtų žiedo uždarymo reagentų.
Taigi, šis išradimas pateikia būdą, apimantį junginio, kurio formulė (II), kurioje X yra paliekanti grupė, žiedo uždarymo pakopą, kur minėta pakopa apima poveikį, kur mirtazapinas su enantiomeriniu pertekliumi yra gaunamas (II) formulės junginio žiedo uždarymu, su enantiomeriniu pertekliumi, veikiant tinkama rūgštimi be tirpiklio arba rūgšties ir organinio tirpiklio tinkamu deriniu. (II) formulės alkoholis geriau naudojamas kaip kristalinė druska arba solvatas, toks kaip (S) arba (R) 1-(3-hidroksimetil-2piridil)-4-metil-2-fenilpiperazino oksalato druska. Pasirinktinai (reakcijos mišinį yra pridedama diatominės žemės, siekiant užkirsti kelią gumulų susidarymui.
Terminas mirtazapinas čia yra naudojamas bendra jo reikšme, paprastai naudojama nurodyti cheminį junginį kaip bazę, ir, priklausomai nuo konteksto, jo druskas ir solvatus ir prie junginio enantiomerų pridedami priešėliai (R) arba (S) ir/arba (+) arba (-). (S) konfigūracija sąlygoja pozityvią optinę rotaciją įprastuose tirpikliuose.
Terminas enantiomerinis perteklius junginyje nurodo skirtumus tarp kiekvieno iš mišinyje esančių enantiomerų kiekių santykyje su bendru junginio kiekiu mišinyje, išreikštas procentais. Pavyzdžiui, 10 g mišinio, turinčio 9 g mirtazapino (90%), iš kurių 4g yra (R)-mirtazapino ir 5g yra (S)-mirtazapino, (S)-enantiomero enantiomerinis perteklius yra maždaug 11%. Trumpiau tariant, terminas mirtazapinas arba junginys su enantiomeriniu pertekliumi nurodo mišinį, tutintį mirtazapino arba junginio su enantiomeriniu pertekliumi.
Išradimas gali pateikti enetiomeriškai gryną mirtazapiną, jeigu yra naudojama enantiomeriškai gryna pradinė medžiaga ir žiedo uždarymas yra atliekamas, veikiant tinkama rūgštimi be tirpiklio arba tinkamu rūgšties ir organinio tirpiklio deriniu.
Enantiomeriškai grynas junginys yra toks, kuris turi mažiau negu 20% kito enantiomero, kuris yra 60% enantiomerinis perteklius. Priklausomai nuo išradimo būdo specifinių sąlygų, taip pat gali būti gaunamas enantiomeriškai grynas junginys, turintis mažiau negu 10% kito enantiomero arba mažiau negu 1% kito enantiomero. Atskirto enantiomeriškai gryno mirtazapino kiekiai paprastai yra ne mažesni negu 50%, bet taip pat gali būti gaunami ne mažesni negu 70% kiekiai.
Paliekanti grupė yra prie molekulės reaktyvioji funkcija, kuri pasislenka nuo molekulės, kai susidaro nauja jungtis, kas yra bendrai žinoma šios srities specialistui. Konkrečiau paliekančioji grupė gali būti hidroksilo grupė, jos aktyvintas esteris, toks kaip karboksilastas, sultonatas arba fosfonatas, arba halogenas. Grupės su šia funkcija yra paprastai žinomos šios srities specialistui ir jų sąrašas gali būti išplėstas, remiantis bendrai prieinamais organinės sintezės vadovėliais.
Šio išradimo būdo tinkama rūgštis yra apibūdinama kaip specifinė rūgštis arba rūgšties/tirpiklio derinys, kaip paminėta toliau, arba rūgšties arba rūgšties/tirpiklio derinys nepaminėtas toliau, bet kuris yra gaunamas, atliekant tokį kaip rūgšties tinkamumo bandymą. Bandymas yra skitas atlikti žiedo uždarymą su rūgštimi, bandomąja rūgštimi, ir pradine medžiaga, kuri yra junginys II, kaip nurodyta aukščiau, arba jo druska arba solvatas su iš anksto nustatytu enantiomeriniu grynumu ir po reakcijos nustatyti susidariusio mirtazapino enantiomerinį perteklių. Enantiomerinio grynumo praradimo kiekybinis laipsnis gali būti nustatomas paprastu skaičiavimu ir išreikštas kaip skirtumas tarp enantiomerinio pertekliaus pradinėje medžiagoje prieš reakciją ir gauto mirtazapino enantiomerinio pertekliaus po reakcijos. Jeigu praradimas yra mažesnis negu 40%, rūgšties arba rūgšties/tirpiklio derinys yra tinkamas rūgšties arba rūgšties/tirpiklio derinys. Tikslesnis kriterijus tinkamam rūgšties arba rūgšties/tirpiklio deriniui gali būti taikomas, atrenkant tuos, kurie sąlygoja praradimą, mažesnį negu bet kuris skaičius tarp 0% ir 40%, toks kaip 35%, 30%, 25%, 20%, 15%, 10%, 5%, 2%, 1%, 0,5% ir 0,3%. Todėl išradimo aspektas yra pateikti būdą, skirtą atrinkti rūgštį arba rūgšties/tirpiklio derinį, tinkamą stereospecifiniam žiedo uždarymui, vedančiam į enantiomeriškai gryno mertazapino gavimą. Būdas apima enantiomeriškai gryno junginio, kurio formulė II, kurioje X reikšmė yra tokia, kaip nurodyta anksčiau, arba jo druskos arba solvato žiedo uždarymo reakcijos vykdymą su bandomąja rūgštimi arba bandomuoju rūgšties/tirpiklio deriniu ir reakcijos pagalba enantiomerinio pertekliaus praradimo nustatymą ir rūgšties arba rūgšties/tirpiklio derinio identifikavimą kaip tinkamo, jeigu jis duoda praradimą, mažesnį negu 40%. Pasirinktinai, tikslesnis kriterijus, kaip nurodyta aukščiau, gali būti taikomas tinkamesnėms rūgštims arba rūgšties/tirpiklio deriniams.
Be tirpiklio naudojama tinkama rūgštis gali būti protolitinė rūgštis arba protolitinės rūgšties darinys, toks kaip protolitinės rūgšties anhidridas. Koncentruota sieros rūgštis, anksčiau žinomas šioje srityje alternatyvus raceminio mirtazapino gavimo būdas arba aliuminio trichloridas yra netinkami.
Žiedo uždarymui naudojant tinkamą rūgštį be tirpiklio, ypatingai pirmenybė teikiama polifosforo rūgščiai arba fosforo pentoksidui fosforo rūgštyje. Rekomenduojama naudoti polifosforo rūgštes arba fosforo pentoksido fosforo rūgštyje mažesnio pertekliaus kiekį palyginti su pradiniu alkoholiu, apibūdintu aukščiau kaip junginys II. Reakcija duotų geresnį enantiomerinio pertekliaus kiekį ir geresnį enantiomerinio pertekliaus išsaugojimą, jeigu polifosforo rūgšties santykis (m/m) su alkoholiu (junginio II bazės masė) yra mažesnis negu 10 su 1 (m/m) arba geriau 5 su 1, dar geriau jeigu mažesnis negu 2,5 su 1. Kai polifosforo rūgštis yra įvedama į pentoksido ir fosforo rūgšties kiekius (įmanoma pentoksido su fosforo rūgštimi masės (m/m) santykiu nuo 1:1 iki 1:9), fosforo pentoksido ir fosforo rūgšties kiekiai yra dedami iki bendros polifosforo rūgšties kiekio išraiškos.
Tinkamas rūgšties ir organinio tirpiklio derinys gali būti protolitinės rūgšties arba protolitinės rūgšties darinio derinys, toks kaip protolitinės rūgšties anhidridas arba neorganinė rūgštis ir polinis koordinacinis tirpiklis, toks kaip etanolis arba aukštesnieji alkoholiai, DMF, DMA arba Nmetilpirolidinonas. Labiau tinkamas naudoti yra protolitinės rūgšties darinio ir N-metilpirolidinono arba DMF derinys. Konkrečiau pirmenybė teikiama polifosforo rūgščiai ir N-metilpirolidinonui arba DMF.
Rūgšties/tirpiklio deriniai fosforo pentoksidas arba polifosforo rūgštis arba sieros rūgštis ir ksilenas; fosforo pentoksidas arba fosforo rūgštis ir chlorbenzenas; fosforo pentoksidas arba polifosforo rūgštis ir toluenas; ir sieros rūgštis ir dichlormetanas yra netinkami.
Nors žiedo uždarymo reakcija gali vykti kambario temperatūroje, reakcija taip pat gali būti palengvinama papildomai šildant. Taigi, tai yra dar kitas šio išradimo aspektas, apimantis žiedo uždarymą pagal šio išradimo būdus, įskaitant papildomą šildymą.
(II) formulės junginys gali būti gaunamas sintetinimo keliu, parodytu schemoje I, kuris yra aprašytas US4062848.
Taigi, (V) junginys gali būti gaunamas (IV) junginio reakcija su (III) chlornikotinnitrilu organiniame tirpiklyje, tokiame kaip tetrahidrofuranas arba dimetilformamidas ir esant bazės, tokios kaip kalio fluoridas, ekvivalentui. Tada (IV) junginys gali būti gaunamas (V) junginio hidrolize, naudojant vandeninę bazę, tokią kaip kalio hidroksidas alkoholyje, tokiame kaip etanolis, paprastai grįžtamajame šaldytuve. WO 00/62782 yra nurodyta, kad bazės, naudojamos nitrilo hidrolizės įvykdymui, molis santykis gali būti sumažintas nuo 25 molių bazės (kaip aprašyta US patente 4062848) iki maždaug 12 molių bazės. Galiausiai (II) junginys gali būti gaunamas (VI) junginio redukcija, naudojant metalo hidridą, tokį kaip ličio aliuminio hidridas organiniame tirpiklyje, tokiame kaip tetrahidrofuranas. Alkoholio funkcijos konversija į kitą paliekančią grupę, tokią kaip karboksilato or sultonato esteriai ir į halogenus lengvai gali būti pasiekiama būdais, kurie yra gerai žinomi šios srities specialistui.
Enantiomeriškai gryno junginio (II) gavimas gali būti pasiekiamas, naudojant šioje srityje gerai žinomus būdus. Pavyzdžiui, asimetrinės sintezės būdai, t.y sintezė su chiraline indukcija, diastereoizomerinių druskų, susidariusių reakcija su chiraline rūgštimi, frakcinė kristalizacija arba chromatografinis atskyrimas chiralinėje terpėje normalios arba grįžtamos fazės chromatografiniais būdais. Tokie būdai, pavyzdžiui, yra aprašyti „Chirališkumas pramonėje“ (redaguota A.N. Collins, G.N. Sheldrake ir J. Crosby, 1992; John Wiley).
Išradimas taip pat apima enantiomeriškai gryną mirtazapiną, gaunamą šio išradimo būdu, ir farmacines kompozicijas, skistas panaudoti terapijoje. Tokios kompozicijos gali turėti enantiomeriškai gryno mirtazapino terapiškai veiksmingą kiekį derinyje su farmaciškai priimtinais nešikliais ir užpildais, kurie yra gerai žinomi šioje srityje.
Išradimas yra iliustruojamas sekančiais pavyzdžiais:
Pavyzdys 1a [Sl-mirtazapino gavimas (S)-1-(3-hidroksimetil-2-piridil)-4-metil-2-fenilpiperizinas (0,23 g, 1,03 mmol) buvo ištirpintas /\/-metilpirolidinone (10 ml). Gauto tirpalo buvo įlašinta į polifosforo rūgštį (1,46 g) N-metilpirolidone (5 ml), maišant 81°C. Reakcijos mišinys buvo maišomas 100°C 72 h. Po to jis buvo atskiedžiamas natrio hidroksido tirpalu ir dietilo eteriu. Organinis sluoksnis buvo atskirtas ir du kartus plaunamas vandeniu. Buvo pridėta magnio sulfato, pašalinta filtravimu ir filtratas buvo garinamas. Antraštėje nurodytas junginys (0,19 g, 68%) buvo gautas kaip aliejinis produktas. Produkto enantiomerinis perteklius (e. p.) buvo 99,2%.
Pavyzdys 1b
Į polifosforo rūgšties (41,8 g) ir /V-metilpirolidino (10,5 ml) mišinį buvo pridėta (S)-1-(3-hidroksimetil-2-piridil)-4-metil-2-fenilpiperazino (7,02 g, 24,7 mmol) tirpalas /V-metilpirolidinone (10 ml). Reakcijos mišinys buvo kaitinamas iki 130°C 1 valandą. Į reakcijos mišinį buvo pridėta vandens (152 ml), diatominės žemės (8,8 g), tolueno (76 ml) ir 33% natrio hidroksido tirpalo (128 ml). Vandeninis sluoksnis buvo atskirtas ir du kartus ekstrahuotas su toluenu (76 ml). Sujungtieji tolueno sluoksniai tris kartus buvo plaunami vandeniu (76 ml), džiovinami su MgSO4 ir garinami. Taip buvo gauta 4,63 g (S)-mirtazapino (70%) su e. p. 99%.
Pavyzdys 2 (S)-mirtazapino gavimas (S)-1-(3-hidroksimetil-2-piridil)-4-metil-2-fenilpiperazinas (0,30 g, 1,0587 mmol) buvo ištirpinta 18,75 ml dimetilformamide. Į tirpalą buvo pridėta 0,75 g diatominės žemės ir 1,5 g polifosforo rūgšties. Reakcijos mišinys buvo maišomas vieną dieną 100°C. Po to jis buvo praskiestas natrio hidroksidu ir ekstrahuotas dietilo eteriu. Organinis sluoksnis du kartus buvo plaunamas vandeniu, džiovinamas magnio sulfatu, filtruojamas ir filtratas buvo garinamas. Antraštėje nurodytas junginys (0,19 g, 68%) buvo gautas kaip aliejinis produktas. Produkto e. p. buvo 99,2%.
Pavyzdys 3 (S)-mirtazapino gavimas (S )-1 -(3-h id roksimetil-2-pirid ii )-4-metil-2-fenil pi perazi nas (0,50 g, 1,76 mmol) buvo ištirpintas /V-metilpirolidone (7,5 ml) ir kaitinamas iki 100°C. į šį mišinį buvo pridėta diatominės žemės (0,62 g) ir fosforo pentoksido (1,26
g). Po 66 valandų reakcija buvo baigta. Į reakcijos mišinį buvo pridėta vandens. Po to jis buvo filtruojamas. Ph buvo sureguliuotas iki 14, pridedant 4N natrio hidroksido tirpalo. Vandeninis tirpalas buvo ekstrahuotas su dietilo eteriu. Organinis sluoksnis buvo džiovinamas su magnio sulfatu ir garinamas. Tai leido gauti antraštėje nurodytą junginį (0,24 g, 51%) su e. p. 99,7%.
Pavyzdys 4 (S)-mirtazapino gavimas
Į [S]-1-(3-hidroksimetil-2-piridil)-4-metil-2-fenilpiperaziną (0,5 g, 1,77 mmol) buvo pridėta polifosforo rūgšties (9,6 g). Reakcijos mišinys buvo kaitinamas iki 100°C 20 valandų. Reakcijos mišinys buvo praskiestas vandeniu (6,5 ml) i r p H b uvo p akeltas i ki 8, p ridedant 4 N n atrio hidroksido tirpalo. Vandens sluoksnis buvo ekstrahuotas su etilo acetatu. Organinis sluoksnis buvo plaunamas vandeniu, džiovinamas su magnio sulfatu ir garinamas. Tai leido gauti antraštėje nurodytą junginį (0,29 g, 62%) su e. p. 76%.
Pavyzdys 5
Į [S]-1-(3-hidroksimetil-2-piridil)-4-metil-2-fenilpiperaziną (1,0 g, 3,53 mmol) buvo pridėta polifosforo rūgšties (2 g). Reakcijos mišinys buvo kaitinamas iki 130°C 18 valandų. Reakcijos mišinys buvo praskiestas vandeniu (6,5 ml) i r p H b uvo p akeltas i ki 8, p ridedant 4 N n atrio hidroksido tirpalo. Vandens sluoksnis buvo ekstrahuotas su etilo acetatu. Organinis sluoksnis buvo plaunamas vandeniu, džiovinamas su magnio sulfatu ir garinamas. Tai leido gauti antraštėje nurodytą junginį (0,71 g, 76%) su e. p. 98%.
Pavyzdys 6 [S]-1 -(3-hidroksimetil-2-piridil)-4-metil-2-fenilpiperazino (1,0 g, 3,53 mmol) dichlormetane tirpalo buvo pridėta į polifosforo rūgštį, paruoštą iš 85% fosforo rūgšties (2,8 g) ir fosforo pentoksido (1,3 g). Reakcijos mišinys buvo kaitinamas iki 130°C 18 valandų. Reakcijos mišinys buvo praskiestas vandeniu (6,5 ml) i r p H b uvo p akeltas i ki 8, p ridedant 4 N n atrio hidroksido tirpalo. Vandens sluoksnis buvo ekstrahuotas su etilo acetatu. Organinis sluoksnis buvo plaunamas vandeniu, džiovinamas su magnio sulfatu ir garinamas. Tai leido gauti antraštėje nurodytą junginį (0,79 g, 84%) su e. p. 83%.
Pavyzdys 7 į polifosforo rūgštį (20 gramų) buvo pridėta (S)-1 -(3-hidroksimetil-2piridil)-4-metil-2-fenilpiperazino oksalo rūgšties druskos (13,2 g, 35,3 mmol). Reakcijos mišinys buvo maišomas 130°C 18 valandų. Į reakcijos mišinį buvo pridėta vandens (220 ml), etilo acetato (220 ml) ir 33% natrio hidroksido tirpalo (65 ml). Vandens sluoksnis buvo atskirtas ir du kartus ekstrahuotas su etilo acetatu (220 ml). Surištos organinės frakcijos tris kartus buvo plaunamos vandeniu (220 ml) ir garinamos. Tai davė 7,9 g (S)-mirtazapino (84%) su e. p. 99,2%.
Pavyzdys 8
Į polifosforo rūgštį (4 gramai) buvo pridėta (S)-1-(3-hidroksimetil-2piridil)-4-metil-2-fenilpiperazino oksalo rūgšties druskos (1,32 g, 3,53 mmol). Reakcijos mišinys buvo maišomas 130°C 18 valandų. į reakcijos mišinį buvo pridėta vandens (22 ml), etilo acetato (22 ml) ir 33% natrio hidroksido tirpalo (6,5 ml). Vandens sluoksnis buvo atskirtas ir du kartus ekstrahuotas su etilo acetatu (22 ml). Surištos organinės frakcijos tris kartus buvo plaunamos vandeniu (22 ml), džiovinamos MgSO4 ir garinamos. Tai davė 0,79 g (S)mirtazapino (84%) su e. p. 83%.
Pavyzdys 9 (S)-mirtazapino gavimas
Į sieros rūgštį (30,36 ml) 48°C temperatūroje buvo pridėta (S)-1-(3hidroksimetil-2-piridil)-4-metil-2-fenilpiperazino (15,18 g, 51,05 mmol) etanolyje (30 ml) tirpalo. Po 1 nakties buvo pridėta papildomas kiekis sieros rūgšties (30 ml). Po 4 valandų reakcija buvo baigta. Buvo pridėta vandens (195 ml), po to natrio hidroksido tirpalo (8,3 M), kol susidarys nuosėdos. Vandens sluoksnis buvo ekstahuotas su etilo acetatu. Vėliau organinis sluoksnis buvo plaunamas su natrio hidroksido tirpalu, po to natrio chlorido tirpalu, džiovinamas su magnio sulfatu ir garinamas. Tai davė antraštėje nurodytąjunginį (7,97 g, 59%) su e. p. 62%.
Pavyzdys 10
Atliktas palyginamajam tikslui su netinkamu rūgšties/tirpiklio deriniu (S)-mirtazapino gavimas
Koncentruotos sieros rūgšties (2,2 ml) buvo pridėta į (S)-1-(3hidroksimetil-2-piridil)-4-metil-2-fenilpiperaziną (0,29 g, 1,03 mmol). Buvo pridėta dichlormetano, siekiant sudaryti skaidrų tirpalą. Dichlormetanas buvo garinamas sumažintame slėgyje 40°C. Reakcijos mišinys buvo maišomas 48°C. Po 4 valandų reakcija buvo baigta. Natrio hidroksido tirpalo (4N) buvo dedama kol susidarė emulsija. Vandens sluoksnis buvo ekstrahuotas su dietilo eteriu. Dietilo eteris buvo plaunamas vandeniu, džiovinamas su magnio sulfatu ir garinamas. Tai davė antraštėje nurodytą junginį (0,17 g, 62%) su e. p. 36%.
Claims (10)
- APIBRĖŽTIS1. Enantiomeriškai gryno mirtazapino gavimo būdas, kur minėtas būdas apima junginio, kurio formulė (II):kurioje X yra paliekanti grupė, žiedo uždarymo pakopą, kur minėta pakopa apima poveikį rūgštimi, besiskiriantis tuo, kad mirtazapinas su enantiomeriniu pertekliumi yra sudaromas (II) formulės junginio su enantiomeriniu pertekliumi žiedo uždarymu, veikiant tinkama rūgštimi be tirpiklio arba tinkamu rūgšties ir organinio tirpiklio deriniu.
- 2. Būdas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad žiedo uždarymas įvyksta, naudojant tinkamą rūgštį be tirpiklio.
- 3. Būdas pagal 2 punktą, besiskiriantis tuo, kad rūgštis yra protolitinė rūgštis arba protolitinės rūgšties darinys.
- 4. Būdas pagal 3 punktą, besiskiriantis tuo, kad rūgštis yra polifosforo rūgštis arba fosforo pentoksidas fosforo rūgštyje.
- 5. Būdas pagal 4 punktą, besiskiriantis tuo, kad masių santykis tarp polifosforo rūgšties ir II formulės junginio yra mažesnis negu 5 su 1.
- 6. Būdas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad žiedo uždarymas įvyksta, naudojant tinkamą rūgšties ir organinio tirpiklio derinį.
- 7. Būdas pagal 6 punktą, besiskiriantis tuo, kad tinkamas rūgšties ir organinio tirpiklio derinys yra protolitinės rūgšties arba protolitinės rūgšties darinys derinyje su poliniu koordinaciniu tirpikliu.
- 8. Būdas pagal 6 punktą, besiskiriantis tuo, kad tinkamas rūgšties ir organinio tirpiklio derinys yra neorganinė rūgštis derinyje su poliniu koordinaciniu tirpikliu.
- 9. Būdas pagal 7 punktą, besiskiriantis tuo, kad tinkamas rūgšties ir organinio tirpiklio derinys yra polifosforo rūgštis derinyje su /V-metilpirolidinonu arba DMF.
- 10. Rūgšties arba rūgšties/tirpiklio derinio, tinkamo enantiomeriškai gryno junginio, kurio formulė II, kurioje X reikšmė nurodyta 1 punkte, stereospecifinio žiedo uždarymo reakcijai, vedančiai į enantiomeriškai gryno mirtazapino gavimą, atrankos būdas, apimantis reakcijos bandymą, veikiant enantiomeriškai gryną junginį su bandomąja rūgštimi arba bandomuoju rūgšties/tirpiklio deriniu ir enantiomerinio pertekliaus praradimo nustatymą reakcijos būdu ir rūgšties arba rūgšties/tirpiklio derinio identifikavimą, kaip tinkamo, jeigu ji baigiasi praradimu, mažesniu, negu 40%.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP03102095 | 2003-07-10 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| LT2005107A LT2005107A (lt) | 2006-06-27 |
| LT5382B true LT5382B (lt) | 2006-11-27 |
Family
ID=34042934
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| LT2005107A LT5382B (lt) | 2003-07-10 | 2005-12-12 | ENANTIOMERISKAI GRYNO MIRTAZAPINO GAVIMO BuDAS |
Country Status (35)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US8058436B2 (lt) |
| EP (1) | EP1656365B1 (lt) |
| JP (1) | JP4668184B2 (lt) |
| KR (1) | KR20060056315A (lt) |
| CN (1) | CN100558722C (lt) |
| AR (1) | AR046494A1 (lt) |
| AT (1) | ATE433965T1 (lt) |
| AU (1) | AU2004255874B2 (lt) |
| BR (1) | BRPI0412447A (lt) |
| CA (1) | CA2531165C (lt) |
| CO (1) | CO5640123A2 (lt) |
| CY (1) | CY1109327T1 (lt) |
| DE (1) | DE602004021605D1 (lt) |
| DK (1) | DK1656365T3 (lt) |
| EC (1) | ECSP066271A (lt) |
| ES (1) | ES2327123T3 (lt) |
| HR (1) | HRP20051019A2 (lt) |
| IL (1) | IL172549A0 (lt) |
| IS (1) | IS2674B (lt) |
| LT (1) | LT5382B (lt) |
| LV (1) | LV13441B (lt) |
| MX (1) | MXPA06000325A (lt) |
| NO (1) | NO20056175L (lt) |
| NZ (1) | NZ544360A (lt) |
| PE (1) | PE20050323A1 (lt) |
| PL (1) | PL1656365T3 (lt) |
| PT (1) | PT1656365E (lt) |
| RS (1) | RS20050972A (lt) |
| RU (1) | RU2352566C2 (lt) |
| SG (1) | SG144914A1 (lt) |
| SI (1) | SI1656365T1 (lt) |
| TW (1) | TWI335915B (lt) |
| UA (1) | UA83666C2 (lt) |
| WO (1) | WO2005005410A1 (lt) |
| ZA (1) | ZA200600019B (lt) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP5080050B2 (ja) * | 2005-09-26 | 2012-11-21 | 住友化学株式会社 | 光学活性なピペラジン化合物の製造方法 |
| CN102126982A (zh) * | 2005-09-26 | 2011-07-20 | 住友化学株式会社 | 光学活性的哌嗪化合物的制造方法 |
| TW200808804A (en) * | 2006-05-22 | 2008-02-16 | Organon Nv | Mirtazapine for the treatment of neuropathic pain |
| TW200815370A (en) * | 2006-06-16 | 2008-04-01 | Organon Nv | Stereoselective synthesis of (S)-1-methyl-3-phenylpiperazine |
| US8273883B2 (en) | 2007-02-09 | 2012-09-25 | Kaneka Corporation | Method for producing optically active 2-arylpiperazine derivative |
| JP5192707B2 (ja) | 2007-03-22 | 2013-05-08 | 住友化学株式会社 | ミルタザピンの製造方法 |
| US7994314B2 (en) | 2007-04-11 | 2011-08-09 | N.V. Organon | Method for the preparation of an enantiomerically pure benzazepine |
| MX2009010967A (es) | 2007-04-11 | 2009-12-15 | Organon Nv | Un metodo para la preparacion de mirtazapina. |
| KR101485418B1 (ko) * | 2013-05-29 | 2015-01-26 | 주식회사 메디켐코리아 | 고순도 미르타자핀의 제조방법 |
| HRP20211040T1 (hr) | 2015-02-27 | 2021-10-01 | Dechra Limited | Poticanje apetita, upravljanje gubitkom težine, i liječenje anoreksije kod pasa i mačaka |
| KR102540021B1 (ko) * | 2020-12-02 | 2023-06-07 | (주)유케이케미팜 | 대량 생산에 적합한 미르타자핀의 제조방법 |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4062848A (en) | 1975-04-05 | 1977-12-13 | Akzona Incorporated | Tetracyclic compounds |
| WO1999025356A1 (en) | 1997-11-14 | 1999-05-27 | Akzo Nobel N.V. | Use of mirtazapine for treating sleep apneas |
| WO2000062782A1 (en) | 1999-04-19 | 2000-10-26 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Novel synthesis and crystallization of piperazine ring-containing compounds |
| WO2001023345A1 (en) | 1999-09-30 | 2001-04-05 | Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. | Process for the preparation of a piperazine derivative |
| WO2001058453A1 (en) | 2000-02-11 | 2001-08-16 | Akzo Nobel N.V. | The use of mirtazapine for the treatment of sleep disorders |
| US6376668B1 (en) | 1999-12-13 | 2002-04-23 | Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. | Process for preparing pyridinemethanol compounds |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3959470A (en) * | 1972-11-28 | 1976-05-25 | Mikhail Davidovich Mashkovsky | Psychotropic medicinal preparation |
| TW206227B (lt) * | 1989-10-05 | 1993-05-21 | Sankyo Co | |
| JPH11222407A (ja) * | 1997-11-14 | 1999-08-17 | Sankyo Co Ltd | 新規殺菌剤 |
| US20030069417A1 (en) * | 1999-04-19 | 2003-04-10 | Claude Singer | Novel synthesis and crystallization of piperazine ring-containing compounds |
| US6068695A (en) * | 1999-07-13 | 2000-05-30 | Bayer Corporation | Process for the continuous preparation of quinacridones |
| JP2001342188A (ja) * | 2000-03-27 | 2001-12-11 | Takeda Chem Ind Ltd | 縮合ピラゾール誘導体、その製造法および用途 |
| TW200538100A (en) * | 2004-04-21 | 2005-12-01 | Akzo Nobel Nv | Mirtazapine salts |
-
2004
- 2004-05-07 UA UAA200600274A patent/UA83666C2/ru unknown
- 2004-06-28 TW TW093118845A patent/TWI335915B/zh not_active IP Right Cessation
- 2004-07-05 AU AU2004255874A patent/AU2004255874B2/en not_active Expired
- 2004-07-05 KR KR1020067000511A patent/KR20060056315A/ko not_active Abandoned
- 2004-07-05 RS YUP-2005/0972A patent/RS20050972A/sr unknown
- 2004-07-05 PT PT04741958T patent/PT1656365E/pt unknown
- 2004-07-05 EP EP04741958A patent/EP1656365B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-07-05 MX MXPA06000325A patent/MXPA06000325A/es active IP Right Grant
- 2004-07-05 HR HR20051019A patent/HRP20051019A2/xx not_active Application Discontinuation
- 2004-07-05 BR BRPI0412447-2A patent/BRPI0412447A/pt not_active IP Right Cessation
- 2004-07-05 DE DE602004021605T patent/DE602004021605D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2004-07-05 PL PL04741958T patent/PL1656365T3/pl unknown
- 2004-07-05 JP JP2006518216A patent/JP4668184B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2004-07-05 ES ES04741958T patent/ES2327123T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2004-07-05 AT AT04741958T patent/ATE433965T1/de active
- 2004-07-05 US US10/564,193 patent/US8058436B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-07-05 CN CNB2004800194891A patent/CN100558722C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2004-07-05 DK DK04741958T patent/DK1656365T3/da active
- 2004-07-05 CA CA2531165A patent/CA2531165C/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-07-05 RU RU2006103992/04A patent/RU2352566C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2004-07-05 SG SG200805127-8A patent/SG144914A1/en unknown
- 2004-07-05 SI SI200431183T patent/SI1656365T1/sl unknown
- 2004-07-05 NZ NZ544360A patent/NZ544360A/en not_active IP Right Cessation
- 2004-07-05 WO PCT/EP2004/051357 patent/WO2005005410A1/en not_active Ceased
- 2004-07-07 PE PE2004000653A patent/PE20050323A1/es not_active Application Discontinuation
- 2004-07-08 AR ARP040102412A patent/AR046494A1/es not_active Application Discontinuation
-
2005
- 2005-12-12 LT LT2005107A patent/LT5382B/lt not_active IP Right Cessation
- 2005-12-13 IL IL172549A patent/IL172549A0/en not_active IP Right Cessation
- 2005-12-15 IS IS8184A patent/IS2674B/is unknown
- 2005-12-23 NO NO20056175A patent/NO20056175L/no not_active Application Discontinuation
-
2006
- 2006-01-03 ZA ZA200600019A patent/ZA200600019B/en unknown
- 2006-01-09 EC EC2006006271A patent/ECSP066271A/es unknown
- 2006-01-10 CO CO06001617A patent/CO5640123A2/es not_active Application Discontinuation
- 2006-02-10 LV LVP-06-21A patent/LV13441B/en unknown
-
2008
- 2008-07-02 US US12/667,969 patent/US20100179319A1/en not_active Abandoned
-
2009
- 2009-08-25 CY CY20091100894T patent/CY1109327T1/el unknown
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4062848A (en) | 1975-04-05 | 1977-12-13 | Akzona Incorporated | Tetracyclic compounds |
| WO1999025356A1 (en) | 1997-11-14 | 1999-05-27 | Akzo Nobel N.V. | Use of mirtazapine for treating sleep apneas |
| WO2000062782A1 (en) | 1999-04-19 | 2000-10-26 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Novel synthesis and crystallization of piperazine ring-containing compounds |
| WO2001023345A1 (en) | 1999-09-30 | 2001-04-05 | Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. | Process for the preparation of a piperazine derivative |
| US6376668B1 (en) | 1999-12-13 | 2002-04-23 | Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. | Process for preparing pyridinemethanol compounds |
| WO2001058453A1 (en) | 2000-02-11 | 2001-08-16 | Akzo Nobel N.V. | The use of mirtazapine for the treatment of sleep disorders |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| DE BOER TH ET AL.: "Neurochemical and autonomic pharmacological profiles of the 6-aza-analogue of mianserin, Org 3770 and its enantiomers.", NEUROPHARMACOLOGY, 1988, pages 399 - 408, XP023755747, DOI: doi:10.1016/0028-3908(88)90149-9 |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3640962B2 (ja) | ロイコトリエン拮抗物質の調製方法 | |
| LT5382B (lt) | ENANTIOMERISKAI GRYNO MIRTAZAPINO GAVIMO BuDAS | |
| JP2008545683A (ja) | （置換された）（ｒ）−又は（ｓ）−マンデル酸の動的分割のための方法 | |
| EP2146993B1 (en) | A method for the preparation of mirtazapine | |
| US20110118467A1 (en) | Process for the preparation of clopidogrel hydrogen sulfate crystalline form i | |
| US6846935B2 (en) | Procedure for the preparation of racemic and enantionmerically pure derivatives of 1,5-diaryl-3-trifluoromethyl-Δ2-pyrazolines | |
| US7307162B2 (en) | Resolution of a narwedine amide derivative | |
| HK1086841B (en) | A method for the preparation of enantiomerically pure mirtazapine | |
| US6121306A (en) | Method of making (1S, 4R)-1-azabicyclo[2.2.1]heptan-3-one and (1R, 4S), 1-azabicyclo[2.2.1]heptan-3-one | |
| CH685345A5 (it) | Metodo per la preparazione di acido S-(+)-etodolico e di suoi derivati salini. | |
| US20040106665A1 (en) | Resolution process for preparation of substantially pure (r) and (s) enantiomers of 2-(4-nitroimidazolyl)-4-methodxyphenylpropionic acid and salts thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PC9A | Transfer of patents |
Owner name: N.V.ORGANON, NL Effective date: 20061220 |
|
| MM9A | Lapsed patents |
Effective date: 20120705 |