UN METODO PARA LA PREPARACION DE MIRTAZAPINA ENANTIO ME RICAMENTE PURA La presente invención se refiere a un método para la preparación de mirtazapina enantiomericamente pura que comprende el cierre de anillo con un ácido. La mirtazapina, 1 ,2,3,4, 10, 14b-hexahidro-2-metil-pirazino[2, 1- a]pirido[2,3-c][2]benzapina es un compuesto tetracíclico que tiene la fórmula I:
El compuesto es quiral y la mezcla racémica encuentra un amplio uso como una medicina para el tratamiento de la depresión. Se han reportado también otros usos médicos para la mirtazapina, por ejemplo, la WO 99/58453 describe su uso en el tratamiento de desórdenes del sueño y la apnea. Las investigaciones sobre los efectos biológicos de los enantiómeros de la mirtazapina (por ejemplo, O'Connor y Leonard, Neuropharmacology, 1986, vol. 267-270; Kooyman y colaboradores, 1994, vol. 33, pp. 501-507; De Boer y colaboradores, Neuropharmacology, 1988, vol.27, pp. 399-408; Gower y colaboradores, 1988, vol. 291, pp. 185-201) invocan el uso de los compuestos en sus formas enantioméricas puras, lo que abre la necesidad de producción eficiente de grandes cantidades de mirtazapina enantioméricamente pura. La presente invención proporciona mejoría en tal método de producción. Se conoce una variedad de métodos en la técnica para la preparación de mirtazapina. La patente de E. U. No. 4,062,848 describe variaciones en un esquema de síntesis de cuatro etapas mediante el cual se puede realizar la síntesis de mirtazapina a partir de un niconitrilo sustituido en 2. Se han descrito subsiguientemente modificaciones adicionales en varias etapas de esta ruta descritas en las WO/62782, WO 01/23345 y la patente de E. U. No. 6,376,668. La preparación de mirtazapina enantioméricamente pura ha sido mencionada en la patente de E. U. No. 4,062,848, WO 00/62782 y Selditz y colaboradores, 1998 (J. Chromatography, 1998, vol. 803, pp. 169-177). Mediante el método descrito en la número 4,062,848 de E. U., se obtiene mirtazapina enantioméricamente pura mediante cristalización fraccionada de las sales diastereoisoméricas formadas mediante reacción de mirtazapina racémica con ácido dibenzoiltartárico enantioméricamente puro en etanol seguido por regeneración de la base libre mediante tratamiento con amoniaco acuoso. Otros métodos para formar mirtazapina pura mediante recristalización de mirtazapina cruda se describen en WO 00/62782. Selditz y colaboradores, describen un método cromatográfico para separar los enantiómeros. En estos métodos la resolución ocurre al final de la trayectoria de la síntesis que conduce a la generación de una mezcla racémica de mirtazapina. Por lo tanto, se concluye que el rendimiento global de cada compuesto enantioméricamente puro obtenido es relativamente bajo y nunca puede ser de más de 50%. Sería benéfico tener un método más económico en el cual se pudiera preparar mirtazapina enantioméricamente pura con un rendimiento global mejorado. De acuerdo con el método descrito en la patente de E. U. No. 4,062,848 se puede obtener mirtazapina como resultado de un cierre de anillo de un compuesto de la fórmula (II):
en donde X puede representar un grupo saliente, tal como un grupo hidroxilo, un grupo hidroxilo esterificado o eterificado o un halógeno, usando una variedad de reactivos para cierre de anillo. Ejemplos de tales reactivos incluyen ácidos tales como ácido sulfúrico, ácido clorhídrico concentrado, ácido pícrico, ácido trifluoroacético, ácido fosfórico, ácido polifosfórico (PPA), oxicloruro de fósforo, trióxido de fósforo, pentóxido de fósforo y ácidos de Lewis tal como cloruro de aluminio, cloruro férrico, cloruro de zinc, cloruro de estaño, cloruro de titanio, trifluoruro de boro, pentacloruro de antimonio y tetracloruro de circonio. En la patente de E. U. No. 4,062,848 se ejemplifica la preparación de mirtazapina mediante el cierre de anillo usando ácido sulfúrico concentrado. En la WO 00/62782 se indica que el ácido sulfúrico concentrado es el más preferido. En la patente de E. U. No. 4,062,848 se hace una observación de que se podrían obtener sintéticamente enantiómeros puros de mirtazapina usando material de partida enantioméricamente puro para el último paso del cierre de anillo. Sin embargo, el método descrito en la WO 00/62782 con ácido sulfúrico concentrado no retiene suficientemente la pureza óptica. Aparentemente, aquellas condiciones de reacción permiten la racemización excesiva. De manera sorprendente, se ha encontrado ahora que para la síntesis de mirtazapina enantioméricamente pura mediante cierre de anillo de un compuesto enantioméricamente puro de la fórmula (II), la integridad estereoquímica en el material de partida puede ser conservada, sin embargo, haciendo una selección específica de los reactivos para cierre de anillo antes mencionados. La presente invención proporciona, por lo tanto, un método que comprende un paso de cierre de anillo de un compuesto de acuerdo con la fórmula (II), en donde X es un grupo saliente, dicho paso que comprende el tratamiento, en donde se forma la mirtazapina con exceso enantiomérico mediante el cierre de anillo del compuesto de la fórmula (II) con exceso enantiomérico mediante tratamiento con un ácido adecuado en la ausencia de un solvente o una combinación adecuada de un ácido y un solvente orgánico. El alcohol de acuerdo con la fórmula II se usa de preferencia como sal o solvato cristalino, tal como la sal oxalato de (S) o (R) 1 -(3-hidroximetil-2-piridil)-4-metil-2-fenilpiperazina. Opcionalmente, se agrega dicalita a la mezcla de reacción para evitar la formación de grumos. El término mirtazapina se usa en la presente en su significado genérico usado comúnmente para aludir ai compuesto químico como una base y, dependiendo del contexto, a las sales y solvatos de la misma y complementado con los prefijos (R) o (S) y/o (+) o (-) para los enantiómeros del compuesto. La configuración (S) causa una rotación óptica positiva en los solventes usuales. El término exceso enantiomérico en un compuesto se refiere a la diferencia entre las cantidades de cada uno de los enantiómeros presente en una mezcla, con relación a la cantidad total del compuesto en la mezcla expresada como porcentaje. Por ejemplo, en una mezcla de 10 g que contiene 9 g de mirtazapina (90%), de los cuales 4 g son de (R)-mirtazapina y 5 g son de (S)-mirtazapina el exceso enantiomérico de la (S)-mirtazapina es de aproximadamente 11%. De una manera abreviada el término mirtazapina o compuesto con exceso enantiomérico se refiere a una mezcla que contiene la mirtazapina o el compuesto con exceso enantiomérico. La invención puede proporcionar mirtazapina enantioméricamente pura si se usa material de partida enantioméricamente puro y el cierre del anillo se efectúa por tratamiento con un ácido adecuado en la ausencia de un solvente o una combinación adecuada de un ácido y un solvente orgánico. El compuesto enantioméricamerite puro es uno que comprende menos de 20% del otro enantiómero, lo cual es un exceso enantiomérico de 60%. Dependiendo de las condiciones específicas del método inventado, un compuesto enantioméricamente puro que tiene menos de 10% del otro enantiómero o menos de 1% del otro enantiómero puede ser obtenido también. Los rendimientos de la mirtazapina enantioméricamente pura aislada son típicamente no menores de 50%, pero se pueden obtener también rendimientos no menores de 70%. Un grupo saliente es una función reactiva en una molécula que experimenta desplazamiento a partir de la molécula cuando se forma un nuevo enlace, como se sabe comúnmente en la técnica. Más específicamente, un grupo saliente puede ser un grupo hidroxüo, un éster activado del mismo, tai como un carboxilato, un sulfonato o un fosfonato, o un halógeno. Grupos con esta función se conocen comúnmente en la técnica y la lista puede ser expandida adicionalmente mediante consulta de los manuales comúnmente disponibles para síntesis orgánica. Un ácido adecuado para el método de la presente invención se define por ser un ácido específico o combinación de ácido/solvente como se menciona más adelante en la presente o un ácido o combinación de ácido/solvente no mencionado más adelante en la presente, pero que se obtiene realizando una prueba en cuanto a la adecuación del ácido. La prueba es realizar el cierre del anillo con un ácido, que es un ácido candidato, y material de partida, que es el compuesto II como se define anteriormente, o una sal o solvato del mismo, en una pureza enantiomérica predeterminada, y determinar, después de la reacción, el exceso enantiomérico de la mirtazapina resultante. El grado cuantitativo de pérdida de pureza enantiomérica puede ser determinado por simple cálculo y expresado como una diferencia entre el exceso enantiomérico en el material de partida antes de la reacción y el exceso enantiomérico de la mirtazapina producto después de la reacción. Si la pérdida es menor que 40%, el ácido o la combinación de ácido/solvente es un ácido o una combinación ácido/solvente adecuado. Un criterio más estricto para un ácido o una combinación de ácido/solvente adecuado se puede aplicar mediante la selección de aquellos que causan una pérdida menor que un número cualquiera entre 0% y 40%, tal como 35%, 30%, 25%, 20%, 15%, 10%, 5%, 2%, 1%, 0.5% y 0.3%. Por lo tanto, es un aspecto de la invención proporcionar un método para la selección de un ácido o una combinación de ácido/solvente adecuado para el cierre del anillo estéreo-específico que conduzca a la mirtazapina enantioméricamente pura. El método comprende realizar la reacción de cierre de anillo de un compuesto enantioméricamente puro de acuerdo con la fórmula II, o una sal o solvato del mismo, con el significado de X, como se definió previamente con cualquier ácido candidato o cualquier combinación de ácido/solvente candidata y determinar una pérdida de exceso enantiomérico mediante la reacción e identificar un ácido o una combinación de ácido/solvente, como adecuado si resulta en la pérdida de menos de 40%. Opcionalmente, un criterio más estricto, como se mencionó antes, se puede aplicar para ácidos o combinaciones de ácido/solvente más adecuados. Un ácido adecuado usado en la ausencia de solvente puede ser un ácido prótico o un derivado de ácido prótico tal como un anhídrido de ácido prótico. El ácido sulfúrico concentrado, el método de selección de la técnica anterior para la preparación de mirtazapina racémica, o tricloruro de aluminio no es adecuado. Para el cierre del anillo usando un ácido adecuado en la ausencia de solvente, se prefiere particularmente el uso de ácido polifosfórico o pentóxido de fósforo en ácido fosfórico. Se recomienda usar ácido polifosfórico, o pentóxido de fósforo en ácido fosfórico, en una cantidad de poco exceso sobre el alcohol de partida definido como compuesto II anteriormente. La reacción dará mejor rendimiento y mejor retención de exceso enantiomérico si la relación (p/p) de ácido polifosfórico sobre el alcohol (peso de base de compuesto II) es menor que 10 a 1 (p/p), o mejor de 5 a 1, aún mejor si es menor que 2.5 a 1. Cuando se introduce ácido polifosfórico en cantidades de pentóxido y ácido fosfórico (posiblemente en proporción en peso (p/p) de pentóxido sobre ácido fosfórico de 1:1 a 1:9) los pesos de pentóxido de fósforo y ácido fosfórico se agregan para expresar como la cantidad total de ácido polifosfórico. Una combinación de ácido y solvente orgánico adecuada puede ser una combinación de un ácido prótico o un derivado de ácido prótico tal como un anhídrido de ácido prótico o un ácido mineral y un solvente polar de coordinación tal como etanol o alcoholes superiores, D F, DMA o /V-metilpirrolidinona. Es más preferido usar la combinación de un derivado de ácido prótico y /V-metilpirrolidona o DMF. Se prefieren particularmente ácido polifosfórico y N-metilpirrolidinona o DMF. Las combinaciones de ácido/solvente, pentóxido de fósforo o ácido polifosfórico o ácido sulfúrico y xileno; pentóxido de fósforo o ácido polifosfórico y clorobenceno; pentóxido de fósforo o ácido polifosfórico y tolueno, y ácido sulfúrico y diclorometano no son adecuadas. Aunque la reacción de cierre de anillo puede tener lugar a temperatura ambiente, la reacción puede ser facilitada también con calentamiento adicional. Un aspecto adicional de la invención es, por lo tanto, incluir el cierre de anillo de acuerdo con los métodos de la presente invención incluyendo calentamiento adicional. Se puede preparar un compuesto de la fórmula (II) mediante la ruta de síntesis mostrada en el Esquema I la cual se describe en la patente de E. U. No. 4,062,848.
Esquema 1
Así, se puede preparar el compuesto (V) mediante de reacción del compuesto (IV) con cloronicotinitrilo (III) en un solvente orgánico, tai como tetrahidrofurano o dimetilformamida y en la presencia de un equivalente de una base tal como fluoruro de potasio. Se puede preparar entonces el compuesto (VI) mediante hidrólisis del compuesto (V) usando una base acuosa tal como hidróxido de potasio en un alcohol tal como etanol, típicamente a reflujo. En la WO 00/62782 se describe que la relación molar de la base usada para efectuar la hidrólisis de nitrilo se puede reducir de 25 moles de base (como se describe en el procedimiento de la patente de E. U. número 4,062,848) hasta alrededor de 12 moles de base. Finalmente el compuesto (II) se puede preparar mediante de reducción del compuesto (VI) usando otra vez un hidruro de metal tal como hidruro de litio aluminio en un solvente orgánico tal como tetrahidrofurano. La conversión de la función alcohol a otros grupos salientes tales como ésteres de carboxilato y sulfonato y a halógenos se puede lograr fácilmente mediante métodos que son bien conocidos en la técnica. La preparación del compuesto (II) enantioméricamente puro se puede lograr entonces usando métodos bien conocidos en la técnica. Por ejemplo, métodos de síntesis asimétrica, por ejemplo, síntesis con inducción quiral, cristalización fraccionada de sales diastereoisoméricas formadas por reacción con un ácido quiral o separación mediante cromatografía en un medio quiral mediante métodos cromatográficos de fase normal o inversa. Tales métodos se describen, por ejemplo, en "Chirality in lndustry" (editado por A.N. Collins, G.N. Sheldrake y J. Crosby, 1992; John Wiley). La invención incluye también mirtazapina enantioméricamente pura producida por ei método de la presente invención y composiciones farmacéuticas de esa para uso en terapia. Tales composiciones pueden comprender una cantidad terapéuticamente efectiva de mirtazapina enantioméricamente pura en combinación con portadores y excipientes farmacéuticamente aceptables que son bien conocidos en la técnica. La invención se ¡lustra mediante los siguientes ejemplos: Ejemplo 1 a Preparación de rsi-mirtazapina Se disolvió (S)- -(3-hidroximetil-2-piridii)-4-metil-2-fenilpiperazina (0.23 g, 1.03 mmol) en /V-metilpirrolidinona (10 mL). La solución resultante se agregó gota a gota al ácido polifosfórico (1.46 g) en A/-metilpirrolidona (5 mL) con agitación a 81° C. La mezcla de reacción se agitó a 100° C durante 72 horas. Después se diluyó con solución de hidróxido de sodio y éter dietílico. La capa orgánica se separó y se lavó dos veces con agua. Se agregó sulfato de magnesio, se removió mediante filtración y el filtrado se evaporó. Se obtuvo el compuesto del título (0.19 g, 68%) como un producto aceitoso. El exceso enantiomérico (e.e.) del producto fue de 92.2%. Ejemplo 1b A una mezcla de ácido polifosfórico (41.8 g) y N-pirolidina (10.5 mi) se agregó una solución de (S)-1 -(3-hidroximetil-2-pirid¡l)-4-metiI-2-fenilpiperazina (7.02 g, 24.7 mmol) en /v-metilpirrolidinona (10 ml_). La mezcla de reacción se calentó a 130° C durante una hora. A la mezcla de reacción se agregaron agua (152 ml), dicalita (8.8 g), tolueno (76 ml) y solución de hidróxido de sodio al 33% (128 ml). La capa acuosa se separó y se extrajo dos veces con tolueno (76 ml). Las capas de tolueno combinadas se lavaron tres veces con agua (76 ml), se secaron con MgS0 y se evaporaron. Esto dio 4.63 g de (S)-mirtazapina (70%) con un e.e. de 99%. Ejemplo 2 Preparación de (S)-mirtazapina Se disolvió (S)-1 -(3-hidroxirnetil-2-piridil)-4-metil-2-fenilpiperazina (0.30 g, 1.0587 mmol) en 18.75 ml de dimetilformamida. A ia solución se agregaron 0.75 g de dicalita y 1.5 g de ácido polifosfórico. La mezcla de reacción se agitó a 100° C durante un día. Después se diluyó con hidróxido de sodio y se extrajo con éter dietílico. La capa orgánica se lavó dos veces con agua, se secó con sulfato de magnesio, se filtró y el filtrado se evaporó. Se obtuvo el compuesto del título (0.19 g, 68%) como un producto aceitoso. El e.e. del producto fue de 92.2%. Éiemplo 3 Preparación de (S)-mirtazapina Se disolvió (S)-1 -(3-h¡droximetil-2-piridil)-4-metil-2-fenilpiperazina (0.50 g, 1.76 mmol) en A/-metilpirrolidona (7.5 mL) y se calentó a 100° C. A esta mezcla se agregaron dicalita (0.62 g) y pentóxido de fósforo (1.26 g). Después de 66 horas se completó la reacción. Se agregó agua a la mezcla de reacción. Después se filtró. El pH se ajustó a 14 agregando solución de hidróxido de sodio 4N. La solución acuosa se extrajo con éter dietílico. La capa orgánica se secó con sulfato de magnesio y se evaporó. Esto proporcionó el compuesto del título (0.24 g, 51%) con un e.e. de 92.7%. Ejemplo 4 Preparación de (S)-mirtazapina Al [S]-1-(3-hidroximeti!-2-piridil)-4-metil-2-fenilpiperazina (0.5 g, 1.77 mmol) se agregó ácido polifosfórico (9.6 g). La mezcla de reacción se calentó a 100° C durante 20 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua (6.5 mi) y el pH se ajustó a 8 agregando solución de hidróxido de sodio 4N. La capa de agua se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, se secó con sulfato de magnesio y se evaporó. Esto proporcionó el compuesto de/ título (0.29 g, 62%) con un e.e. de 76%. E emplo 5 Al [S]-1 -(3-hidroximetil-2-piridil)-4-metil-2-fenilpiperazina (1.0 g, 3.53 mmol) se agregó ácido polifosfórico (2 g). La mezcla de reacción se calentó a 130° C durante 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua (6.5 mi) y el pH se ajustó a 8 agregando solución de hidróxido de sodio 4N. La capa de agua se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, se secó con sulfato de magnesio y se evaporó. Esto proporcionó el compuesto del título (0.71 g, 76%) con un e.e. de 98%. Ejemplo 6 Una solución de [S]-1 -(3-hidroximetil-2-piridil)-4-metil-2-fenilpiperazina (1.0 g, 3.53 mmol) en diclorometano se agregó a ácido polifosfórico preparado a partir de ácido fosfórico al 85% (2.8 g) y pentóxido fosforoso (1.3 g). La mezcla de reacción se calentó a 130° C durante 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua (6.5 m() y el pH se ajustó a 8 agregando solución de hidróxido de sodio 4N. La capa de agua se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, se secó con sulfato de magnesio y se evaporó. Esto proporcionó el compuesto del título (0.79 g, 84%) con un e.e. de 83%. Ejemplo 7 A ácido polifosfórico (20 gramos) se agregó sal del ácido (S)-1- (3-h/droximetil-2-piridil)-4-metil-2-fenilpiperazina oxálico (13.2 g, 35.3 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 130° C durante 18 horas. A la mezcla de reacción se agregaron agua (220 mi), acetato de etilo (220 mi) y solución de hidróxido de sodio al 33% (65 mi). La capa acuosa se separó y se extrajo dos veces con acetato de etilo (220 mi).
Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron tres veces con agua (220 mi) y se evaporaron. Esto dio 7.9 g de (S)-mirtazapina (84%) con un e.e. de 99.2%. Ejemplo 8 A ácido polifosfórico (4 gramos) se agregó sal del ácido (S)-1-(3- h¡droximetil-2-pirid¡l)-4-metil-2-fenilpiperazina oxálico (1.32 g, 3.53 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 130° C durante 18 horas. A la mezcla de reacción se agregaron agua (22 mi), acetato de etilo (22 mi) y solución de hidróxido de sodio al 33% (6.5 mi). La capa acuosa se separó y se extrajo dos veces con acetato de etilo (22 mi). Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron tres veces con agua (22 mi) y se evaporaron. Esto dio 0.79 g de (S)-mirtazapina (84%) con un e.e. de 83%. Ejemplo 9 A ácido sulfúrico (30.36 mi) a una temperatura de 48° C se agregó una solución de (S)-1 -(3-hidroximetil-2-piridil)-4-metil-2-fenilpiperazina (15.18 g, 51.05 mmol) en etanol (30 mi). Después de una noche se agregó una cantidad adicional de ácido sulfúrico (30 mi). Después de cuatro horas la reacción se completó. Se agregó agua (195 mi) seguido por una solución de hidróxido de sodio (8.3M) hasta que se formó un precipitado. La capa acuosa se extrajo co acetato de etilo. La capa orgánica se lavó subsiguientemente con solución de hidróxido de sodio, después con solución de cloruro de sodio, se secó con sulfato de magnesio y se evaporó. Esto produjo el compuesto del título (7.97 g, 62%) con un e.e. de 62%.
Ejemplo 10 (Proporcionado para propósitos comparativos con una combinación de ácido/solventen o adecuada) Preparación de (S)-mirtázapina . Se agregó ácido sulfúrico concentrado (2.2 mi) a (S)-1-(3-hidroximetil-2-piridil)-4-metil-2-fenilpiperazina (0.29 g, 1.03 mmol). Se agregó diclorometano para formar una solución clara. El diclorometano se evaporó bajo presión reducida a 40° C. La mezcla de reacción se agitó a 48° C. Después de cuatro horas la reacción se completó. Se agregó solución de hidróxido de sodio (4N) hasta que se formó una emulsión. La capa acuosa se extrajo con éter dietílico. El éter dietílico se lavó con agua, se secó con sulfato de magnesio y se evaporó. Esto dio el compuesto del título (0.17 g, 52%) con un e.e. de 36%.