PT95522B

PT95522B - Processo para a preparacao de novos compostos tetraciclicos com accao anti-alergica e anti-asmatica e de composicoes farmaceuticas que os contem

Info

Publication number: PT95522B
Application number: PT95522A
Authority: PT
Inventors: Hiroshi Fukumi; Toshiaki Sakamoto; Mitsuo Sugiyama; Yoshio Iizuka; Takeshi Yamaguchi
Original assignee: Sankyo Co
Priority date: 1989-10-05
Filing date: 1990-10-04
Publication date: 1997-08-29
Also published as: NO175781B; IE903557A1; NO904308L; EP0421823A3; US5362725A; CN1051360A; PT95522A; HUT57771A; NO175781C; EP0505014A3; EP0505014A2; US5461051A; CA2026925A1; HU906353D0; TW206227B; KR910007934A; NO904308D0; CN1030607C; EP0421823A2; RU2048469C1

Description

A presente invenção refere-se a uma nova série de compostos tetracíclicos contendo dois ou três átomos de azoto no núcleo, que se verificou apresentarem actividade anti-alérgica e anti-asmática valiosas, e a métodos e composições que os uti. lizam, assim como ao processo para a sua preparação.

Os compostos da presente invenção podem ser descritos geralmente como derivados de dibenzo-pirazino-azepina ou de ben zo-pirido-pirazino-azepina. Conhecem-se alguns compostos deste tipo. Por exemplo, a mianserina, que tem a fórmula

Η H

C C // \ / \

HC C-CHo-C CH

II! I II

HC C C CH (A) \ / \ / \\ /

HC N-CH CH / \

H₂C CH₂ \ /

H₂C-N \

ch₃ a mirtazapina, que tem a fórmula

Η H

C C // \ // \

HC C-CHo-C CH

I II ί II

HC C C CH

V / \ 1X1

N N-CH CH / \

H₂C CH₂ \ / h₂c-n \

CH₃ (B) a aptazapina, que tem a fórmula

H

C

II \

HC C-CH₂-N_CH (C)

I II I I!

HC C C CH \ / \ / \ I

HC N-CH CH / \ h₂c ch₂ \ / h₂c-n \

ch₃ a 2- (2-hidroxietl) -1,3,4,14b-tetra-hidro-2H, 10H-pirazino [1,2-a]-pánx)]o -[2,1-c] [1,4]benzodiazepina, que tem a fórmula *3 i

HC

HC c-ch₂-n_

C C \ / \ / \\ /

HC N-CH CH / \

CH

II

CH (D)

H₂C \ / h₂c-n \

CH'

CH₂CH₂OH a 2-metoxicarbonilmetil-l,3,4,14b-tetra-hidro-2H,10H-pirazino [l,2-a]pirrolo[2,l-c] [l,4]benzodiazepina, que tem a fórmula

HC

I

HC

C-CH₂-N_CH

C CH / \ /

HC N-CH CH / \

H₂C \ / h₂c-n \

CHch₂cooch₃ (E) e a 2-(2-carboxamidoetil) -1,2,3,4,10,14b-hexa-hidrodibenzo[c,f] piperazino[1,2-a]-azepina, que tem a fórmula

4Η

C C / \ / \

HC C-CHo-C CH

I II I II

HC C C CH (F) \ / \ / \ /

HC N-CH CH / \

H₂C ch₂ \ / h₂c-n \

ch₂ch₂conh₂ estão descritas na memória descritiva da patente de invenção norte-americana NQ 4 025 513, na memória descritiva da patente de invenção norte-americana Ne 4 062 848, na memória descriti va da patente de invenção europeia NQ 1 585 e no pedido de patente de invenção PCT Ne WO-88/07997, em que se referem como apresentando actividades várias incluindo actividades anti-de pressiva e anti-histamínica~

Os compostos referidos anteriormente, de que se diz exi_ birem actividade anti-alérgica mas revelaram-se como não sendo inteiramente satisfatórios dado que a intensidade da actividade é inferior ã desejada para um produto comercializãvel e apresen tam frequentemente efeitos secundários, tais como a irritação ou a depressão do sistema nervoso central. Portanto, parece ser de sejável desenvolver agentes terapêuticos que tendo excelente actividade anti-histamínica, anti-alérgica e anti-asmãtica também não apresentem reacções indesejáveis substanciais, tais como a

5depressão ou a irritação do sistema nervoso central.

Descobriu-se agora uma série de compostos tetracíclicos que satisfazem a estes diversos requisitos.

Breve Sumário da Invenção

J

Portanto, constitui um objectivo da presente invenção proporcionar uma série de novos derivados da dibenzo-pirazino-azepina e da benzo-pirido-pirazino-azepina.

É ainda um objectivo e mais específico da presente invenção proporcionar alguns destes compostos que têm actividade anti-histamínica e/ou anti-alérgica e/ou anti-asmática.

Constitui ainda um objectivo mais específico desta in„3 venção proporcionar alguns destes compostos que têm excelente actividade anti-histamínica, anti=-alérgica e anti-asmática e são isentos de reacções indesejáveis, tais como a indução de sonolên cia, e que, além disso, exibem um efeito inibidor na produção de SRS-A (substância de reacção lenta da anafilaxia).

Constitui ainda um objectivo desta invenção proporcionar métodos e composições para a utilização destes compostos.

Outros objectivos e vantagens tornar-se-ão evidentes no decurso da descrição.

f-6Os compostos da presente invenção são os compostos de fórmula geral // \ / \

HC C-CH₂-C CH

R₂— II ι II

HC C C CH

N-CH C R

HoC

H₂C-N \ H CH₂ /

(I) na qual,

Q representa um átomo de azoto ou um grupo de fórmula =CH-;

R^ e Rg, iguais ou diferentes, representam, cada um , um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo C^_^, alcoxi C^_g, hidroxi ou trifluorometilo; e

Rg representa um grupo alquilo Cg_₇ comportando pelo menos um substituinte escolhido entre grupos hidro xi e grupos de fórmula geral -COOR₄ na qual R₄ re presenta um átomo de hidrogénio , um grupo alquilo Ci_6, um grupo arilo como definido a seguir, um grupo aralquilo formado por um grupo alquilo ₄que comporta como substituintes 1 a 3 grupos arilo com 6 a 10 átomos de carbono e comportando, even7/ tualmente, como substituinte(s) pelo menos b): um átomo de a halogêneo ou um grupo alquilo C^_g , alcoxi ou arilo como definido antes mas com a condição de não comportar como substituintes ou tros grupos arilo; ou R^ representa um grupo de fórmula geral -B-O-D-OR^, E-O-G-COOR^,

-E-O-G-CONRj-Rg ou J-CH (OH)-CH₂R^ em que B represen ta um grupo alquileno ou alquilideno com 2 a 4 áto mos de carbono; D representa um grupo alquileno ou alquilideno com 2 a 7 átomos de carbono ou um grupo alquileno ou alquilideno em que a cadeia car bonada é interrompida por 1 ou 2 átomos de oxigénio; E representa um grupo alquileno ou alquilide no com 2 a 7 átomos de carbono; G representa uma ligação simples carbono-carbono directa, um grupo alquileno ou alquilideno com 1 a 9 átomos de carbo no ou um grupo alquileno ou alquilideno em que a cadeia carbonada é interrompida por 1 ou 2 átomos de oxigénio, comportando, eventualmente, esse grupo alquileno ou alquilideno um grupo arilo como substituinte; J representa um grupo alquileno ou alquilideno com 1 a 4 átomos de carbono; R^ tem os significados definidos antes; Rg e Rg, iguais ou di. ferentes, representam, cada um, um átomo de hidrogé nio; ou um grupo cicloalquilo com 3 a 7 átomos de carbono no anel comportando, eventualmente, como suhs tituinte pelo menos um grupo alquilo C^_^; arilo ou aralquilo com os significados definidos antes; ou

-8alquilo C-^g comportando, eventualmente, pelo menos, um substituinte escolhido entre a): grupos amino, alquilamino em que o grupo alquilo tem 1 a 6 ãtomos de carbono, dialquilamino em que os dois grupos alquilo, iguais ou diferentes, têm, cada um, 1 a 6 átomos de carbono ou amino cíclico com 3 a 6 átomos no núcleo, dos quais um é um átomo de azoto, havendo eventualmente um outro heteroátomo es colhido entre um átomo de azoto, um átomo de enxo fre e um átomo de oxigénio, sendo os restantes áto mos de carbono, comportando, eventualmente, o refe rido grupo heterocíclico pelo menos um substituinte escolhido entre grupos alquilo C^_^, arilo e aralquilo com o significado definido antes; ou Rg e Rg representam, considerados conjuntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados, um grupo amino cíclico com 3 a 6 ãtomos no núcleo, um dos quais é o referido átomo de azoto havendo, eventual mente, mais heteroátomo escolhido entre um átomo de azoto, um átomo de oxigénio e um átomo de enxofre, sendo os restantes ãtomos de carbono, comportando, eventualmente, o referido grupo heterocícli co pelo menos um substituinte escolhido entre c): grupos alquilo ou arilo ou aralquilo com os significados definidos antes; e R_? representa um átomo de halogéneo, um grupo hidroxi ou um grupo de fórmula geral -NR^Rg, na qual Rg e Rg têm os significados definidos antes;

-9.e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.

A presente invenção também proporciona composições far macêuticas para o tratamento ou para a profilaxia de alergias e da asma, que contêm uma quantidade eficaz de um composto activo misturado com um veículo ou diluente aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, sendo o composto activo pelo menos um composto de fórmula geral I ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, tal como se definiu anteriormente.

A presente invenção também proporciona um método para o tratamento e para a profilaxia da asma ou das alergias no mamí fero, que pode ser um ser humano , sofrendo de ou susceptível a asma ou a alergias, o qual consiste em administrar ao referido mamífero uma quantidade eficaz do componente activo, sendo este pelo menos um composto de fórmula geral I ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, tal como se definiu anteriormente ,

A presente invenção também proporciona processos para a preparação dos compostos da presente invenção que são descritos pormenorizadamente em seguida.

Descrição Pormenorizada da Invenção

Nos compostos da presente invenção, em que R^, R2, R^,

R,-, Rg, o substituinte b) ou o grupo alquilo do grupo alquil10amino ou dialquilamino incluído no substituinte a) representa um grupo alquilo, este pode ser um grupo alquilo de cadeia li near ou ramificada com 1 a 6 átomos de carbono. Exemplos des. tes grupos incluem os grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, pentilo, isopen tilo, t-pentilo, neopentilo, hexilo e iso-hexilo. Destes, os grupos alquilo com 1 a 4 átomos de carbono são os grupos prefe ridos.

Quando R^ e R2 ou o substituinte b) representam um gru po alcoxi, este pode ser um grupo alcoxi de cadeia linear ou ra mifiçada com 1 a 6 átomos de carbono. Exemplos destes grupos são metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, t-butoxi, pentiloxi, isopentiloxi, t-pentiloxi, neopen tiloxi, hexiloxi, e iso-hexiloxi. Destes, os grupos alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono são os grupos preferidos.

Quando R^, R£, Ry ou o substituinte b) representam um átomo de halogéneo este pode ser um átomo de flúor, cloro, bromo ou de iodo, e, de preferência, de flúor ou de cloro.

Quando R^ representa um grupo alquilo substituído, este tem, pelo menos, um substituinte escolhido entre grupos hidroxi e grupos de fórmula geral -COOR^ na qual R^ representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo com 1 a 6 átomos de carbono (como exemplificado anteriormente), um grupo arilo ou um grupo aralquilo, de preferência um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono. O grupo al/ -11 quilo representado por R^ pode ter cadeia linear ou ramificada e 3 a 7 ãtomos de carbono. Os exemplos destes grupos incluem os grupos propilo, isopropilo, butilo, isobutilò, sec-butilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, t-pentilo, neopentilo hexilo, iso-hexilo e heptilo. Destes grupos, os grupos alquilo com 3 a 5 átomos de carbono são os grupos preferidos, especialmente os de cadeia linear com 3 a 5 ãtomos de carbono.

J

São exemplos de grupos arilo que podem ser representa dos pelos símbolos R₄, R,. ou Rg, ou que podem ser o substituin te no grupo alquileno ou alquilideno representado por G, os grupos arilo com 6 a 10 ãtomos no núcleo e que têm, eventualmente, pelo menos um substituinte escolhido entre os substi. tuintes b), tal como se definiu e exemplificou anteriormente. Os grupos insubstituídos apropriados incluem o grupo fenilo ,

OÍ -naftilo e β -naftilo, dos quais o grupo fenilo é o prefe rido. Quando o grupo é substituído, não hã em princípio, limi —tação para o número de substituintes , com excepto do que é in dicado pelo número de posições substituíveis e possivelmente por impedimentos estéricos. Portanto, o número máximo de subs tituintes num grupo fenilo será 5, enquanto o número máximo num grupo naftilo será 7. Contudo, na prática, um máximo de 3 substituintes é, de um modo geral, preferido e estes são escolhidos entre os substituintes b), isto é, ãtomos de halogéneo, grupos alquilo, alcoxi e arilo, todos como exemplificado anteriormente, dos quais se prefere um grupo metilo, um grupo meto xi, um ãtomo de flúor ou um ãtomo de cloro. Os exemplos de grupos arilo substituídos incluem os grupos 4-clorofenilo,

-123- clorofenilo, 2-clorofenilo, 4-fluorofenilo, 3-fluorofenilo,

2-fluorofenilo, 4-metilfenilo, 3-metilfenilo, 2-metilfenilo ,

4- metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 2-metoxifenilo e bifenilo.

Os grupos aralquilo que podem ser representados pelos símbolos R^, R^ ou Rg são os grupos alquilo com 1 a 4 átomos de carbono que podem ter cadeia linear ou ramificada e podem compor tar 1 a 3 de preferência 1 a 2 , ainda com maior preferência 3 substituintes arilo. Os substituintes arilo podem ser quaisquer dos grupos arilo, eventualmente substituídos, citados ante riormente, e os grupos alquilo podem ser quaisquer grupos alquaÍ lo com 1 a 4 átomos de carbono anteriormente exemplificados na definição do símbolo R^, etc. Os exemplos de grupos aralquilo insubstituídos incluem os grupos benzilo, fenetilo, 1-feniletilo, 3-fenilpropilo, 2-fenilpropilo, 1-fenilpropilo, l-metil-2-feniletilo, 4-fenilbutilo, 3-fenilbutilo, 2-fenilbutilo, 1-fe nilbutilo, difenilmetilo (isto é benzidrilo) , o(-naftilmeti. lo, -naftilmetilo, 2-( ¢(-naftil)-etilo, 2-( β-naftil)-etilo, di- β -naftilmetilo, di-¢/-naftiImetilo e tritilo (isto é, trifenilmetilo) , dos.', quais se preferem os grupos benzilo e benzidrilo. Os exemplos de grupos aralquilo substituídos incluem os grupos insubstituídos exemplificados anteriormente , nos quais o grupo arilo está substituído por um dos grupos arilo substituídos exemplificados anteriormente, especialmente os grupos 4-metoxibenzilo, 3-metoxibenzilo, 2-metoxibenzilo, 4-me tilbenzilo, 3-metilbenzilo, 2-metilbenzilo, 4-clorobenzilo ,

3-clorobenzilo, 2-clorobenzilo, £,£'-difluorobenzidrilo, £-fluoro benzidrilo e £-clorobenzidrilo, preferindo-se os grupos £-cloro-13/ /

benzidrilo e £,£'-difluorobenzidrilo.

Quando B representa um grupo alquileno ou alquilideno com 2 a 4 átomos de carbono, este pode ter uma cadeia line ar ou ramificada com 2 a 4 átomos de carbono e as valências livres podem situar-se no mesmo átomo de carbono (caso em que o grupo é fresuentemente referido como um grupo alquilideno) ou em átomos de carbono diferentes (frequentemente referidos como um grupo alquileno); para evitar dúvidas, deve notar-se que os grupos alquilideno e alquileno são fequentemente referi, dos de forma corrente colectivamente como grupos alquileno). São exemplos destes grupos, os grupos etileno, trimetileno, 1-metiletileno, 2-metiletileno (propileno), tetrametileno, 1-2e 3-metiltrimetileno, 1- e 2-etiletileno, etilideno, propilide no, isopropilideno e butilideno, preferindo-se os grupos alquileno de cadeia linear e sendo os grupos mais preferidos os gru pos etileno e trimetileno.

Quando D representa um grupo alquileno ou alquilideno com 2 a 7 átomos de carbono, este pode ter uma cadeia linear ou ramificada com 2 a 7 átomos de carbono e as valências livres podem situar-se no mesmo átomo de carbono ou em átomos de carbo no diferentes. Os exemplos destes grupos incluem os grupos etõ. leno, trimetileno, 1-metiletileno, 2-metiletileno (propileno), tetrametileno, 1-, 2- e 3-metiltrimetileno, 1- e 2-etiletileno, etilideno, propilideno, isopropilideno, butilideno, pentametile no, pentilideno, 1-, 2-, 3- e 4-metiltetrametileno, 1-, 2- e 3-etiltrimetileno, 1- e 2-propiletileno, 1- e 2-isopropiletile no, hexametileno, hexilideno, 1-, 2-, 3-, 4- e 5-metilpentame-14tileno, 1-, 2-, 3- e 4-etiltetrametileno, 1-, 2- e 3-propiltrimetileno, 1-, 2- e 3-isopropiltrimetileno, 1- e 2-butileti. leno, heptilideno, heptametileno, 1-, 2-, 3-, 4-, 5- e 6-metil-hexametileno, 1-, 2-, 3-, 4- e 5-etilpentametileno, 1-, 2-, 3- e 4-propiltetrametileno, 1-, 2- e 3-butiltrimetileno, e 1e 2-pentiletileno, dos quais são preferidos os grupos alquileno de cadeia linear sendo ainda mais preferidos os grupos etileno e trimetileno.

grupo representado pelo símbolo D pode ser uma cadeia carbonada simples ou pode ser interrompida por 1 ou 2 átomos de oxigénio. Os exemplos destes grupos que contêm oxigénio incluem os grupos referidos anteriormente mas em que a cadeia carbonada é interrompida por 1 ou 2 átomos de oxigénio, tais como os grupos, metilenoximetileno, etilenoximetileno , metilenoxietileno , etilenoxietileno , etilenoxitrimetileno, propilenoximetileno , trimetilenoximetileno, tetrametilenoximetileno, metilenoximetil. enoximetileno, metilenoxietilenoximetileno , etilenoxietilenoxj. metileno , etilenoximetilenoximetileno, metilenoxietilenoxietileno, etilenoxietilencxietileno, etilenoximetilenoxietileno, etilenoxietilenoxitrimetileno e metilenoximetilenoxitrimetileno, dos quais se preferem os grupos etilenoxietileno e etilenoxietilénoxietileno.

símbolo E representa um grupo alquileno ou alquilide no com 2 a 7 átomos de carbono e os exemplos destes grupos incluem os grupos alquileno e alquilideno exemplificados anterior mente em relação com os mesmos grupos que podem ser representa/ /-15dos pelo símbolo D, de preferência um grupo alquileno com 2 a 6 átomos de carbono e ainda com maior preferência um grupo al. quileno com 2 a 4 átomos de carbono.

símbolo G representa uma ligação directa simples car bono-carbono, um grupo alquileno ou alquilideno com 1 a 9 átomos de carbono ou um grupo tal como um grupo alquileno ou alqui. lideno cuja cadeia carbonada é interrompida por 1 ou 2 átomos de oxigénio, sendo o referido grupo alquileno ou alquilideno eventualmente substituído com um grupo arilo. Quando G represen ta um grupo alquileno ou alquilideno, este pode ser uma cadeia linear ou ramificada com 1 a 9 átomos de carbono e as valências livres podem situar-se no mesmo átomo de carbono ou em átomos de carbono diferentes. Os exemplos destes grupos incluem os gru pos metileno, etileno, trimetileno, 1-metiletileno, 2-metiletile^ no (propileno), tetrametileno, 1-, 2- e 3-metiltrimetileno, 1- e 2-etiletileno, etilideno, propilideno, isopropilideno, butilideno, pentametileno, pentilideno, 1-, 2-, 3- e 4-metiltetrametileno, 1-, 2- e 3-etiltrimetiletileno, 1- e 2-propiletileno, 1- e 2-isopropiletileno, hexametileno, hexilideno, 1-, 2-, 3-, 4- e

5- metilpentametileno, 1-, 2-, 3- e 4-etiltetrametileno, 1-, 2e 3-propiltrimetileno, 1-, 2- e 3-isopropiltrimetileno, 1- e 2butiletileno, heptilideno, heptametileno, 1-, 2-, 3-, 4-, 5- e

6- metilhexametileno, 1-, 2-, 3-, 4- e 5-etilpentametileno, 1-, 2-, 3- e 4-propiltetrametileno, 1- 2- e 3-butiltrimetileno,

1- e 2-pentiletileno, octametilzno, octilideno, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- e 7-metilheptametileno, 1-, 2-, 3-, 4-, 5- e 6-etilhexa• .. “Ι⁶

Γmetileno, 1-, 2-, 3-, 4- e 5-propilpentametileno, 1-, 2-, 3- e

4-butiltetrametileno, 1-, 2- e 3-pentiltrimetileno, 1- e 2-hexiletileno, nonametileno, nonilideno, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-,

7- e 8-metiloctametileno, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- e 7-etilhepta metileno, 1-, 2-, 3-, 4-, 5- e 6-propilhexametileno, 1-, 2-, 3-, 4- e 5-butilpentametileno, 1-, 2-, 3- e 4-pentiltetrametileno,

1-, 2-, e 3-hexiltrimetileno e 1- e 2-heptilideno, dos quais são preferidos os grupos alquileno com 1 a 4 átomos de carbono, sendo ainda mais preferidos os grupos metileno e tileno.

Quando G representa um grupo alquileno ou alquilideno cuja cadeia carbinada é interrompida por 1 ou 2 átomos de oxigénio, estes podem ser grupos metilenoximetileno, etilenoximetileno, metilenoxietileno, etilenoxietileno, etilenoxitrimetil_ eno, propilenoximetileno, trimetilenoximetileno, tetrametileno ximetileno, metilenoximetilenoximetileno, metilenoxietilenoximetileno, etilenoxietilenoximetileno, etilenoximetilenoximetileno, metilenoxietilenoxietileno, etilenoxietilenoxietileno, etilenoximetilenoxietileno, etilenoxietilenoxitrimetileno, metilenoximetilenoxitrimetileno, tetrametilenoxitetrametileno, tetrametilenoxitetrametilenoximetileno, trimetilenoxitetrametileno, pentametilenoxitetrametileno, trimetilenoxitrimetilenoxitrimetileno, etilenoxietilenoxipentametileno ou pentametilenoxietilenoxietileno, em que são preferidos os grupos etilenoximetileno, eyilenoxietileno, etilenoxietilenoximetileno e etilenoxietilenoximetileno e sendo mais preferidos os gru pos etilenoximetileno e etilenoxietilenoximetileno.

-17ϊ Γ

Quando G representa um grupo alquileno ou alquilideno ou um grupo cuja cadeia carbonada é interrompida por 1 ou 2 átomos de oxigénio, este pode comportar, eventualmente, como substituinte um grupo arilo, que pode ser como definido e exem plificado anteriormente e o grupo alquileno ou alquilideno pode ser qualquer dos grupos exemplificados antes. Os exemplos destes grupos alquileno e alquilideno substituídos incluem os grupos fenilmetileno, difenilmetileno, 1-feniletileno, 2-feni^ etileno, 1,1-difeniletileno, 2,2-difeniletileno, o< - e ^-najE tilmetileno, l-(©{- e ^3 -naftil)etileno, 2-( - e -naftil)etileno, 1-feniltrimetileno, 3-feniltrimetileno, 1-feniltetrametileno, 4-feniltetrametileno, 1-fenilpentametileno, 5-fenilpentametileno, 1-fenil-hexametileno- 6-fenil-hexametile no, 1-fenil-heptametileno, 7-fenil-heptametileno, 1-fenil-octa metileno, 8-feniloctametileno, 1-fenilnonametileno e 9-fenilnonametileno ou qualquer destes grupos cuja cadeia carbonada é interrompida por 1 ou 2 átomos de oxigénio, tal como se refe riu anteriormente, de preferência um grupo fenilmetileno.

Quando R^ ou Rg representam, cada um, um grupo cicloalquilo, este comporta 3 a 6 átomos de carbono e os exemplos destes grupos incluem os grupos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo e ciclo-hexilo, que podem comportar, eventualmente, como substituinte, pelo menos, um grupo alquilo com 1 a 4 áto mos de carbono (por exemplo, um grupo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo ou t-butilo). Destes, são preferidos os grupos ciclopentilo e ciclo-hexilo e grupos substituídos, tais como 4-metilciclopentilo ou 4-metil/

-Í8ciclo-hexilo, sendo os grupos de maior preferência o grupo ci. clopentilo e o grupo ciclo-hexilo.

Quando e Ρ,θ , conjuntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados, representam um grupo amino cíclico, este tem 3 a 6 átomos no núcleo, um dos quais é o referido átomo de azoto, havendo, eventualmente, outro heteroátomo escolhido no grupo constituído por azoto, oxigénio e enxofre, sendo os restantes átomos de carbono. Um grupo destes pode, eventualmen te, comportar pelo menos um substituinte escolhido no grupo constituído pelos substituintes c), definidos e exemplificados anteriormente. Os exemplos destes grupos incluem os grupos 1-aziridinilo, 1-azetidinilo, 1-pirrolidinilo, piperidino, morfo lino, tiomorfolino e 1-piperazinilo, dos quais são preferidos os grupos pentagonais e hexagonais. Quando o grupo apresenta substituintes, são exemplos destes substituintes os grupos alquilo ^ci_4/ grupos arilo e aralquilo, dos quais são preferidos os grupos metilo, etilo, fenilo, benzilo, benzidrilo, p-clorobenzidrilo e jg,p-difluorobenzidrilo.

Quando J representa um grupo alquileno ou alquilideno, este pode ter uma cadeia linear ou ramificada com 1 a 4 átomos de carbono, estando as valências livres situadas no mesmo áto mo de carbono ou em átomos de carbono diferentes. Os exemplos destes grupos incluem os grupos exemplificados relativamente ao símbolo G que têm 1 a 4 átomos de carbono.

Os exemplos preferidos dos grupos que podem ser repre

-19-, .S£ sentados pelo símbolo incluem os grupos 3-hidroxipropilo,

2-hidroxipropilo, 4-hidroxibutilo, 3-hidroxibutilo, 5-hidrox_i pentilo, 4-hidroxipentilo, 3-hidroxipentilo, 6-hidroxi-hexilo,

2-(2-hidroxietoxi)etilo, 2-[2-(2-hidroxietoxi)etoxi]etilo, 3-carboxipropilo, 3-metoxicarbonilpropilo, 3-etoxicarbonilpropilo, 3-propoxicarbonilpropilo, 3-butoxicarbonilpropilo, 3-t-butoxicarbonilpropilo, 4-carboxibutilo, 4-metoxicarbonilbuti^ lo, 4-etoxicarbonilbutilo, 4-propoxicarbonilbutilo, 4-isopropoxicarbonilbutilo, 4-butoxicarbonilbutilo, 5-carboxipentilo,

5-metoxicarbonilpentilo, 5-etoxicarbonilpentilo, 6-carboxi-hexilo, 6-metoxicarbonilhexilo, 6-etoxicarbonil-hexilo , 2-carbo ximetoxietilo, 2-metoxicarbonilmetoxietilo, 2-etoxicarbonilmetoxietilo, 3-carboximetoxipropilo, 3-metoxicarbonilmetoxipropi. lo, 3-etoxicarbonilmetoxipropilo, 4-carboximetoxibutilo, 4-metoxicarbonilmetoxibutilo, 4-etoxicarbonilmetoxibutilo, 5-carbo ximetoxipentilo, 5-metoxicarbonilmetoxipentilo, 5-etoxicarbonilmetoxipentilo, 6-carboximetoxihexilo , 6-metoxicarbonilmetoxihexilo, 6-etoxicarbonilmetoxihexilo, 6-propoxicarbonilmetoxil-hexilo, 2-carbamoilmetoxietilo, 2-(N-metilcarbamoilmetoxi)etilo, 2-(N-etilcarbamoilmetoxi)etilo, 2-(N-propilcarbamoilmetoxi)etilo, 2-(N-isopropilcarbamoilmetoxi)etilo, 2-(N-butilcarbamoilmetoxi) etilo, 2- (N-isobutilcarbamoilmetoxi) eti_ lo, 2-(N-t-butilcarbamoilmetoxi)etilo, 2-(N-ciclopropilcarba moilmetoxi)etilo, 2-(N-ciclobutilcarbamoilmetoxi)etilo, 2-(N-ciclopentilcarbamoilmetoxi)etilo, 2-(N-ciclohexilcarbamoilmetoxi)etilo, 2-(N-cicloheptilcarbamoilmetoxi)etilo, 2-(N-fe nilcarbamoilmetoxi)etilo, 2-(N-o-, m- ou p-clorofenilcarbamoil. metoxi)etilo, 2-(N-o, m- ou £-metilfenilcarbamoilmetoxi)etilo,

c2-(N-o, m ou £-metoxifenilcarbamoilmetoxi)etilo , 2-(N-o, m ou £-fluorofenilcarbamoilmetoxi)etilo, 2-(N,N-dimetilcarbamoil)etilo, 2-(Ν,Ν-dietilcarbamoilmetoxi)etilo, 2-(N,N-dipropilcarbamoilmetoxi)etilo, 2-(Ν,Ν-dibutilcarbamoilmetoxi)etilo,

2-(N-etil-N-metilcarbamoilmetoxi)etilo, 2-(2-dimetilaminoetilcarbamoilmetoxi)etilo, 2-(2-metilaminoetilcarbamoilmetoxi}_ etilo, 2-(2-dietilaminoetilcarbamoilmetoxi)etilo, 2-(N-benzilcarbamoilmetoxi)etilo, 2-(N-fenetilcarbamoilmetoxi)etilo, 2-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etilcarbamoilmetoxi)etilo, 2-[2-(4-fenilpiperazin-l-il)etilcarbamoilmetoxi]etilo, 2-(2-morfolino etil-carbamoilmetoxi)etilo, 2-[2-(4-benzidrilpiperazin-l-il]-etilcarbamoilmetoxi]etilo, 2-[2-(4-o-, m-e £-metilbenzidrilpiperazin-l-il) etilcarbamoilmetoxi] -etilo, 2- [2-(4-o? m- e £-clorobenzidrilpiperazin-l-il)etilcarbamoilmetoxi]etilo, 2-[2-[4-(o-, m- ou p-fluoro-o', -, m'~ ou £'-fluorobenzidril)piperazin-l-il]-etilcarbamoilmetoxi etilo, 2- (N-ciclohexil-N-metiJL carbamoilmetoxi)etilo, 2-(N-ciclopentil-N-metilcarbamoilmetoxij_ etilo, 2-(N-metil-N-fenetilcarbamoilmetoxi)etilo, 2-(N-benzil-N-metilcarbamoilmetoxi)etilo, 2-(N-benzil-N-etilcarbamoilmeto xi)-etilo, 2- (N-o? m-ou £-clorobenzil-N-metilcarbamoilmetoxi)etilo, 2-(N-o? m-ou £-metilbenzil-N-metilcarbamoilmetoxi)etilo, 2-(N-o-, m- ou £-metoxibenzil-N-metilcarbamoilmetoxi)etilo,

2-(azidirin-l-il-carbonilmetoxi)etilo, 2-(pirrolidin-l-il-carbonilmetoxi)etilo, 2-(piperidinocarbonilmetoxi)etilo, 2-(morfo linocarbonilmetoxi)etilo, 2-(tiomorfolinocarbonilmetoxi)etilo,

2-(4-metilpiperazin-l-il-carbonilmetoxi)etilo, 2-(4-fenilpiperazin-l-il-carbonilmetoxi)etilo, 2-(4-benzilpiperazin-l-il-car bonilmetoxi)etilo, 3-carbamoilmetoxipropilo, 3-(N-metilcarbamoil.

21metoxi)propilo, 3-(N-etilcarbamoilmetoxi)propilo, 3-(N-propijL carbamoilmetoxi)propilo, 3-(N-butilcarbamoilmetoxi)propilo,

3-(N-ciclopropilcarbamoilmetoxi)propilo, 3-(N-ciclobutilcarba moilmetoxi)propilo, 3-(N-ciclopentilcarbamoilmetoxi)propilo ,

3-(N-ciclo-hexilcarbamoilmetoxi)propilo, 3-(N-fenilcarbamoilmetoxi)propilo, 3-(N,o-, m- ou £-clorofenilcarbamoilmetoxi)propilo, 3-(N-o-, m- ou £-fluorofenilcarbamoilmetoxi)propilo, 3-(N-o-, m- ou £-metilfenilcarbamoilmetoxi)propilo, 3-(N-benzilcarbamoilmetoxi)propilo, 3-(pirrolidin-l-ilcarbonimetoxi)propilo, 3-(piperidinocarbonilmetoxi)propilo, 3-(morfolinocar bonilmetoxi)propilo, 3-(tiomorfolinocarbonilmetoxi)propilo , 3-(4-metilpiperazin-l-il-carbonilmetoxi)propilo, 2,3-di-hidroxipropilo, 3,4-di-hidroxibutilo, 3-cloro-2-hidroxipropilo, 3-fluoro-2-hidroxipropilo, 4-cloro-3-hidroxibutilo, 3-amino-2-hidroxipropilo, 2-hidroxi-3-metilaminopropilo, 3-hidroxi-4-metilaminobutilo, 3-etilamino-2-hidroxipropilo, 2-hidroxi-3-propilaminopropilo, 3-butilamino-2-hidroxipropilo, 3-isobutil. amino-2-hidroxipropilo, 3-t-butilamino-2-hidroxipropilo, 3-(N, N-dimetilamino)-2-hidroxipropilo, 3-(N-etil-N-metilamino)-2-hidroxipropilo, 3-(Ν,Ν-dietilamino)-2-hidroxipropil, 3-ciclopentilamino-2-hidroxipropilo, 3-ciclohexilamino-2-hidroxipropilo, 2-hidroxi-3-(o-, m- ou £-metoxifenilamino)propilo , 2-hidroxi-3-fenilaminopropilo, 3-(o-, m- ou £-clorofenilamino) “2-hidroxipropilo, 2-hidroxi-3-(o-, m- ou £-metilfenilamino)propilo, 3-(o-, m- ou £-fluorofenilamino)-2-hidroxipropilo , 2-hidroxi-3-morfolinopropilo, 2-hidroxi-3-tiomorfolinopropilo, 2-hidroxi-3-(4-metilpiperazin-l-il)propilo, 2-hidroxi-3-(4-fenilpiperazin-l-il)propilo, 3-(4-benzilpiperazin-l-il)-2-hidro

-22/ ·} xipropilo, 3-(4-benzidrilpiperazin-l-il)-2-hidroxipropilo, 3-(4-0-, m-ou £-clorobenzidrilpiperazin-l-il)-2-hidroxiprolilo, 3-(4-0-, m- ou £-fluoro-o'-, m- ou £-fluorobenzidrilpiperazin-l-il)-2-hidroxipropilo, 2-hidroxi-3-(pirrolidin-l-il)pro pilo, 2-hidroxi-3-piperidinopropilo, 2-carbamoiloxietilo, 2-(N-metilcarbamoiloxi)etilo, 2-(N-etilcarbamoiloxi)etilo, 2-(N-propilcarbamoiloxi)etilo, 2-(N-butilcarbamoiloxi)etilo,

2- (Ν,Ν-dimetilcarbamoiloxi)etilo, 2-(Ν,Ν-dietilcarbamoiloxi)etilo, 3-carbamoiloxipropilo, 3-(N-metilcarbamoiloxi)propilo,

3- (N-etilcarbamoiloxi)propilo, 3-(Ν,Ν-dimetilcarbamoiloxi)propilo e 3-(Ν,Ν-dietilcarbamoiloxi)propilo.

Destes, os grupos mais preferidos representados por Rg são os grupos 3-hidroxipropilo, 2-hidroxipropilo, 4-hidroxjbutilo, 5-hidroxipentilo, 6-hidroxihexilo, 2-(2-hidroxietoxi)etilo, 2-[2-(2-hidroxietoxi)etoxi]etilo, 3-carboxipropilo, 3-metoxicarbonilpropilo, 3-etoxicarbonilpropilo, 3-propoxicarbo nilpropilo, 3-butoxicarbonilpropilo, 3-t-butoxicarbonilpropilo,

4- carboxibutilo, 4-metoxicarbonilbutilo, 4-etoxicarbonilbutilo,

4-propoxicarbonilbutilo, 4-isopropoxicarbonilbutilo, 4-butoxicarbonilbutilo, 5-carboxipentilo, 5-metoxicarbonilpentilo, 2-carboximetoxietilo, 2-metoxicarbonilmetoxietilo, 2-etoxicarbonilmetoxietilo, 3-carboximetoxipropilo, 3-metoxicarbonilmeto xipropilo, 3-etoxicarbonilmetoxipropilo, 2-carbamoilmetoxietilo, 2-(N-metilcarbamoilmetoxi)etilo, 2-(N-etilcarbamoIlometoxi(etilo, 2-(N-propilcarbamoilmetoxi)etilo, 2-(N-isopropilcar bamoilmetoxi)etilo, 2-(N-butilcarbamoilmetoxi)etilo, 2-(N-iso butilcarbamoilmetoxi)etilo, 2-(N-t-butilcarbamoilmetoxi)etilo, 2- (N-ciclopropilcarbamoilmetoxi) etilo, 2- (N-ciclobutilcarba/-23moilmetoxi)etilo, 2-(N-ciclopentilcarbamoilmetoxi)etilo, 2-(N-ciclohexilcarbamoilmetoxi)etilo, 2-(N-cicloheptilcarbamoilmetoxi)etilo, 2-(N-fenilcarbamoilmetoxi) etilo, 2-(N-o-, mou p-clorofenilcarbamoilmetoxi)etilo, 2-(N-o-, m- ou £-fluorofenilcarbamoilmetoxi)etilo, 2-(Ν,Ν-dimetilcarbamoilmetoxi)etilo, 2-(Ν,Ν-dietilcarbamoilmetoxi)etilo, 2-(N-etil-N-metilcarbamoilmetoxi)etilo, 2-(2-dimetilaminoetilcarbamoilmetoxi)etilo, 2-(N-benzilcarbamoilmetoxi)-etilo, 2-[2-(4-metilpipera zin-l-il)etilcarbamoilmetoxi)etilo, 2-(2-morfolinoetiicarbamoilmetoxi)-etilo, 2-(pirrolidin-l-ilcarbonilmetoxi)etilo ,

2- (piperidinocarbonilmetoxi) etilo, 2- (morfolinocarbonilmetoxij_ etilo, 2-(4-metilpiperazin-l-ilcarbonilmetoxi)etilo , 2-(4-fenilpiperazin-l-ilcarbonilmetoxi)etilo , 3-carbamoilmetoxipropil, 3-(N-metilcarbamoilmetoxi)propilo, 3-(N-etilcarbamoilmeto xi)propilo, 3-(N-propilcarbamoilmetoxi)propilo, 3-(N-butilcar bamoilmetoxi)propilo, 3-(N-ciclopropilcarbamoilmetoxi)propilo,

3- (N-ciclobutilcarbamoilmetoxi)propilo, 3-(N-ciclopentilcarbamoilmetoxi) propilo, 3-(N-ciclohexilcarbamoilmetoxi)propilo,

3-(N-fenilcarbamoilmetoxi)propilo, 3-(N-o-, m- ou £-clorofe nilcarbamoilmetoxi)propilo, 3-(N-o-, m- ou jo-fluorofenilcarbamoilmetoxi)propilo, 3-(piperidinocarbonilmetoxi)propilo, 3-(morfolinocarbonilmetoxi)propilo, 3-(4-metilpiperazin-l-il- . -carbonilmetoxi)propilo, 2,3-di-hidroxipropilo, 3-cloro-2-hi droxipropilo, 3-amino-2-hidroxipropilo, 2-hidroxi-3-metilami nopropilo, 3-etilamino-2-hidroxipropilo, 2-hidroxi-3-propilami nopropilo, 3-butilamino-2-hidroxipropilo, 3-(Ν,Ν-dimetilamino)-2-hidroxipropilo, 3-(Ν,Ν-dietilamino)-2-hidroxipropilo, 3-ciclopentilamino-2-hidroxipropilo, 3-ciclohexilamino-2-hidroxipro

24pilo., 2-hidroxi-3-fenilaminopropilo, 3-(o-, m- ou £-clorofe nilamino)-2-hidroxipropilo, 3-(o-, m- ou jd-fluorofenilamino) -2-hidroxipropilo, 2-hidroxi-3-morfolinopropilo, 2-hidroxi-3-(4-metilpiperazin-l-il)propilo, 2-hidroxi-3-(4-fenilpiperazin-l-il)propilo, 2-hidroxi-3-piperidinopropil, 2-carbamoiloxietilo, 2-(N-metilcarbamoiloxi) etil, 2-(N-etilcarbamoi. loxi)etilo, 2-(N-propilcarbamoiloxi)etilo e 2-(N-butilcarbamoiloxi)etilo.

Os compostos da presente invenção podem formar sais. Não existe restrição especial quanto à natureza destes sais , salvo que quando são destinados a uso terapêutico devem ser aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico. Quando se destinam a uso não terapêutico, por exemplo como compostos' inter médios na preparação de outros compostos e possivelmente mais activos, esta restrição não se aplica. Os compostos da presen te invenção contêm vários ãtomos de azoto básicos e podem, por tanto, formar sais de adição de ácido. Os exemplos destes sais de adição de ãcido incluem os sais de ãcidos minerais, tais como o ácido fluorídrico, ácido bromídrico, ãcido ioídrico, ácido clorídrico, ácido nítrico, ácido carbónico, ãcido sulfúrico, ou ácido fosfórico; os sais de ácidos alquil (inferior)-su_l fónicos tais como ácidometano-sulfónico, ácido trifluorometano-sulfónico ou ácido etano-sulfónico; sais de ácidos arilsulfónicos, tais como o ãcido benzeno-sulfónico ou £-tolueno-sulfó nico; sais de ãcidos orgânicos carboxílicos, tais como ácido fumárico, ácido tartãrico, ãcido oxálico, ãcido maleico, ácido succínico ou ãcido cítrico; e sais de aminoácidos, tais como o

25ácido glutâmico ou o ácido aspártico. Os compostos podem também conter um grupo ácido carboxilico livre e, nestes casos , podem formar sais cem bases. Os exemplos destes sais incluem: sais de metais alcalinos e lacalino-terrosos, tais como o sódio, o potássio, o lítio, o bário, o cálcio ou o magnésio; e sais de bases orgânicas, tais como um sal de diciclo-hexilamina.

J

Os compostos da presente invenção contêm necessariamen te vários ãtomos de carbono assimétricos nas suas moléculas e podem, portanto, formar isómeros óptimos. Embora estejam todos aqui representados por uma única fórmula molecular, a pre sente invenção inclui tanto os isómeros individuais isolados co mo as misturas e os respectivos racematos. Quando se utilizam técnicas de síntese estereoespecífica ou se utilizam compostos opticamente activos como compostos iniciais, podem preparar-se directamente os isómeros individuis; por outro lado, se se pre para uma mistura de isómeros, podem obter-se os isómeros individuais por técnicas de separação convencionais.

ção

Sao classes as dos compostos preferidas dos compostos da presente inven de fórmula geral I e dos seus sais em que:

ÍA) (B) (C)

R,

R, representa um grupo de representa um ãtomo de representa um ãtomo de fórmula -CH-.

hidrogénio.

hidrogénio ou halogéneo, de preferência um ãtomo de hidrogénio.

26j!

K (D) (Ε) J (P) (G) J

Rg representa um grupo alquilo com 3 a 6 átomos de carbono que comporta, como substituinte um grupo hidroxi ou um grupo de fórmula geral -COOR₄ na qual R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono.

Rg representa um grupo de fórmula -CHgCHgOHgCHgOH ou -CHgCHgOCHgCHgOCHgCHgOH

Rg representa um grupo de fórmula geral -E-O-G-COOR₄, na qual E representa um grupo alquileno com 2 a 6 átomos de carbono; G representa um grupo alquileno com 1 ou 2 átomos de carbono ou um grupo de fórmula -CHgCHgOCHg-, CHgCHgOCHgCHg- ou -CH₂CH₂0CH₂CH₂0CH₂-; e R₄ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono.

Rg representa um grupo de fórmula geral -E-O-G-CONR^Rg na qual E representa um grupo alquileno com 2 a 6 átomos de carbono; G representa uma ligação simples, um grupo alquileno com 1 ou 2 átomos de carbono ou um grupo de fórmula -CHgCHgOCHg-, CH„CH„OCH„CH„- ou -CH„CH„OCH„CH„OCH„-; e R_c e Rg representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio; um grupo alquilo com a 4 átomos de carbono que comporta, eventualmente, pelo menos, um substituinte escolhido entre grupos cíclicos tendo 5 ou 6 átomos no anel, sendo um dos átomos um átomo de azoto, e havendo eventualmente, outro heteroátomo escolhido entre um átomo de azo-27to, oxigénio e de enxofre, sendo os restantes áto mos de carbono, sendo o referido grupo heterocíclico eventualmente substituído, comportando pe lo menos um substituinte escolhido entre grupos metilo, etilo, fenilo, benzilo, benzidrilo, jg-clo robenzidrilo e £,£-difluorobenzidrilo; um grupo cicloalquilo trigonal ou heptagonal; um grupo fe nilo comportando eventualmente pelo menos um substituinte escolhido entre átomos de halogéneo, grupos metilo e metoxi; e ou um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono e comportando como substi^ tuinte 1 ou 2 grupos fenilo, comportando eventualmente, os grupos fenilo pelo menos um substituinte escolhido entre átomos de halogéneo e grupos metilo e metoxi; ou ^R5 ^{e R}6' ^consiãerados conjuntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados, representam um grupo amino cíclico com 6 ou 6 átomos no anel, dos quais um é o referido átomo de azoto, havendo eventualmen te outro heteroátomo escolhido entre um átomo de azoto, oxigénio e de enxofre, sendo os restan tes átomos de carbono, sendo o referido grupo hete rocíclico, eventualmente substituído, comportando como substituinte pelo menos um grupo escolhido entre os grupos metilo, etilo, fenilo, benzilo, ben zidrilo, £-clorobenzidrilo e £,£'-difluorobenzidrilo

-28(Η) - R₃ representa um grupo de fórmula geral -CH₂CH(OH)-CH₂R^ na qual representa um átomo de halogéneo, um grupo hidroxi, ou um grupo de fórmula ge ral -NRj-Rg na qual R^ e Rg, representam cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, ciclopentilo, ciclo-hexilo ou fenilo comportando, even tualmente, pelo menos um substituinte escolhido en tre átomos de halogéneo, grupos metilo e grupos me toxi; ou

Rç. e Rg, conjuntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados, representam um grupo amino-cíclico com 5 ou 6 átomos no núcleo, dos quais um é um áto mo de azoto, havendo eventualmente, outro heteroátomo escolhido entre um átomo de azoto, oxigénio ou de enxofre, sendo os restantes átomos de carbo no e sendo o referido grupo heterocíclico, eventual mente substituído, com, pelo menos um substituinte escolhido entre grupos metilo, etilo, fenilo, ben zilo, benzidrilo, £-clorobenzidrilo e £,£-difluoro benzidrilo.

São mais preferidos os compostos de fórmula geral I na qual Q tem o significado definido antes em A) , R^ tem o signifjL cado definido antes em B), R₂ tem o significado definido antes em C) e R^ representa um dos significados definidos antes nas alíneas D) a H).

/-29As classes ainda mais preferidas de compostos da pre sente invenção são constituídas pelos compostos de fórmula ge ral I e os seus sais em que:

(I) - Rg representa um grupo hidroxialquilo com 3 a 6 áto mos de carbono.

(J) - Rg representa um grupo alquilo com 3 a 5 átomos de carbono e comportando como substituinte um grupo de fórmula geral -COOR^, na qual R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono.

(K) - Rg representa um grupo de fórmula geral -E-O-G-COOR^, na qual E representa um grupo alquileno com 2 a 4 ãtomos de carbono; G representa um grupo alquile no com 1 ou 2 ãtomos de carbono ou um grupo de fór mula -CHgCHgOCHg ou “CHg-CHgOCHgCHgOCHg-; e R₄ representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono.

(L) - Rg representa um grupo de fórmula geral -E-O-G-CONRgRg, na qual E representa um grupo alquileno com 2 a 4 ãtomos de carbono; G representa uma ligação simples, um grupo alquileno com 1 ou 2 ãtomos de car bono ou um grupo de fórmula -CHgCHgOCHg- ou -CHgCHgOCHgCHgOCHg-; e Rg e Rg representam, cada um, independentemente, um ãtomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^_₄ insubstituído; cicloalquilo in substituído, tendo 3 a 7 ãtomos de carbono no anel

-30fenilo comportando, eventualmente, pelo menos um substituinte escolhido entre átomos de halogéneo, grupos metilo e grupos metoxi; ou um grupo alqui lo com 1 a 4 átomos de carbono que comporta como substituinte um grupo fenilo tendo eventualmente pelo menos um substituinte escolhido entre átomos de halogéneo e grupos metilo e metoxi.

J

Ainda mais preferidos são os compostos da presente invenção de fórmula geral I , e os seus sais, em que Q tem os siçf nifiçados definidos antes em (A), R^ tem o significado definido antes em(B), Rg tem o significado definido antes em(C) e Rg tem o significado definido antes nas alíneas (i) a(L).

As classes mais preferidas de compostos da presente in venção são as dos compostos de fórmula geral I e dos seus sais em que:

ÍM)

Rg representa um grupo hidroxialquilo com 3 a 6 áto mos de carbono.

(N) - Rg representa um grupo alquilo com 3 ou 5 átomos de carbono, comportando como substituinte um grupo de fórmula geral -COOR^ na qual R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono.

(O) - Rg representa um grupo de fórmula geral -CHgCE^-O-CHg-COOR^ na qual R^ representa um átomo de hi

-31drogénio ou um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono.

P) - R3 representa um grupo de fórmula geral -CE^CI^-O-Cí^-CONRj-Rg na qual R^ e Rg, iguais ou diferentes, representam, cada um, um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo com 3 a 6 átomos de carbono, um grupo fenilo, comportando eventualmente, pelo menos um substituinte, escolhido entre átomos de cio ro e de flúor, e grupos metilo, metoxi e benzilo insubstituído e benzilo que comporta pelo menos um substituinte escolhido entre átomos de cloro ou de flúor e grupos metilo e metoxi.

São especialmente preferidos os compostos de fórmula geral I e os seus sais , da presente invenção, em que Q tem o significado definido antes em(A), R₁ tem o significado definido antes emfB), R₂ tem o significado definido antes na alínea (c) e Rg tem o significado definido antes em uma das alíneasfM) a(P) .

Embora os compostos preferidos da presente invenção sejam os compostos de fórmula geral I e os seus sais, em que um ou ambos os símbolos R^ e R₂ representa(m) um átomo de hidrogénio, quando R^ ou R₂ representa um outro grupo ou átomo di ferente do hidrogénio, estes estão, de preferência, nas posições 13 e 8, respectivamente, isto é, os compostos preferidos neste caso são os compostos de fórmula geral

-32/

Η Η

R ₉ C C \ // \ / \

C C-CH₂-C CH

I II I II hc c c c \\ / \ / \ / \

Q N-CH CH Rn / \

H₂C ch₂ \ / h₂c-n \

(la) na qual R^, R£, R^ e Q têm os significados definidos antes.

Exemplos de compostos específicos da presente invenção são citados em seguida nas fórmulas (1-1) a (1-3) em que os sím bolos têm os significados definidos nos Quadros correspondentes 1 a 3, respectivamente (isto é, o Quadro ι refere-se â fórmula geral (1-1), o Quadro 2 refere-se à fórmula geral (1-2) e o Quadro 3 refere-se à fórmula geral (1-3) .

Η H

C C / \ // \

HC C-CH₂-C CH

I li I II (1-1)

HC C C CH \ / \ / \ /

HC N-CH CH / \

H₂C ch₂ \ / h₂c-n \

.-33Η Η

C C // \ / \

HC C-CH₂-C CH

I II I II hc c c CH \ / \ / \ /

N N-CH CH / \ h₂c ch₂ \ / h₂c-n \

d-2)

Η H

R₉ C C \ / \ / \

C C-CH₂-C CH

I II I II

HC C C C \\ / \ / \ / \

Q N-CH CH R-i / \ ¹h₂c ch₂ \ / h₂c-n (1-3)

Nos Quadros seguintes, utilizam-se ras por razões de comodidade e estas têm os guintes:

algumas abreviatusignificados se-

Azi	aziridinilo
Bu	butilo
cBu	ciclobutilo
iBu	isobutilo
tBu	t-butilo
Bz	benzilo
Bzhy	benzhidrilo
Et	etilo

f~;

. -34-

CHp	cicloheptilo
cHx	ciclohexilo
Me	metilo
Mor	morfolino
Ph	pentilo
Pip	piperidilo
Piz	piperazinilo
cPn	ciclopentilo
Pr	propilo
cPr	ciclopropilo
iPr	isopropilo
Pyrd	pirrolidinilo
Thz	perhidro-1,4- -tiazin-4-ilo (= tiomorfolino)

:?*·

Quadro 1

Composto NQ

1-1	-(ch₂)₃cooh
1-2	-(ch₂)₄cooh
1-3	-(ch₂)₅cooh
1-4	-(CH₂)gCOOH
1-5	-(CH₂)₃COOMe
1-6	-(CH₂)₄COOMe
1-7	-(CH„)_cCOOMe 2 □
1-8	-(CH₂)gCOOMe
1-9	-(CH₂)₃COOEt
1-10	-(CH₂)₄COOEt
1-11	-(CH₂)₅COOEt
1-12	-(CH₂)gCOOEt
1-13	-(CH₂)₃COOPr
1-14	-(CH₂)₃COOiPr
1-15	-(CH₂)₄COOPr
1-16	-(CH₂)₅COOPr
1-17	-(ch₂)₃coobu
1-18	-(CH₂)₃COOíBu
1-19	-(ch₂)₄coobu
1-20	-(ch₂)₃oh
1-21	-(ch₂)₄oh
1-22	-CH₂CH(OH)CH₃
1-23	-(ch₂)₅oh
1-24	-(ch₂)₆oh
1-25	-(CH₂)₃OCH₂COOH
1-26	-(CH₂)₄OCH₂COOH
1-27	-(CH₂)₂OCH₂COOH
1-28	-(CH₂)₂OCH₂COOMe
1-29	-(CH₂)₃OCH₂COOMe

36Quadro 1 (cont)

Composto NQ

1-30	-(CH₂)₄OCH₂COOMe
1-31	-(CH₂)₅OCH₂COOMe
1-31	-(CH₂)₆OCH₂COOMe
1-33	-(CH₂)₂OCH₂COOEt
1-34	-(CH₂)₃OCH₂COOEt
1-35	-(CH₂)₄©CH₂COOEt
1-36	-(CH₂)₅OCH₂COOEt
1-37	-(CH₂)₆OCH₂COOEt
1-38	-(CH₂)₂OCH₂COOPr
1-39	-(CH₂)₃OCH₂COOiPr
1-40	-(CH₂)₄OCH₂COOPr
1-41	-(ch₂)₂och₂coobu
1-42	-(CH₂)₄OCH₂COOBu
1-43	-(CH₂)₂OCH₂CONH₂
1-44	-(CH₂)₂OCH₂CH₂CONH₂
1-45	-(CH₂)₂OCH₂CONHMe
1-46	-(CH₂)₂OCH₂CH₂CONHMe
1-47	-(CH₂)₂OCH₂CONHEt
1-48	-(CH₂)₂OCH₂CONHPr
1-49	-(CH₂)₂OCH₂CONHiPr
1-50	-(ch₂)₂och₂conhbu
1-51	-(ch₂)₂och₂conhíbu
1-51	-(CH₂)₂OCH₂CONHtBu
1-53	-(CH₂)₂OCH₂CONMe₂
1-54	-(CH₂)₂OCH₂CONiPr₂
1-55	-(ch₂)₃och₂conh₂
1-56	-(CH₂)₃OCH₂CONHMe
1-57	-(CH₂)₃OCH₂CONHEt
1-58	-(CH„)_OCH₀CONHPr

Quadro 1 (cont)

.¾

Composto nq

1-59	-(ch₂)₃och₂conhbu
1-60	-(CH₂)₂OCH₂CONHcPr
1-61	-(ch₂)₂OCH₂CONHcBu
1-62	-(CH₂)₂OCH₂CONHcPn
1-63	-(CH₂)₂OCH₂CONH(3-MecPn)
1-64	-(ch₂)₂och₂conhchx
1-65	-(CH₂)₂OCH₂CONH(4-MecHx)
1-66	-(CH₂)₂OCH₂CONHcHp
1-67	-(CH₂)₂OCH₂CH₂CONHcPn
1-68	-(ch₂)₂och₂ch₂conhchx
1-69	-(CH₂)₃OCH₂CONHcPr
1-70	-(CH₂)₃OCH₂CONHçPn
1-71	-(ch₂)₃och₂conhchx
1-72	-(CH₂)₂OCH₂CONHPh
1-73	-(CH₂)₂OCH₂CONH(4-CÍPh)
1-74	-(CH₂)₂OCH₂CONH(3-CÍPh)
1-75	-(CH₂)₂OCH₂CONH(2-CfcPh)
1-76	-(CH₂)₂OCH₂CONH(4-FpH)
1-77	-(CH₂)₂OCH₂CONH(3-FPh)
1-78	-(CH₂)₂OCH₂CONH(4-MePh)
1-79	-(CH₂)₂OCH₂CONH(3-MePh)
1-80	-(CH₂)₂OCH₂CONH(4-MeOPh)
1-81	-(CH₂)₂OCH₂CH₂CONHPh
1-82	-(CH₂)₃OCH₂CONHPh
1-83	-(CH₂)₃OCH₂CONH(4-C\|Ph)
1-84	-(ch₂)₂och₂conhbz
1-85	-(CH₂)₂OCH₂CONH(4-clBz)
1-86	-(CH₂)₂OCH₂CONH(4-MeOBz)
1-87	-(CH₀)₀OCH₀CONH(4-MeBz)

38Quadro 1 (cont)

Composto NQ

1-88	-(CH₂)₂OCH₂CON(Me)Bz
1-89	-(CH₂)₂OCH₂CON(Me)(4-MeBz)
1-90	-(CH₂)₂OCH₂CON(Me)(4-MeOBz)
1-91	-(CH₂)₂OCH₂CON(Et)Bz
1-92	-(CH₂)₂OCH₂CON(Me)(4-CÍBz)
1-93	-(CH₂)₂OCH₂CON(Me)(2-PhEt)
1-94	-(CH₂)₂OCH₂CONH(2-PhEt)
1-95	-(CH₂)₂OCH₂CON(Me)çHz
1-96	-(CH₂)₂OCH₂COMor
1-97	-(CH₂)₂OCH₂COThz
1-98	-(CH₂)₂OCH₂CH₂COMor
1-99	-(CH₂)₂OCH₂CO(1-Azí)
1-100	-(CH₂)2°^ch2^co(1-Pyrd)
1-101	-(CH₂)₂OCH₂CO(1-Pip)
1-102	-(CH₂)₂OCH₂CO(1-Piz)
1-103	-(CH₂)₂OCH₂CO(4-Me-l-Piz)
1-104	-(CH₂)₂OCH₂CO(4-Ph-l-Piz)
1-105	-(ch₂)₂OCH₂CO(4-Bz-1-PÍz)
1-106	-(CH₂)₃OCH₂COMor
1-107	- (CH₂) ₄OCH₂-COMor
1-108	-(CH₂)₃OCH₂CO(1-Pip)
1-109	-(CH₂)₂OCH₂CONH(2-NH₂Et)
1-110	-(CH₂)₂OCH₂CONH(2-NMe₂Et)
1-111	-(CH₂)₃OCH₂CONH(2-NMe₂Et)
1-112	-(CH₂)₂OCH₂CONH(2-(4-BzhyPiz)Et
1-113	-(CH₂)₂OCH₂CONH[2-(4-£,£' -diFBzhyPiz)Et]
1-114	-(ch₂)₂o(ch₂)₂och₂conh₂
1-115	-(CH₂)₂O(CH₂)₂OCH₂CONHMe
1-116	- (CH₂) ₂O(CH₂) ₂ ^OCH2^CONHEt

-39Quadro 1 (cont)

Composto ns

1-117	-(CH₂)₂O(CH₂)₂OCH₂CONHPr
1-118	-(CH₂)₂O(CH₂)₂OCH₂CONHiPr
1-119	-(ch₂)₂o(ch₂)₂och₂conhbu
1-120	-(CH₂)₂O(CH₂)₂OCH₂CONHÍBu
1-121	-(CH₂)₂O(C^h2)₂OCH₂CONHcPn
1-122	-(CH₂)₂O(CH₂)₂OCH₂CONHcHx
1-123	-(CH₂)₂O(CH₂)₂OCH₂CONHPh
1-124	- (CH₂)₂O(CH₂)₂OCH₂CONH(4-C£Ph)
1-125	-(CH₂)₂O(CH₂)₂OCH₂CONH(1-Pip)
1-126	-(CH₂)₂O(CH₂)₂OCH₂CONH(1-Pyrd)
1-127	-(CH₂)₂O(CH₂)₂OCH₂CONHMor
1-128	-(CH₂)₂OCONH₂
1-129	-(CH₂)₂OCONHMe
1-130	-(CH₂)₂OCONHEt
1-131	-(CH₂)₂OCONHPr
1-132	- (ch₂) ₂ocq,nhbu
1-133	-(ch₂)₃oconh₂
1-134	-(CH₂)₃OCONHMe
1-135	-(CH₂)₃OCONHEt
1-136	-(ch₂)₄oconh₂
1-137	-(CH₂)₄OCONHMe
1-138	-(CH₂)₄OCONHEt
1-139	-(CH₂)₂OCONMe₂
1-140	-(CH₂)₃OCONMe₂
1-141	-(CH₂)₂OCONEt₂
1-142	-CH₂CH(OH)CH₂OH
1-143	-CH₂CH(OH)CH₂Cl
1-144	-ch₂ch(oh)ch₂nh₂
1-145	-CH₂CH(OH)CH₂NHMe

Quadro 1 (cont)

Composto N° Rg

1-146	-CHgCH(OH)CHgNHEt
1-147	-CHgCH(OH)CHgNHPr
1-148	-CHgCH(OH)CHgNHiPr
1-149 1-150	-ch₂ch(oh)ch₂nhbu -CHgCH(OH)CHgNHiBu
1-151	-CH„CH(OH)CH NHtBu
1-152	-CHgCH(OH)CHgNMeg
1-153	-CHgCH(OH)CHgNEtg
1-154	-ch₂ch(oh)ch₂npx₂
1-155	-CH₂CH(OH)CH₂NHcPn
1-156	-CH₂CH(OH)CH₂NHcHx
1-157	-CH₂CH(OH)CH₂NHPh
1-158	-CH₂CH(OH)CH₂NH(4-CAPh)
1-159	-CH₂CH(OH)CH₂NHBz
1-160	-CH₂CH(OH)CH₂(1-Pyrd)
1-161	-CH₂CH(OH)CH₂(1-Pip)
. 1-162 1-163	-CH₂CH(OH)CHgMor -CH₂CH(OH)CH₂Thz
1-164	-CH₂CH(OH)CH₂(4-MePiz)
1-165	-CH₂CH(OH)CH₂(4-BzhyPiz)
1-166	-CH₂CH(OH)CH₂(4-jo-C£BzhyPiz)
1-167	-ch₂ch₂och₂ch₂oh
1-168	-CH₂CH₂OCH₂CH₂OCH₂COOEt
1-169	-ch₂ch₂och₂ch₂och₂ch₂oh
1-170	-CH₂CH₂OCH₂CH₂OCH₂CH₂OCH₂COOEt

Quadro 2 (cont)

Composto NQ Rg

2-1	-(ch₂)₂oh
2-2	-(ch₂)₄oh
2-3 J 2-4	-(ch₂)₅oh -(ch₂)₆oh
2-5	-(CHg)gCOOH
2-6	-(ch₂)₄cooh
2-7	-(CH₂)gCOOMe
2-8	-(CH₂)₄COOMe
2-9	-(CH₂)₅COOMe
2-10	-(CHg)gCOOMe
2-11	-(CHgJgCOOEt
2-12	-(CHg)₄COOEt
2-13	-(CHg)₅COOEt
2-14	-(CHg)gCOOPr
2-15	-(CHgJgOCHgCOOH
. 2-16 2-17	-(CHg)gOCHgCOOH -(CH„),OCH„COOH Z 0 z
2-18	-(CHg)gOCHgCOOMe
2-19	-(CHg)gOCHgCOOMe
2-20	-(CHg)₄OCHgCOOMe
2-21	-(CH₂)₅OCH₂COOMe
2-22	-(CHg)gOCHgCOOMe
2-23	-(CHg)gOCHgCOOEt
2-24	-(CHg)₄OCHgCOOEt
2-25	-(CHg)gOCHgCONHg
2-26	-(CHg)gOCHgCONHMe
2-27	-(CHg)gOCHgCONHEt
2-28	-(CHg)gOCHgCONHPr
2-29	-(CHg)gOCHgCONHBu

42Quadro 2 (cont)

Composto NQ

2-30	-(CH₂)₂OCH₂CONMe₂
2-31	-(CH₂)₂OCH₂CONHcpn
2-32	-(ch₂)₂och₂conhchx
2-33	-(CH₂)₂OCH₂CONHPh
2-34	-(CH₂)₂OCH₂CO(1-Pip)
2-35	-(CH₂)₂OCH₂CO(1-Pyrd)
2-36	-(CH₂)₂OCH₂COMor
2-37	-(CH_o)„0CH_oC0NEt Z η Z 2
2-38	-(CH₂)₂OCH₂CH₂COOH
2-39	-(CH₂)₂OCH₂CH₂COOMe
2-40	-(CH₂)₂OCH₂CH₂COOEt
2-41	-(CH₂)₂OCH₂CH₂COOPr
2-42	-(CH₂)₂O(CH₂)₃COOMe
2-43	-(CH₂)₂O(CH₂)₃COOEt
2-44	-CH₂CH(OH)CH₂OH
2-45	-CH₂CH(OH)CH₂Mor
2-46	-CH₂CH(OH)CH₂NHMe
2-47	-CH₂CH(OH)CH₂(1-Píp)
2-48	-CH₂CH(OH)CH₂(4-Me-l-Piz)
2-49	-CH₂CH(OH)CH₂(4-p-C Bzhy-l-Piz)
2-50	-(ch₂)₂och₂ch₂oh
2-51	-(CH₂)₂OCH₂CH₂OCH₂COOEt
2-52	-(ch₂)₂och₂ch₂och₂cooh
2-53	-(CH₂CH₂O)₃CH₂COOEt
2-54	-(CH₂CH₂O)₃CH₂COOH

43Quadro 3

Composto

NQ	Q	^R1	^E2	R₃
3-1	=CH-	H	c t	-(ch₂)₃oh
3-2	=CH-	H	ci	-(ch₂)₄oh
3-3	=CH-	H	Cl	-(CH₂)₃COOH
3-4	=CH-	H	cx	-(CH₂)₃COOMe
3-5	=CH-	H	ci	-(CH₂)₄COOMe
3-6	-CH-	H	cX	-(CH₂)₃COOEt
3-7	=CH-	H	Cl	-(CH₂)₄COOEt
3-8	=CH-	H	ci	-(CH₂)₅COOEt
3-9	=CH-	H	cx	-(ch₂)₃och₂cooh
3-10	=CH-	H	Ci	-(CH₂)₂OCH₂COOMe
3-11	=CH-	H	Ci	-(CH₂)₃OCH₂COOMe
3-12	=CH-	H	ci	-(CH₂)₃OCH₂COOEt
3-13	=CH-	H	Ci	-(CH₂)₄OCH₂COOEt
3-14	=CH-	H	Ci	-(ch₉)₉och₉conh₉
3-15	=CH-	H	Ci	-(CH₂)₂OCH₂CONHMe
3-16	=CH-	H	Ci	-(CH₂)₂OCH₂CONHEt
3-17	=CH-	H	ci	-(CH₂)₂OCH₂CONHPr
3-18	=CH-	H	Ci	-(ch₂)₂och₂conhchx
3-19	=CH-	H	Ci	- (CH₂)₂OCH₂CONHPh
3-20	=CH-	H	Ci	-(CH₂)₂OCH₂CO(1-Pip)
3-21	=CH-	H	Ci	-(CH₂)₂OCH₂COMor
3-22	=CH-	H	Ci	-(CH₂)₂OCH₂CO(4-Me-l
3-23	=CH-	H	F	-(ch₂)₃oh
3-24	=CH-	H	F	-(ch₂)₄oh
3-25	=CH-	H	F	-(CH₂)₃COOMe
3-26	=CH-	H	F	-(CH₂)₄COOMe
3-27	=CH-	H	F	-(CH₂)₄COOet
3-28	=CH-	H	F	-(CH₂)₄COOEt

/ -44Quadro 3

Composto

NQ	Q	^R1	^R2	^E3
3-29	=CH-	H	F	-(CH_?)_?OCH_?CONH_?
3-30	=CH-	H	F	-(CH₂)₂OCH₂CONHMe
3-31	=CH-	H	F	-(CH₂)₂OCH₂CONHEt
3-32	=CH-	H	F	-(ch₂)₂och₂conhchx
3-33	=CH-	H	F	-(CH₂)₂OCH₂CONHPh
3-34	=CH-	H	F	-(CH₂)₂OCH₂COMor
3-35	=CH-	H	Br	-(ch₂)₃oh
3-36	=CH-	H	Br	-(ch₂)₄oh
3-37	=CH-	H	Br	-(ch₂)₃cooh
3-38	=CH-	H	Br	-(CH₂)₄COOH.
3-39	=CH-	H	Br	-(CH₂)gCOOMe
3-40	=CH-	H	Br	-(CH₂)gCOOMe
3-41	=CH-	H	Br	-(CH₂)gCOOEt
3-42	=CH-	H	Br	-(CH₂)₄COOEt .
3-43	=CH-	H	Br	-(CH₂)₂OCH₂COOH
3-44	=CH-	H	Br	-(CH₂)₂OCH₂COOMe
3-45	=CH-	H	Br	-(CH₂)₂OCH₂COOEt
3-46	=CH-	H	Br	-(CH_?)₉OCH_?CONH₂
3-47	=CH-	H	Br	-(CH₂)₂OCH₂CONHMe
3-48	=CH-	H	Br	-(CH₂)₂OCH₂CONHEt
3-49	=CH-	H	Br	-(CH₂)₂OCH₂CONHPr
3-50	=CH-	H	Br	-(ch₂)₂OCH₂CONHcHx
3-51	=CH-	H	Br	-(CH₂)₂OCH₂CONHPh
3-52	=CH-	H	Br	-(CH₂)₂OCH₂COPÍp
3-53	=CH-	H	Br	-(CH₂)₂OCH₂COMOr
3-54	=CH-	H	Br	-(CH₂)₂OCH₂CO(4-MePiz)
3-55	N	H		-(CH₂)₃oh
3-56	N	H	c/	-(ch₂)₄oh

r45Quadro 3

Composto

NQ	Q	^R1	^R2	^R3
3-57	N	H	F	-(ch₂)₄oh
3-58	N	H	Cl	-(CHg)gCOOH
3-59	N	H	CÍ	-(CH₂)₃COOMe
3-60	N	H	F	-(CH₂)₃COOMe
3-61	N	H	cX	-(CH₂)gCOOEt
3-62	N	H	CX	-(CHg)₄COOEt
3-63	N	H		-(CH₂)₂OCH₂COOEt
3-64	N	H	cl	-(ch₂)₂och₂cooh
3-65	N	H	cz	-(CH_?)₉OCH₉CONH₉
3-66	N	H	cl	-(CH₂)₂OCH₂CONHMe
3-67	N	H	F	-(CH₂)₂OCH₂CONHMe
3-68	N	H	cl	-(CH₂)₂OCH₂CONHEt
3-69	N	H	cl	-(ch₂)₂och₂conhchx
3-70	N	H	cl	-(CH₂)₂OCH₂CONHPh
3-71	N	H	F	-(CHg)₂OCH₂CONHPh
3-72	N	H	cl	-(CHg)₂OCH₂COMor
3-73	N	H	cl	-(CHg)₂OCH₂CO(4-MePiz)
3-74	N	H	Br	-(ch₂)₃oh
3-75	N	H	Br	-(ch₂)₄oh
3-76	N	H	Br	-(CH₂)₂OCH₂COOMe
3-77	N	H	Br	-(CHg)gOCHgCOOEt
3-78	N	H	Br	-(CH₂)gCOOMe
3-79	N	H	Br	-(CHg)₃COOEt
3-80	N	H	Br	-(CH₂)₄COOEt
3-81	N	H	Br	-(CH₉)₉OCH₉CONH₉
3-82	N	H	Br	-(CH₂)gOCHgCONHMe
3-83	N	H	Br	-(CHg)₂OCH₂CONHEt
3-84	N	H	Br	-(CHg)gOCHgCONHcHx

/-46è

Quadro 3

Composto N°	Q	*1	^R2	^R3
3-85	N	H	Br	-(CH₂)₂OCH₂CONHPh
3-86	N	H	Br	-(CH₂)₂OCH₂COMor
3-87	N	H	Br	-(CH₂)₂OCH₂CO(4-MePíz)
3-88	=CH-	H	Cl	-(CH₂)₂OCH₂COOEt
3-89	=CH-	H	cl	-(ch₂)₂och₂cooh
3-90	=CH-	H	Br	-(CH₂)₂OCH₂COOMe
3-91	=CH-	H	Br	-(ch₂)₂och₂cooh
3-92	=CH-	cl	H	-(CH₂)₂OCH₂COOEt
3-93	=CH-	Cl	H	-(ch₂)₂och₂cooh
3-94	=CH-	Br	H	-(CH₂)₂OCH₂COOH
3-95	=CH-	Me	H	-(CH₂)₂OCH₂COOH
3-96	=CH-	H	F	-(CH_n)„QCH„COOH 2 2 2
3-97	=CH-	H	F	-(CH₂)₃COOH
3-98	N	H	F	-(CH₂)₂OCH₂COOH

Dos compostos citados antes, são preferidos os compos tos seguintes, isto é, os compostos n°:

1-1, 1-3, 1-5, 1-7, 1-9	, 1-11, 1-20	, 1-21,	1-23,	1-24, 1-25,
1-26, 1-27, 1-28, 1-29,	1-30, 1-31,	1-32,	1-33,	1-34, 1-35,
1-36, 1-37, 1-38, 1-41,	1-43, 1-54,	1-67,	1-68,	1-69, 1-72,
1-114, 1-128, 1-133, 1	-167, 1-168,	1-169,	1-170	, 2-1, 2-2,

2-3, 2-4, 2-5, 2-7, 2-9, 2-11, 2-13, 2-15, 2-16, 2-17, 2-18,

2- 19, 2-20, 2-21, 2-22, 2-23, 2-24, 2-25, 2-50, 2-53, 2-54,

3- 3, 3-4, 3-6, 3-8, 3-9, 3-10, 3-11, 3-13, 3-14, 3-25, 3-26, 3-37, 3-39, 3-41, 3-58, 3-59, 3-78, 3-79, 3-88, 3-89, 3-90, 3-91, 3-92, 3-93, 3-94, 3-95, 3-96, 3-97 e 3-98 e sendo mais preferidos os compostos seguintes, isto é, os compostos NQ

1-1, 1-3, 1-5, 1-7, 1-9, 1-11, 1-20, 1-23, 1-24, 1-27, 1-28,

1- 33, 1-34, 1-37, 1-43, 1-54, 2-5, 2-7, 2-9, 2-11, 2-13, 2-15,

2- 18, 2-22, 3-3, 3-4, 3-6, 3-8, 3-25, 3-26, 3-37, 3-39, 3-41,

3- 78, 3-79, 3-88, 3-89, 3-90, 3-91, 3-92, 3-93, 3-94, 3-95, 3-96 e 3-97. Os compostos de maior preferência são os compostos NQ:

1.1. Ácido 4-(1,2,3,4,10,14b-hexa-hidrodibenzo[c,f]pirazino[1,2-a]azepin-2-il)butanóico.

1.3. Ácido 6-(1,2,3,4,10,14b-hexa-hidrodibenzO[c,f]-pirazino [1,2-a]azepin-2-il)hexanõico.

1.5. 4-(1,2,3,4,10,14b-hexa-hidrodibenzo[c,f]pirazino[1,2-a] azepin-2-il)butanoato de metilo

-481-9. 4-[1,2,3,4,10,14b-hexa-hidrodibenzo[c,f]-pirazino[1,2-a]azepin-2-il)butanoato de etilo;

1-11. 6-(1,2,3,4,10,14b-hexa-hidrodibenzo[c,f]-pirazino[1,2-a]azepin-2-il)hexanoato de etilo

1-27. Ácido 2-(l,2,3,4,10,14b-hexa-hidrodibenzo[c,f]pirazino-[1,2-a]azepin-2-il)etoxiacético;

1-33. 2-(1,2,3,3,4,10,14b-hexa-hidrodibenzo[c,f]-pirazino[1,2—

-a]azepin-2-il)-etoxiacetato de etilo;

1-43. 2-(1,2,3,4,10,14b-hexa-hidrodibenzo[c,f]pirazino[1,2a]azepin-2-il]etoxiacetamida;

1-54. o(-[2-(1,2,3,4,10,14b-hexa-hidrodibenzo[c,f]-pirazino[1,2-a]azepin-2-il)etoxi]-N,N-dipropilacetamida;

J

3-6. 4-(8-cloro-1,2,3,4,10,14b-hexa-hidrodibenzo[c,f]pirazino [1,2-a]azepin-2-il)butanoato de etilo;

3-26 . 4- (8-fluoro-l ,2,3,4,10,14b-hexa-hidrodibenzo[c,f] pirazi.

no[1,2-a]azepin-2-il)butanoato de etilo;

3-97. Ácido 4-(8-fluoro-l,2,3,4,10,14b-hexa-hidro-dibenzo[c,fj_ pirazino[1,2-a]azepin-2-il]butanóico.

Os compostos da presente invenção podem preparar-se por diversos processos conhecidos para a preparação de compostos deste tipo. Em termos gerais um dos processos da presente invenção consiste em fazer reagir um composto de fórmula geral

Η H

C . C // \ / \

HC C-CH₂-C	CH II
HC C	c	CH
\\ / \	/ \ X
Q N~	CH C	Ri
/	\ H
h₂c	CH₂
\	/
h₂c-	N \ H

na qual R^, R₃ e Q têm os significados defindos antes com um composto de fórmula geral

J

R₃-X (III) na qual R^ tem o significado definido antes e X representa um átomo de halogéneo, de preferência de cloro, bromo ou de iodo, e em seguida, se necessário, converter um grupo representado pelo símbolo em outro grupo qualquer incluído na definição de R,. A reacção é efectuada normal e preferencialmente na pre sença de uma base e no seio de um dissolvente inerte.

-50Não existe uma limitação particular da natureza da base utilizada nesta reacção, desde que ela funcione como um rea gente de desacidificação e que não tenha efeito indesejável em qualquer outra parte da molécula. Os exemplos de bases preferidas incluem: as aminas orgânicas, tais como a trietilamina, N-metilmorfolina, piridina, 4-(Ν,Ν-dimetilamino)-piridina, N,N-dimetilanilina e 1,8-diazobiciclo[5,4,0]undec-7-eno (DBU); e alcalis, incluindo os carbonatos de metais alcalinos e de metais alcalino-terrosos, os hidrogenocarbonatos e os hidróxidos, tais como o carbonato de sódio, o carbonato de potássio, o hidrogenocarbonato de sódio, o hidrogenocarbonato de potássio , o hidróxido de sódio, o hidróxido de potássio e o hidróxido de bário. Destes, preferem-se os carbonatos de metais alcalinos e os hidróxidos de metais alcalinos.

Não existe restrição particular quanto ã natureza do dissolvente a utilizar, desde que este não tenha um efeito indesejável sobre a reacção ou sobre os reagentes envolvidos. Os exemplos de dissolventes apropriados incluem: álcoois, tais como metanol, etanol e propanol; cetonas, tais como acetona , 2-butanona e 4-metil-2-pentanona; e amidas, especialmente as amidas de ácidos gordos, tais como a dimetilformamida ou a dime tilacetamida. Destas, preferem-se principalmente as cetonas.

A reacção pode realizar-se num largo intervalo de tem peraturas e a temperatura exacta da reacção não é crítica para esta invenção. Em geral, verifica-se que é conveniente realizar a reacção a uma temperatura compreendida entre 0° e 150°C, de / «5preferência entre 60° e 140°C. O tempo necessário para a reac ção também pode variar muito, dependendo de numerosos factores principalmente da temperatura da reacção e da natureza dos rea gentes. Contudo, desde que a reacção se efectue nas condições preferidas citadas anteriormente, um período compreendido entre 3 e 20 horas será habitualmente suficiente.

A reacção pode realizar-se na presença de uma pequena quantidade de iodeto de metal alcalino, como o iodeto de sódio ou o iodeto de potássio, que actua como um catalisador.

Os compostos preparados deste modo podem ser recuperados da mistura reaccional por meios convencionais. Por exemplo, os compostos podem ser recuperados por destilação do dissolvente da mistura reaccional ou, se apropriado, destilando o dissolvente da mistura reaccional, vertendo o resíduo resultante em ãgua e, em seguida, extraindo-o com um dissolvente orgâni_ co imiscível com a água e, finalmente, destilando o dissolvente do extracto. Além disso, se apropriado o resíduo resultante po de ser mais purificado por diversas técnicas conhecidas, tais como a recristalização, reprecipitação ou as várias técnicas cromatográficas, nomeadamente a cromatografia em coluna ou a cromatografia em camada fina preparativa.

Estes compostos de fórmula geral I na qual representa um grupo alquilo que comporta como substituinte um grupo car boxi ou representa um grupo de fórmula geral -E-O-G-COOH (na qual E e G têm os significados definidos antes), isto é, ãcidos

-52carboxilicos, podem preparar-se por hidrólise dos compostos correspondentes em que Rg representa um grupo alquilo que com porta como substituinte ou um grupo de fórmula geral -COOR_4aou representa um grupo de fórmula geral -E-O-G-COOR_4a (na qual E e G têm os significados definidos antes e R_4a representa um grupo alquilo com 1 a 6 átomos de carbono ou um grupo arilo ou aralquilo), isto é, um éster.

J

A hidrólise pode realizar-se por meios convencionais, por exemplo, fazendo-se reagir o éster correspondente com uma base no seio de um dissolvente inerte.

Não existe restrição especial quanto ã natureza da base a utilizar nesta reacção de hidrólise e, podem utilizar-se aqui quaisquer bases convencionalmente utilizadas nas reacções deste tipo, desde que não tenham uma acção contrária sobre as outras partes da molécula. Os exemplos de bases apropriadas in cluem: os carbonatos de metais alcalinos, tais como o carbonato de sódio ou o carbonato de potássio; e os hidróxidos de metais alcalinos e alcalino-terrosos, tais como o hidróxido de lí. tio, o hidróxido de sódio, o hidróxido de potássio ou o hidroxi. do de bário. Destes, os mais preferidos são os hidróxidos dos metais alcalinos, tais como o hidróxido de sódio e o hidróxido de potássio.

Não existe restrição especial quanto ã natureza do di£ solvente a utilizar, desde que este não tenha um efeito prejudi ciai sobre a reacção ou sobre os reagentes nela intervenientes.

.-53Os exemplos de dissolventes apropriados incluem: álcoois, tais como metanol, etanol ou propanol; cetonas, como a cetona, 2-bu tanona ou 4-metil-2-pentanona; e éteres, tais como o dioxano ou o tetra-hidrofurano. Destes, os mais preferidos são os álcoois .

A reacção pode realizar-se num largo intervalo de temperaturas e a temperatura de reacção exacta não é crítica para esta invenção. Em geral, considera-se conveniente realizar a reacção a uma temperatura compreendida entre 0° e 120°C (preferencialmente entre 0° e 80°C). O tempo necessário para a reacção pode também variar muito, dependendo de vários factores , nomeadamente da temperatura da reacção e da natureza dos reagentes. Contudo, desde que a reacção se efectue nas condições preferidas citadas anteriormente, um período compreendido entre 1 e 10 horas serã habitualmente suficiente.

Os compostos preparados deste modo podem separar-se da mistura reaccional por meios convencionais. Por exemplo, pode concentrar-se a mistura reaccional mediante eliminação do dissolvente por destilação ou, se apropriado, após a destilação do dissolvente da mistura reaccional, verter-se o resíduo resul tante em ãgua e acidificar-se a fase aquosa. Em alternativa , extrai-se a fase aquosa acidificada com unudissolvente imiscivel com a ãgua, após o que se pode obter o composto pretendido por destilação do dissolvente a partir do extracto. Adicionalmente, o produto pode, se apropriado, ser mais purificado por várias técnicas conhecidas, tais como recristalização, reprecipitação

-54ca ou as várias técnicas cromatograficas, designadamente, croma tografia em coluna ou cromatografia em camada fina preparati va.

Os compostos de fórmula geral I na qual Rg representa um grupo de fórmula geral -E-O-G-COOR^ (na qual E, G e R^ têm os significados definidos antes), podem preparar-se fazendo reagir um composto correspondente de fórmula geral I, na qual Rg representa um grupo de fórmula geral -E-OH (na qual E tem o significado definido antes) com um composto de fórmula geral X-G-COOR^ (IV) na qual G, R^ e X têm os significados definidos antes) no seio de um dissolvente inerte.

Esta reacção pode realizar-se preferencialmente na presença de uma base. Não existe restrição particular quanto ã natureza da base a utilizar nesta reacção e qualquer base usa da correntemente nas reacções deste tipo pode ser igualmente aqui utilizada, desde que não tenha um efeito nocivo sobre as outras partes da molécula. Os exemplos de bases apropriadas in cluem os hidretos de metais alcalinos, tais como o hidreto de sódio e o hidreto de potássio; os compostos de alquil-lítio , tais como o metil-lítio e o butil-lítio; e os alcóxidos dos me tais alcalinos, tais como o metóxido de sódio e o etóxido de sódio. Destes, os hidretos de metais alcalinos são os preferidos .

Não existe especial limitação quanto à natureza do diss solvente a utilizar, desde que este não tenha uma acção nociva

55sobre a reacção ou sobre os reagentes envolvidos. Os exemplos de dissolventes apropriados incluem: hidrocarbonetos, que podem ser aromáticos, alifáticos ou cicloalifáticos, tais como hexano, ciclo-hexano, benzeno, tolueno e xileno; amidas especialmen te amidas de ácidos gordos, tais como a dimetilformamida e a dimetilacetamida; e éteres, tais como o éter dietílico e o tetra-hidrof urano. Destes, são preferidos os hidrocarbonos.

A reacção pode realizar-se num largo intervalo de tempe raturas e a temperatura exacta da reacção não é crítica para esta invenção. Em geral, verificou-se ser conveniente realizar a reacção a uma temperatura compreendida entre 0° e 150°C (de preferência entre a temperatura ambiente e 100°C). O tempo necessário para a reacção pode também variar muito, dependendo de numerosos factores, designadamente a temperatura da reacção e a natureza dos reagentes. Contudo, desde que a reacção se efec tue nas condições preferidas citadas anteriormente, é geralmente suficiente um período compreendido entre 3 e 20 horas.

Os compostos preparados deste modo podem recuperar-se da mistura reaccional mediante por meios convencionais. Por exemplo, podem recuperar-se os compostos mediante destilação do dissolvente da mistura reaccional ou, se apropriado, após a destilação da mistura reaccional, verter-se o resíduo em ãgua, seguido de extracção com um dissolvente orgânico imiscível com a água e destilação do dissolvente do extracto. Além disso, o produto pode, se desejado, ser ainda purificado por meio de várias técnicas conhecidas, tais como a recristalização, reprecipitação

-56ou as várias técnicas cromatograficas, designadamente a croma tografia em coluna ou a cromatografia em camda fina preparati va.

um

Os compostos de fórmula geral I na qual Rg representa grupo de fórmula geral -E-O-CONRg_aRg^a (na qual E tem o significado definido antes e R^_a e R^a podem ter os significados definidos antes para os símbolos Rj- e Rg desde que: ' represen tem um átomo de hidrogénio) ou um grupo de fórmula geral -E-O-CONHR- (na qual E e R_K têm os significados definidos an tes), podem preparar-se fazendo reagir o composto corresponden te de fórmula geral I. na qual Rg representa um grupo de fórmula geral -E-OH com um composto de fórmula geral X - (C=0) - N(Rg_a)Rg ou R_5a-NCO (em que Rg_&, Rg e X têm os significados definidos antes), no seio de um dissolvente inerte e, se apropriado, na presença de uma base.

As bases que se podem utilizar nesta reacção são similares às que se podem usar nas reacções dos compostos de fórmu la geral II com um composto de fórmula geral III, tal como se descreveu anteriormente. Os exemplos de bases preferidas apro priadas incluem as aminas orgânicas. Os dissolventes inertes que se podem utilizar nesta reacção são similares aos que se po dem utilizar na reacção de um éster com uma amina, tal como se descreve em seguida, e os exemplos de dissolventes apropriados incluem os hidrocarbonetos halogenados.

A reacção pode realizar-se num grande intervalo de tempe £

raturas e a temperatura de reacção exacta não é crítica para esta invenção. Em geral, considera-se que é conveniente realizar a reacção a uma temperatura compreendida entre 0° e 100°C (de preferência entre 0° e 40θ<3) . O tempo necessário pa ra a reacção pode variar muito dependendo de numerosos factores, designadamente a temperatura de reacção e a natureza dos reagentes. Contudo, desde que a reacção se efectue nas condi ções preferidas citadas anteriormente, é usualmente suficiente um período compreendido entre 5 minutos e 20 horas (de preferência entre 10 minutos e 3 horas).

Os compostos de fórmula geral I na qual R^ representa um grupo de fórmula geral -E-O-CONE^ (na qual E tem o signifi. cado definido antes) pode preparar-se fazendo reagir o composto correspondente de fórmula geral I, na qual R^ representa um grupo de fórmula geral -E-OH, com um composto de fórmula geral Rg-NCO (no qual Rg representa um grupo alcanoilo com 2 a 5 áto mos de carbono ou um grupo alcanoilo halogenado com 2 a 5 ãtomos de carbono, tal como acetilo, propionilo, cloroacetilo, tricloroacetilo ou trifluoroacetilo, de preferência um grupo trifluoroacetilo ou tricloroacetilo), no seio de um dissolven te inerte, seguido da remoção de um grupo alcanoilo do compos. to resultante.

Os dissolventes inertes que se podem utilizar nesta reacção são similares aos que se podem utilizar na reacção de um composto de fórmula geral II com um composto de fórmula ge ral III, tal como se descreveu anteriormente, e os exemplos de

ί dissolventes apropriados incluem os hidrocarbonetos halogenados.

A reacção pode realizar-se num largo intervalo de tempe raturas e a temperatura exacta da reacção não é crítica para ejs ta invenção. Em geral, considera-se conveniente realizar a reac ção a uma temperatura compreendida entre -20°C e +50°C (de preferência entre -10°C e a temperatura ambiente). 0 tempo necessário para a reacção pode também variar muito, dependendo de nu meroros factores, designadamente a temperatura da reacção e a natureza dos reagentes. Contudo, desde que a reacção se efectue nas condições preferidas citadas anteriormente, um período compreendido entre 30 minutos e 20 horas (de preferência entre 1 hora e 5 horas) será usualmente suficiente.

A reacção para a remoção do grupo alcanoílo é de preferência realizada no seio de um dissolvente inerte e na presença de uma base ou de um ácido. Os dissolventes apropriados são similares aos que se podem utilizar na hidrólise de um composto contendo um grupo de fórmula geral -COOR_4a (na qual R_4a tem o significado definido antes), e que se exemplificaram anteriormente, dos quais se preferem os álcoois.

Os exemplos de bases e ácidos apropriados que podem utilizar-se nesta reacção incluem; hidróxidos de metal alcalinos, tais como o hidróxido de sódio ou o hidróxido de potássio; carbonatos de ire tais alcalinos, tais como o carbonato de sódio e o carbonanato de potássio; hidrogenocarbonatos de metais alcalinos, tais como o hidro

59genocarbonato de sõdio e o hidrogenocarbonato de potássio; áci^ dos minerais, tais como o ácido clorídrico e o ácido sulfúrico; gel de sílica ácida e alumina ácida. Destes, são preferidas as bases e os ácidos fracos, tais como os carbonatos de metais alcalinos, hidrogenocarbonatos de metais alcalinos,ácidos mine rais diluídos e gel de sílica ácida.

A reacção pode realizar-se num largo intervalo de temperaturas e a temperatura de reacção exacta não ê crítica para esta invenção. Em geral, considera-se conveniente realizar a reacção a uma temperatura próxima da temperatura ambiente. 0 tempo necessário para a reacção pode também variar muito, dependendo de numerosos factores, designadamente a temperatura de reacção e a natureza dos reagentes. Contudo, desde que a reacção se efectue nas condições preferidas citadas anteriormente, é usualmente suficiente um período compreendido entre 1 e 24 horas.

J

Os compostos preparados deste modo podem recuperar-se da mistura reaccional por meios convencionais. Por exemplo, os compostos podem recuperar-se por destilação do dissolvente da mistura reaccional ou, se apropriado, após a destilação do dijs solvente da mistura reaccional, vertendo o resíduo em água, se guido de extracção com um dissolvente orgânico imiscível com a água e destilação do dissolvente do extracto. Adicionalmente, o produto pode, se apropriado, ser mais purificado por várias técnicas conhecidas, tais como a recristalização, reprecipita ção ou as diversas técnicas cromatográficas, designadamente a

cromatografia em coluna e a cromatografia em camada fina prepa rativa.

Aqueles compostos de fórmula geral I na qual Rg representa um grupo de fórmula geral -E-O-G-CONRgRg (na qual E, G.

Rg e Rg têm os significados definidos anteriormente) podem pre parar-se fazendo reagir um composto de fórmula geral I na qual Rg representa um grupo de fórmula geral -E-O-G-COOR^ (na qual E, G e R₄ tem os significados definidos antes) com uma amina de fórmula geral NHNRgRg (na qual Rg e Rg têm os significados de finidos antes).

Quando R₄ tem o significado definido para R-_4a, isto ê, representa um grupo alquilo, arilo ou aralquilo, esta reacção realiza-se de preferência no seio de um dissolvente inerte.

Não existe restrição especial quanto à natureza do dis solvente a utilizar, desde que este não tenha um efeito nocivo sobre a reacção ou sobre os reagentes envolvidos. Os exemplos de dissolventes apropriados incluem: os hidrocarbonetos halogenados, especialmente os hidrocarbonetos alifáticos halogenados, tais como o cloreto de metileno, o dicloroetano ou o clorofórmio; éteres, tais como o éter dietílico, o tetra-hidrofu rano ou o dioxano; ésteres, tais como o acetato de etilo; e hi drocarbonetos aromáticos, tais como o benzeno, o tolueno ou o xileno. Destes, têm maior preferência os hidrocarbonetos aromáticos e os éteres.

-61De outro modo, pode utilizar-se um grande excesso do composto amino de fórmula geral HNR^Rg que serve como dissolvente e como reagente.

A reacção pode realizar-se num largo intervalo de tempe raturas e a temperatura de reacção exacta não é crítica para es ta invenção. Em geral, considera-se conveniente realizar a reac ção a uma temperatura compreendida entre -10°C e 150°C (de pre ferência a uma temperatura compreendida entre 0°C e 50°C). 0 tempo necessário para a reacção pode também variar muito depen dendo de numerosos factores, designadamente a temperatura de reacção e a natureza dos reagentes. Contudo, desde que a reacção seja efectuada nas condições preferidas citadas anteriormen te, serã suficiente um período compreendido entre 5 minutos e 20 horas (de preferência, um período compreendido entre 30 minu tos e 10 horas).

Quando R^ representa um átomo de hidrogénio, realiza-se de preferência, esta reacção no seio de um dissolvente inerte e na presença de um agente de condensação.

Não existe limitação especial quanto ã natureza do agen te de condensação a utilizar nesta reacção, desde que este possa ser utilizado para a preparação de uma ligação amida a partir de um ácido carboxílico e de uma amida e pode ser utilizado aqui qualquer agente de condensação convencionalmente utilizado nas reacções deste tipo. Os exemplos de agentes de condensação preferidos incluem: diciclo-hexilcarbodiimida (DCC), cianofos-tf s

£ —62— - fonato de dietilo (DECC)-trietilamina, carbonildiimidazol, difenilfosforil-azida (DPPA)-trietilamina e azodicarboxilato de etilo-trifenilfosfina.

Não existe restrição especial quanto ã natureza do d is solvente a utilizar, desde que este não tenha um efeito adverso sobre a reacção ou sobre os reagentes utilizados. Os exemplos de dissolventes apropriados incluem: os hidrocarbonetos aromáticos, tais como o benzeno, o tolueno ou o xileno; os hidrocarbonetos halogenados, especialmente os hidrocarbonetos alifáticos halogenados, tais como o cloreto de metileno ou o clorofórmio; os ésteres, tais como o acetato de etilo ou o ace tato de propilo; éteres como o éter dietílico, o tetra-hidrofu rano ou o dioxano; amidas, especialmente amidas de ácidos gordos, tais como a dimetilforamida, dimetilacetamida ou a triamida hexametilfosfórica; e os sulfóxidos, tais como o demetil. sulfõxido. Destes, são particularmente preferidos os éteres (em especial o tetra-hidrofurano), os hidrocarbonetos halogena dos (em especial o cloreto de metileno), as amidas (em especial a dimetilformamida) e os ésteres (particularmente o acetato de etilo).

Pode realizar-se a reacção num largo intervalo de temperaturas e a temperatura de reacção exacta não é crítica para esta invenção. Em geral, considera-se conveniente realizar a reacção a uma temperatura compreendida entre 0°C e 150°C (de preferência entre 0°C e 50°C). 0 tempo necessário para a reaç ção pode também variar muito, dependendo de numerosos factores,

63nomeadamente da temperatura da reacçao e da natureza dos reagentes. Contudo, desde que a reacção se efectue nas condições preferidas citadas anteriormente, é de um modo geral convenien te um período compreendido entre 3 e 20 horas.

Quando R^ representa um átomo de hidrogénio, o composto pretendido pode preparar-se ainda por conversão do ácido carboxí lico correspondente num seu derivado reactivo, seguida de reacção com um composto amino de fórmula geral HNR^Rg.

Os exemplos de derivados reactivos apropriados dos ácidos carboxílicos incluem: os halogenetos de ácidos, tais como os cloretos de ácido ou os brometos de ácido; as azidas ácidas; os ésteres reactivos preparados a partir de N-hidroxibenzotria zol ou de N-hidroxissuccinamida; os anidridos de ácido dos ãci dos carboxílicos utilizados; e os anidridos mistos de um carbo nato de monoalquilo em que o grupo alquilo tem 1 a 4 átomos de carbono (tais como o carbonato de monometilo , o carbonato de monoetilo ou o carbonato de monoisobutilo), ou com um carbonato de monoarilo (tal como o carbonato de monofenilo ou o carbonato de monotolilo). Destes, têm maior preferência os anidridos de ácidos mistos e os carbonatos de alquilo. O derivado reactivo do ácido earboxílico, tal como o halogeneto de ácido ou o anidrido de ácido pode preparar-se por meios convencionais , por exemplo, fazendo reagir o ácido earboxílico com um halogeneto (por exemplo, cloreto de tionilo, brometo de tionilo, um cloreto de ácido ou um brometo de ácido do ácido earboxílico pretendido, cloroformato de metilo, cloroformato de etilo, cio

64roformato de isobutilo, cloroformato de fenilo, cloroformato de tolilo, etc) a uma temperatura compreendida entre 20°C e 100°C durante 1 a 20 horas no seio de um dissolvente inerte (por exemplo, cloreto de metileno, benzeno, tetra-hidrofurano, etc), se apropriado na presença de uma base (por exemplo, piri dina, trietilamina, dimetilanilina, etc.). Podem preparar-se outros derivados reactivos dos ácidos carboxilicos, tais como as aminas de ácidos ou os ésteres reactivos, fazendo reagir o ácido carboxílico com o composto correspondente (por exemplo , azida de hidrogénio, N-hidroxibenzotriazol, N-hidroxissuccinimi da, etc.), utilizando uma reacção convencional para a preparação de uma ligação amida a partir do referido ãcido carboxílico e de uma amina.

A reacção do derivado reactivo do ãcido carboxílico com o composto amino de fórmula geral NBNR^Rg pode realizar-se de um modo similar ao da reacção de um composto de fórmula geral II com um composto de fórmula geral III .

Os compostos de fórmula geral I na qual R₃ representa um grupo de fórmula geral -J-CH(OH)-CH₂-NH₅Rg (na qual J, R₅e Rg têm os significados definidos antes) podem preparar-se por reacção de um composto de fórmula geral II com um composto de fórmula geral

X-J-CH-CH (V) (na qual J e X tem os significados definidos antes) e fazendo

-65em seguida reagir o composto resultante em que Rg representa um grupo de fórmula geral

-J-CH(OH)-CH„-X OU -J-CH_CH ² \ z

-⁷ (na qual J e X têm os significados definidos antes), com o com posto amino de fórmula geral HNR^Rg. A reacção docomposto de fórmula geral II com um composto de fórmula geral V é similar à reacção entre o composto de fórmula geral II e o composto de fórmula geral III; e a reacção do composto de fórmula geral I na qual Rg representa um grupo de fórmula geral

-J-CH(OH)-CH₀-X ou -J-CH-CH„ ² \/²

J com o composto amino de fórmula geral HNR^Rg pode realizar-se de um modo similar ao descrito ao da reacção de um composto de fórmula geral II com um composto de fórmula geral III.

Os compostos de fórmula geral II são bem conhecidos e po dem preparar-se por processos análogos aos já conhecidos, que estão descritos, por exemplo em; C. N. Filer et al., J. Org. Chem.

(1981) 3344; C. A. A. van Boeckel et al., Recl. Trav. Chim.

Pays Bas, 104 (1985) 259; e A. Org-Lee. et al., J. Heterocyclic_ //

V

-6$* t‘

Chem. 20., (1983) 1565, cujo teor aqui se inclui como refe rência, cujo teor aqui se inclui, como referência.

Do mesmo modo, em geral, os compostos iniciais de fórmula ge ral III são conhecidos e podem preparar-se por processos conhe eidos para a preparação dos compostos análogos conhecidos.

Contudo, os compostos de fórmula geral III na qual R^ repre senta um grupo de fórmula geral -E-O-G'-COOR^ na qual E e R.^ têm os significados definidos antes e G’ representa um grupo alquileno ou alquilideno com 1 a 9 átomos de carbono, isto é, os compostos de fórmula geral III¹, podem preparar-se alternativamente mediante a reacção seguinte:

X-E-OH + X¹ -G -COOR4-> X-E-O-G¹ -COOR4 (III¹)

J

Nas fórmulas anteriores, R₄, E, G¹ e X têm os signifi. cados definidos antes e X¹ representa um átomo de halogéneo , de preferência um átomo de bromo ou de iodo.

A reacção é normalmente e de preferência efectuada na presença de uma base e de um dissolvente.

Não existe restrição particular quanto ã natureza da base que se pode utilizar, desde que esta não prejudique qual.

quer outra parte da molécula ou qualquer reagente e qualquer base correntemente utilizada para as reacções deste tipo pode igualmente ser aqui utilizada. Os exemplos de bases apropria das incluem: hidretos de metal alcalino, tais como o .-hidreto de lítio, o hidreto de sódio e o hidreto de potássio; metais alca linos tais como o sódio e o potássio; os carbonatos de metais alcalinos ou de metais alcalino-terrosos, tais como o carbonato de lítio, o carbonato de sódio, o carbonato de potássio e o carbonato de bário; os hidrogenocarbonatos de metais alcalinos, tais como o hidrogenocarbonato de sódio e o hidrogenocarbonato de potássio; os alcóxidos de metais alcalinos, tais como o métóxido de sódio, o etóxido de sódio e o t-butõxido depotássio; e as aminas orgânicas, tais como a trietilamina, a piridina, a 4-dimetilaminopiridina e o DBU. Destes, preferem-se os hidretos de metais alcalinos e os metais alcalinos.

Não existe restrição especial quanto à natureza do di£ solvente a utilizar, desde que este não tenha um efeito indese jãvel sobre as reacções ou sobre os reagentes utilizados. Os exemplos de dissolventes apropriados incluem: os hidrocarbone tos alifáticos, tais como o pentano e o hexano; hidrocarbonetos alicíclicos, tais como o cicli-hexano; hidrocarbonetos aromáticos, tais como benzeno, tolueno e xileno; éteres, tais como o éter dietílico, o tetra-hidrofurano e-o dioxano; amidas, especialmente as amidas de ácidos gordos, tais como a dimetilforma mida e a dimetilacetamida; e cetonas, tais como a acetona, a metiletilcetona e a metilisobutilcetona. Pode utilizar-se ape nas um destes dissolventes ou uma mistura de dois ou mais des

-68tes. Destes, preferem-se os ésteres alifãticos, os hidrocarbonetos ciclicos, os hidrocarbonetos aromáticos, os éteres e as amidas. A reacção pode realizar-se num largo intervalo de temperaturas e a temperatura de reacção exacta não é crítica para esta invenção. Em geral, considera-se conveniente realjÍ zar a reacção a uma temperatura compreendida entre -110°C e 130°C, de preferência entre -50°C e a temperatura ambiente, e ainda com maior preferência, aumentando gradualmente a temperatura para -50°C, -20°C^ -10°C, 10°C e a temperatura ambiente. Contudo, a temperatura de reacção preferida pode variar dependendo da natureza dos compostos iniciais. O tempo necessá rio para a reacção pode variar também muito dependendo de nume rosos factores, principalmente, a temperatura de reacção e a natureza dos reagentes. Contudo, desde que a reacção se efec tue nas condições preferidas citadas anteriormente, ê habitual mente suficiente um período compreendido entre 1 hora e 20 horas, de preferência entre 1 hora e 6 horas.

J

Após terminar a reacção, pode recuperar-se o produto da mistura reaccional mediante técnicas convencionais, por exemplo mediante evaporação do dissolvente sob pressão reduzida, se ne cessário após remoção da matéria insolúvel por filtração, ou mediante adição de água ao resíduo, extracção com um dissolven te orgânico imiscível com a água e, finalmente, eliminação do dissolvente por destilação. Em seguida, se necessário, pode pu rificar-se mais o produto mediante técnicas convencionais, tais como a recristalização ou as várias técnicas cromatográficas , designadamente a cromatografia em camada fina preparativa ou a

69cromatografia em coluna.

Os compostos de fórmula geral III' na qual represen ta um átomo de hidrogénio, podem também preparar-se por hidrólise dos ésteres de fórmula geral III' na qual R^ tem o significado definido para R^_a, de um modo similar ao descrito anteriormente.

Os compostos de fórmulma geral II opticamente activos podem preparar-se por qualquer dos dois métodos seguintes.

MÉTODO A método A consiste na acilação de um composto racémico de fórmula geral II, resolução óptica dos derivados de acilo resultantes-e na desacilação do derivado de acilo opticamen te activo.

J

a) acilação

A acilação de um composto racémico de fórmula geral II pode realizar-se mediante reacção do composto racémico de fórmula geral II com um agente de acilação, na presença de uma ba se e de um dissolvente inerte, de um modo similar ao da reacção de um composto de fórmula geral I na qual R^ representa um grupo de fórmula geral -E-O-G-COOR^ com uma amina de fórmula ge ral HNR.--R,, tal como se descreveu anteriormente.

6 .¾

Os aexemplos de agentes de acilição que podem ser utilizados nesta reacção incluem os ácidos carboxílicos com actividade óptica e seus derivados reactivos, tais como o ácido (+) ou (-)- -metoxi- -trifluorometil-fenilacético, o ácido (+) ou (-)- -metoxi- -metilfenilacético, o ácido ( + ) ou (-)-mandélico, o ácido (+) e (-)-feniletanossulfónico, o ãcido (+) ou (-)-cis-2-benzamidociclohexano-carboxílico, o ãcido (+) ou (-)-2,2'- (1,1'-binaftil)fosfórico, cloretos de ãcidos destes ãcidos carboxílicos e anidrido (+) ou (-)-trans-1,2-ciclo-hexanocarboxílicos, de preferência o cloreto de (+) ou de (-)- -metoxi- -trifluorometil-fenilacetilo e o cloreto de (+) ou (-)- -metoxi-metil-fenilacetílo.

b) Resolução óptica

A resolução óptica dos compostos acilados preparados no passo a) pode realizar-se mediante tênicas convencionais, tais como a recristalizaçã ou as várias técnicas cromatográficas , designadamente a cromatografia em coluna ou a cromatografia em camada fina preparativa.

c) Desacilação

A desacilação dos derivados de acilo opticamente actjL vos pode realizar-se por hidrólise oy por redução dos derivados de acilo. A hidrólise pode efectuar-se de um modo similar ao da reacção de um composto de fórmula geral I na qual R₃ representa um grupo de fórmula geral -E-O-G-COOR^ (na qual R^_a tem o signifi471cado definido antes), para se obter o correspondente ácido car boxílico.

Alternativamente, a redução pode realizar-se por qualquer método conhecido para a redução de compostos deste tipo , mas é de preferência realizada utilizando um agente redutor na presença de um dissolvente inerte.

J

Os exemplos de agentes redutores apropriados que podem utilizar-se nesta reacção incluem os compostos hidretos de alu mínio, tais como o hidreto de alumínio e lítio, o hidreto de diisobutilalumínio e o hidreto de tri-t-butoxi-alumínio e lítio, de preferência, o hidreto diisobutil-alumínio.

Não existe restrição particular quanto ã natureza do dissolvente a utilizar, desde que este não tenha uma reacção que prejudique a reacção ou os reagentes utilizados. Os exempios de dissolventes apropriados incluem: os hidrocarbonatos alifãticos, tais como o pentano e o hexano; os hidrocarbonetos alicíclicos, tais como o ciclo-hexano; os hidrocarbonetos aromã ticos, tais como o benzeno, o tolueno e o xileno; e éteres, tais como o éter dietílico^ o tetra-hidrofurano e o dioxano. Pode uti lizar-se apenas um destes dissolventes ou uma mistura de dois ou mais destes dissolventes. Destes, preferem-se os, hidrocarbonetos alifãticos, os hidrocarbonetos cíclicos e os hidrocarbonetos aromáticos.

A reacção pode realizar-se num largo intervalo de tempe

-72ί;

raturas e a temperatura de reacção exacta não é crítica para esta invenção. Em geral, considera-se conveniente realizar a reacção a uma temperatura compreendida entre -110°C e -30°C , de preferência entre -78°C e -50°C. 0 tempo necessárion para a reacção pode também variar muito dependendo de numerosos fac tores, em especial da temperatura de reacção e da natureza dos reagentes. Contudo, desde que a reacção se efectue nas condições preferidas citadas anteriomente, um período compreendido entre 30 minutos e 10 horas, de preferência entre 1 hora e 5 ho ras, é habitualmente suficiente.

MÉTODO B

O método B consiste na resolução óptica do composto racémico de fórmula A, tal como se definiu anteriormente relativamente à técnica jã existente, e a desmetilação do composto opticamen te activo de fórmula A.

a) Resolução Óptica

A resolução óptica do composto racémico de fórmula A pode realizar-se mediante tratamento do composto racémico com um ácido carboxílico ópticamente activo no seio de um dissolven te inerte, para se obter uma mistura de sais diastereómeros , separação da mistura dos sais diastereómeros para se obter um sal ópticamente activo e recuperação do composto opticamen te activo de fórmula geral II.

Os exemplos de ácidos carboxilicos opticamente activos que se podem utilizar neste passo incluem: ácido (+)-tartárico, ãcido (-)-dibenzoiltartãrico, ácido (-)-diacetiltartárico ácido (-)-ditoluoiltartárico, ácido (-)-mãlico, ácido (+)-10-canforsulfónico, ãcido (+)-canfórico, ãcido (-)-piroglutâmi co, ãcido (+)-aspãrtico, ãcido (+)-feniletanocarboxilico, ãci do (+)-mandélico, ácido (+)-cis-2-benzamidociclo-hexanocarboxílico, ãcido (+) -2,2 ¹ - (1,1'-binaftil) fosfórico e os seus isómeros ópticos de preferência ãcido (-)-dibenzoiltartãrico, ãcido (-)-diacetiltartárico, ãcido (-)-ditoluoiltartárico e o ãcido (-)-mãlico.

Os exemplos de dissolventes inertes que se podem utili zar neste passo incluem: água, álcoois, tais como metanol, eta nol, propanol e isopropanol; éteres, tais como o tetra-hidrofu rano e o dioxano; cetonas, tais como a metiletilcetona e a 4-metil-2-pentanona; e amidas, especialmente as amidas de ácidos gordos, tais como a dimetilformamida e a dimetilacetamida.

Pode utilizar-se um destes dissolventes ou uma mistura de dois ou mais deles, preferindo-se os álcoois. Também, quando são utilizados álcoois como dissolventes inertes, pode separar-se um sal opticamente activo apenas por filtração.

A reacção pode realizar-se num largo intervalo de tem peraturas, mas geralmente considera-se conveniente uma temperatura próxima da temperatura ambiente. O tempo necessário para a reacção pode também variar muito dependendo de numerosos factores, em especial da temperatura de reacção e da natu //

-74ί reza dos reagentes. Contudo, desde que a reacção se efectue nas condições preferidas citadas anteriormente, é, de um modo geral , suficiente um período compreendido entre 10 minutos e 2 horas.

A separação da mistura de sais diastereómeros pode rea lizar-se por meios convencionais. Por exemplo, por filtração de um sal opticamente activo ou por recristalização da mistura num dissolvente, como os álcoois e as amidas referidos an tes.

A recuperação de um composto opticamente activo de fór mula geral II a partir do sal opticamente activo pode realizar-se por meios convencionais, por exemplo, por dissolução do sal opticamente activo numa solução alcalina (tal como uma solução aquosa de hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, car bonato de sódio, carbonato de potássio, hidrogenocarbonato de sódio, ou de hidrogenocarbonato de potássio, extracção com um dissolvente orgânico imiscível na ãgua e, finalmente, destila ção para eliminação do dissolvente.

b) Desmetilação

A desmetilação do composto opticamente activo de fórmu la A pode realizar-se de um modo similar ao de métodos conheci dos que estão descritos, por exemplo em Recl. Trav. Chim. Pays -Bas, 104, (1985) 259.

-757 .¾)

Depois de completada qualquer das reacções citadas ante riormente, os compostos pretendidos podem recuperar-se da mistu ra reaccional porr meios convencionais. Por exemplo, os compos^ tos podem ser recolhidos por destilação do dissolvente da mistu ra reaccional ou, se apropriado, após destilação do dissolvente da mistura reaccional vertendo o resíduo em água, seguido de extracção com um dissolvente orgânicoimiscível com a água e de.s tilação do dissolvente do extracto. Adicionalmente, o produto pode, se apropriado, ser mais purificado por meio de várias téc nicas convencionais, tais como a recristalização, precipitação e as vãrias técnicas cromatograficas, designadamente a cromatografia em coluna e a cromatografia em camda fina preparativa.

Os compostos hetero-tetracíclicos da presente invenção têm , tal como se mostra nos resultados da actividade biológica seguintes, excelente actividade anti-histamínica, anti-alérgica e anti-asmátíca e uma excelente actividade inibi^ dora contra a produção de SRS-A. Deste modo, os compostos são úteis como agentes terapêuticos para o tratamento ou para a prc> filaxia de doenças alérgicas ou da asma.

Os compostos da presente invenção podem portanto utili^ zar-se no tratamento destas doenças e, para esse fim, podem ser formulados sob a forma de preparações farmacêuticas convencionais, bem conhecidas na técnica. Assim, os compostos podem ad ministrar-se por via oral, por exemplo sob a forma de comprimi, dos, cápsulas, grânulos, pós, xaropes, sprays2 ou outras formas conhecidas, ou por via parenteral, por exemplo injecççes

-76spray, gotas para os olhos, pensos adesivos, supositórios, etc.

Estas composições farmacêuticas podem preparar-se por meios convencionais e podem conter agentes adjuvantes de um ti. po correntemente utilizado nesta área, por exemplo veículos , agentes ligantes, agentes de desagregação, lubrificantes, estabilizantes e correctores, etc. dependendo do fim e da forma da composição . A dose dependerá da condição, da idade, do peso do corpo do doente, assim como da natureza da gravidade da doen ça a tratar mas no caso da administração oral num doente humano adulto pode normalmente sugerir-se uma dose diária total compreendida entre 0,01 mg e 100 mg, de preferência entre 0,1 mg e 50 mg, a qual se pode administrar numa dose única ou em doses repartidas, por exemplo, numa a três vezes por dia.

A preparação dos compostos da presente invenção será melhor ilustrada pelos exemplos seguintes e a preparação de certos destes compostos utilizados como compostos iniciais em alguns destes exemplos é ilustrada pelas Preparações que se se guem. A actividade biológica de alguns dos compostos da presente invenção é ilustrada nos exemplos dos testes seguintes.

EXEMPLO 1

2-(1,2,3,4,10,14b-hexa-hidrodibenzo[c,f]pirazino[1,2-a]azepin-2-il)-etoxiacetato de etilo

77zo[c,f]pirazino-[1,2-a]azepina, 2,4 g de 2-cloroetoxi-acetato de etilo (preparado do modo descrito na Preparação 1 ou 2) 3,82 g de carbonato de sódio e 0,14 g de iodeto de sódio, a 80 ml de 4-metil-2-pentanona e aqueceu-se a mistura sob refluxo durante 18 horãs. Decorrido este tempo, filtrou-se e removeu-se o dissolvente do filtrado por destilação sob pressão re duzida. Submeteu-se o resíduo a uma cromatografia em coluna de gel de sílica e obtiveram-se 3,2 g do composto em título (rendimento de 84%) sob a forma de um óleo castanho claro, a partir das fracções eluídas com acetato de etilo.

Espectro de absorção no infra-vermelho (CHCH^g), v máx cm”¹: 1495, 1750, 2830, 2950.

Adicionou-se uma quantidade equimolar de ácido oxálico a uma solução em etanol do composto em título e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 30 minutos. Decor rido este tempo, removeu-se o dissolvente por evaporação sob pressão reduzida e recristalizou-se o resíduo em etanol para se obter o oxalato do composto em título com o ponto de fusão de 141° - 144°C.

EXEMPLO 2

Ãcido 2-(1,2,3,4,10,14b-hexa-hidrodibenzo[c,f]pirazino[1,2-a] azepin-2-il)-etoxiacético

Adicionaram-se 7 ml de uma solução aquosa a 10% (p/v)

-78de hidróxido de sódio e 10 ml de água a uma solução de 3,2 d de 2-(1,2,3,4,10,14b-hexa-hidrodibenzo[c,f]pirazino[1,2-a]azepin-2-il)-etoxiacetato de etilo (preparado do modo descrito anteriormente no Exemplo 1) dissolvidos em 20 ml de etanol. Em seguida, agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 1 hora, após o que se concentrou até cerca de metade do seu volume inicial mediante destilação sob pressão reduzida. Em seguida, ajustou-se o pH do concentrado para um valor de 4,0 mediante a adição de uma solução aquosa de ácido clorídri. co a 10% (p/v) e extraíu-se a mistura com clorofórmio. A con centração do extracto por evaporação sob pressão reduzida deu 2,96 g (rendimento quantitativo) do composto em título sob a forma de uma substância espumosa que se recristalizou em ãgua para se obterem agulhas incolores de ponto de fusão de 135°C (com decomposição).

Espectro de absorção no infra-vermelho (KBr), máx cm¹: 1426, 2450, 1491, 1602, 2820, 2940.

Os sais que se seguem deste composto foram em seguida preparados de modo similar ao descrito no Exemplo 1:

Sal de sódio, ponto de fusão 140°-145°C (com decomposi_ ção) ;

Fumarato ponto de fusão 187°-188°C (com decomposição);

Oxalato, ponto de fusão 184°-186°C (com decomposição).

-79EXEMPLO 3

2- (1,2,3,4,10,14b-hexa-hidrodibenzo[c,f]pirazino[1,2-a]azepin-2-il)-etoxi-acetato de metilo

3- a) 2-(1,2,3,4,10,14b-hexa-hidrodibenzo[c,f]pirazino[1,2-a]azepin-2-il)-etanol

J

Adicionaram-se 2 g de 1,2,3,4,10,14b-hexa-hidrobenzo[c,f]pirazino[l,2-a]azepina, 0,84 g de 2-cloroetanol, 3,09 g de carbonato de potássio e 0,13 g de iodeto de sódio a 30 ml de etanol e aqueceu-se a mistura sob refluxo durante 16 horas. Decorrido tempo, filtrou-se e removeu-se o dissolvente filtra do por destilação sob pressão reduzida para se obterem 1,81 g (rendimento de 77%) do composto em título, ponto de fusão 123°-125°C.

. _ _ -1

Espectro de absorção no infra-vermelho (KBr),l) mãx^c : 1446, 1491, 2810, 3300. 3380.

O cloridrato deste composto, que funde a 252°-254°C (com decomposição), foi preparado de modo similar ao descrito no Exemplo 17.

Alternativamente, pode preparar-se o mesmo composto pe los métodos descritos nos Exemplos 3(b) e 3(c) seguintes.

³k) (1,2,3,4,10,14b-hexa-hidrodibenzo[c,f]pirazino[1,2-a], -807 azepin-2-il)-acetato de etilo

Adicionaram-se 0,546 g de 1,2,3,4,10,14b-hexa-hidrodibenzo[c,f]pirazino[1,2-a]azepina, 0,437 g de bromoacetato de etilo, 0,692 g de carbonato de sódio e 0,016 g de iodeto de só dio a 20 ml de 4-metil-2-pentanona e aqueceu-se a mistura sob refluxo durante 16 horas. Decorrido este período, diluíu-se a mistura com água e, em seguida, extraíu-se com acetato de etilo. Eliminou-se depois o dissolvente mediante evaporação sob pressão reduzida. Submeteu-se depois o resíduo obtido a croma tografia em coluna de gel de sílica utilizando como eluente uma mistura a 4:1 em volume de hexano e acetato de etilo para se obter 0,602 g (rendimento de 82%) do composto em título sob a forma de um óleo amarelo pálido. 0 cloridrato deste composto, que funde a 187°-190°C, pode ser preparado de um modo simi_ lar ao descrito no Exemplo 17.

Espectro de absorção no infra-vermelho (KBr) i) mãx^CItl : 1450, 1550, 1600, 1745, 2870, 2950.

3- c) 2-(1,2,3,4,10,14b-hexa-hidrodibenzo]c,f]pirazino[1,2-a] azepin-2-il]-etanol

Sob arrefecimento com gelo adicionaram-se durante 10 minutos uma suspensão de 0,251 g de hidreto de alumínio e lítio em 20 ml de tetra-hidrofurano , a uma solução de 2,22 g de (1,2,3,4,10,14b-hexa-hidrodibenzo[c,f]pirazino[1,2-a]azepin-2-il]-acetato de etilo (preparado de acordo com o método des /

81crito no Exemplo 3(b) dissolvidos em 15 ml de tetra-hidrofurano sob atmosfera de azoto. Em seguida, agitou-se a mistura â temperatura de 0°C durante 30 minutos e ã temperatura am biente durante 2 horas, após o que se adicionaram 2 ml de uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio. Filtrou-se a mistura e extraiu-se o filtrado com acetato de etilo. Lavou-se o extracto com água e concentrou-se por evaporação sob pressão reduzida para se obterem 1,65 g (rendimento de 85%) do compos^ to em título, que funde a 123°-125°C.

3-d) 2-(1,2,3,4,10,14b-hexa-hidrodibenzo[c,f]pirazino[1,2-a]azepin-2-il]-etoxiacetato de metilo

Adicionaram-se 0,478 g de uma dispersão a 55% (p/P) de hidreto de sódio em óleo mineral a uma solução de 1,5 g de 2-(1,2,3,4,10,14b-hexa-hidrodibenzo[c,f]pirazino[1,2-a]azepin-2-il)-etanol (preparado do modo descrito no passo a) ou c) descritos antes), dissolvidos em 20 ml de tolueno sob atmosfera de azoto. Em seguida, agitou-se a mistura à temperatura de 40°C durante 2 horas, depois do que se adicionou 0,924 g de bromoacetato de metilo sob arrefecimento com gelo; depois agitou-se a mistura ã temperatura de 40°C durante mais 4 horas. Decorrido este período, filtrou-se a mistura reaccional e concen trou-se o filtrado mediante evaporação sob pressão reduzida. Submeteu-se o resíduo a uma cromatografia em coluna de gel de sílica utilizando como eluente uma mistura a 1:1 em volume de hexano e acetato de etilo, para se obter 0,58 g (rendimento de 31%) do composto em título sob a forma de um óleo.

82Espectro de absorção no infra-vermelho (CHC-6₃) , yj máx ^Cm : 1450, 1495, 1600, 1755, 2820, 2950, 3000.

fumarato, que funde ã temperatura de 135°C (com decomposição) , pode preparar-se a partir deste composto de um método similar ao descrito no Exemplo 1.

EXEMPLO 4

2-(8-cloro-l,2,3,4₇10,14b-hexa-hidrodibenzo] c,f]pirazino[l,2-a] azepin-2-il)-etoxiacetato de etilo

Por um procedimento similar ao descrito no Exemplo 1, mas utilizando ο I 8-cloro-l,2,3,4,10,14b-hexa-hidrodibenzo[c,f]pirazino[1,2-a]azepina, obteve-se o composto em título com um rendimento de 52%.

J

Espectro de absorção no infra-vermelho (CHC&~) ,

γ) máx ^cm : 1490, 1600, 1745, 2820, 2950.

Por um procedimento similar ao descrito no Exemplo 1, também se obteve o oxalato do composto em título, que funde a 191°-192°C (com decomposição).

EXEMPLO 5

2-(8-bromo-l,2,3,4,10,14b-hexa-hidrodibenzo[c,f]pirazino[1,2-a] azepin-2-il)-etoxiacetato de metilo /83/ <

Por um procedimento similar ao descrito no Exemplo 1, mas utilizando o 8-bromo-l,2,3,4,10,14b-hexa-hidrodibenzo[c,f]pirazino[1,2-a]azepin e 2-cloroetoxiacetato de metilo obteve-se o composto em título com um rendimento de 38%.

Espectro de Absorção no Infra-vermelho (CHC&-), v mãx ^cm : 1455, 1480, 1715, 1760, 2850, 2975.

J

Por um procedimento similar ao descrito no Exemplo 1, obteve-se o oxalato do composto em título, que funde a 183°-185°C (com decomposição).

EXEMPLO 6

2-[2-(2-hidroxietoxi)-etil]-1,2,3,4,10,14b-hexa-hidrodibenzo[c,f]pirazino[1,2-a]azepina

J

Por um procedimento similar ao descrito no Exemplo 1, mas utilizando o cloreto de 2-(2-hidroxietoxi)-etilo, obteve-se o composto em título com um rendimento de 65%.

Espectro de Absorção no Infra-vermelho (CHC.&_) ,

-1 ^J máx^Cm : 1455, 1500, 1600, 2850, 2960.

Por um procedimento similar ao descrito no Exemplo 1, preparou-se ainda o fumarato que funde a 145°-159°C (com decom posição).

84EXEMPLO 7

2-^2-^2-(2-hidroxietoxi)-etoxi]etilj -1,2,3,4,10,14b-hexa-hidrodibenzo[c,f]pirazinof1,2-a]azepina

Por um procedimento similar ao descrito no Exemplo 1, mas utilizando o cloreto de 2-[2-(2-hidroxietoxi)-etoxi]-etilo, obteve-se o composto em título com um rendimento de 83%.

Por um procedimento similar ao descrito no Exemplo 1, também se preparou o oxalato, que funde a 82°-85°C (com decomposição) .

EXEMLO 8

2-(1,2,3,4,10,14b-hexa-hidrodibenzo[c]pirazino[1,2-a]pirido[5,6-c] azepin-2-il)-etoxiacetato de metilo

Por um procedimento similar ao descrito no Exemplo 1, mas utilizando 1,2,3,4,,10,14b-hexa-hidrodibenzo[c]pirazino[1,2-a]pirido[5,6-c]azepina e 2-cloro-etoxiacetato de metilo, obteve-se o composto em título com um rendimento de 67%.

Espectro de Absorção no Infra-vermelho (CHC-&.,) ,

-1 ^J mãx^Cm ; 1455, 1595, 1755, 2970.

./ ,·/

-85• -. „ —φ

Por um procedimento similar ao descrito no Exemplo 1, também se preparou o oxalato, que funde a 130°-132°C (com decomposição) .

EXEMPLOS 9 a 11

Por um procedimento similar ao descrito no Exemplo 2, sintetizaram-se os compostos seguintes a partir dos compostos correspondentes dos Exemplos 4, 5 ou 8, respectivamente.

EXEMPLO 9

Acido 2-(8-cloro-l,2,3,4,10,14b-hexa-hidrodibenzo[c,f]pirazino [1,2-a]azepin-2-il)-etoxiacético com um rendimento de 94%.

Espectro de Absorção no Infra-vermelho (KBr):

\)máx ^Cm : 1488, 1580, 2360, 2480, 2840, 2900, 295.0.

Preparou-se também o oxalato do composto em título que funde a 167°-169°C (com decomposição).

EXEMPLO 10

Acido 2(8-bromo-l,2,3,4,10,14b-hexa-hidrodibenzo[c,f]pirazino[1,2-a] azepin-2-il)-etoxiacético com um rendimento quantitativo .

./-86Espectro de Absorção no Infra-vermelho (KBr),

V? mãx^cm : 1426, 1450, 1490, 1600, 2830, 2940.

Também se preparou o oxalato do composto em título, que funde a 177°-178°C (com decomposição).

EXEMPLO 11

J

Ácido 2-(1,2,3,4,10,14b-hexa-hidrodibenzo[c]pirazino[1,2-a]pirido[5,6-c]azepin-2-il)-etoxiacético com um rendimento de 72%.

Espectro de Absorção no Infra-vermelho (KBr),

V mãx^Cm : 1445, 1500, 1600,2460, 2970.

Também se preparou o oxalato do composto em título, que funde a 197°-198°C (com decomposição).

EXEMPLOS 12 e 13

Por um procedimento similar ao descrito no Exemplo 3(d), sinterizaram-se os compostos seguintes a partir dos compostos correspondentes dos Exemplos 6 e 7, respectivamente.

-87,-ϋ'

EXEMPLO 12

2-[2-(1,2,3,4,10,14b-hexa-hidrodibenzo[c,f]pirazino[1,2-a]-aze pin-2-il)-etoxi]-etoxiacetato de etilo, com um rendimento de

35%.

Espectro de Absorção no Infra-vermelho (CHC-L·),

-1 ^J mãx^Cm : 1495, 1600, 1750, 2825, 2950, 3010.

Espectro de Massa (m/z):

424 (56, M⁺), 263 (100) .

EXEMPLO 13

2-^2-[2-(1,2,3,4,10,14b-hexa-hidrodibenzo[c,f]pirazino[1,2-a]azepin-2-il)-etoxi]-etoxi^-etoxiacetato de etilo, com um rendimento de 24%.

J

Espectro de Absorção no Infra-vermelho (CHC-i_) ,

-1 ^J

\) mãx^cm : 1450, 1490, 1600, 1750, 2820.

Espectro de Massa (m/z):468 (29, M⁺), 263 (100).

EXEMPLOS 14 e 15

Utilizando um processo similar ao descrito no Exemplo 2, sintetizaram-se os compostos seguintes a partir dos compostos correspondentes dos Exemplos 12 ou 13, respectivamente.

-88EXEMPLO 14

Âcido 2-[2-(1,2,3,4,10,14b-hexa-hidrodibenzo[c,f]pirazino[1,2-a} azepin-2-il)-etoxi]-etoxiacético com um rendimento quantitativo.

Espectro de Absorção no Infra-vermelho (CHC-fc--) ,

-1 ^J

Vmáx^cm : 1455, 1500, 1600, 1740, 2460, 2980.

Também se preparou o fumarato do composto em título , que funde a 169°-172°C (com decomposição).

EXEMPLO 15

Ácido 2-[2-[2-(1,2,3,4,10,14b-hexa-hidrodibenzo[c,f]pirazino[1,2-a]azepin-2-il)-etoxi]-etoxi^-etoxiacético com um rendimen to de 97%.

J

Espectro de Absorção no Infra-vermelho (CHC-£_O) ,

-1 ³ mãx^CItl : 1455, 1495, 1600, 2810, 2960, 3010.

Também se preparou o cloridrato do composto em título, que funde a 130°-133°C (com.decomposição).

EXEMPLO 16

3-(1,2,3,4,10,14b-hexa-hidrodibenzo[c,j pirazino[1,2-a]azepin-2il)-propanol

89Adicionaram-se 1,5 g de 1,2,3,4,10,14b-hexa-hidrodiben zo[c,f]pirazino[1,2-a]azepina, 0,74 g de 3-cloropropanol, 2,32 g de carbonato de potássio e 0,10 g de iodeto de sódio a 30 ml de etanol, e aqueceu-se a mistura sob refluxo durante 20 horas. Decorrido este tempo, filtrou-se a mistura reaccional e, em se guida, removeu-se o dissolvente do filtrado por destilação sob pressão reduzida. Submeteu-se o resíduo a uma cromatografia em coluna de gel de sílica, obtendo-se o composto pretendido sob a forma de cristais a partir das fracções eluídas com etanol a 5% em volume em clorofórmio e, em seguida, recristalizou-se em acetato de etilo para se obterem 1,28 g (rendimento de 69%) do composto em título, que funde a 127°-128°C.

Espectro de Absorção no Infra-vermelho (KBr),

\) máx^cm : 1448, 1492, 2821, 2895, 2956, 3194.

EXEMPLOS 17 e 18

Pelo procedimento descrito no Exemplo 16, masutilizan do 4-clorobutanol ou 6-cloro-hexanol, sintetizaram-se os compostos seguintes:

EXEMPLO 17

4-(1,2,3,4,10,14b-hexa-hidrodibenzo[c,f]pirazino[1,2-a]azepin-2-il)-butanol, com um rendimento de 51%.

Espectro de Absorção no Infra-vermel-ho (CHOtg) _t

-909mãx^Cm : 1450, 1495, 1600, 2830, 2950.

Em seguida, dissolveu-se o composto em título em acetato de etilo e adicionou-se â solução obtida uma solução 4N de ãcido clorídrico em acetato de etilo. Em seguida, removeu-se o dissolvente por destilação sob pressão reduzida para se obter o cloridrato do composto em título, que funde â tempera tura de 233°-235°C (com decomposição).

EXEMPLO 18

6-(1,2,3,4,10,14b-hexa-hidrodibenzo[c,f]pirazino[1,2-a]azepin-2-il)-hexanol, com um rendimento de 34%.

Espectro de Absorção no Infra-vermelho ( KBr), cm^-1

a) mãx. : 1440, 1494, 1590, 2813, 2837, 2944, 3204.

Também se preparou o cloridrato do composto em título, que funde a 192°-193°C (com decomposição).

Exemplos 19 a 21

Por um procedimento similar ao descrito no Exemplo 3—b) mas utilizando-se o bromoéster correspondente, sintetizaram-se os compostos seguintes e preparam-se os correspondentes sais.

-&1/!

s

EXEMPLO 19

4- (1,2,3,4,10,14b-hexa-hidrodibenzo[c,f]pirazino[1,2-a]azepin-2-il)butanoato de etilo, com um rendimento de 94%.

Espectro de Absorção no Infra-vermelho (CHC&-) ,

-1 ^J >) mãx^cm ; 1450, 1500, 1600, 1735, 2840, 2960.

J

EXEMPLO 20

5- (1,2,3,4,10,14b-hexa-hidrodibenzo[c,f]pirazino[1,2-a]azepin-2-il)-pentanoato de etilo, com um rendimento de 97%.

Espectro de Absorção no Infra-vermelho (CHC£_) ,

-1 ³

l) máx^CItl : 1450, 1495, 1600, 1730, 2820, 2950.

U EXEMPLO 21

6-(1,2,3,4,10,14b-hexa-hidrodibenzo[c,f]pirazino[],2-a]azepin-2-il)-hexanoato de etilo, comum rendimento de 99%.

Espectro de Absorção no Infra-vermelho (CHC-&.,) ,

-1 ^Jy) máx^Cm : 1450, 1495, 1600, 1730, 2800, 2950.

Por um procedimento similar ao descrito no Exemplo 1 ou no Exemplo 17, mas utilizando os ácidos correspondentes, obtive ram-se os sais seguintes:

À··

-92Fumarato de 4-(1,2,3,4,10,14b-hexa-hidrodibenzo[c,f]pira zino[1,2-a]azepin-2-il)-butanoato de etilo, que funde a 139°-140°C

Cloridrato de 5-(1,2,3,4,10,14b-hexa-hidrodibenzo[c,f]pirazino[l,2-a]azepin-2-il)-pentanoato de etilo, que funde a 167°-169°C;

Cloridrato de 6-(1,2,3,4,10,14b-hexa-hidrodibenzo[c,f]pirazino[l,2 -a]azepin-2-il)-hexanoato de etilo, que funde a 150°-152°C.

EXEMPLOS 22 a 24

Por um procedimento similar ao descrito no Exemplo 2, mas utilizando o éster correspondente dos Exemplos 19, 20 ou 21, respectivamente, sintetizaram-se os ácidos carboxilicos seguintes .

EXEMPLO 22

Ãcido 4-(1,2,3,4,10,14b-hexa-hidrodibenzo[c,f]pirazino[1,2-a]azepin-2-il)-butanóico com um rendimento de 63%.

EXEMPLO 23

Ãcido 5-(1,2,3,4,10,14b-hexa-hidrodibenzo[c,f]pirazino[1,2-a]azepin-2-il)-pentanóico, que funde a 240°-243°C (com decomposiί -93sição) com um rendimento de 54%.

Espectro de Absorção no Infra-vermelho (KBr)

J máx^Cm : 1445, 1492, 1744, 2596, 2683, 2939, 3020.

EXMPLO 24

Ácido 6-(1,2,3,4,10,14b-hexa-hidrobenzo[c,f]pirazino[1,2-a]aze pin-2-il)-hexanóico, com um rendimento quantitativo.

u

Espectro de Absorção no Infra-vermelho (CHC1,) -1 mãx^cm : 1450, 1500, 1600, 1720, 2450, 2970.

Por um procedimento similar ao descrito no Exemplo 17, obtiveram-se os sais seguintes:

Cloridrato do ácido 4-(l,2,3,4,10,14b-hexa-hidrodibenzo[c,f]pirazino[1,2-a]azepin-2-il)-butanóico, fundindo a 188°-189°C.

Espectro de Absorção no Infra-vermelho (KBr), mãx^cm : 1447, 1492, 1595, 1729, 2362, 2949, 2981.

Cloridrato do ácido 6-(1,2,3,4,10,14b-hexa-hidrodibenzo[c,f]pirazino[1,2-a]azepin-2-il)-hexanóico, fundindo a 193 -195°C (com decomposição=.

EXEMPLO 25

6-(1,2,3,4,10,14b-hexa-hidrodibenzo[c,f]pirazino[1,2-a]azepin7.94-2-il)-hexiloxiacetato de etilo

Adicionaram-se 0,060 g de uma dispersão a 55% (p/p) de hidreto de sódio em óleo mineral a uma solução de 0,40 g de 6-(1,2,3,4,10,14b-hexa-hidrodibenzo(c,f]pirazino(1,2-a]azepin-2-il)-hexanol (preparado do modo descrito no Exemplo 18), dissolvidos em 10 ml de tolueno, sob atmosfera de azoto. Agitou-se a mistura â temperatura de 40°C durante 2 horas, em seguida, arrefeceu-se com gelo, após o que se adicionou 0,229 g de bromoacetato de metilo e se agitou a mistura ã temperatura de 40°C durante mais 4 horas. Decorrido este período, filtrou -se a mistura reaccional e eliminou-se o dissolvente do filtra do por evaporação sob pressão reduzida. Submeteu-se o resíduo a uma cromatografia em coluna de gel de sílica, utilizando como eluente uma mistura a 1:1 (em volume) de acetato de etilo e hexano para se obterem 50 mg (rendimento de 18%) do composto em título sob a forma de um óleo.

J

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDCl^) b ppm:

1.26 (3H, tripleto);

1,53 - 1,72 (8H, multipleto);

2,31 - 2,45 (4H, multipleto);

2,94 (2H, dupleto de dupletos);

3.26 -3,37 (3H, multipleto);

3,56 - 3,63 (2H, multipleto);

4,06 - 4,25 (4H, multipleto);

4,82 (ÍH, dupleto);

6,86 (ÍH, tripleto);

7,01 - 7,20 (8H, multipleto).

Espectro de Absorção no Infra-vermelho (CHC1₃ ) máx ^cm : 1445, 1490, 1595, 1745, 2800, 2925.

-95EXEMPLO 26

2-(1,2,3,4,10,14b-hexa-hidrodibenzo[c,f]pirazino[1,2-a]azepin-2-il)-etoxiacetamida

Adicionaram-se 0,358 g de ãcido 2-(1,2,3,4,10,14b-hexa-hidrodibenzo[c,f]pirazino[1,2-a]-azepin-2-il)-etoxiacético (preparado do modo descrito no Exemplo 2) e 0,11 g de trietil amina a 15 ml de tetra-hidrofurano. Em seguida, adicionou-se, gota a gota, uma solução de 0,11 g de cloroformato de etilo em 2 ml de tetra-hidrofurano a esta mistura, arrefecendo-se com ge lo, e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 30 minutos. Decorrido este período, adicionaram-se ã mistura 2 ml de uma solução de amoníaco aquoso a 28%, arrefecendo-se com gelo , e, em seguida, agitou-se a mistura ã temperatura ambiente durante 30 minutos. Em seguida, misturou-se a mistura reaccional com ãgua e extraíu-se com cloreto de metileno. Concentrou-se o extracto por evaporação sob pressão reduzida, submeteu-se o resíduo a uma coluna de cromatografia em gel de sílica, utilizando como eluente uma mistura de metanol a 5% (em volume) em cloreto de metileno, para se obter 0,29 g (rendimento de 82%) do composto em título, que funde a 66°-68°C.

Espectro de Absorção no Infra-vermelho (KBr) >> mãx^CItl : 1450, 1492, 1684, 2814, 2942, 3100, 3276.

EXEMPLOS 27 a 29

Por um procedimento similar ao descrito no Exemplo 26, >96mas utilizando a amina correspondente sintetizaram-se os com postos seguintes.

EXEMPLO 27 <?-- [2- (1,2,3,10,14b-hexa-hidrodibenzo [c, f]pirazino [1,2-a] aze pin-2-il)-etoxi]-Ν,Ν-dimetilacetamida, com um rendimento de

79%.

J

Espectro de Absorção no Infra-vermelho (CHC1_),

-1 ^J

Q máx^cm : 1450, 1495, 1600, 1645, 2820, 2950, 3005.

EXEMPLO 28 tl·--[2-(l,2,3,4,10,14b-hexa-hidrodibenzo[c,f]pirazino[l,2-a]-azepin-2-il)-etoxi]-N-fenilacetamida, fundindo a 132°-133°C, com um rendimento de 74%.

J

Espectro de Absorção no Infra-vermelho (CHC1₇),

-1 ^J mãx^Cm : 1445, 1490, 1530, 1600, 1680, 2820, 2950, 3400.

EXEMPLO 29

N-benzil- -[2,(1,2,3,4,10,14b-hexa-hidrodibenzo[c,f]pirazino[1,2-a]azepin-2-il)-etoxi]-acetamida, fundindo a 92°-93°C, com um rendimento de 74%.

Espectro de Absorção no Infra-vermelho (KBr), max cm /-971453, 1491, 1516, 1676, 2813, 2938.

Por um procedimento similar ao descrito no Exemplo 17, preparou-se o cloridrato do composto do Exemplo 17, que funde a 80°-82°C (com decomposição).

EXEMPLO 30

N-ciclo-hexil-g^· - [2-(1,2,3,4,10,14b-hexa-hidrodibenzo[c,f]pirazino [1,2-a]azepin-2-il-etoxiacetamida

Adicionaram-se 0,358 g do ãcido 2-(1,2,3,4,10,14b-hexa-hidrodibenzo[c,f]pirazino[1,2-a]azepin-2-il)-etoxiacético (pre parado do modo descrito no Exemplo 21, 0,1 g de ciclo-hexilmeamida e 0,11 g de trietilamina a 10 ml de tetra-hidrofurano e, em seguida, adicionou-se, gota agota, 0,17 g de cianofosfato de dietilo, sob arrefecimento com gelo. Agitou-se depois a mistu ra ã temperatura ambiente durante 5 horas, após o que se misturou comãgua e extraiu com cloreto de metileno. Concentrou-se o extracto por evaporação sob pressão reduzida e submeteu-se o resíduo a cromatografia em coluna de gel de sílica, utilizando como eluente uma mistura a 10% (em volume) de etanol em acetato de etilo para se obter 0,4 g (rendimento de 91%) do composto em título.

Por um procedimento similar ao descrito no Exemplo 17, preparou-se o cloridrato do composto em título, com um ponto de fusão de 110°-112°C (com decomposição).

/-98£·

Espectro de Absorção no Infra-vermelho (CHC-êg)'»? máx^cm : 1449,1493, 1537, 1663, 2853, 2931, 3258.

EXEMPLOS 31 a 39

Por um procedimento similar ao descrito no Exemplo 30, mas utilizando a amina correspondente, sintetizaram-se os com postos seguintes.

EXEMPLO 31

Ol - [2-(1,2,3,4,10,14b-hexa-hidrodibenzo[c,f]pirazino[1,2-a]aze pin-2-il)-etoxi]-Ν,Ν-dipropilacetamida, com um rendimento de

61%.

Espectro de Absorção no Infra-vermelho, ^ÇHCÍg) máx^Cm1455, 1500, 1645, 2845, 2900, 2980, 3020.

J

EXEMPLO 32

N-t-butil- (X-[2-(1,2,3,4,10,14b-hexa-hidrodibenzo[c,f]pirazino[1,2-a]azepin-2-il)etoxi]acetamida, com um ponto de fusão de 115°-116°C, com um rendimento de 53%.

Espectro de Absorção no Infra-vermelho (KBr) γ) máx^cm

1449, 1491, 1523, 1673, 2804, 2951, 2969, 3401.

1/-99EXEMPLO 33

N-ciclopropil-^[2-(1,2,3,4,10,14b-hexa-hidrodibenzo[c, f ]-pirazino [1 , 2-a] azepin-2-il) -etoxi] acetamida, com um rendimento de 83%.

Espectro de Absorção no Infra-vermelho (CHC1₇),

-1 ^J

V mãx^Cm : 1450, 1495, 1600, 1670, 1720, 2830, 3000, 3440.

u

EXEMPLO 34

N-ciclobutil-çA ~[2-(1,2,3,4,10,14b-hexa-hidrodibenzo[c,f]pirazino [1,2-a]-azepin-2-il)-etoxi] acetamida, fundindo a 113°-115°C, com um rendimento de 88%.

~ \ CIU

Espectro de Absorção no Infra-vermelho (KBr), V max :

1445, 1491, 1508, 1651, 2806, 2947, 3246.

u

EXEMPLO 35

N-ciclopentil-o^· - [2-(1,2,3,4,10,14b-hexa-hidrodibenzo [c, f ] -pira zino[1,2-a]azepin-2-il)-etoxi]acetamida, com um rendimento de

88%.

cm

Espectro de Absorção no Infra-vermelho (CHClg),V máx

1450, 1495, 1530, 1600, 1665, 2825, 2960, 3220.

4100EXEMPLO 3 6

N-ciclo-heptil-flf-[2-(1,2,3,4,10,14b-hexa-hidrodibenzo[c,f]-pi razino[1,2-a]azepin-2-il]-etoxi]acetamida, fundindo a 97°-99°C, com um rendimento quantitativo.

Espectro de Absorção do Infra-vermelho (CHC^) , l) cm :

o iuax

1450, 1495, 1530, 1600, 1665, 2860, 2945, 3330.

EXEMPLO 37

4-[2-(1,2,3,4,10,14b-hexa-hidrodibenzo[c,f]pirazino]1,2-a]azepin-2-il)-etoxiacetil]morfolina, com-um rendimento de 84%.

Espectro de Absorção no Infra-vermelho (CHC-t_) ,i) - cm :

J ΓΠ.3.Χ

1450, 1495·, 1600, 1640, 1730, 2820, 2860.

u EXEMPLO 38

N-(2-dimetilaminoetil)-ol -[2-(1,2,3,4,10,14b-hexa-hidrodibenzo j[c, f]pirazinoll,2-a] azepin-2-il)-etoxi] acetamida, com um rendi_ mento de 84%.

Espectro de Absorção no Infra-vermelho(CHC<_Q), - cm :

Ο ΓΠ.3.Χ

1450, 1495, 1530, 1600, 1670, 2840, 2960, 3430.

EXEMPLO 39

N- [2- (4-p,jd-difluorobenzidrilpiperazin-l-il) -etil] -tf-12-(1,2,3,4^

-ιοί

10,14b-hexa-hidrodibenzo[c,f]pirazino[1,2-a]azepin-2-il)-etoxi] ace tamida, com um rendimento de 93%.

Espectro de Absorção no Infra-vermelho (CHC/₇) , - cm ô ITtclX

1450, 1495, 1505, 1605, 1665, 2820, 2950, 3410.

Por umprocedimento similar ao descrito no Exemplo 17, obtiveram-se os sais seguintes.

Cloridrato do composto do Exemplo 31, com um ponto de fusão 82°-84°C.

Cloridrato do composto do Exemplo 35, com um ponto de fusão 124°-127°C (com decomposição).

Cloridrato do composto do Exemplo 27, com um ponto de fusão 110°-112°C (com decomposição).

J

Dicloridrato do composto do Exemplo 38, com um ponto de fusão 133°-135°C (com decomposição).

Tricloridrato do composto do Exemplo 39, com um ponto de fusão 176°-178°C (com decomposição).

EXEMPLO 40

2- (2,3-di-hidroxipropil);-l ,2,3,4,10,14b-hexa-hidrodibenzo [c, f ] pirazino[1,2-a]azepina $

02 —

Adicionou-se, sob arrefecimento uma mistura de 0,41 g de glicidol e 0,9 ml de ãgua, a uma solução de 1 g de 1,2,3,4, «

10,14b-hexa-hidrodibenzo[c,f]pirazino[1,2-a]azepina, em 2 ml de etanol e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 5 horas. Concentrou-se, em seguida, por evaporação sob pressão reduzida. Submeteu-se o resíduo a uma cromatografia em co luna de gel de sílica, utilizando como eluente uma mistura em volume a 10:1 de acetato de etilo e etanol, para se obter 0,72 g (rendimento 56%) do composto em título sob a forma de uma espuma incolor.

Espectro de Absorção no Infra-vermelho (CHCÍL), V cm ú ΓΠ3.Χ

1455, 1500,1605, 1740, 2850, 2980, 3040.

Seguindo um processo similar ao descrito no Exemplo 17, preparou-se o cloridrato deste composto, com um ponto de fusão de 205°-207°C (com decomposição).

EXEMPLO 41

2-(3-cloro-2-hidroxipropil)-1,2,3,4,10,14b-hexa-hidrodibenzo[c,f]pirazino[1,2-a]azepina

Adicionou-se 0,832 g áe epicloridrina a uma mistura de 4,5 ml de etanol e 1,5 g de 1,2,3,4,10,14b-hexa-hidrodibenzo[c,f]pirazino[1,2-a]azepina, sob arrefecimento, e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 5 horas. No fim deste tempo, concentrou-se por evaporação sob pressão reduzida. Sub

103meteu-se o resíduo a cromatografia em coluna de gel de sílica, utilizando como eluente uma mistura a 1:1 (em volume) de hexano e acetato de etilo para se obterem 1,56 g (rendimento de 76%) do composto em título sob a forma de uma espuma inco lor.

Espectro de Absorção no Infra-vermelho (CHCi-^)^
	1498, 1600, 3200.
	Espectro de & ppm:	Ressonância Magnética	Nuclear (CECk
	2,30 - 3,20	(5H, multipleto):
	3,20 - 3,50	(3H, multipleto);
	3,50 - 3,70	(2H, dupleto);
	3,78 - 4,25	(2H, multipleto;
	4,82 (ÍH, <	iupleto),
	6,70 - 7,40	(9H, multipleto).

EXEMPLO 42

2-(2-hidroxi-3-morfolinopropil)-1,2,3,4,10,14b-hexa-hidrodibenzo[c,f]pirazino[l,2-a]azepina

Adicionaram-se 0,5 g de 2-(3-cloro-2-hidroxipropil)-1,2,3,4,10,14b-hexa-hidrodibenzo[c,f]pirazino[1,2-a]azepina (preparada como descrito no Exemplo 41), 2,7 g de carbonato de /Ϋ ,%r tf fÍ04sódio, 0,014 g de iodeto de sódio e 0,254 g de morfolina a 10 ml de 4-metil-2-pentanona, e aqueceu-se a mistura sob refluxo durante 2 horas. No fim deste período, filtrou-se a mistura reaccional e, em seguida, concentrou-se o filtrado por evaporação sob pressão reduzida. Subemeteu-se o resíduo a cromatografia em coluna de gel de sílica, utilizando como eluente acetato de etilo, para se obter 0,50 g (rendimento 87%) do composto em título sob a forma de uma espuma incolor.

Espectro de Absorção no Infra-vermelho (Nujol) , i^_max ^{cm :}

1454, 1491, 2853, 2951, 3400.

Seguindo um procedimento similar similar ao descrito no Exemplo 17, obteve-se o cloridrato do composto em título , ponto de fusão 223°-226°C (com decomposição).

EXEMPLOS 43 a 46

J

Seguindo um procedimento similar ao descrito no Exemplo 42, mas utilizando a amina correspondente, sintetizaram-se os seguintes compostos.

EXEMPLO 43

2-[3-(4-p7^clorobenzihidrilpiperazin-l-il) -2-hidroxi-propil] -1,2,3,4,10,14b-hexa-hidrodibenzo[c,f]pirazino[1,2-a]azepina, com um rendimento de 99%.

/

Λθ5Espectro de Absorção no Infra-vermelho, (CHC1,.) ,

-1 ^J mãx^Cm : 1455, 1495, 1600, 2830, 2950, 3400.

EXEMPLO 44

2-(2-hidroxi-3-ciclo-hexilaminopropil)-1,2,3,4,10,14b-hexa-hidrodibenzo[c,f]pirazino[1,2-a]azepina, com um rendimento de 87%

Espectro de Absorção no Infra-vermelho (CHC1_),

-1 ^J

V mãx^Cm : 1450, 1495, 1600, 2850, 2940, 3400.

EXEMPLO 45

2-(3-tbutilamino-2-hidroxipropil)-1,2,3,4,10,14b-hexa-hidrodibenzo[c,f]pirazino[1,2-a]azepina, com um rendimento de 64%.

Espectrode Absorção no Infra-vermelho (CHC1_?), mãx^CItl : 1450, 1495, 1600, 2830, 2960, 3350.

EXEMPLO 46

2-(2-hidroxi-3-fenilaminopropil)-1,2,3,4,10,14b-hexa-hidrodiben zo[c,f]pirazino[l,2-c]azepina, com um rendimento de 69%.

Seguindo-se um procedimento similar ao descrito no Exem pio 1 ou no Exemplo 17, mas utilizando o ãcido corespondente, prepararam-se os sais seguintes.

£

-106Cloridrato do composto do Exemplo 43, com um ponto de fusão de 213°-215°C (com decomposição).

Maleato do composto do Exemplo 44, com um ponto de fusão de 195°-197°C (com decomposição).

Maleato do composto do Exemplo 45, com um ponto de fu são de 171°-173°C.

x

Cloridrato do composto do Exemplo 46, com um ponto de fusão de 223°-226°C.

Espectro de Absorção no Infra-vermelho (KBr) , _máx^{cm :}1445, 1493, 1603, 2608, 2712, 2969, 3319.

EXEMPLO 47

2-(1,2,3,4,10,14b-hexa-hidrodibenzo[c,f]pirazino[1,2-a]azepin-2-il)etoxiacetato de etilo

Adicionaram-se sob arrefecimento, 0,11 g de carbonato de clorometilo a uma solução de 0,5 g de ácido 2-(1,2,3,4,10,14b-hexa-hidrodi_Lbenzo[c,f]pirazino[1,2-a]azepin-2-il)-etoxiacético (preparado do modo descrito no Exemplo 2) em 10 ml de clorofórmio conten do 2% em volume de etanol, e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 1 hora. No fim deste período, lavou-se com água e eliminou-se o dissolvente por destilação sob pressão reduzida. Submeteu-se o resíduo resultante a cromatografia em co luna de gel de sílica utilizando como eluente acetato de etilo,

-107-

para se obter 0,25 g do composto em título sob a forma de um óleo incoldr. O espectro de absorção do infra-vermelho deste composto ê idêntico ao do composto preparado do modo descrito no Exemplo 1.

Este composto converteu-se de modo similar ao descrito no Exemplo 17 no correspondente cloridrato, com um ponto de fu são de 170°-171°C.

J

EXEMPLOS 48 e 49

Seguindo um procedimento similar ao descrito no Exemplo 8, mas utilizando o composto correspondente cloroetoxi , sintetizaram-se os compostos seguintes.

EXEMPLO 48

2-(2-hidroxietoxi)-etil-1,2,3,4,10,14b-hexa-hidrodibenzo[c]pirazino [1,2-a]pirido[5,6-c]azepina, com um rendimento de 84%.

Espectro de Absorção no Infra-vermelho (CHC-fL) ,V - cm □ IUâX

1440, 1590, 1730, 2820, 2870, 2950, 3300.

O dicloridrato, com um ponto de fusão de 132°-135°C (com decomposição) pode ser preparado de um modo similar ao descrito no Exemplo 17.

/-108EXEMPLO 49

Dicloridrato de 2-|*2- [2-(2-hidroxietoxi) -etoxi] -etil^ -1,2,3,4, 10,14b-hexa-hidrodibenzo[c]pirazino[1,2-a]pirido[5,6-c]azepina, fundindo a 102°-104°C (com decomposição), com um rendimento quantitativo.

Espectro de Absorção no Infra-vermelho (CHC-X..,),^ - cm

O ÍUcLX

1440, 1590, 1705, 2870, 2950, 3450.

EXEMPLO 50

Carbamato de 3-(1,2,3,4,10,14b-hexa-hidrodibenzo[c,fjpirazino[1,2-a]azepin-2-il)-propilo

Adicionou-se 0,2 ml de isocianato de tricloroacetilo a uma solução de 400 mg de 3-(l,2,3,4,10,14b-hexa-hidrodibenzo[c,f]-pirazino[1,2-a]azepin-2-il)-propanol (preparado do mo do descrito no Exemplo 16) em 20 ml de cloreto de metileno , sob arrefecimento e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 2 horas. No fim deste período, eliminou-se o dissolvente por destilação sob pressão reduzida. Dissolveu-se o re síduo resultante em 22 ml de metanol e adicionaram-se 9,0 g de gel de silica à solução, agitando-se a mistura à temperatura ambiente durante 15 horas. No fim deste período, filtrou-se a mistura utilizando Celite (Marca Registada) como auxiliar de filtração e concentrou-se o filtrado por evaporação sob pressão reduzida. Submeteu-se o resíduo a cromatografia em coluna atra

U109vés de gel de sílica, eluindo com acetato de etilo para se obterem, após cristalização com acetato de etilo, 260 mg (rendimento de 59%) do composto em título sob a forma de cristais , com um ponto de fusão de 160°-161°C.

Espectro de Absorção no Infra-vermelho (KBr), y - cm max

1638, 1722, 3119, 3313.

EXEMPLO 51

Carbamato de 2-(l,2,3,4,10,14b-hexa-hidrodibenzo[c,f]pirazino[1,2-a]azepin-2-il)-etilo

Seguindo um procedimento similar ao descrito no Exemplo 50, mas utilizando 2-(1,2,3,4,10,14b-hexa-hidrodibenzo[c,f]pira zino[1,2-a]azepin-2-il)-etanol (preparado do modo descrito no passo a) ou c) do Exemplo 3), obteve-se o composto em título, com um ponto de fusão de 182°-184°C (com decomposição), e ren dimento de 62%.

Espectro de Absorção no Infra-vermelho (KBr ) , i) _má_x ^cm1611, 1695, 1723, 3278, 3396.

EXEMPLOS 52 a 57

Seguindo um procedimento similar ao descrito no Exemplo 1, sintetizaram-se os compostos seguintes a partir dos cloroésteres correspondentes.

/

EXEMPLO 52

3(1,2,3,4,10,14b-hexa-hidrodibenzo[c,f]pirazino[1,2-a]azepin-2-il)propoxiacetato de metilo, sob a forma de um óleo com um rendimento de 46%.

Espectro de Abosrção no Infra-vermelho (CHC^_Q),ψ -cm o iua.x

1495, 1600, 1755, 2830, 2970.

EXEMPLO 53

4-(1,2,3,4,10,14b-hexa-hidrodibenzo[c,f]pirazino[1,2-a]azepin2-il)-butoxiacetato de etilo, sob a forma de um óleo, com um rendimento de 50%.

Espectro de absorção no Infra-vermelho (CHGà^j) cm 1500, 1600, 1750, 2840, 2960.

EXEMPLO 54

6-(1,2,3,4,10,14b-hexa-hidrodibenzo[c,f]pirazino[1,2-a]azepin-2-il)-hexiloxiacetato de metilo, sob a forma de um óleo com um rendimento de 72%.

Espectro de Absorção no Infra-vermelho <CHC£₃),

1495, 1600, 1750, 2830, 2950.

111EXEMPLO 55

6-(1,2,3,4,10,14b-hexa-hidrodibenzo[c,f]pirazino[1,2-a]azepin-2-il)-hexiloxiacetato de etilo, sob a forma de um óleo, com um rendimento de 75%.

O espectro de Absorção no Infra-vermelho deste composto é idêntico ao do composto preparado do modo descrito no Exem pio 25.

EXEMPLO 56

2- [2- (1,2,3,4,10,14b-hexa-hidrodibenzo[c,f]pirazino[1,2-a] azepin-2-il)etoxi]propionato de etilo, sob a forma de um óleo com um rendimento de 77%.

Espectro de Absorção no Infra-vermelho (CHC£_) - cm ó max

1495, 1600, 1740, 2840, 2960.

EXEMPLO 57

2-(2-(1,2,3,4,10,14b-hexa-hidrodibenzo[c,f]pirazino[1,2-a]azepin-2-il)-etoxi]-butanoato de etilo, sob a forma de um óleo com um rendimento de 68%.

Espectro de Absorção no Infra-vermelho (CHC-fc-J , J - cm

IUcLX

1495, 1750, 2830, 2950.

1-112&

ir

Seguindo um procedimento similar ao descrito no Exemplo 1, obtiveram-se os seguintes sais.

3-(1,2,3,4,10,14b-hexa-hidrodibenzo[c,f]pirazino[1,2-a]azepin-2-il)-propoxiacetato oxalato de metilo, com um ponto de fusão de 102°-104°C.

Oxalato de 4-(l,2,3,4,10,14b-hexa-hidrodibenzo[c,f]pirazino[1,2-a]azepin-2-il)-butoxiacetato de etilo, com ponto de fusão de 157°-160°C.

Oxalato de 6-(l,2,3,4,10,14b-hexa-hidrodibenzo[c,f]pirazino[1,2-a]azepin-2-il)-hexiloxiacetato de metilo, com ponto de fu são de 140°-141°C.

Oxalato de 6-(l,2,3,4,10,14b-hexa-hidrodibenzo[c,f]pirazino-[1,2-a]azepin-2-il)-hexiloxiacetato de etilo, com ponto de fu são de 115°-120°C.

Oxalato de 2-[2-(1,2,3,4,10,14b-hexa-hidrodibenzo[c,f]pirazino[1,2-a]azepin-2-il)-etoxi]-propionato de etilo com ponto de fusão de 160°-162°C (com decomposição).

Oxalato de 2-[2-(1,2,3,4,10,14b-hexa-hidrodibenzo[c,f]pirazino-[1,2-a]azepin-2-il)-etoxi-butanoato de etilo, com ponto de fusão de 160°-162°C (com decomposição).

/

Ζ

,.-113EXEMPLO 58 (5)-2-(1,2,3,4,10,14b-hexa-hidrodibenzo[c, f ]pirazino[1,2-a]azepin-2-il)-etoxiacetato de etilo

Adicionaram-se 32,48 g de (£5)-1,2,3,4,10,14b-hexa-hidro dibenzo[c,f]pirazino[1,2-a]azepina (preparado do modo descrito na Preparação 3), 22,7 g de 2-cloroetoxiacetato de etilo, 48,9 g de carbonato de sódio e 0,79 g de iodeto de sódio, a 340 ml de

4-metil-2-pentanona e aqueceu-se a mistura sob refluxo durante 16 horas. No fim deste periodo, arrefeceu-se até à temperatura ambiente e filtrou-se utilizando um filtro auxiliar de Celite e concentrou-se o filtrado por evaporação sob pressão reduzida. Submeteu-se o residuo resultante a cromatografia em coluna de gel de silica utilizando como eluente uma mistura a 1:1 (em vo lume) de acetato de etilo e hexano, para se obterem 44,85 g (rendimento de 91%) do composto em titulo sob a forma de um óleo pãlido.

** “1

Espectro de Absorção no Infra-vermelho (CHC-ÍL) , jJ - cm :

•j ITlclX

1495, 1600, 1750, 2820, 2950.

[ + 275° (c = 1,0 metanol)

D

EXEMPLO 59

Ãcido (S)-2-(1,2,3,4,10,14b-hexa-hidrodibenzo]c,f]pirazino[1,2-a] azepin-2-il)-etoxiacético

Adicionaram-se 65 ml de uma solução aquosa a 10% (p/v) de hidróxido de sódio e 200 ml de água a uma solução de 44,85 g de (S) -2-(1,2,3,4,10,14b-hexa-hidrodibenzo [c,f]pirazino[1,2-aj_ azepin-2-il)-etoxiacetato de etilo (preparado do modo descrito no Exemplo 58) em 450 ml de etanol e agitou-se a mistura à tem peratura ambiente durante 2 horas. Após este período, ajustou-se o valor do pH para 4, mediante a adição de ãcido clorídrico concentrado e concentrou-se por evaporação sob pressão reduzida. Recolheram-se por filtração os cristais precipitados e recristalizaram-se com ãgua para se obterem 39,20 g (rendimento de 90% do composto em título sob a forma de mono-hidrato com um ponto de fusão de 105°-108°C.

Espectro de Absorção no Infra-vermelho (KBr), p _mãx^cm1446, 1492, 1598, 1633, 3404, 3449.

[ 6Í ] + 325° (c = 1,0 dimetilformamida) .

D

Adicionou-se uma solução a 10% (p/v ) de ãcido clorídrico em etanol a uma solução do composto em título em etanol e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 30 minutos. Após este período, removeu-se o dissolvente por evapora ção sob pressão reduzida e recristalizou-se o resíduo em ãgua para se obter o cloridrato do composto em título, que fundiu a 210°-212°C.

[(/Ip⁵ + 230° (c = 1,0 dimetilformamida)

Adicionou-se uma quantidade equimolar de ácido fumári co a uma solução do composto em título em etanol e agitou-se a mistura durante 30 minutos à temperatura ambiente. Após es te período, removeu-se o dissolvente por evaporação sob pressão reduzida e adicionou-se acetato de etilo ao resíduo para se obter o hemi-fumarato do compsto em título, que fundiu a 161°-163°C.

²⁵ õ [tf]_D + 265 (c = 1,0 dimetilformamida}

EXEMPLOS 60 e 61

Por um procedimento similar ao descrito no Exemplo 58, mas utilizando o bromoéster correspondente, sintetizaram-se os compostos seguintes.

EXEMPLO 60 (S)-4-(1,2,3,4,10,14b-hexa-hidrodibenzo[c,f]pirazino[1,2-a]azepin-2-il)butanoato de etilo, sob a forma de um óleo com um rendimento de 97%.

Espectro de Absorção no Infra-vermelho (CHC-ÍL) , - cm

Ο ItlclX

1495, 1680, 1730, 2830, 2960.

[ eí ]25 + 301* (c = 1,0 metanol)

-116Seguindo um procedimento similar ao descrito no Exemplo 1, obteve-se o fumarato do composto em título, que fundiu a 139°-141°C.

²⁵ [®<]_D + 215 (c = 1,0 metanol)

EXEMPLO 61 (S) -6- (1,2,3,4,10,14b-hexa-hidrodibenzo [c, f ] pirazino [1,2-a] azepin-2-il)hexanoato de etilo, sob a forma de um óleo com um rendimento de 98%.

Espectro de Absorção no Infra-vermelho (CHC-to) , $ - cm

O ITlcLX

1495, 1600, 1730, 2840, 2955.

[tf]

D + 284* (c = 1,0 metanol)

EXEMPLO 62

Por um procedimento similar ao descrito no Exemplo 58, mas utilizando (R)-1,2,3,4,10,14b-hexa-hidrodibenzo[c,f]pirazino [1 ,2-a] azepina (preparado do modo descrito na Preparação 4) e o correspondente cloreto, obteve-se o (R)-2-(1,2,3,4,10,14b [c,f]pirazino[1,2-a]azepin-2-il)-etoxiacetato de etilo sob a for ma de um óleo, com um rendimento de 91%.

;Ύ

-117Espectro de Absorção no Infra-vermelho (CHC^₃),p :

1495, 1600, 1750, 2820, 2950.

[ 6i ] - 303 (c =1,0 metanol).

Seguindo um procedimento similar ao descrito no Exemplo 1, obteve-se o fumarato do composto em título, que fundiu a 128°-130°C.

[^]_D - 241 (c = 1,0 dimetilformamida) .

EXEMPLOS 63 e 64

Seguindo um procedimento similar ao descrito no Exemplo 58, mas utilizando (R)-1,2,3,4,10,14b-hexa-hidrodibenzo[c,f]pirazino[1,2-a]azepina (preparado do modo descrito na Preparação 4) e o bromoéster correspondente sintetizaram-se os compostos seguintes.

EXEMPLO 63 (R)-4-(1,2,3,4,10,14b-hexa-hidrodibenzo[c,f]pirazino[1,2-a]azepin-2-il)butanoato de etilo, sob a forma de um óleo e com um rendimento de 99%.

Espectro de Absorção no Infra-vermelho (CHC1₃) , mãx^CItl1495, 1600, 1730, 2830, 2960.

-118- 296 (c =1,0 metanol).

Seguindo um procedimento similar ao descrito no Exemplo 1, obteve-se o fumarato do composto em título, que fundiu à temperatura de 139°-141°C.

- 216* (c = 1,0 metanol).

EXEMPLO 64 (R)-6-(1,2,3,4,10,14b-hexa-hidrodibenzo[c,f]pirazino[1,2,a]azepin-2-il)hexanoato de etilo, sob a forma de um óleo, com um rendimento de 98%.

Espectro de Absorção no Infra-vermelho (CHCl_),i) - cm «5 UlcLX

1495, 1600, 1730, 2840, 2955.

[ôí]q5 - 283° (c = 1,0 metanol).

EXEMPLO 65

Por um procedimento similar ao descrito no Exemplo 59, preparou-se o mono-hidrato do ácido (R)-2-(l,2,3,4,10,14b-hexa-hidrodibenzo[c,f]pirazino[1,2-a]azepin-2-il)-etoxiacético, que fundiu a 104°-107°C, com um rendimento de 88%, a partir de (R-2-(1,2,3,4,10,14b-hexa-hidrodibenzo[c,f]pirazino[1,2-a]azepin-2-il)-etoxiacetato de etilo (preparado do modo descrito no Exemplo 62).

αΐ9[tf]£⁵ - 322* (c =

1,0 dimetilformamida).

Por um procedimento similar ao descrito no Exemplo 1, ou no Exemplo 17, obteve-se o cloridrato e o fumarato do com posto em título, que fundiram a 209°-211°C e a 154°-156°C , respectivamente.

β

225 (c =1,0 dimetilformamida) para o cloridrato *

[ c( ] - 207 (c =1,0 , dimetilformamida) pa ra o fumarato.

EXEMPLOS 66 e 67

Utilizando um procedimento similar ao descrito no Exem pio 59 e, em seguida, um procedimento similar ao descrito no Exemplo 17, sintetizaram-se os cloridratos seguintes a partir dos ésteres correspondentes preparados do modo descrito nos Exemplos 61 e 64.

EXEMPLO 66

Cloridrato do ácido (S)-6-(1,2,3,4,10,14b-hexa-hidrodibenzo [c, f]_ pirazino[1,2-a]azepin-2-il)hexanóico com o rendimento de 85%, ponto de fusão 255° - 259°C (com decomposição).

²⁵ 0 td(]_D + 256 (c = 1,0, dimetilformamida).

-12.QEXEMPLO 67

Cloridrato do ãcido. (R)-6-(1,2,3,4,10,14b-hexa-hidrodibenzo [c,f]pirazino[1,2-a]azepin-2-il)hexanóico com o rendimento de 92%, ponto de fusão 243°-250°C (com decomposição).

* [¢(]^ - 254 (c =1,0 dimetilformamida).

PREPARAÇÃO 1

2-cloroetoxiacetato de etilo

Adicionou-se, gota a gota, uma suspensão de 25,0 g de hidreto de sódio (sob a forma de uma suspensão de 60%, p/p, em óleo mineral) em 100 ml de dimetilformamida a uma solução de 50 g de 2-cloroetanol e 104 g de bromoacetato de etilo em 350 ml de dimetilformamida, a uma temperatura compreendida entre -45°C e -40°C e agitou-se a mistura a esta temperatura durante 1 hora e a uma temperatura compreendida entre -30°C e -25°C durante 2 horas, ã temperatura de -5°C durante 1 hora e, em se guida, ã temperatura ambiente durante 2 horas. Após este perío do, concentrou-se por evaporação sob pressão reduzida e adicionaram-se 1000 ml de tolueno ao resíduo. Em seguida, lavou-se com ãgua e eliminou-se o dissolvente por evaporação sob pressão reduzida. A destilação deu 77,6 g (rendimento de 75%) do composto em título, com um ponto de ebulição de 57 - 58°C/2,5 mmHg (333Pa).

/ /-121X

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDCA^),ζppm:

1,30	(3H, tripleto,	J = 7,0	Hz)
3,70	(2H, tripleto,	J = 4,5	Hz)
3,84	(2H, tripleto,	J = 4,5	Hz)
4,15	(2H, singleto)	t
4,22	(2H, quarteto,	J = 7,0	Hz)

PREPARAÇÃO 2

2-cloroetoxiacetato de etilo

Adicionou-se, gota a gota, uma solução de 30 g de 2-(2-cloroetoxi)-etanol em 300 ml de acetona a uma mistura de 240 ml de reagente de Jones (preparado por dissolução de 133,5 g de trióxido de crómio com a adição de 115 ml de ácido sulfúrico concentrado e ãgua, seguido da adição de mais ãgua até um volume total de 500 ml) e 1050 ml de acetona, a uma tempe ratura compreendida entre -5°C e 0°C, agitando-se a mistura a essa temperatura durante 30 minutos. Após este período, adicio naram-se 150 ml de isopropanol a esta mistura e agitou-se à tem peratura ambiente durante 1 hora. No fim deste tempo, filtrou-se e concentrou-se o filtrado por evaporação sob pressão reduzida e ajustou-se o pH para um valor de 3 mediante a adição de uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio. Extraíu-se

Í122a mistura com acetato de etilo e evaporou-se o dissolvente do extracto, para se obterem 24,9 g (rendimento de 75%) de ácido

2- cloroetoxiacético sob a forma de um óleo verde pálido. Fez-se passar cloreto de hidrogénio gasoso através de uma solução de 24,9 g deste acido em 250 ml de etanol e aqueceu-se a mistu ra sob refluxo durante 3 horas. Após este período, concentrou-se por evaporação sob pressãoreduzida e destilou-se para se obterem 29,2 g (rendimento de 95%) do composto em título sob a forma de um óleo incolor, com um ponto de ebulição de 96°C/ /14 mmHg (1866 Pa).

PREPARAÇÃO 3 (S)-l,2,3,4,10^14b-hexa-hidrodibenzo[c,f]pirazino]1,2-a]azepina

3- a) (S)-(1,2,3,4,10,14b-hexa-hidrodibenzo[c,f]-pirazino[1,2-a]azepin-2-il)-carboxilato de etilo

Adicionou-se, gota a gota, uma solução de 5,52 g de (S)-1,2,3,4,10,14b-hexa-hidro-2-metildibenzo-[c,f]pirazino[1,2-a]azepina (preparada do modo descrito na Preparação 6) em 30 ml de tolueno e uma solução de 6,8 g de cloroformato de etilo em 50 ml de tolueno, à temperatura de 80°C durante cerca de 10 minutos e aqueceu-se a mistura sob refluxo durante 3 horas. Após este período, precipitaram cristais que se separaram por filtração, eliminou-se o dissolvente do filtrado por evaporação sob pressão reduzida e obtiveram-se 6,57 g (rendimen /-123to de 98%) do composto em título sob a forma de um óleo amarelo pálido.

Espectro de Absorção do infra-vermelho (CHC4-), J -cm o max

1240, 1435, 1495, 1600, 1690, 3010,

0 [ o< ] + 286 (c = 1,0, metanol).

3-b) (S)-(1,2,3,4,10,14b-hexa-hidrodibenzo[c,f]pirazino[ 1,2-a]azepina

Adicionou-se uma solução de 10,2 g de hidróxido de potássio em 34 ml de ãgua a uma solução de 6,54 g de (Sj-(1,2,3, 4,10,14b-hexa-hidrodibenzo[c,f]pirazino[1,2-a]azepin-2-il)-car boxilato de etilo (preparado do modo descrito no passo anterior) em 85 ml de etilenoglicol e aqueceu-se a mistura sob refluxo durante 16 horas. No fim deste período, verteu-se a mis. tura em água arrefecida com gelo e extraiu-se com acetato de etilo. A evaporação do dissolvente dos extractos deu 4,71 g (rendimento de 93%) do composto em título sob a forma de cristais incolores, que fundiram a 122°-124°C.

Espectro da Absorção do Infra-vermelho (KBr), V - cm ¹:

max

1489, 2791, 2899, 3191.

[eí]^ + 488° (c =1,0, metanol).

-12.4tí

PREPARAÇÃO 4 (R) -1,2,3,4,10,14b-hexa-hidrodibenzo[c,f]pirazino[1,2-a] -azepina

4-a) (R)-(1,2,3,4,10,14b-hexa-hidrodibenzo[c,f]pirazino[1,2-a]azepin-2-il)carboxilato de etilo

Por um procedimento similar ao descrito na Preparação

3- a), mas utilizando (R)-1,2,3,4,10,14b-hexa-hidrodibenzo [c, f ]_ pirazino[1,2-a]-azepina, obteve-se o composto em título com um rendimento de 98%.

Espectro de Absorção no Infra-vermelho (CHC-t_) , “P - cm” <5 fflciX

1240, 1435, 1495, 1600, 1690, 3010.

- 255* (c —1,0 metanol).

4- b) (R)-1,2,3,4,10,14b-hexa-hidrodibenzo[c,f]pirazino[1,2-a] azepina

Aplicando um procedimento similar ao descrito na Preparação 3-b), mas partindo de (R)-(l,2,3,4,10,14b-hexa-hidrodibenzo[c,f]pirazino[1,2-a]-azepin-2-il)-carboxilato de etilo, obteve-se o composto em título com um rendimento de 95%, fundindo a 122°-124°C.

c o [</]/ - 486 (c =

1,0, metanol).

<-125PREPARAÇÃO 5 (5)-1,2,3,4,10,14b-hexa-hidrodibenzo[c,f]pirazino[1,2-a]azepina e (R)-1,2,3,4,10,14b-hexa-hidrodibenzo[c,f]pirazino[1,2-a]azepina

Adicionaram-se, gota a gota, 12,01 g de cloreto do áci. do ^-metoxi-^/-(trifluorometil)-fenilacético a uma solução de 10,81 g do racemato de 1,2,3,4,10,14b-hexa-hidrodibenzo[c,f]pirazino[1,2-a]azepina e 8,77 g de trietilamina em 90 ml de clorofórmio, sob agitação e arrefecimento com gelo durante 15 minutos e, em seguida, agitou-se a mistura a uma temperatu ra compreendida entre 0° e 5°C durante 1 hora. Após este período, adicionou-se ãgua à mistura, que se extraiu depois com clorofórmio. A evaporação do dissolvente do extracto deu um resíduo. Submeteu-se o resíduo a cromatografia em coluna de gel de sílica, utilizando como eluente uma mistura a 1:19 (em volume) de acetato de etilo e hexano, para se obterem 8,39 g (rendimento de 42%) de uma substância menos polar sob a forma de agulhas incolores, fundindo a 159°-161°C e 9,06 g (rendimen to de 45%) de uma substância mais polar sob a forma de prismas incolores, fundindo a 224^O-227°C.

[0(]25 + 171° (c = 1,0 dimetilformamida) para

D a substância menos polar.

f t^]p - 211 (c = 1,0, dimetilformamida) para a substancia mais polar.

..r

-126Adicionaram-se, gota a gota, 23,7 ml de uma solução 1,5 M de hidreto de diisobutil-alumínio em tolueno a uma so lução de 8,30 g da substância menos polar, preparada do modo descrito anteriormente, em 140 ml de tolueno, à temperatu ra de -60°C durante 40minutos, e agitou-se a mistura a essa temperatura durante 1 hora e 30 minutos. Após este período, adicionou-se uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio à mistura e deixou-se aumentar a temperatura até â temperatura ambiente. Em seguida, filtrou-se a mistura e extraiu-se o filtrado com tolueno, removendo-se o dissolvente do extracto por evaporação sob pressão reduzida e submetendo-se depois o resíduo a uma cromatografia em coluna de gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de etanol e cloreto de metileno a 1:19 (em volume) pra se obterem 2,30 g (rendimento de 52%) de (SJ-1,2,3,4,10,14b-hexa-hidrodibenzo[c,f]pirazino[1,2-a]azepina, fundindo a 128°-130°C.

o [^]_D + 504 (c =1,0, dimetilformamida).

Aplicando-se um procedimento similar ao descrito anteriormente, mas utilizando 9,00 g da substância mais polar, obtiveram-se 3,12 g (rendimento de 65%) de (R)-l,2,3,4,10,14b-hexa-hidrodibenzo[c,f]pirazino[1,2-a]azepina, que fundiu a 129°-131°C.

Espectro de Absorção do Infra-vermelho (KBr) , ^cm 1489, 2791, 2898, 3189.

[íA]p⁵ - 483° (C - 1,0, dimetilformamida).

PREPARAÇÃO tf .r

-127(R)-1,2,3,4,10,14b-hexa-hidro-2-metildibenzo[c,f ]-pirazino[1,2-a] azepina e (S)-1,2,3,4,10,14b-hexa-hidro-2-itietildibenzo[c,f]pirazino[1,2-a]azepina

Adicionou-se uma solução de 10,8 g de ãcido dibenzoil-L-tartãrico em 20 ml de metanol e a uma solução de 15 g do racemato de 1,2,3,4,10,14b-hexa-hidro-2-metildibenzo[c,f]-pira zino [1,2-a] azepina em 180 ml de metanol. Formou-se um precipi^ tado de cristais que se recolheram por filtração e se secaram para se obter um sal que fundiu a 186°C (com decomposição).

[ ] 25 _ 266° ( c =1,0, dimetilformamida)

Fez-se uma suspensão de todo este sal numa solução aquo sa a 10% (p/v) de carbonato de pitãssio e extraíu-se com acetato de etilo. A evaporação do dissolvente do extracto deu 4,62 g (rendimento de 31%) de (R)-1,2,3,4,10,14b-hexa-hidro-2-metildibenzo[c,f]pirazino[1,2-a]azepina.

, ) » 25

D - 457° (c =1,0, metanol).

Adicionou-se uma solução de 10,8 g de ãcido dibenzoil-D-tartãrico em 30 ml de metanol a uma solução de 15 g do race mato de 1,2,3,4,10,14b-hexa-hidro-2-metildibenzo[c,f]pirazino[1,2-]azepina em 270 ml de metanol. Precipitaram cristais que se recolheram por filtração, e se secaram, para se obter um sal, que fundiu a 186°C (com decomposição).

(c = 1,0, dimetilformamida).

/-128Suspendeu-se a totalidade deste sal numa solução aquo sa a 10% (p/v) de carbonato de potássio e extraíu-se com acetato de etilo. A evaporação do dissolvente do extracto deu 4,79 g (rendimento de 32%) de (Sj-1,2,3,4,10,14b-hexa-hidro-2-metildibenzo[c,f]pirazino[1,2-a]azepina.

+ 469° (c =1,0, metanol).

PREPARAÇÃO 7 (R)-1,2,3,4,10,14b-hexa-hidro-2-metildibenzo[c, f ]pirazino[1,2-a]azepina e (S)-1,2,3,4,10,14b-hexa-hidro-2-metildibenzo[c,f]pirazino[1,2-a]azepina

Adicionou-se uma solução de 2,66 g de ácido diacetil-L-tartãrico em 20 ml de etanol a uma solução de 5 g do racemato de l,2,3,4,10,14b-hexa-hidro-2-metildibenzo[c,f]pirazino[1,2-a]azepina em 180 ml de etanol. Precipitaram-se cristais que se recolheram por filtração e se secaram, para se obter um sal, que fundiu a 188°-189°C (com decomposição).

9 ]q - 274 (c = 1,0, dimetilformamida).

Recristalizou-se a totalidade deste sal em metanol, suspendeu-se em uma solução aquosa a 10% (p/v) de carbonato de potássio e extraíu-se com acetato de etilo. A evaporação do dissolvente do extracto deu 1,5 g (rendimento de 30%) de (R) -1,2,3,4,10,14b-hexa-hidro-2-metildibenzo[c,f]pirazino[1,2-a]29azepina.

477^ (c = 1,0, metanol).

Evaporaram-se os líquidos-mãe obtidos na recristalização dos sais citados anteriormente e trataram-se os resíduos com carbonato de potássio, como anteriormente, para se obterem 2,73 g de uma mistura (R) e (S) de l,2,3,4,10,14b-hexa-hidro-2-metildibenzo[c,f]pirazino[1,2-a]azepina. Reuniram-se a mis; tura e 2,27 g do racemato de 1,2,3,4,10,14b-hexa-hidro-2-metil. dibenzo[c,f]pirazino[1,2-a]azepina e dissolveu-se em 180 ml de etanol. A esta solução adicionou-se uma soiução de 2,66 g de ácido diacetil-D-tartãrico em 20 ml de etanol. Precipitaram cristais que se recolheram por filtração e secaram para se obter um sal, que fundiu a 189°-190°C (com decomposição).

+ 250 (c = 1,0, dimetilformamida)

Recristalizou-se o sal total em metanol e tratou-se com carbonato de potássio aquoso de um modo similar ao descri to anteriormente, para se obterem 1,65 g (rendimento de 33%) de (S)-1,2,3,4,10,14b-hexa-hidro-2-metildibenzo[c,f]pirazino[1,2-a]azepina.

[φ^]25 + 467* (c = 1,0, metanol).

EXEMPLO De Ensaio 1

Efeito inibidor de anafilaxia cutânea passiva ncv rato (PCA) ,-y

--130De acordo com o método de Mota [I. Mota, Immunology, (1964), 681-699] preparou-se anti-soro (256 vezes o título de PGA) de rato contra albumina de ovo e diluíu-se 4 vezes com solução fisiológica de cloreto de sódio. Utilizaram-se ratos machos SD com 5 semanas de idade, como animais de ensaio, em grupos de 4 animais por grupo. Sensibilizaram-se os ratos por injecção intra-dérmica de 0,05 ml de solução anti-soro, diluída, na parte do dorso. Decorridas 48 horas após a injecção , e tendo mantido os ratos em jejum durante um dia, administrou-se por via oral uma suspensão do composto em ensaio em uma so lução aquosa de tragacanta a 0,5% (p/v) e, decorridos 60 minutos, jectaram-se na veia da cauda 5 ml/kg de peso do corpo de solução de cloreto de sódio fisiológica contendo 0,4% (p/v) e 1,0% (p/v) de albumina de azul de Evans. Decorridos 30 minutos des^ de a última injecção, sacrificaram-se os ratos com dióxido de carbono e determinou-se a quantidade de azul de Evans exudado da porção intra-dérmica do dorso, de acordo com o método de Harada [Harada et al., J, Pharm. Pharmac., 23, (1971) 218-219] .

Avaliaram-se os resultados conseguidos com os grupos de ensaio que foram tratados cora o composto com o fim de deter minar a taxa inibidora por comparação com a quantidade média de corante exudado no grupo de controlo, ao qual não se administrou o composto em ensaio.

in

A taxa inibidora foi calculada pela equação seguinte.

./131 ·/

.. . _s.

Taxa inibidora (%) = (1-B/A) x 100

A: quantidade de corante exudado no grupo de controlo

B: quantidade de corante exudado no grupo de ensaio

Os resultados apresentam-se no Quadro 4.

Quadro 4 /'

F132Composto do Exemplo NQ

Sal dose (p.o., mg/kG)

Taxa inibidora (%)

Oxalato

Fumarato

3,1	65
0,2	56
0,8	75
0,5	62
3,1	63
3,1	67
0,8	23
12,5	72
3,1	57
0,8	50
3,1	63
3,1	53
3,1	60
0,8	49
3,1	63
0,8	48
0,2	61
0,05	55
3,1	74

Cloridrato

-133Quadro 4

Composto do Exemplo NQ	Sal	Dose (p.o., mg/kg)	Taxa inibidora (%)
		0,05	46
26	-	0,2	63
		0,05	44
27	Cloridrato	3,1	69
31	Cloridrato	3,1	76
		0,8	32
59	Fumarato	0,2	74
		0,05	59
65	Hidrato	0/4	58
		0,05	45

Composto D da técnica anterior	3,1	30
Composto F da técnica anterior	3,1	52
Sal de sódio do composto G da técnica anterior*	3,1	28

V ·.. _rw(!»í' * (1,3,4,14b-tetra-hidro-2H,10H-pirazino[1,2-a]-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-2-il)-acetato de sódio

Os compostos D e F da técnica anterior foram definidos previamente quando se discutia essa técnica.

EXEMPLO do Ensaio 2

Efeito sobre a broncoconstrição induzida pelo antigénio em cobaias sensibilizadas

Os animais de ensaio foram cobaias macho da estirpe Har tLey com pesos de 400 a 500 g. Sensibilizaram-se estes animais de acordo com o método de Morris [H. R. Morris, Br. J. Pharm., 67, (1979) 179-184. Injectaram-se as cobaias por via subcutânea e intraperitoneal duas vezes, de cada vez com 25 mg de albumina e ovo (grau 5, Sigma) com intervalos de uma semana. Decorridos 7 dias após a segunda destas injecções semanais, mantiveram-se os animais em jejum durante um dia e, em seguida, expuseram-se a um aerossol de albumina de ovo a 10 mg/ml. Todos os animais expostos deste modo reagiram com convulsões in dicando dificuldade respiratória devida a constrição das vias aéreas, nos 6 minutos seguintes.

minutos antes do desafio com a albumina de ovo, um dos compostos em ensaio indicados no Quadro 5 seguinte, foi administrado por via oral a cada um dos animais. Considerou-se que o composto era eficaz se o animal não apresentava convulsões durante os 6 minutos da inalação. Os resultados apresen tam-se no Quadro 5.

Quadro 5

Sal do Composto	dose	Taxa inibidora
do Exemplo NQ		(p.o., mg/kg)	(%)
1	Oxalato	0,1	50
		0,025	20
2	-	0,1	80
		0,025	20
7	Oxalato	0,4	100
16	-	0,4	100
		0,1	60
18	-	0,4	100
19	Fumarato	0,4	100
		0,025	40
24	Cloridrato	0,4	100
		0,1	80
26	-	0,4	80
59	Fumarato	0,05	60
65	Hidrato	0,1	60

,-y

Claims

REIVINDICAÇÕES geral

1.- Processo para a preparação de compostos de fórmula *· ** c c / \ / \ :-:c c-ck₂-c ck

II ~ I II ^zkc c c ck \ / \ / \ X

Q N-CH C R / \ K ¹ e₂c c:-:·?

\ /

KoC-N \

(I)

-137na qual:

Q representa um ãtomo .de azoto ou um grupo de fórmula =CH-;

R^ e R₂, iguais ou diferentes, representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo C₁_₆, alcoxi Cy_g, hidroxi ou trifluorometilo? e R^ representa um grupo alquilo C₃_y comportando, pelo menos, um substituinte escolhido entre, grupos hidroxi ou grupos de fórmula geral -COOR₄ na qual R₄ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo aralquilo em que os grupos alquilo C^_₄ comportam como substituintes, 1 a 3 grupos arilo ou arilo com 1 a 6 · átomos de carbono no núcleo. e comportando,. eventualmen te, como substituinte, pelo menos, um.átomo de halogéneo ou um grupo alquilo C^__g, alcoxi- ou arilo co mo definido, antes mas com a condição de não comportar como substituintes outros grupos, arilo; ou um grupo de fórmula geral -B-O-D-OR₄, -E-O-G-COOR₄, -E-0-G-C0NR₅R_gou J-CH (OH)-C^Ry em que B representa um grupo alquileno ou alquilideno com 2 a 4 átomos de carbono; D representa um grupo alquileno ou alquilideno com 2 a 7 átomos de carbono ou um grupo alquileno ou alquilideno em que a cadeia carbonada é interrompida por um ou dois átomos de oxigénio; E representa, um grupo alquileno ou alquilideno com 2 a 7 átomos de carbono; G representa

-138uma ligação simples.carbono-carbono directa, um grupo alquileno ou alquilideno com 1 a 9 ãtomos de carbono ou um grupo... alquileno ou. alquilideno em que a cadeia carbonada é interrompida por 1 ou 2 ãtomos de oxigénio comportando, eventualmente, esse grupo alquileno ou al quilideno um grupo arilo como substituinte; J represen ta um grupo alquileno ou alquilideno com 1 a 4 átomos de carbono; R^ tem os.significados definidos antes;

Rg e Rg, iguais ou diferentes, representam, cada um, um ãtomo de hidrogénio; ou um.grupo ciclo-alquilo Cg_y comportando, eventualmente,- como substituinte, pe lo menos, um grupo alquilo arilo ou. aralquilo com os significados definidos antes;, ou alquilo Cj_₆comportando, eventualmente, pelo..menos, um substituinte escolhido entre, grupos, amino,· alquilamino em que o grupo alquilo comporta 1 a 6 átomos de carbono, di-alquilamino em que os dois, grupos alquilo,, iguais ou diferentes,- comportam,, cada um, 1 a 6 ãtomos de carbono ou amino cíclico com 3 a 6 ãtomos no núcleo um dos quais é um ãtomo de azoto, eventualmente outro é um ou tro ãtomo de azoto e/ou um ãtòmo de oxigénio e/ou um hetero-ãtomo de enxofre e os restantes são ãtomos de carbono, comportando, eventualmente, o grupo heterocl clico, pelo menos,, um substituinte escolhido entre gru· pos alquilo ou arilo ou aralquilo .com o significa do definido antes; ou R_ e R representam, consideraί -13.9dos conjuntamente com o átomo de azoto a que estão ligados, um. grupo amino cíclico com.3 a 6 átomos no núcleo um dos.quais é o-átomo de azoto a que estão liga dos os símbolos R^ ^{e outro} ê* eventualmente, maisum átomo de azoto e/ou um átomo de oxigénio e/ou um hetero-átomo de enxofre e os restantes são átomos de ~ carbono, comportando, eventualmente, o grupo heterocí.

clico, pelo menos, um substituinte escolhido entre grupos alquilo ou arilo ou aralquilo com os signifiçados definidos antes? e R? representa um átomo de halogéneo,-um grupo hidroxi ou um grupo de formula geral -NR^Rg, ou dos seus sais aceitáveis sob o.ponto.de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto, de.se fazer.reagir um composto de formula geral u

S H c C /\ / \.

KC C-CH₂-C CS

b. —i— n i L ² KC C . c Cii (II) \ / \ / \ X

Q N-CS c S.

/ \ H ¹

K₂C cs₂ \ / k₂c-s \

H

I /-1:40na qual

Q, ε ^R2 têm ^{os s}+9ⁿifi^caáos definidos antes, com um composto de fórmula geral

R₃-X (III) na qual

Rg tem os significados definidos antes, e X representa um átomo de halogéneo, e de se converter depois, eventualmente, um grupo representado pe lo símbolo Rg em um outro também representado pelo mesmo símbolo.
2. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a pre paração de compostos de fórmula geral I na qual Q representa um grupo de fórmula «CH- ou dos seus sais, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos .
3. - Processo de acordo,.com a reivindicação 1 ou 2, para a preparação de compostos de fórmula geral I na. qual R^ represen ta um átomo de hidrogénio ou dos seus sais, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
4. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 3, para a preparação de compostos de fórmula geral I η» na qual R₂ representa um ãtomo de hidrogénio ou de halogéneo ou dos seus .sais, caracterizado pelo facto de se utilizarem compos tos iniciais correspondentemente substituídos.
5. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 3, para a preparação de compostos de .formula ge-: ral. I na qual R₂ representa um .ãtomo de hidrogénio ou dos seus sais, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente -substituídos.
6. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 5, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual Rg representa um grupo alquilo com 3 a 6 átomos de carbono comportando como substituinte um grupo hidroxi ou um grupo de fórmula geral -COOR^ na qual. R^ representa um ãtomo de hidro gênio ou um grupo alquilo ou dos seus sais, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
7. - Processo, de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 5, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual Rg representa um grupo -CHgCHgOCHgCHgOH ou

-CHgCHgOCHgCHgOCHgCKgOH ou dos seus sais, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
8. - Processo de acordo .com uma qualquer das reivindicações 1 a 5, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R^ representa um grupo de formula geral -E-O-G-COOR^ na qual E representa um grupo alquileno com 2 a 6 átomos de carbono, G representa um grupo alquileno com 1 a 2 átomos de carbono -CH₂CH₂OCH₂-, -CH₂CH₂OCH₂CH₂- ou -CH₂CH₂OCH₂CH₂OCH₂- e R₄ represen· ta um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^_₄ ou dos seus sais, caracterizado.pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
9. - Processo de acordo.com uma qualquer das reivindicações 1 a 5, para a preparação.de compostos de formula geral I na qual R₃ representa um grupo de formula geral -E-O-G-CONRgRg na qual E representa . um grupo alquileno com 2 a 6 átomos de carbono, G representa uma ligação simples ou um grupo alquileno u com 1 a 2 átomos de carbono, -CH₂CH₂OCH₂-, -C^CB^OC^CH^- ou

-CH₂CH₂OCH₂CH₂OCHH₂- e Rj e Rg- iguais ou diferentes, representam, cada um, um átomo de hidrogénio; ou um grupo alquilo C^__₄comportando, eventualmente, como substituinte, pelo menos, um grupo aminociclíco . com 5 ou 6 átomos no núcleo dos quais um é o átomo.de azoto a que estão ligados os'símbolos Rg ou Rg, even tualmente, outro é mais um átomo de azoto e/ou um átomo de oxigénio e/ou um hetero-ãtomo de enxofre e os restantes são átomos de carbono, comportando o grupo heterocíclico citado antes, eventualmente, como substituinte, pelo menos, um grupo metilo,

-143 etilo, fenilo, benzilo, benzidrilo, £-clorobenzidrilo ou £, p*- di-fluorobenzidrilo, ciclo-alquilo.com 3 a 7 átomos de carbono núcleo? fenilo comportando, eventualmente, pelo menos, um substituinte escolhido entre átomos de halogéneo ou grupos meti lo ou metoxi; ou. alquilo C^_₄ comportando como substituinte 1 ou 2 grupos fenilo comportando, eventualmente, pelo menos, um substituinte escolhido entre átomos de halogéneo ou grupos meti lo ou metoxi; ou R^ e R_g representam, considerados com o átomo de azoto a que estão ligados, um grupo amino cíclico com 5 ou 6 átomos no núcleo dos.quais um é o ãtomo de azoto a que estão li gados os símbolos R^ e R_g, eventualmente outro é mais um ãtomo de azoto e/ou um ãtomo de oxigénio e/ou um ..hetero-átomo de enxofre, e os restantes são átomos de carbono, comportando o grupo heterocíclico citado antes, eventualmente, como susbtituinte, pelo menos, um grupo metilo, etilo, fenilo,. benzilo, benzidrilo, p-clorobenzidrilo ou ρ,ρ’-difluorobenzidrilo ou. dos seus sais, caracterizado pelo facto de se utilizarem.compostos, iniciais cor respondentemente substituídos. *'
10,- Processo de acordo com.uma qualquer, das reivindicações 1 a 5, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R₃ representa um grupo de formula geral -CE^-CH (OH) -C^R? na qual R? representa um ãtomo.de halogéneo, um grupo hidroxi ou um grupo de formula geral -NR^R_g na qual Rj. e R_g, iguais ou dife rentes, representam, cada um, um ãtomo de hidrogénio ou um grupo

-14 4— alquilo ciclopentilo, ciclo-hexilo, fenilo comportando, eventualmente, pelo menos, um substituinte escolhido entre átomos de halogéneo ou grupos metilo ou metoxi, ou Rg e Rg representam, considerados .conjuntamente com o ãtomo de azoto a que e£ tão ligados, um grupo aminocíclico com 5 ou 6 ãtomos no núcleo dos quais um é o ãtomo de azoto a que estão ligados os símbolos R₅ e Rg, eventualmente o outro e um ãtomo de azoto adicional e/ /ou um ãtomo de oxigénio e/ou um heterõ-ãtomo de enxofre e os restantes são ãtomos de carbono, comportando o grupo heterocíclico citado antes, pelo menos, um substituinte escolhido entre grupos metilo, etilo, fenilo, benzilo, benzidrilo, £-clorobenzidrilo ou £-£’-difluorobenzidrilo ou-dos seus sais, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondeu temente substituídos.
11.- Processo de acordo.com.a reivindicação .1, para a pre paração de compostos de fórmula geral I na qual Q representa um grupo de fórmula =CH-, representa um ãtomo dé hidrogénio,

Rg representa um ãtomo.de hidrogénio ou- de halogéneo e Rg repre.senta .um grupo alquilo Cg_g comportando, eventualmente·, como substituinte um grupo, hidroxi. ou um grupo de. fórmula, geral -COOR^ na qual R^ representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo alquilo ₄ ou dos seus sais, caracterizado. pelo facto de se uti_ lizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

^-145
12. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula.geral -1 na qual Q representa um grupo =CH-, R^ representa. um ãtomo de hidrogénio, R₂ represen ta um ãtomo de hidrogénio ou de halogêneo e R^ representa um gru po -CH₂CH₂OCH₂CH₂OH ou -CH₂CH₂OCH₂CH₂OCH₂CH₂OH ou dos seus sais, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais cor respondentemente substituídos.
13. - Processo de acordo com a.reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I.na qual Q representa um grupo =CH-, R^ representa um ãtomo de hidrogénio, R₂ represen ta um ãtomo de hidrogénio.ou de halogêneo e R^.representa um grupo de fórmula geral -E-O-G-COOR^ na qualΈ.representa um gru po alquileno.com 2 a 6 átomos de carbono, G representa um grupo alquileno com 1 ou 2 átomos de carbono,.-CH₂CH₂OCH₂-,

-CH₂CH₂OCH₂CH₂- ou -CH₂CH₂OCH₂CH₂OCH₂~ e R₄ representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^_₄ ou-dos seus sais, caracte rizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
14,- Processo de acordo com a.reivindicação .1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual Q representa um grupo =CH-; R^ representa um ãtomo de hidrogénio; R₂ represen ta um ãtomo de hidrogénio ou de halogêneo; e representa um grupo de fórmula geral -E-O-G-CONR^Rg na qual E representa um grupo alquileno com 2 a 6 átomos de carbono, G representa uma li gação simples ou um.grupo alquileno com 1 ou 2 átomos de carbono, -CH₂CH₂OCH₂-, -CH₂CH₂OCH₂CH₂- ou -CH₂CH₂OCH₂CH₂OCH₂-, e R₅ e R_g, iguais ou diferentes, representam, cada um, um átomo de hidrogénio; ou um grupo alquilo comportando, eventualmente, como substituinte, pelo.menos, um grupo amino cíclico com 5 ou 6 átomos, no núcleo dos quais um é o átomo de azoto a que estã ligado o símbolo R_g ou R_g, eventualmente o outro é mais um átomo de azo to e/ou um átomo de oxigénio e/ou um..hetero-átomo de enxofre e os restantes são átomos de carbono, -comportando o grupo heterocí clico citado antes, eventualmente, pelo menos, um substituinte escolhido entre grupos metilo, etilo, fenilo, benzilo, benzidri. do, £-clorobenzidrilo ou £,p*-difluorobenzidrilo; ciclo-alquilo com 3 a 7 átomos de-carbono.no núcleo; fenilo comportando, eventualmente, pelo menos, um substituinte.escolhido entre átomos de halogéneo ou grupos, metilo ou metoxi, ou alquilo comportando como substituintes 1 ou 2 grupos fenilo comportando eventualmente, pelo menos, um substituinte escolhido entre átomos de halogéneo ou grupos metilo ou metoxi; ou R_g e R_g representam, considerados conjuntamente com o átomo de azoto a que estão ligados, um grupo amino cíclico com 5 ou 6 átomos no núcleo, dos quais ê o átomo de azoto a que estã ligados os símbolos R_g e R_g, eventualmente um outro é mais um átomo de azoto e/ou um. átomo de oxigénio e/ou um hetero-ãtomo de enxofre e os restantes são átomos de carbono, comportando o grupo heterocíclico citado antes, eventualmen /14.7te, pelo menos, um substituinte escolhido entre grupos metilo, eti lo, fenilo, benzilo,..benzidrilo, £-clorobenzidrilo ou £,£’-difluorobenzidrilo ou dos seus sais, caracterizado pelo facto de se uti lizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
15.-; Processo de .acordo com a reivindicação 1, para a pre paração de compostos de fórmula-geral-1 na qual Q representa um grupo =CH-, .representa- um átomo de hidrogénio, R₂ representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo,.e R^ representa um grupo de fórmula geral (OH)-C^R? na qual Ry .representa um átomo de halogéneo, um·grupo, hidroxi ou um grupo de formula geral -NRgRg na qual R^ e Rg, iguais ou diferentes, representam, cada um, um átomo de -hidrogénio ou um.grupo alquilo Cj^, ciclopentilo, ciclo-hexilo.ou fenilo comportando, eventualmente, pelo menos, um substituinte escolhido.entre átomos de.halogéneo ou grupos metilo ou raetoxi; ou Rg e Rg representam, considerados conjun tamente com o átomo de azoto a que estão .ligados, um grupo amino cíclico com 5 ou 6 átomos no ημοίβο, dos quais um é o átomo de azoto a que estão. ligados os símbolos R_c e R_r, eventualmente o ou□ 0 tro é mais um átomo de azoto e/ou um átomo de oxigénio e/ou um hetero-ãtomo de enxofre e os.restantes são átomos de carbono, com portando o grupo heteroclclico citado antes, eventualmente, pelo menos, um substituinte escolhido entre grupos metilo, etilo, fenilo, benzilo, benzidrilo, p-clorobenzidrilo ou ρ,ρ’-difluorobenzidri lo ou dos seus sais, caracterizado pelo facto de se utilizarem /-148Λί compostos iniciais correspondente substituídos.
16. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindica ções 1 a 5, para.a preparação de compostos de formula geral I na qual Rg. representa um grupo hidroxi-alquilo Cg__g ou dos seus sais, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
17. - Processo, de acordo com uma ..qualquer .das reivindicações 1 a 5, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual Rg representa um grupo alquilo Cg^ comportando como substituinte ura grupo de fórmula geral -COOR^ na.qual R^ representa um ãtomo de hidrogénio ou. um grupo alquilo C^_₄ ou dos seus sais, caracterizado pelo facto de se.utilizarem.compostos iniciais cor . respondentemente substituídos.

kJ
18. - Processo-de acordo .com uma qualquer das reivindicações 1 a 5, para a preparação, de compostos.de fórmula geral I na qual Rg representa um grupo de fórmula geral -E-O-G-COOR^ na qual E representa um grupo alquileno com 2 a 4 ãtomos de carbono, G representa um grupo alquileno com .1 ou 2 ãtomos de carbono,

-CHgCHgOCHg- ou ~CHgCHgOCHgCHgOCHg“ e R₄ representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo alquilo ou dos seus sais, caracteriza do pelo facto de se utilizarem compostos iniciais.correspondentemente substituídos.
19.- Processo de acordo com uma qualquer das reivindica ções 1 a 5, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R^ representa um grupo de fórmula geral -E-O-G-CONRgRg na qual E representa um grupo alquileno com 2 a 4 ãtomos de carbono; G representa uma ligação simples ou um grupo alquileno com 1 ou 2 ãtomos de carbono, -CE^C^OCHj- ou -CH₂CH₂OCH₂CH₂OCH₂; e Rg e Rg, iguais ou diferentes,, representam, cada um, um ãtomo de hidrogénio.ou um.grupo alquilo C_1-4 insubstituído, ciclo-alquilo com 3 a 7 ãtomos de carbono no núcleo e insubstituído, fenilo comportando,. eventualmente, pelo· menos, um substituinte e£ colhido entre ãtomos de halogéneo ou grupos metilo ou metoxi ou alquilo C^_₄ comportando como substituinte um grupo fenilo com, pelo menos, um substituinte escolhido entre ãtomos. de halogéneo ou grupos metilo ou metoxi ou dos seus sais, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais, correspondentemente substituídos.
20,- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R₂ representa um ãtomo de hidrogénio, cloro ou flúor e R^.representa um grupo hidroxi-alquilo com 3 a 6 ãtomos de carbono ou dos seus sais, ca racterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais corre spondentemen te substituídos.
21.- Processo de acordo com uma qualquer das reivindicaΛ /150ções .1 a 5, para a preparação de compostos de formula geral I na qual Rg representa um grupo alquilo Cg_g comportando como substituinte um grupo de fórmula geral -COOR^ na qual R^ representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo alquilo ^{ou âos seus} sais, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais cor respondentemente substituídos.
22.- Processo de acordo com uma qualquer.das reivindica ções 1 a 5, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual Rg representa um grupo de fórmula geral -CHgCHg-OCHg-COOR^ na qual R^ representa um ãtomo de hidrogénio ouum grupo alquilo ou dos seus sais, caracterizado .pelo facto de se utiliza rem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
23.- Processo de acordo com uma qualquer das reivindica ções 1 a 5, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual Rg representa um grupo de fórmula geral

-CH₂CH₂-O-CH₂-CONR₅Rg na qual Rg e R_g, iguais.ou diferentes, representam, cada um, um ãtomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^_₄, ciclo-alquilo com 3 a 6 ãtomos de carbono, fenilo comportando, eventualmente, pelo menos, um substituinte escolhido entre ãtomos de cloro ou de flúor ou grupos metilo ou metoxi ou benzilo comportando, eventualmente, pelo menos, um substituinte escolhido entre ãtomos de cloro ou de flúor ou grupos metilo ou metoxi ou dos seus sais, caracterizado pelo facto de se utiliza

-151- rem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
24. - Processo de.acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fõmula geral I na qual Q representa um grupo =C-; R^ representa um átomo de hidrogénio; Rg represen ta um ãtomo de hidrogénio ou de halogéneo; e Rg representa um grupo hidroxi-alquilo com 3 a 6 átomos de carbono ou dos seus sais, caracterizado pelo facto -de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
25. - Processo de acordo, com a reivindicação 1, para a preparação de.compostos de fórmula geral Ina qual Q representa um grupo =C-; R^ .representa um ãtomo de hidrogénio; Rg represen ta um ãtomo de hidrogénio ou de halogéneo e Rg representa um gru po alquilo Cg_g comportando como substituinte .um grupo de fórmu la geral -COOR^ na qual R^ .representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo alquilo ou dos seus sais, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos -iniciais correspondentemente substituídos.
26.- Processo-de acordo.com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual Q representa um grupo =CH-; R^ representa um ãtomo de hidrogénio; Rg represen ta um ãtomo de hidrogénio ou.de halogéneo; e Rg representa um grupo de fórmula geral -CHgCHg-O-CHg-COOR^ na qual R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo ou dos seus

-152 sais, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos ini ciais correspondentemente substituídos.
27.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de formula geral I na qual Q representa um grupo =CH-; representa um átomo de hidrogénio; R₂ representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo; e R₃ representa um grupo de fórmula geral -CH₂CH₂-O-CH₂-CONRgRg na qual Rg e Rg, iguais ou diferentes, representam, cada um, um átomo de hidrogé nio ou um grupo alquilo ciclo-alquilo.com 3 a 6 átomos de carbono, fenilo comportando, eventualmente, pelo menos, um substituinte escolhido entre átomos de cloro ou de flúor ou grupos metilo ou metoxi ou benzilo comportando, eventualmente, pelo menos, um substituinte escolhido entre átomos de cloro ou de flúor ou grupos metilo ou metoxi ou dos seus sais,, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
28.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de ácido 4-(1,2,3,4,10,14b-hexa-hidrodibenzo./'c/f //pirazino /Γ1,2-a ^-azepin-2-il) butanoico;

ácido^6-(1,2,3,4,10,14b-hexa-hidrodibenz o/T c, f J .pirazino £ l,2-aÃ'-azepin-2-il)hexanoico;

4-(1,2,3,4,10,14b-hexa-hidrodibenzo /c, f_ypirazino-/l, 2 -á JZ azepin-2-il)butanoato de metilo;

-153

4- (l,2,3,4,10,14b-hexa-hidrodibenzo/” c,f J7pirazino-/5 1,2-slJ azepin-2-il)butanoato de etilo;

6-(1/2,3/4,10,14b-hexa-hidrodibenzo2T ç,f_7pirazino/l,2-a % azepin-2-il)hexanoato de etilo;

ãcido 2- (l/2,3,4,10,14b-hexa-hidrodibenzo/· c.,f J7pirazinõ £1 / 2-a J7-azepin-2-il) etoxiacético ;

2-(1,2/3,4,10,14b-hexa-hidrodibenzoZ’ c,f _7pirazino-/I,2-a J7 azepin-2-il)etoxiacetato de etilo;

2-(1,2,3,4,10,14b-hexa-hidrodibenzo/”c,f_7pirazino^ 1,2-a^7-azepin-2-il)etoxiacetamida;

-/*2-(1,2,3,4,10,14b-hexa-hidrodibenzoZc,f_7pirazino-/l, 2-a_7azepin-2-il) etoxi J7-N,N-?dipropilacetamida;

4-(8-cloro-l,2,3,4,10,14b-hexa-hidrodibenzq/c,f J7-pirazino /l,2-aJZàzepin-2-il) butanoato de etilo;

4- (8-fluoro-l,2,3,4,10/.lÁb-hexa-hidrodibenzo/^-c,f _7-pirazino l_ l,2-aJ7azepinr-2-il)butanoato de etilo;

ãcido 4-(8-fluoro-l,2,3,4,10,14b-hexa-hidrodibenzo/”c,f^-pirazino/ 1,2-a_7azepin-2-il)butanoico;

ou dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem.compostos iniciais cor respondentemente substituídos.
29.- Processo para a preparação de composições farmacêu ticas utilizadas no tratamento ou na profilaxia da asma e de alergias, caracterizado pelo facto de se misturar uma quantidaJ

-154 de eficaz de, pelo menos, um composto de fórmula geral I, prepa rado pelo processo.de acordo com uma qualquer das reivindicaçíes 1 a 28, como ingrediente activo ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, com um veículo.ou diluente aceitável era farmácia.