CN1030607C

CN1030607C - 具有抗过敏症和抗气喘活性的新的四环化合物的制备方法

Info

Publication number: CN1030607C
Application number: CN90109208A
Authority: CN
Inventors: 福贝宏; 坂本俊明; 杉山充男; 饭义夫; 山口武
Original assignee: Sankyo Co Ltd
Current assignee: Sankyo Co Ltd
Priority date: 1989-10-05
Filing date: 1990-10-05
Publication date: 1996-01-03
Anticipated expiration: 2005-10-05
Also published as: NO904308L; EP0421823A2; PT95522A; HU906353D0; NO175781C; US5362725A; US5461051A; CA2026925A1; PT95522B; KR910007934A; EP0421823A3; EP0505014A2; EP0505014A3; TW206227B; IE903557A1; NO175781B; CN1051360A; HUT57771A; NO904308D0; RU2048469C1

Abstract

式(I)化合物及其药学上可接受的盐，[其中：Q是氮或＝CH-； R¹和R²是氢、烷基、烷氧基、羟基、三氟甲基或卤原子；R³是各种特定的取代烷基]，具有有价值的抗过敏症和抗气喘活性。他们可通过使R³被氢原子所替代的相应的化合物与引入R³基团的化合物反应来制备。

Description

具有抗过敏症和抗气喘活性的新的四环化合物的制备方法

本发明涉及具有二或三个环氮原子的四环化合物的新系列，我们业已发现它具有重要的抗过敏症和抗气喘活性，本发明还提供了使用这些化合物的方法和含有它们的组合物，并且还提供了这些化合物的制备方法。

本发明的化合物一般可称为二苯并-吡嗪并-吖庚因或苯并-吡啶并-吡嗪并-吖庚因衍生物。此种类型的某些化合物是已知的。例如mianserin，它具有式(A)：

mirtazapine，它具有式(B)：

aptazapine，它具有式(C)：2-(2-羟乙基)-1，3，4，14b-四氢-2H，10H-吡嗪并-[1，2-a]吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂，它具有式(D)：

2-甲氧基羰基甲基-1，3，4，14b-四氢-2H，10H-吡嗪并[1，2-a]吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂，它具有式(E)：和2-(2-碳酰氨基乙基)-1，2，3，4，14b-六氢二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因，它具有式(F)：

它们公开于4025513号美国专利说明书，4062848号美国专利说明书，1585号欧洲专利说明书及WO-88/07997号PCT申请中，并已说明它们具有包括抗抑制活性和抗组胺活性的多种活性。

业已发现，上述的具有抗过敏症活性的化合物并不令人完全满意，原因在于其活性程度低于有用的工业产品所应有的活性度，并且经常发生付作用，如对中枢神经系统的刺激或抑制。因而，需要改善治疗剂，使其具有优良的抗组胺，抗过敏症和抗气喘活性，同时基本没有有害的反应，如对中枢神经系统的抑制或刺激。

现在我们公开一系列四环化合物，它们满足这些不同的迫切要求。

因此，本发明的目的是提供一系列新的二苯并-吡嗪并-吖庚因和苯并-吡啶并-吡嗪并-吖庚因衍生物。

本发明的进一步且更具体的目的是提供某些具有抗组胺和/或抗过敏症和/或抗气喘活性的此类化合物。

本发明的更进一步且更具体的目的是提供某些此类化合物，它们具有优良的抗组胺，抗过敏症和抗气喘活性而无包括倦睡那样的有害反应，而且它们对SRS-A(过敏症的缓慢反应物质)的产生表现出抑制作用。

本发明的进一步目的是提供使用这些化合物的方法和含这些化合物的组合物。

随着说明书的叙述，其他目的和优点将会变得明朗。

本发明化合物是式(I)的那些化合物及其药学上可接受的盐：

其中：Q表示氮原子或式＝CH-基团；R¹和R²各自独立地选自下述基团：氢原子、具有1至6个碳原子的烷基、具有1至6个碳原子的烷氧基、羟基、三氟甲基和卤原子；R³表示：

具有3至7个碳原子的，并且至少有一个取代基选自羟基或式

-COOR⁴基团的取代烷基，其中R⁴表示氢原子、具有1至

6个碳原子的烷基、如下文定义的芳基，或如下文定义的芳烷基；

式-B-O-D-OR⁴基团，其中：B表示具有2至4个碳原

子的烷撑(alkylene)和亚烷基(alkylidene)；D表示具有2

至7个碳原子的烷撑或亚烷基，或其碳链被1或2个氧原子断开

的这种烷撑或亚烷基；以及R⁴如上文定义；

式-E-O-G-COOR⁴基团，其中：E表示具有2至7个

碳原子的烷撑或亚烷基；G表示直接的碳-碳单键、具有1至9

个碳原子的烷撑或亚烷基或者其碳链被1或2个氧原子所间隔的

此类烷撑或亚烷基，所说的烷撑或亚烷基是未取代的或被芳基所

取代；R⁴定义如上；

式-E-O-G-CONR⁵R⁶基团，其中：E和G定义如上；

R⁵和R⁶各自独立地选自下述基团：

氢原子，

具有1至6个碳原子的未取代烷基，

具有1至6个碳原子的取代烷基，至少有一个取代基选自定

义如下的取代基(a)，

具有3至7个环碳原子的环烷基，它们是未取代的或具有至

少一个取代基，该取代基选自具有1至4个碳原子的烷基，

定义如下的芳基，和定义如下的芳烷基；

或者R⁵和R⁶与它们所连接的氮原子一起表示具有3至6

个环原子的环氨基，其中一个环原子是上述氮原子，有0或

1个外加的杂原子，选自氮、氧和硫杂原子而其余的是碳原

子，所说的杂环基是未取代的或被至少一个选自取代基(C)

的取代基所取代，取代基(C)的定义如下；或

式-J-CH(OH-CH₂R⁷基团，其中：J表示具有1至

4个碳原子的烷撑或亚烷基；R⁷表示羟基，卤原子或式

-NR⁵R⁶基团，其中R⁵和R⁶定义如上；

所说的芳烷基是被1至3个如下文定义的芳基取代的、具有1至

4个碳原子的烷基；

所说的芳基具有6至10个环碳原子，并且是未取代的或至少有

一个选自下文定义的取代基(b)的取代基；取代基(a)：

氨基；烷基氨基，其中烷基具有1至6个碳原子；二烷基氨基，

其中各烷基独立地选自含有1至6个碳原子的烷基基团；具有3

至6个环原子的环氨基，环原子中有一个是氮原子，0或1个是

外加的杂原子，选自氮、氧和硫杂原子而其余的是碳原子，所说

的杂环基是未取代的或被至少一个选自取代基(c)的取代基所

取代，取代基(c)定义如下；取代基(b)：

具有1至6个碳原子的烷基；具有1至6个碳原子的烷氧基；芳

基，定义如上，但需它们自身未被芳基所取代；和卤原子：取代基(c)：

具有1至4个碳原子的烷基；如上定义的芳基；如上定义的芳烷基。

本发明还提供了一种治疗或预防气喘和过敏症的药物组合物，它含有有效量的活性化合物，与药学上可接受的载体或稀释剂形成混合物，其中活性化合物是至少一种定义如上的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。

本发明还进一步提供一种治疗或预防哺乳动物的气喘或过敏症的方法，哺乳动物可以是患有或易感气喘或过敏症的人，所述方法包括向所说的哺乳动物投用有效量的活性化合物，其中活性化合物是至少一种定义如上的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。

本发明还提供制备本发明化合物的方法，该方法将在下文中更详细的叙述。

在本发明化合物中，当R¹、R²、R⁴、R⁵、R⁶、取代基(b)或包括在取代基(a)中的烷基氨基或二烷基氨基的烷基表示烷基基团时，它可以是直链的或支链的，具有1至6个碳原子的烷基。这种基团的例子包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、叔戊基、新戊基、己基和异己基。其中具有1至4个碳原子的烷基较好。

当R¹、R²或取代基(b)表示烷氧基时，它可以是直链的或支链的，具有1至6个碳原子的烷氧基。这样的基团的例子包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、叔戊氧基、新戊氧基、己氧基和异己氧基。其中具有1至4个碳原子的烷氧基较好。

当R¹、R²、R⁷或取代基(b)表示卤原子时，它可以是氟，氯，溴或碘原子，氟或氯原子较好。

当R³表示取代的，具有3至7个碳原子的烷基时，它至少具有一个选自羟基和式-COOR⁴基团的取代基，其中R⁴表示氢原子、具有1至6个碳原子的烷基(如上文所列举的)、芳基、或芳烷基，氢原子或具有1至4个碳原子的烷基较好。R³的烷基可以是直链的或支链的，具有3至7个碳原子的烷基。这些基团的例子包括丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、叔戊基、新戊基、己基、异己基和庚基。其中具有3至5个碳原子的烷基较好，具有3至5个碳原子的直链基团特别好。

可以由R⁴，R⁵或R⁶表示的，或可以是G表示的烷撑或亚烷基上的取代基的芳基的例子是具有6至10个环原子的芳基，它是未取代的或具有至少一个选自取代基(b)的取代基，取代基(b)的定义和举列如上。合适的未取代基团包括苯基、α-萘基和β-萘基，其中苯基较好。当基团被取代时，原则上取代基的数目不限，除非例如受到可取代的位置数目和可能的空间位阻所限制。因此，在苯基上的取代基的最大数目应是5，而萘基上的最大数目应是7。然而，实际上最多三个取代基通常是较好的，而且它们选自取代基(b)，即烷基、烷氧基、芳基和卤原子，上文已全部例举，其中甲基、甲氧基、氟原子或氯原子较好。取代的芳基的例子包括4-氯苯基、3-氯苯基、2-氯苯基、4-氟苯基、3-氟苯基、2-氟苯基、4-甲基苯基、3-甲基苯基、2-甲基苯基、4-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、2-甲氧基苯基和联苯基。

可以由R⁴、R⁵或R⁶表示的芳烷基是具有1至4个碳原子的，可以是直链或支链的，具有1至3个，优选是1或2个，最好是3个芳基取代基的烷基。芳基取代基可以是任何上面例举的、取代的或未取代的芳基，烷基可以是任何上面例举的与R¹相关的、具有1至4个碳原子的那些烷基基团。未取代的芳烷基的例子包括苄基、苯乙基、1-苯乙基、3-苯丙基、2-苯丙基、1-苯丙基、1-甲基-2-苯乙基、4-苯丁基、3-苯丁基、2-苯丁基、1-苯丁基、二苯基甲基(即二苯甲基)、α-萘甲基、β-萘甲基、2-(α-萘基)乙基、2-(β-萘基)乙基、二-β-萘甲基、二-α-萘甲基和三苯甲基(即三苯基甲基)，其中苄基和二苯甲基较好。被取代了的芳烷基的例子包括上面例举的未取代基团，但其中芳基被一个上面例举的取代了的芳基基团所代替，特别是4-甲氧基苄基、3-甲氧基苄基、2-甲氧基苄基、4-甲基苄基、3-甲基苄基、2-甲基苄基、4-氯苄基、3-氯苄基、2-氯苄基、P，P′-二氟二苯甲基、P-氟二苯甲基和P-氯二苯甲基，优选P-氯二苯甲基和P，P′-二氟二苯甲基。

B表示具有2至4个碳原子的烷撑或亚烷基时，它可以是具有2至4个碳原子的直链或支链基团，其“自由”价可以在同-碳原子上[在此情况下此基团通常称为“亚烷基”(“alkylidene”)基团]，或在不同的碳原子上[通常称为“烷撑”(“alkylene”)基团]；为避免怀疑，应注意烷撑和亚烷基通常被非正式地通称为“亚烷基基团”(“alkylene groups”)。这样的基团的例子包括乙撑、三亚甲基、1-甲基乙撑、2-甲基乙撑(丙撑)、四亚甲基、1-，2-和3-甲基三亚甲基、1-和2-乙基乙撑、亚乙基、亚丙基、异亚丙基和亚丁基，其中直链烷撑较好，乙撑和三亚甲基更好。

D表示具有2至7个碳原子的烷撑或亚烷基时，它可以是具有2至7个碳原子的直链或支链基团，其“自由”价可以在同一碳原子上或不同碳原子上。这样的基团的例子包括乙撑，三亚甲基，1-甲基乙撑，2-甲基乙撑(丙撑)，四亚甲基，1，2-和3-甲基三亚甲基，1-和2-乙基乙撑，亚乙基，亚丙基，异亚丙基亚丁基，1，5-亚戊基，亚戊基，1-，2-，3-和4-甲基四亚甲基，1-，2-和3-乙基三亚甲基，1-和2-丙基乙撑，1-和2-异丙基乙撑，1，6-亚己基，亚己基，1-，2-，3-，4，和5-甲基-1，5-亚戊基，1-，2-，3-和4-乙基四亚甲基，1-，2-和3-丙基三亚甲基，1-，2-和3-异丙基三亚甲基，1-和2-丁基乙撑，亚庚基，七亚甲基，1-，2-，3-，4-，5-和6-甲基-1，6-亚己基，1-，2-，3-，4-和5-乙基-1，5-亚戊基，1-，2-，3-和4-丙基四亚甲基，1-，2-和3-丁基三亚甲基，和1-和2-戊基乙撑，其中直链烷撑是优选的，乙撑和三亚甲基更优选。

由D表示的基团可以是纯粹的碳链，或者它可以被1或2个氧原子间隔。这样的含氧基团的例子包括那些上面所列的基团，但其中碳链被1或2个氧原子所间隔，例如亚甲氧基亚甲基，亚乙氧基亚甲基，亚甲氧基乙撑，亚乙氧基乙撑，亚乙氧基三亚甲基，亚丙氧基亚甲基，三亚甲基氧基亚甲基，四亚甲基氧基亚甲基，亚甲氧基亚甲氧基亚甲基，亚甲氧基亚乙氧基亚甲基，亚乙氧基亚乙氧基亚甲基，亚乙氧基亚甲氧基亚甲基，亚甲氧基亚乙氧基乙撑，亚乙氧基亚乙氧基乙撑，亚乙氧基亚甲氧基乙撑，亚乙氧基亚乙氧基三亚甲基和亚甲氧基亚甲氧基三亚甲基，其中亚乙氧基乙撑和亚乙氧基亚乙氧基乙撑较好。

E表示具有2至7个碳原子的烷撑或亚烷基，这些基团的例子包括上面例举的关于可由D表示的相同基团的烷撑和亚烷基，具有2至6个碳原子的烷撑较好，具有2至4个碳原子的烷撑更好。

G表示直接的碳-碳单键、具有1至9个碳原子的烷撑或亚烷基、或碳链被1或2个氧原子所间隔的烷撑或亚烷基，所说的烷撑或亚烷基是未取代的或是由芳基取代的。G表示烷撑或亚烷基时，它可以是具有1至9个碳原子的直链或支链基团，“自由”价可在同一碳原子上或在不同碳原子上。这种基团的例子包括亚甲基，乙撑，三亚甲基，1-甲基乙撑，2-甲基乙撑(丙撑)，四亚甲基，1-，2-和3-甲基三亚甲基，1-和2-乙基乙撑，亚乙基，亚丙基，异亚丙，亚丁基，1，5-亚戊基，亚戊基，1-，2-，3-和4-甲基四亚甲基，1-，2-和3-乙基三亚甲基，1-和2-丙基乙撑，1-和2-异丙基乙撑，1，6-亚己基，亚己基，1-，2-，3-，4-和5-甲基-1，5-亚戊基，1-，2-，3-和4-乙基四亚甲基，1-，2-和3-丙基三亚甲基，1-，2-和3-异丙基三亚甲基，1-和2-丁基乙撑，亚庚基，1，7-亚庚基，1-，2-，3-，4-，5-和6-甲基-1，6-亚己基，1-，2-，3-，4-和5-乙基-1，5-亚戊基，1-，2-，3-和4-丙基四亚甲基，1-，2-和3-丁基三亚甲基，1-和2-戊基乙撑，1，8-亚辛基，亚辛基，1-，2-，3-，4-，5-，6-和7-甲基-1，7-亚庚基，1-，2-，3-，4-，5-和6-乙基-1，6-亚己基，1-，2-，3-，4-和5-丙基-1，5-亚戊基，1-，2-，3-和4-丁基四亚甲基，1-，2-和3-戊基三亚甲基，1-和2-己基乙撑，1，9-亚壬基，亚壬基，1-，2-，3-，4-，5-，6-，7-和8-甲基-1，8-亚辛基，1-，2-，3-，4-，5-，6-和7-乙基亚庚基，1-，2-，3-，4-，5-和6-丙基-1，6-亚己基，1-，2-，3-，4-和5-丁基-1，5-亚戊基，1-，2-，3-，和4-戊基四亚甲基，1-，2-和3 -己基三亚甲基和1-和2-庚基乙撑，其中具有1至4个碳原子的烷撑较好，亚甲基和乙撑最好。

G表示碳链被1或2个氧原子所间隔的烷撑和亚烷基时，这可以是亚甲氧基亚甲基，亚乙氧基亚甲基，亚甲氧基乙撑，亚乙氧基乙撑，亚乙氧基三亚甲基，亚丙氧基亚甲基，三亚甲基氧基亚甲基，四亚甲基氧基亚甲基，亚甲氧基亚甲氧基亚甲基，亚甲氧基亚乙氧基亚甲基，亚乙氧基亚乙氧基亚甲基，亚乙氧基亚甲氧基亚甲基，亚甲氧基亚乙氧基乙撑，亚乙氧基亚乙氧基乙撑，亚乙氧基亚甲氧基乙撑，亚乙氧基亚乙氧基三亚甲基，亚甲氧基亚甲氧基三亚甲基，四亚甲基氧基四亚甲基，四亚甲基氧基四亚甲基氧基亚甲基，三亚甲基氧基四亚甲基，五亚甲基氧基四亚甲基，三亚甲基氧基三亚甲基氧基三亚甲基，亚乙氧基亚乙氧基五亚甲基或五亚甲基氧基亚乙氧基乙撑，其中亚乙氧基亚甲基，亚乙氧基乙撑，亚乙氧基亚乙氧基亚甲基和亚乙氧基亚乙氧基乙撑较好，亚乙氧基亚甲基和亚乙氧基亚乙氧基亚甲基更好。

当G表示其碳链被一个或两个氧原子所间隔的烷撑或亚烷基时，它也可以任意地被芳基取代，芳基的定义和举例如上，并且烷撑或亚烷基可以是上面所例举的任何一个。这样的取代烷撑和亚烷基的例子包括苯基亚甲基，二苯基亚甲基，1-苯基乙撑2-苯基乙撑，1，1-二苯基乙撑，2，2-二苯基乙撑，α-和β-萘基亚甲基，1-(α-和β-萘基)乙撑，2-(α-和β-萘基)乙撑，1-苯基三亚甲基，3-苯基三亚甲基，1-苯基四亚甲基，4-苯基四亚甲基，1-苯基五亚甲基，5-苯基五亚甲基，1-苯基六亚甲基，6-苯基六亚甲基，1-苯基七亚甲基，7-苯基七亚甲基，1-苯基八亚甲基，8-苯基八亚甲基，1-苯基九亚甲基，9-苯基九亚甲基，或任何上面列举的其碳链被1或2个氧原子所间隔的那些基团，苯基亚甲基较好。

R⁵或R⁶表示环烷基时，它具有3至6个碳原子，例子包括环丙基，环丁基，环戊基和环己基，它可以是未取代的或被至少-个具有1至4个碳原子的烷基(例如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基或叔丁基)所取代。其中，环戊基和环己基和被取代了的基团，如4-甲基环戊基或4-甲基环己基，是优选的，环戊基和环己基更优选。

R⁵和R⁶与它们相连接的氮原子一起表示环氨基时，它具有3至6个环原子，其中一个是所说的氮原子，0或1是外加的杂原子，选自氮，氧和硫杂原子，而其余的是碳原子。这些基团可以是未取代的或者它可以具有至少-个选自定义和例举如上的取代基(c)的取代基。这样的基团的例子包括1-氮杂环丙基，1-氮杂环丁基，1-吡咯啉基，哌啶子基，吗啉代，硫代吗啉代和1-哌嗪基，其中5和6节环是优选的。当基团是取代基团时，取代基的例子包括C₁-C₄烷基，芳基和芳烷基，其中甲基，乙基，苯基，苄基，二苯甲基，P-氯二苯甲基和P，P′-二氟二苯甲基是优选的。

当J表示烷撑或亚烷基时，它可以是具有1至4个碳原子的直链或支链基团，其“自由”价可以在同一碳原子上或在不同的碳原子上。这种基团的例子包括对于具有1至4个碳原子的G所例举的那些基团。

可以由R³表示的基团的优选例子包括3-羟丙基，2-羟丙基，4-羟丁基，3-羟丁基，5-羟戊基，4-羟戊基，3-羟戊基，6-羟己基，2-(2-羟基乙氧基)乙基，2-[2-(2-羟基乙氧基)乙氧基]乙基，3-羧丙基，3-甲氧基羰基丙基，3-乙氧基羰基丙基，3-丙氧基羰基丙基，3-丁氧基羰基丙基，3-叔丁氧基羰基丙基，4-羧基丁基，4-甲氧基羰基丁基，4-乙氧基羰基丁基，4-丙氧基羰基丁基，4-异丙氧基羰基丁基，4-丁氧基羰基丁基，5-羧基戊基，5-甲氧基羰基戊基，5-乙氧基羰基戊基，6-羧基己基，6-甲氧基羰基己基，6-乙氧基羰基己基，2-羧基甲氧基乙基，2-甲氧羰基甲氧基乙基，2-乙氧羰基甲氧基乙基，3-羧基甲氧基丙基，3-甲氧羰基甲氧基丙基，3-乙氧羰基甲氧基丙基，4-羧基甲氧基丁基，4-甲氧羰基甲氧基丁基，4-乙氧羰基甲氧基丁基，5-羧基甲氧基戊基，5-甲氧羰基甲氧基戊基，5-乙氧羰基甲氧基戊基，6-羧基甲氧基己基，6-甲氧羰基甲氧基己基，6-乙氧羰基甲氧基己基，6-丙氧羰基甲氧基己基，2-氨基甲酰基甲氧基乙基，2-(N-甲基氨基甲酰基甲氧基)乙基，2-(N-乙基氨基甲酰基甲氧基)乙基，2-(N-丙基氨基甲酰基甲氧基)乙基，2-(N-异丙基氨基甲酰基甲氧基)乙基，2-(N-丁基氨基甲酰基甲氧基)乙基，2-(N-异丁基氨基甲酰基甲氧基)乙基，2-(N-叔丁基氨基甲酰基甲氧基)乙基，2-(N-环丙基氨基甲酰基甲氧基)乙基，2-(N-环丁基氨基甲酰基甲氧基)乙基，2-(N-环戊基氨基甲酰基甲氧基)乙基，2-(N-环己基氨基甲酰基甲氧基)乙基，2-(N-环庚基氨基甲酰基甲氧基)乙基，2-(N-苯基氨基甲酰基甲氧基)乙基，2-(N-O，m-或P-氯苯基氨基甲酰基甲氧基)乙基，2-(N-O-，m-或P-甲基苯基氨基甲酰基甲氧基)乙基，2-(N-O-，m-或P-甲氧基苯基氨基甲酰基甲氧基)乙基，2-(N-O-，m-或P-氟苯基氨基甲酰基甲氧基)乙基，2-(N，N-二甲基氨基甲酰基甲氧基)乙基，2-(N，N-二乙基氨基甲酰基甲氧基)乙基，2-(N，N-二丙基氨基甲酰基甲氧基)乙基，2-(N，N-二丁基氨基甲酰基甲氧基)乙基，2-(N-乙基-N-甲基氨基甲酰基甲氧基)乙基，2-(2-二甲氨基乙基氨基甲酰基甲氧基)乙基，2-(2-甲氨基乙基氨基甲酰基甲氧基)乙基，2-(2-二乙基氨基乙基氨基甲酰基甲氧基)乙基，2-(N-苄基氨基甲酰基甲氧基)乙基，2-(N-苯乙基氨基甲酰基甲氧基)乙基，2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基氨基甲酰基甲氧基]乙基，2-[2-(4-苯基哌嗪-1-基)乙基氨基甲酰基甲氧基]乙基，2-(2-吗啉代乙基氨基甲酰基甲氧基)乙基，2-[2-(4-二苯甲基哌嗪-1-基)乙基氨基甲酰基甲氧基]乙基，2-[2-(4-O-，m-和P-甲基二苯甲基哌嗪-1-基)乙基氨基甲酰基甲氧基]乙基，2-[2-(4-O-，m和P-氯二苯甲基哌嗪-1-基)乙基氨基甲酰基甲氧基]乙基，2-{2-[4-(O-，m-或P-氟-O′-，m′-或P′-氟二苯甲基)哌嗪-1-基]乙基氨基甲酰基甲氧基}乙基，2-(N-环己基-N-甲基氨基甲酰基甲氧基)乙基，2-(N-环戊基-N-甲基氨基甲酰基甲氧基)乙基，2-(N-甲基-N-苯乙基氨基甲酰基甲氧基)乙基，2-(N-苄基-N-甲基氨基甲酰基甲氧基)乙基，2-(N-苄基-N-乙基氨基甲酰基甲氧基)乙基，2-(N-O-，m-或P-氯苄基-N-甲基氨基甲酰基甲氧基)乙基，2-(N-O-，m-或P-甲基苄基-N-甲基氨基甲酰基甲氧基)乙基，2-(N-O-，m-或P-甲氧基苄基-N-甲基氨基甲酰基甲氧基)乙基，2-(1-氮杂环丙-1-基羰基甲氧基)乙基，2-(吡咯啉-1-基羰基甲氧基)乙基，2-(哌啶子基羰基甲氧基)乙基，2-(吗啉代羰基甲氧基)乙基，2-(硫代吗啉代羰基甲氧基)乙基，2-(4-甲基哌嗪-1-基-羰基甲氧基)乙基，2-(4-苯基哌嗪-1-基-羰基甲氧基)乙基，2-(4-苄基哌嗪-1-基-羰基甲氧基)乙基，3-氨基甲酰基甲氧基丙基，3-(N-甲基氨基甲酰基甲氧基)丙基，3-(N-乙基氨基甲酰基甲氧基)丙基，3-(N-丙基氨基甲酰基甲氧基)丙基，3-(N-丁基氨基甲酰基甲氧基)丙基，3-(N-环丙基氨基甲酰基甲氧基)丙基，3-(N-环丁基氨基甲酰基甲氧基)丙基，3-(N-环戊基氨基甲酰基甲氧基)丙基，3-(N-环己基氨基甲酰基甲氧基)丙基，3-(N-苯基氨基甲酰基甲氧基)丙基，3-(N-O-，m-或P-氯苯基氨基甲酰基甲氧基)丙基，3-(N-O-，m-或P-氟苯基氨基甲酰基甲氧基)丙基，3-(N-O-，m-或P-甲基苯基氨基甲酰基甲氧基)丙基，3-(N-苄基氨基甲酰基甲氧基)丙基，3-(吡咯啉-1-基羰基甲氧基)丙基，3-(哌啶子基羰基甲氧基)丙基，3-(吗啉代羰基甲氧基)丙基，3-(硫代吗啉代羰基甲氧基)丙基，3-(4-甲基哌嗪-1-基-羰基甲氧基)丙基，2，3-二羟基丙基，3，4-二羟基丁基，3-氯-2-羟基丙基，3-氟-2-羟基丙基，4-氯-3-羟基丁基，3-氨基-2-羟基丙基，2-羟基-3-甲氨基丙基，3-羟基-4-甲氨基丁基，3-乙氨基-2-羟基丙基，2-羟基-3-丙氨基丙基，3-丁氨基-2-羟基丙基，3-异丁氨基-2-羟基丙基，3-叔丁氨基-2-羟基丙基，3-(N，N-二甲氨基)-2-羟基丙基，3-(N-乙基-N-甲氨基)-2-羟基丙基，3-(N，N-二乙氨基)-2-羟基丙基，3-环戊氨基-2-羟基丙基，3-环己氨基-2-羟基丙基，2-羟基-3-(O-，m-或P-甲氧基苯氨基)丙基，2-羟基-3-苯氨基丙基，3-(O-，m-或P-氯苯氨基)-2-羟基丙基，2-羟基-3-(O-，m-或P-甲基苯氨基)丙基，3-(O-，m-或P-氟苯氨基)-2-羟基丙基，2-羟基-3-吗啉代丙基，2-羟基-3-硫代吗啉代丙基，2-羟基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基，2-羟基-3-(4-苯基哌嗪-1-基)丙基，3-(4-苄基哌嗪-1-基)-2-羟基丙基，3-(4-二苯甲基哌嗪-1-基)-2-羟基丙基，3-(4-O-，m-或P-氯二苯甲基哌嗪-1-基)-2-羟基丙基，3-(4-O-，m-或P-氟-O′-，m′-或P′-氟二苯甲基哌嗪-1-基)-2-羟基丙基，2-羟基-3-(吡咯啉-1-基)丙基，2-羟基-3-哌啶子基丙基，2-氨基甲酰氧基乙基，2-(N-甲基氨基甲酰基氧基)乙基，2-(N-乙基氨基甲酰基氧基)乙基，2-(N-丙基氨基甲酰基氧基)乙基，2-(N-丁基氨基甲酰基氧基)乙基，2-(N，N-二甲基氨基甲酰基氧基)乙基，2-(N，N-二乙基氨基甲酰基氧基)乙基，3-氨基甲酰基氧基丙基，3-(N-甲基氨基甲酰基氧基)丙基，3-(N-乙基氨基甲酰基氧基)丙基，3-(N，N-二甲基氨基甲酰基氧基)丙基和3-(N，N-二乙基氨基甲酰基氧基)丙基。

其中，R³所表示的最优选的基团是3-羟基丙基，2-羟基丙基，4-羟基丁基，5-羟基戊基，6-羟基己基，2-(2-羟基乙氧基)乙基，2-[2-(2-羟基乙氧基)乙氧基]乙基，3-羧基丙基，3-甲氧羰基丙基，3-乙氧羰基丙基，3-丙氧羰基丙基，3-丁氧羰基丙基，3-叔丁氧羰基丙基，4-羧基丁基，4-甲氢羰基丁基，4-乙氧羰基丁基，4-丙氧羰基丁基，4-异丙氧羰基丁基，4-丁氧羰基丁基，5-羧基戊基，5-甲氧羰基戊基，2-羧基甲氧基乙基，2-甲氧羰基甲氧基乙基，2-乙氧羰基甲氧基乙基，3-羧基甲氧基丙基，3-甲氧羰基甲氧基丙基，3-乙氧羰基甲氧基丙基，2-氨基甲酰基甲氧基乙基，2-(N-甲基氨基甲酰基甲氧基)乙基，2-(N-乙基氨基甲酰基甲氧基)乙基，2-(N-丙基氨基甲酰基甲氧基)乙基，2-(N-异丙基氨基甲酰基甲氧基)乙基，2-(N-丁基氨基甲酰基甲氧基)乙基，2-(N-异丁基氨基甲酰基甲氧基)乙基，2-(N-叔丁基氨基甲酰基甲氧基)乙基，2-(N-环丙基氨基甲酰基甲氧基)乙基，2-(N-环丁基氨基甲酰基甲氧基)乙基，2-(N-环戊基氨基甲酰基甲氧基)乙基，2-(N-环己基氨基甲酰基甲氧基)乙基，2-(N-环庚基氨基甲酰基甲氧基)乙基，2-(N-苯基氨基甲酰基甲氧基)乙基，2-(N-O-，m-或P-氯苯基氨基甲酰基甲氧基)乙基，2-(N-O-，m-或P-氟苯基氨基甲酰基甲氧基)乙基，2-(N，N-二甲基氨基甲酰基甲氧基)乙基，2-(N，N-二乙基氨基甲酰基甲氧基)乙基，2-(N-乙基-N-甲基氨基甲酰基甲氧基)乙基，2-(2-二甲氨基乙基氨基甲酰基甲氧基)乙基，2-(N-苄基氨基甲酰基甲氧基)乙基，2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基氨基甲酰基甲氧基]乙基，2-(2-吗啉代乙基氨基甲酰基甲氧基)乙基，2-(吡咯啉-1-基羰基甲氧基)乙基，2-(哌啶子基羰基甲氧基)乙基，2-(吗啉代羰基甲氧基)乙基，2-(4-甲基哌嗪-1-基-羰基甲氧基)乙基，2-(4-苯基哌嗪-1-基-羰基甲氧基)乙基，3-氨基甲酰基甲氧基丙基，3-(N-甲基氨基甲酰基甲氧基)丙基，3-(N-乙基氨基甲酰基甲氧基)丙基，3-(N-丙基氨基甲酰基甲氧基)丙基，3-(N-丁基氨基甲酰基甲氧基)丙基，3-(N-环丙基氨基甲酰基甲氧基)丙基，3-(N-环丁基氨基甲酰基甲氧基)丙基，3-(N-环戊基氨基甲酰基甲氧基)丙基，3-(N-环己基氨基甲酰基甲氧基)丙基，3-(N-苯基氨基甲酰基甲氧基)-丙基，3-(N-O-，m-或P-氯苯基氨基甲酰基甲氧基)丙基，3-(N-O-，m-或P-氟苯基氨基甲酰基甲氧基)丙基，3-(哌啶子基羰基甲氧基)丙基，3-(吗啉代羰基甲氧基)丙基，3-(4-甲基哌嗪-1-基羰基甲氧基)丙基，2，3-二羟基丙基，3-氯-2-羟基丙基，3-氨基-2-羟基丙基，2-羟基-3-甲氨基丙基，3-乙氨基-2-羟基丙基，2-羟基-3-丙氨基丙基，3-丁氨基-2-羟基丙基，3-(N，N-二甲氨基)-2-羟基丙基，3-(N，N-二基氨基)-2-羟基丙基，3-环戊基氨基-2-羟基丙基，3-环己基氨基-2-羟基丙基，2-羟基-3-苯基氨基丙基，3-(O-，n或P-氯苯基氨基)-2-羟基丙基，3-(O-，m-或P-氟苯基氨基)-2-羟基丙基，2-羟基-3-吗啉代丙基，2-羟基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基，2-羟基-3-(4-苯基哌嗪-1-基)丙基，2-羟基-3-哌啶子基丙基，2-氨基甲酰氧基乙基，2-(N-甲基氨基甲酰基氧基)乙基，2-(N-乙基氨基甲酰基氧基)乙基，2-(N-丙基氨基甲酰基氧基)乙基和2-(N-丁基氨基甲酰基氧基)乙基。

本发明的化合物可以形成盐。对这些盐的性质没有特别的限制，只要它们能作治疗用，它们是药学上可接受的。当打算用它们作非治疗用途，例如既使作为制备其他的、并且是活性更好的化合物的中间体时，这种限制也不需要。本发明的化合物含有几个碱性氮原子，因而可以形成酸加成盐。这种酸加成盐的例子包括无机酸盐如氢氟酸，氢溴酸，氢碘酸，盐酸，硝酸，碳酸，硫酸或磷酸的盐；低级烷基磺酸盐，如甲磺酸，三氟甲磺酸或乙基磺酸的盐；芳基磺酸盐，如苯磺酸或P-甲苯磺酸的盐；有机羧酸盐，如富马酸，酒石酸，草酸，马来酸，琥珀酸或柠檬酸的盐；和与氨基酸生成的盐，如谷氨酸，天冬氨酸的盐。这些化合物还可含自由羧酸基团，在这种情况下可与碱形成盐。这些盐的例子包括与碱金属或碱土金属形成的盐，这些金属如钠，钾，锂，钡，钙或镁；和有机碱盐，如与二环己基胺形成的盐。

本发明化合物的分子中必然含有几个不对称碳原子，这样就能形成旋光异构体。虽然这些化合物在此全用一个分子式表示，但本发明包括单一的，拆分了的异构体和混合物二者，包括其外消旋物。在此使用立体合成技术或用旋光活性化合物作起始原料，单一的异构体可直接制出：另一方面，如果制备出了异构体混合物，使用一般的拆分技术可获得各种单一的异构体。

优选的本发明化合物类别是其中定义如下的那些式(I)化合物及其盐：(A)Q表示式＝CH-基团，(B)R¹表示氢原子，(C)R²表示氢或卤原子，更优选的是氢原子，(D)R³表示具有3至6个碳原子的，并且被羟基或式-COOR⁴基团取代的烷基，其中：

R⁴表示氢原子或具有1至4个碳原子的烷基，(E)R³表示式-CH₂CH₂OCH₂CH₂OH或-CH₂CHOCH₂CH₂OCH₂CH₂OH

基团，(F)R³表示式-E-O-G-COOR⁴基团，其中：

E表示具有2至6个碳原子的烷撑；G表示具有1或2个碳原子

的烷撑或式-CH₂CH₂OCH₂-，-CH₂CH₂OCH₂CH₂-或

-CH₂CH₂-OCH₂CH₂OCH₂-基团：和R⁴表示氢原子或具有1至4个碳原子

的烷基，(G)R³表示式-E-O-G-CONR⁵R⁶基团，其中：

E表示具有2至6个碳原子的烷撑；

G表示单键，具有1或2个碳原子的烷撑或式-CH₂CH₂OCH₂-，

-CH₂CH₂OCH₂CH₂-或-CH₂CH₂OCH₂CH₂OCH₂-基团；和

R⁵和R⁶独自地选自下述基团：

氢原子，

未取代的、具有1至4个碳原子的烷基，

具有1至4个碳原子的取代的烷基，它具有至少一个选自具有5

或6个环原子的环氨基的取代基，其中一个环原子是所说的氮原

子，0或1是外加的杂原子，选自氮，氧和硫杂原子，而其余的

是碳原子，所说杂环基是未取代的或被至少一个下述取代基取代

：甲基，乙基，苯基，苄基，二苯甲基，P-氯二苯甲基和P，

P′-二氟二苯甲基，

具有3至7个环碳原子的环烷基，

苯基，未取代的或至少具有一个选自下述基团的取代基：卤原子

，甲基和甲氧基，以及具有1至4个碳原子的取代烷基，该烷基

被1或2个苯基所取代，该苯基是未取代的或被至少一个选自下

述基团的取代基所取代：卤原子，甲基和甲氧基；或R⁵和R⁶与它们相连结的氮原子一起表示具有5或6个环原子的环氨基，其中一个环原子是所说的氮原子，0或1是外加的杂原子，选自氮，氧和硫杂原子，而其余的是碳原子，所说的杂环基是未取代的或被至少一个选自下述基团的取代基所取代：甲基，乙基，苯基，苄基，二苯甲基，P-氯二苯甲基和P，P′-二氟二苯甲基。(H)R³表示式-CH₂-CH(OH)-CH₂R⁷基团，其中R⁷表示羟基，卤原子或式-NR⁵R⁶基团，其中：R⁵和R⁶各自独立地选自氢原子，具有1至4个碳原子的烷基，环戊基，环己基，未取代苯基和具有至少一个选自下述基团的取代基的取代苯基：卤原子，甲基和甲氧基；或者R⁵和R⁶与它们相连结的氮原子一起表示具有5或6个环原子的环氨基，其中一个环原子是所说的氮原子，0或1是外加的杂原子，选自氮，氧和硫杂原子，而其余的是碳原子，所说的杂环基是未取代的或被至少一个选自下述基团的取代基所取代：甲基，乙基，苯基，苄基，二苯甲基，P-氯二苯甲基和P，P′-二氟二苯甲基。

式(I)更优选的化合物，其中Q如上(A)中所定义，R¹如上(B)中所定义，R²如上(C)中所定义，R³如上(D)至(H)的任一个所定义。

本发明的化合物的更优选的类型是有如下定义的那些式(I)化合物及其盐：(I)R³表示具有3至6个碳原子的羟烷基。(J)R³表示具有3至5个碳原子，并被式-COOR⁴基团所取代的烷基，其中：

R⁴表示氢原子或具有1至4个碳原子的烷基。(K)R³表示式-E-O-G-GOOR⁴基团，其中：

E表示具有2至4个碳原子的烷撑；

G表示具有1或2个碳原子的烷撑或式-CH₂-CH₂OCH₂-基团或

-CH₂CH₂OCH₂CH₂OCH₂-基团；和

R⁴表示氢原子或具有1至4个碳原子的烷基。(L)R³表示式-E-O-G-CONR⁵R⁶基团，其中：

E表示具有2至4个碳原子的烷撑；

G表示单键，具有1或2个碳原子的烷撑或式-CH₂CH₂OCH₂-

基团或式-CH₂CH₂OCH₂CH₂OCH₂-基团；和

R⁵和R⁶各自独立地选自下述基团：

氢原子，

具有1至4个碳原子的未取代烷基，

具有3至7个环碳原子的未取代环烷基，

未取代苯基或具有至少一个选自下述基团的取代基的苯基：卤

原子，甲基和甲氧基，和

具有1至4个碳原子的取代烷基，该烷基被未取代的苯基所取

代，或是被其苯基自身具有至少一个选自甲基、甲氧基或卤素

基团的取代基的取代苯基所取代。

本发明的更优选的化合物是那些式(I)化合物和其盐，其中Q如上(A)中所定义，R¹如上(B)中所定义，R²如上(c)中所定义，R³如上(I)至(L)的任一个所定义。

本发明化合物更为优选的类型是那些式(I)化合物及其盐，其中：(M)R³表示具有3至6个碳原子的羟烷基。(N)R³表示具有3或5个碳原子的并被式-COOR⁴基团所取代的烷基，其中：R⁴表示氢原子或具有1至4个碳原子的烷基。(O)R³表示式-CH₂CH₂-O-CH₂-COOR⁴基团，其中：

R⁴表示氢原子或具有1至4个碳原子的烷基。(P)R³表示式—CH₂CH₂-O-CH₂-CONR⁵R⁶基团，其中：

R⁵和R⁶相同或不同，各自表示氢原子，具有1至4个碳原

子的烷基，具有3至6个碳原子的环烷基，未取代苯基，具有

至少一个选自下述基团的取代基的取代苯基：甲基，甲氧基，

氯和氟取代基，未取代苄基或具有至少一个选自下述基团的取

代基的取代苄基：甲基，甲氧基，氯和氟。

本发明的特别优选的化合物是那些式(I)化合物及其盐，其中Q如上(A)中所定义，R¹如上(B)中所定义，R²如上(c)中所定义，R³如上(M)至(P)中压一个所定义。

虽然本发明的优选化合物是那些R¹和R²中的一个或两者表示氢原子的式(I)化合物及其盐，但当R¹或R²表示非氢原子的基团或原子时，R¹和R²分别在13和8位上的那些化合物是优选的，即在此情况下优选的化合物是式(Ia)的那些化合物：(其中R¹，R²，R²和Q定义如上)。

本发明的具体化合物的例子在下式(I-1)至(I-3)中给出，其中取代基分别相应于表1至3之一进行定义，即表1涉及式(I-1)，表2涉及式(I-2)和表3涉及式(I-3)。

在下面的表中，为简便起见使用了一些缩略语，这些缩略语具有如下含义：

Azi 1-氮杂环丙基

Bu 丁基

cBu 环丁基

iBu 异丁基

tBu 叔丁基

Bz 苄基

Bzhy 二苯甲基

Et 乙基

cHp 环庚基

cHx 环己基

Me 甲基

Mo 吗啉代

ph 苯基

Pip 哌啶基

Piz 哌嗪基

cPn 环戊基

Pr 丙基

cPr 环丙基

iPr 异丙基

Pyrd 吡咯啉基

Thz 全氢化-1，4-噻嗪-4

-基(二硫代吗啉代)

表1化合物编号 R³1-1 -(CH₂)₃COOH1-2 -(CH₂)₄COOH1-3 -(CH₂)₅COOH1-4 -(CH₂)₆COOH1-5 -(CH₂)₃COOMe1-6 -(CH₂)₄COOMe1-7 -(CH₂)₅COOMe1-8 -(CH₂)₆COONe1-9 -(CH₂)₃COOEt1-10 -(CH₂)₄COOEt1-11 -(CH₂)₅COOEt1-12 -(CH₂)₆COOEt1-13 -(CH₂)₃COOPr1-14 -(CH₂)₃COOiPr1-15 -(CH₂)₄COOPr1-16 -(CH₂)₅COOPr1-17 -(CH₂)₃COOBu1-18 -(CH₂)₃COOiBu1-19 -(CH₂)₄COOBu1-20 -(CH₂)₃OH

续表1化合物编号 R³1-21 -(CH₂)₄OH1-22 -CH₂CH(OH)CH₃1-23 -(CH₂)₅OH1-24 -(CH₂)₆OH1-25 -(CH₂)₃OCH₂COOH1-26 -(CH₂)₄OCH₂COOH1-27 -(CH₂)₂OCH₂COOH1-28 -(CH₂)₂OCH₂COOMe1-29 -(CH₂)₃OCH₂COOMe1-30 -(CH₂)₄OCH₂COOMe1-31 -(CH₂)₅OCH₂COOMe1-32 -(CH₂)₆OCH₂COOMe1-33 -(CH₂)₂OCH₂COOEt1-34 -(CH₂)₃OCH₂COOEt1-35 -(CH₂)₄OCH₂COOEt1-36 -(CH₂)₅OCH₂COOEt1-37 -(CH₂)₆OCH₂COOEt1-38 -(CH₂)₂OCH₂COOPr1-39 -(CH₂)₃OCH₂COOiPr1-40 -(CH₂)₄OCH₂COOPr

续表1化合物编号 R³1-41 -(CH₂)₂OCH₂COOBu1-42 -(CH₂)₄OCH₂COOBu1-43 -(CH₂)₂OCH₂CONH₂1-44 -(CH₂)₂OCH₂CH₂CONH₂1-45 -(CH₂)₂OCH₂CONHMe1-46 -(CH₂)₂OCH₂CH₂CONHMe1-47 -(CH₂)₂OCH₂CONHEt1-48 -(CH₂)₂OCH₂CONHPr1-49 -(CH₂)₂OCH₂CONHiPr1-50 -(CH₂)₂OCH₂CONHBu1-51 -(CH₂)₂OCH₂CONHiBu1-52 -(CH₂)₂OCH₂CONHtBu1-53 -(CH₂)₂OCH₂CONMe₂1-54 -(CH₂)₂OCH₂CONiPr₂1-55 -(CH₂)₃OCH₂CONH₂1-56 -(CH₂)₃OCH₂CONHMe1-57 -(CH₂)₃OCH₂CONHEt1-58 -(CH₂)₃OCH₂CONHPr1-59 -(CH₂)₃OCH₂CONHBu1-60 -(CH₂)₂OCH₂CONHcPr

续表1化合物编号 R³1-61 -(CH₂)₂OCH₂CONHcBu1-62 -(CH₂)₂OCH₂CONHcPn1-63 -(CH₂)₂OCH₂CONH(3-MecPn)1-64 -(CH₂)₂OCH₂CONHcHx1-65 -(CH₂)₂OCH₂CONH(4-MecHx)1-66 -(CH₂)₂OCH₂CONHcHp1-67 -(CH₂)₂OCH₂CH₂CONHcPn1-68 -(CH₂)₂OCH₂CH₂CONHcHx1-69 -(CH₂)₃OCH₂CONHePr1-70 -(CH₂)₃OCH₂CONHcPn1-71 -(CH₂)₃OCH₂CONHcHx1-72 -(CH₂)₂OCH₂CONHPh1-73 -(CH₂)₂OCH₂CONH(4-ClPh)1-74 -(CH₂)₂OCH₂CONH(3-ClPh)1-75 -(CH₂)₂OCH₂CONH(2-ClPh)1-76 -(CH₂)₂OCH₂CONH(4-FPh)1-77 -(CH₂)₂OCH₂CONH(3-FPh)1-78 -(CH₂)₂OCH₂CONH(4-MePh)1-79 -(CH₂)₂OCH₂CONH(3-MePh)1-80 -(CH₂)₂OCH₂CONH(4-MeOPh)

续表1化合物编号 R³1-81 -(CH₂)₂OCH₂CH₂CONHPh1-82 -(CH₂)₃OCH₂CONHPh1-83 -(CH₂)₃OCH₂CONH(4-ClPh)1-84 -(CH₂)₂OCH₂CONHBz1-85 -(CH₂)₂OCH₂CONH(4-ClBz)1-86 -(CH₂)₂OCH₂CONH(4-MeOBz)1-87 -(CH₂)₂OCH₂CONH(4-MeBz)1-88 -(CH₂)₂OCH₂CON(Me)Bz1-89 -(CH₂)₂OCH₂CON(Me)(4-MeBz)1-90 -(CH₂)₂OCH₂CON(Me)(4-MeOBz)1-91 -(CH₂)₂OCH₂CON(Et)Bz1-92 -(CH₂)₂OCH₂CON(Me)(4-ClBz)1-93 -(CH₂)₂OCH₂CON(Me)(2-PhEt)1-94 -(CH₂)₂OCH₂CONH(2-PhEt)1-95 -(CH₂)₂OCH₂CON(Me)cHx1-96 -(CH₂)₂OCH₂COMor1-97 -(CH₂)₂OCH₂COThz1-98 -(CH₂)₂OCH₂CH₂COMor1-99 -(CH₂)₂OCH₂CO(1-Azi)1-100 -(CH₂)₂OCH₂CO(1-Pyrd)

续表1化合物编号 R³1-101 -(CH₂)₂OCH₂CO(1-Pip)1-102 -(CH₂)₂OCH₂CO(1-Piz)1-103 -(CH₂)₂OCH₂CO(4-Me-1-Piz)1-104 -(CH₂)₂OCH₂CO(4-Ph-1-Piz)1-105 -(CH₂)₂OCH₂CO(4-Bz-1-Piz)1-106 -(CH₂)₃OCH₂COMor1-107 -(CH₂)₄OCH₂COMor1-108 -(CH₂)₃OCH₂CO(1-Pip)1-109 -(CH₂)₂OCH₂CONH(2-NH₂Et)1-110 -(CH₂)₂OCH₂CONH(2-NMe₂Et)1-111 -(CH₂)₃OCH₂CONH(2-NMe₂Et)1-112 -(CH₂)₂OCH₂CONH[2-(4-BzhyPiz)Et]1-113 -(CH₂)₂OCH₂CONH[2-(4-P，P′-diFBzhyPiz)Et]1-114 -(CH₂)₂O(CH₂)₂OCH₂CONH₂1-115 -(CH₂)₂O(CH₂)₂OCH₂CONHMe1-116 -(CH₂)₂O(CH₂)₂OCH₂CONHEt1-117 -(CH₂)₂O(CH₂)₂OCH₂CONHPr1-118 -(CH₂)₂O(CH₂)₂OCH₂CONHiPr1-119 -(CH₂)₂O(CH₂)₂OCH₂CONHBu1-120 -(CH₂)₂O(CH₂)₂OCH₂CONHiBu

续表1化合物编号 R³1-121 -(CH₂)₂O(CH₂)₂OCH₂CONHcPn1-122 -(CH₂)₂O(CH₂)₂OCH₂CONHcHx1-123 -(CH₂)₂O(CH₂)₂OCH₂CONHPh1-124 -(CH₂)₂O(CH₂)₂OCH₂CONH(4-ClPh)1-125 -(CH₂)₂O(CH₂)₂OCH₂CONH(1-Pip)1-126 -(CH₂)₂O(CH₂)₂OCH₂CONH(1-Pyrd)1-127 -(CH₂)₂O(CH₂)₂OCH₂CONHMor1-128 -(CH₂)₂OCONH₂1-129 -(CH₂)₂OCONHMe1-130 -(CH₂)₂OCONHEt1-131 -(CH₂)₂OCONHPr1-132 -(CH₂)₂OCONHBu1-133 -(CH₂)₃OCONH₂1-134 -(CH₂)₃OCONHMe1-135 -(CH₂)₃OCONHEt1-136 -(CH₂)₄OCONH₂1-137 -(CH₂)₄OCONHMe1-138 -(CH₂)₄OCONHEt1-139 -(CH₂)₂OCONMe₂1-140 -(CH₂)₃OCONMe₂

续表1化合物编号 R³1-141 -(CH₂)₂OCONEt₂1-142 -CH₂CH(OH)CH₂OH1-143 -CH₂CH(OH)CH₂Cl1-144 -CH₂CH(OH)CH₂NH₂1-145 -CH₂CH(OH)CH₂NHMe1-146 -CH₂CH(OH)CH₂NHEt1-147 -CH₂-CH(OH)CH₂NHPr1-148 -CH₂CH(OH)CH₂NHiPr1-149 -CH₂CH(OH)CH₂NHBu1-150 -CH₂CH(OH)CH₂NHiBu1-151 -CH₂CH(OH)CH₂NHtBu1-152 -CH₂CH(OH)CH₂NMe₂1-153 -CH₂CH(OH)CH₂NEt₂1-154 -CH₂CH(OH)CH₂NPr₂1-155 -CH₂CH(OH)CH₂NHcPn1-156 -CH₂CH(OH)CH₂NHcHx1-157 -CH₂CH(OH)CH₂NHPh1-158 -CH₂CH(OH)CH₂NH(4-CePh)1-159 -CH₂CH(OH)CH₂NHBz1-160 -CH₂CH(OH)CH₂(1-Pyrd)

续表1化合物编号 R³1-161 -CH₂CH(OH)CH₂(1-Pip)1-162 -CH₂CH(OH)CH₂Mor1-163 -CH₂CH(OH)CH₂Thz1-164 -CH₂CH(OH)CH₂(4-MePiz)1-165 -CH₂CH(OH)CH₂(4-BzhyPiz)1-166 -CH₂CH(OH)CH₂(4-P-ClBzhyPiz)1-167 -CH₂CH₂OCH₂CH₂OH1-168 -CH₂CH₂OCH₂CH₂OCH₂COOEt1-169 -CH₂CH₂OCH₂CH₂OCH₂CH₂QH1-170 -CH₂CH₂OCH₂CH₂OCH₂CH₂OCH₂COOEt

表2化合物编号 R³2-1 -(CH₂)₃OH2-2 -(CH₂)₄OH2-3 -(CH₂)₅OH2-4 -(CH₂)₆OH2-5 -(CH₂)₃COOH2-6 -(CH₂)₄COOH2-7 -(CH₂)₃COOMe2-8 -(CH₂)₄COOMe2-9 -(CH₂)₅COOMe2-10 -(CH₂)₆COOMe2-11 -(CH₂)₃COOEt2-12 -(CH₂)₄COOEt2-13 -(CH₂)₅COOEt2-14 -(CH₂)₃COOPr2-15 -(CH₂)₂OCH₂COOH2-16 -(CH₂)₃OCH₂COOH2-17 -(CH₂)₆OCH₂COOH2-18 -(CH₂)₂OCH₂COOMe2-19 -(CH₂)₃OCH₂COOMe2-20 -(CH₂)₄OCH₂COOMe

续表2化合物编号 R³2-21 -(CH₂)₅OCH₂COOMe2-22 -(CH₂)₂OCH₂COOEt2-23 -(CH₂)₃OCH₂COOEt2-24 -(CH₂)₄OCH₂COOEt2-25 -(CH₂)₂OCH₂CONH₂2-26 -(CH₂)₂OCH₂CONHMe2-27 -(CH₂)₂OCH₂CONHEt2-28 -(CH₂)₂OCH₂CONHPr2-29 -(CH₂)₂OCH₂CONHBu2-30 -(CH₂)₂OCH₂CONMe₂2-31 -(CH₂)₂OCH₂CONH2-32 -(CH₂)₂COH₂CONHcHx2-33 -(CH₂)₂OCH₂CONHPh2-34 -(CH₂)₂OCH₂CO(1-Pip)2-35 -(CH₂)₂OCH₂CO(1-Pyrd)2-36 -(CH₂)₂OCH₂COMor2-37 -(CH₂)₂OCH₂CONEt₂2-38 -(CH₂)₂OCH₂CH₂COOH2-39 -(CH₂)₂OCH₂CH₂COOMe2-40 -(CH₂)₂OCH₂CH₂COOEt

续表2化合物编号 R³2-41 -(CH₂)₂OCH₂CH₂COOPr2-42 -(CH₂)₂O(CH₂)₃COOMe2-43 -(CH₂)₂O(CH₂)₃COOEt2-44 -CH₂CH(OH)CH₂OH2-45 -CH₂CH(OH)CH₂Mor2-46 -CH₂CH(OH)CH₂NHMe2-47 -CH₂CH(OH)CH₂(1-Pip)2-48 -CH₂CH(OH)CH₂(4-Me-1-Piz)2-49 -CH₂CH(OH)CH₂(4-P-ClBzhy-1-Piz)2-5O -(CH₂)₂OCH₂CH₂OH2-51 -(CH₂)₂OCH₂CH₂OCH₂COOEt2-52 -(CH₂)₂OCH₂CH₂OCH₂COOH2-53 -(CH₂CH₂O)₃CH₂COOEt2-54 -(CH₂CH₂O)₃CH₂COOH

表3化合物 Q R¹ R² R³编号

3-1 ＝CH- H Cl -(CH₂)₃OH

3-2 ＝CH- H Cl -(CH₂)₄OH

3-3 ＝CH- H Cl -(CH₂)₃COOH

3-4 ＝CH- H Cl -(CH₂)₃COOMe

3-5 ＝CH- H Cl -(CH₂)₄COOMe

3-6 ＝CH- H Cl -(CH₂)₃COOEt

3-7 ＝CH- H Cl -(CH₂)₄COOEt

3-8 ＝CH- H Cl -(CH₂)₅COOEt

3-9 ＝CH- H Cl -(CH₂)₃OCH₂COOH

3-10 ＝CH- H Cl -(CH₂)₂OCH₂COOMe

3-11 ＝CH- H Cl -(CH₂)₃OCH₂COOMe

3-12 ＝CH- H Cl -(CH₂)₃OCH₂COOEt

3-13 ＝CH- H Cl -(CH₂)₄OCH₂COOEt

3-14 ＝CH- H Cl -(CH₂)₂OCH₂CONH₂

3-15 ＝CH- H Cl -(CH₂)₂OCH₂CONHMe

3-16 ＝CH- H Cl -(CH₂)₂OCH₂CONHEt

3-17 ＝CH- H Cl -(CH₂)₂OCH₂CONHPr

3-18 ＝CH- H Cl -(CH₂)₂OCH₂CONHcHx

3-19 ＝CH- H Cl -(CH₂)₂OCH₂CONHPh

续表3化合物 Q R¹ R² R³编号3-20 ＝CH- H Cl -(CH₂)₂OCH₂CO(1-Pip)3-21 ＝CH- H Cl -(CH₂)₂OCH₂COMor3-22 ＝CH- H Cl -(CH₂)₂OCH₂CO(4-Me-1-Piz)3-23 ＝CH- H F -(CH₂)₃OH3-24 ＝CH- H F -(CH₂)₄OH3-25 ＝CH- H F -(CH₂)₃COOMe3-26 ＝CH- H F -(CH₂)₃COOEt3-27 ＝CH- H F -(CH₂)₄COOMe3-28 ＝CH- H F -(CH₂)₄COOEt3-29 ＝CH- H F -(CH₂)₂OCH₂CONH₂3-30 ＝CH- H F -(CH₂)₂OCH₂CONHMe3-31 ＝CH- H F -(CH₂)₂OCH₂CONHEt3-32 ＝CH- H F -(CH₂)₂OCH₂CONHcHx3-33 ＝CH- H F -(CH₂)₂OCH₂CONHPh3-34 ＝CH- H F -(CH₂)₂OCH₂COMor3-35 ＝CH- H Br -(CH₂)₃OH3-36 ＝CH- H Br -(CH₂)₄OH3-37 ＝CH- H Br -(CH₂)₃COOH3-38 ＝CH- H Br -(CH₂)₄COOH

续表3化合物 Q R¹ R² R³编号3-39 ＝CH- H Br -(CH₂)₃COOMe3-40 ＝CH- H Br -(CH₂)₄COOMe3-41 ＝CH- H Br -(CH₂)₃COOEt3-42 ＝CH- H Br -(CH₂)₄COOEt3-43 ＝CH- H Br -(CH₂)₂OCH₂COOH3-44 ＝CH- H Br -(CH₂)₂OCH₂COOMe3-45 ＝CH- H Br -(CH₂)₂OCH₂COOEt3-46 ＝CH- H Br -(CH₂)₂OCH₂CONH₂3-47 ＝CH- H Br -(CH₂)₂OCH₂CONHMe3-48 ＝CH- H Br -(CH₂)₂OCH₂CONHEt3-49 ＝CH- H Br -(CH₂)₂OCH₂CONHPr3-50 ＝CH- H Br -(CH₂)₂OCH₂CONHcHx3-51 ＝CH- H Br -(CH₂)₂OCH₂CONHPh3-52 ＝CH- H Br -(CH₂)₂OCH₂COPip3-53 ＝CH- H Br -(CH₂)₂OCH₂COMor3-54 ＝CH- H Br -(CH₂)₂OCH₂CO(4-MePiz)3-55 N H Cl -(CH₂)₃OH3-56 N H Cl -(CH₂)₄OH3-57 N H F -(CH₂)₄OH

续表3化合物 Q R¹ R² R³编号3-58 N H Cl -(CH₂)₃COOH3-59 N H Cl -(CH₂)₃COOMe3-60 N H F -(CH₂)₃COOMe3-61 N H Cl -(CH₂)₃COOEt3-62 N H Cl -(CH₂)₄COOEt3-63 N H Cl -(CH₂)₂OCH₂COOEt3-64 N H Cl -(CH₂)₂OCH₂COOH3-65 N H Cl -(CH₂)₂OCH₂COONH₂3-66 N H Cl -(CH₂)₂OCH₂CONHMe3-67 N H F -(CH₂)₂OCH₂CONHMe3-68 N H Cl -(CH₂)₂OCH₂CONHEt3-69 N H Cl -(CH₂)₂OCH₂CONHcHx3-70 N H Cl -(CH₂)₂OCH₂CONHPh3-71 N H F -(CH₂)₂OCH₂CONHPh3-72 N H Cl -(CH₂)₂OCH₂COMor3-73 N H Cl -(CH₂)₂OCH₂CO(4-MePiz)3-74 N H Br -(CH₂)₃OH3-75 N H Br -(CH₂)₄OH3-76 N H Br -(CH₂)₂OCH₂COOMe

续表3化合物 Q R¹ R² R³编号3-77 N H Br -(CH₂)OCH₂COOEt3-78 N H Br -(CH₂)₃COOMe3-79 N H Br -(CH₂)₃COOEt3-80 N H Br -(CH₂)₄COOEt3-81 N H Br -(CH₂)₂OCH₂CONH₂3-82 N H Br -(CH₂)₂OCH₂CONHMe3-83 N H Br -(CH₂)₂OCH₂CONHEt3-84 N H Br -(CH₂)₂OCH₂CONHcHx3-85 N H Br -(CH₂)₂OCH₂CONHPh3-86 N H Br -(CH₂)₂OCH₂OMor3-87 N H Br -(CH₂)₂OCH₂O(4-MePiz)3-88 ＝CH- H Cl -(CH₂)₂OCH₂COOEt3-89 ＝CH- H Cl -(CH₂)₂OCH₂COOH3-90 ＝CH- H Br -(CH₂)₂OCH₂COOOMe3-91 ＝CH- H Br -(CH₂)₂OCH₂COOOH3-92 ＝CH- Cl H -(CH₂)₂OCH₂COOEt3-93 ＝CH- Cl H -(CH₂)₂OCH₂COOH3-94 ＝CH- Br H -(CH₂)₂OCH₂COOH3-95 ＝CH- Me H -(CH₂)₂OCH₂COOH

续表3化合物 Q R¹ R² R³编号3-96- ＝CH- H F -(CH₂)₂OCH₂COOH3-97 ＝CH- H F -(CH₂)₃COOH3-98 N H F -(CH₂)₂OCH₂COOH

上面所列化合物中，下述化合物是优选的，即化合物编号为1-1，1-3，1-5，1-7，1-9，1-11，1-20，1-21，1-23，1-24，1-25，1-26，1-27，1-28，1-29，1-30，1-31，1-32，1-33，1-34，1-35，1-36，1-37，1-38，1-41，1-43，1-54，1-67，1-68，1-69，1-72，1-114，1-128，1-133，1-167，1-168，1-169，1-170，2-1，2-2，2-3，2-4，2-5，2-7，2-9，2-11，2-13，2-15，2-16，2-17，2-18，2-19，2-20，2-21，2-22，2-23，2-24，2-25，2-50，2-53，2-54，3-3，3-4，3-6，3-8，3-9，3-10，3-11，3-13，3-14，3-25，3-26，3-37，3-39，3-41，3-58，3-59，3-78，3-79，3-88，3-89，3-90，3-91，3-92，3-93，3-94，3-95，3-96，3-97和3-98，下述的是更优选的，即化合物编号1-1，1-3，1-5，1-7，1-9，1-11，1-20，1-23，1-24，1-27，1-28，1-33，1-34，1-37，1-43，1-54，2-5，2-7，2-9，2-11，2-13，2-15，2-18，2-22，3-3-，3-4，3-6，3-8，3-25，3-26，3-37，3-39，3-41，37-8，3-79，3-88，3-89，3-90，3-91，39-2，3-93，3-94，3-95，3-96和3-97。最优选的化合物是化合物编号为：1-1.4-(1，2，3，4，10，14b-六氢化二苯并[c，f]吡嗪并[1，2a]吖庚因-2-基)丁酸；1-3.6-(1，2，3，4，10，14b-六氢化二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因-2-基)己酸；1-5.4-(1，2，3，4，10，14b-六氢化二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因-2-基)丁酸甲酯；1-9.4-(1，2，3，4，10，14b-六氢化二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因-2-基)丁酸乙酯；1-11.6-(1，2，3，4，10，14b-六氢化二苯并[c，f]吡嗪并[1，2a]吖庚因-2-基)己酸乙酯；1-27.2-(1，2，3，4，10，14b-六氢化二苯并[c，f]吡嗪并[1，2a]吖庚因-2-基)乙氧基乙酸；1-33.2-(1，2，3，4，10，14b-六氢化二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因-2-基)乙氧基乙酸乙酯；1-43.2-(1，2，3，4，10，14b-六氢化二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因-2-基)乙氧基乙酰胺，1-54.α-[2-(1，2，3，4，10，14b-六氢化二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因-2-基)乙氧基]-N，N-二丙基乙酰胺；3-6.4-(8-氯-1，2，3，4，10，14b-六氢化二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因-2-基)丁酸乙酯；3-26.4-(8-氟-1，2，3，4，10，14b-六氢化二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因-2-基)丁酸乙酯；3-97.4-(8-氟-1，2，3，4，10，14b-六氢化二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因-2-基)丁酸；

本发明的化合物可以通过多种已知的制备此类型化合物的方法来制备。-般地，本发明方法之-包括使式(II)化合物：

(其中R¹，R²和Q如上定义)与式(III)化合物反应：

R³-X (III)(其中R³定义如上，X表示卤原子，氯、溴或碘原子较好)，然后，如果需要，将R³表示的基团转化为R³定义之内的任何其他基团。反应通常并且最好在碱和惰性溶剂存在下进行。

对此反应中所用碱的性质没有特别的限制，但需它作为脱酸剂并对分子的任何其它部分没有不良的作用。优选的碱的例子包括：有机胺，如三乙胺，N-甲基吗啉、吡啶、4-(N，N-二甲氨基)吡啶、N，N-二甲基苯胺和1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)；碱，包括碱金属和碱土金属的碳酸盐、碳酸氢盐和氢氧化物，如碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化钡。其中，碱金属碳酸盐和碱金属氢氧化物较好。

对所用溶剂的性质没有特别的限制，但需它对反应或所用的试剂没有不良作用。合适的溶剂的例子包括：醇，如甲醇、乙醇和丙醇；酮，如丙酮、2-丁酮和4-甲基-2-戊酮；以及酰胺，特别脂肪族酰胺，如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺。其中酮是最优选的。

该反应可以在较宽的温度范围内进行，对本发明来说并不严格要求精确的反应温度。一般地，我们发现反应适宜在0℃至150℃(更优选60℃至140℃)的温度下进行。反应所需的时间也可在较宽的范围内变化，这依赖于多种因素，特别是反应温度和试剂的性质。然而，如果反应是在上面概述的优选条件下进行，则通常3至20小时足够了。

该反应可以在少量碱金属碘化物如碘化钠或碘化钾的存在下进行，它们可起催化剂的作用。

制备的化合物可以用常规方法从反应混合物中回收。例如，这些化合物可以通过从反应混合物中蒸馏除去溶剂或，如果必要，从反应混合物中蒸馏除去溶剂之后，将所得残余物倒入水中，然后用与水不混溶的有机溶剂萃取，最后从萃取液中蒸馏除去溶剂来进行回收。此外，如果必要，所得残余物可以用各种已知方法进一步纯化，如重结晶、再沉淀或各种色谱方法，特别是柱色谱或制备薄层色谱法。

通式(I)化合物，其中R³代表具有羧基取代基的烷基，或式-E-O-G-COOH(其中E和G如上定义)的基团，即羧酸，可通过水解相应的化合物制备，该相应化合物的通式中R³代表具有式-COOR^4a取代基的烷基，或代表式-E-O-G-COOR^4a(其中E和G如上定义，R^4a代表具有1至6个碳原子的烷基，芳基或芳烷基)，即酯。

该水解可以通过常规方法进行，例如，通过相应的酯与碱在惰性溶剂中反应。

在该水解反应中对所用碱的性质没有特别限制，任何通常被用于这类反应的碱在此同样可以使用，条件是该碱对分子的其它部分无不利影响。合适的碱的实例包括：碱金属碳酸盐，如碳酸钠或碳酸钾；碱金属和碱土金属氢氧化物，如氢氧化锂，氢氧化钠，氢氧化钾或氢氧化钡。其中碱金属氢氧化物，如氢氧化钠和氢氧化钾是最优选的。

对所用溶剂的性质没有特别限制，条件是它对反应或所用试剂没有不利影响。合适的溶剂的实例包括：醇，如甲醇、乙醇或丙醇；酮，如丙酮、2-丁酮或4-甲基-2-戊酮；以及醚，如二噁烷或四氢呋喃。其中，醇是最优选的。

该反应可以在较宽的温度范围内进行，对本发明来说并不严格要求精确的反应温度，一般地，我们发现反应适宜在0℃至120℃(更优选0℃至80℃)的温度下进行。反应所需的时间可以在较宽的范围内变化，它依赖于多种因素，特别是反应温度和试剂的性质。然而，如果反应是在上面概述的优选条件下进行，则通常1至10小时就足够了。

制备的化合物可以用常规方法从反应混合物中回收。例如，反应混合物可通过蒸馏除去溶剂而浓缩或，如果必要，在从反应混合物蒸馏出溶剂之后，将残余物倒入水中，并酸化水相，另外，用与水不混溶的溶剂对酸化的水相进行萃取。然后，从萃取液中蒸馏出溶剂得到所需的化合物。此外，如果需要，产物可用各种已知方法进一步纯化，如重结晶，再沉淀或各种色谱方法，特别是柱色谱或制备薄层色谱法。

通式(I)化合物，其中R³代表式-E-O-G-COOR⁴(其中E.G.和R⁴如上定义)的基团，可以通过相应的通式(I)化合物，其中R³代表式-E-OH(其中E如上定义)的基团，与具有通式X-G-COOR⁴(IV)(其中G，R⁴和X如上定义)的化合物在惰性溶剂中反应来制备。

该反应也优选在碱存在下进行，对用于该反应的碱的性质没有特别限制，任何通常用于这类反应的碱在此同样可以使用，条件是该碱对分子的其它部分没有不利影响。合适的碱的实例包括：碱金属氢化物，如氢化钠、氢化钾；烷基锂化合物，如甲基锂和丁基锂；碱金属醇盐，如甲醇钠和乙醇钠。其中，碱金属氢化物是优选的。

对所用溶剂的性质也没有特别限制，条件是它对反应或所用试剂无不利影响。合适的溶剂的实例包括：烃，它可以是芳烃，脂肪烃或脂环烃，如己烷，环己烷、苯、甲苯和二甲苯；酰胺，特别是脂肪酸酰胺，如二甲基甲酰胺和二甲基乙酰胺；醚，如乙醚和四氢呋喃。其中，烃是优选的。

该反应可以在较宽的温度范围内进行，对本发明来说并不严格要求精确的反应温度。一般地，我们发现反应适宜在0℃至150℃(更优选室温至100℃)的温度下进行。反应所需的时间也可以在较宽的范围内变化，它依赖于多种因素，特别是反应温度和试剂的性质。然而，如果反应是在上面概述的优选条件下进行，则通常3至20小时就足够了。

制备的化合物可以用常规方法从反应混合物中回收。例如，这些化合物可以通过从反应混合物中蒸馏除去溶剂或，如果必要，从反应混合物中蒸馏除去溶剂之后，将残余物倒入水中，接着用与水不混溶的有机溶剂萃取，并从萃取液中蒸馏除去溶剂来进行回收。此外，如果必要，产物可用各种已知方法进一步纯化，如重结晶，再沉淀或各种色谱方法，特别是柱色谱或制备薄层色谱法。

通式(I)化合物，其中R³代表式-E-O-CONR^5aR^6a(其中E如上定义，R^5a和R^6a代表任何由非氢原子的R⁵和R⁶所表示的基团或原子)的基团，或式-E-O-CONHR^5a(其中E和R^5a如上定义)的基团，可通过相应的通式(I)化合物，其中R³代表式-E-OH的基团，与通式X-(C＝0)-N(R^5a)R⁶或R^5a-NCO的化合物(其中R^5a，R⁶和X如上定义)，在惰性溶剂中，以及如果必要，在碱的存在下进行反应来制备。

可用于该反应的碱的实例类似于上述可用于通式(II)化合物与通式(III)化合物反应的碱，合适的优选的碱的实例包括有机胺。可用于该反应的惰性溶剂的实例类似于下述可用于酯与胺反应的溶剂，合适的优选溶剂的实例包括卤代烃。

该反应可以在较宽的温度范围内进行，对本发明来说并不严格要求精确的反应温度。一般地，我们发现反应适宜在0℃至100℃(更优选0℃至40℃)的温度下进行。反应所需的时间也可在较宽的范围内变化，它依赖于多种因素，特别是反应温度和试剂性质。然而，如果反应在上面概述的优选条件下进行，则通常5分钟至20小时(更优选10分钟至3小时)就足够了。

通式(I)化合物，其中R³代表式-E-O-CONH₂(其中E如上定义)的基团，可以通过相应的通式(I)化合物，其中R³代表式-E-OH基团，与通式R⁸-NCO的化合物(其中R⁸代表具有2至5个碳原子的链烷酰基或具有2至5个碳原子的卤代链烷酰基，如乙酰基、丙酰基、氯乙酰基、三氯乙酰基、三氟乙酰基，优选三氯乙酰基或三氟乙酰基)，在惰性溶剂中反应，接着除去所得产物中的链烷酰基来制备。

可用于该反应的惰性溶剂的实例类似于上述用于通式(II)化合物与通式(III)化合物反应中的溶剂，合适的优选溶剂的实例包括卤代烃。

该反应可以在较宽的温度范围内进行，对本发明来说并不严格要求精确的反应温度。一般地，我们发现反应适宜在-20℃至+50℃(更优选-10℃至室温)的温度下进行。反应所需的时间也可在较宽的范围内变化，它依赖于多种因素，特别是反应温度和试剂的性质。然而，如果反应是在上面概述的优选条件下进行，则通常30分钟至20小时(更优选1小时至5小时)就足够了。

为了除去链烷酰基，该反应优选在惰性溶剂中和在碱或酸存在下进行。合适的溶剂的实例类似于可用于含有式-COOR^4a(其中R^4a如上定义)基团的化合物的水解的溶剂以及上述举例说明过的溶剂。其中优选的是醇。

可用于该反应的合适的碱和酸的实例包括：碱金属氢氧化物，如氢氧化钠或氢氧化钾；碱金属碳酸盐，如碳酸钠和碳酸钾；碱金属碳酸氢盐，如碳酸氢钠或碳酸氢钾；无机酸，如盐酸或硫酸；酸性硅胶和酸性矾土。其中，我们优选弱碱和弱酸，如碱金属碳酸盐，碱金属碳酸氢盐，稀的无机酸以及酸性硅胶。

该反应可以在较宽的温度范围内进行，对本发明来说并不严格要求精确的反应温度。一般地，我们发现反应适宜在大约室温下进行。反应所需的时间也可在较宽的范围内变化，它依赖于多种因素，特别是反应温度和试剂的性质。然而，如果反应是在上面概述的优选条件下进行，则通常1至24小时就足够了。

制备的化合物可以用常规方法从反应混合物中回收。例如，这些化合物可以通过从反应混合物中蒸馏除去溶剂或，如果必要，从反应混合物中蒸馏除去溶剂之后，将残余物倒入水中，接着用与水不混溶的有机溶剂萃取，并从萃取液中蒸馏除去溶剂来进行回收。此外，如果需要，产物可用各种已知方法进一步纯化，如重结晶，再沉淀或各种色谱方法，特别是柱色谱或制备薄层色谱法。

通式(I)化合物，其中R³代表式-E-O-G-CONR⁵R⁶(其中E、G、R⁵和R⁶如上定义)的基团，可以通过通式(I)化合物，其中R³代表式-E-O-G-COOR⁴(其中E、G和R⁴如上定义)的基团，与通式HNR⁵R⁶(其中R⁵和R⁶如上定义)的胺化合物反应来制备。

在R⁴代表R^4a，即烷基、芳基或芳烷基时，该反应优选在惰性溶剂中进行。

对所用溶剂的性质没有特别限制，条件是它对反应或所用试剂无不利影响。合适的溶剂的实例包括：卤代烃、特别是卤代脂族烃，如二氯甲烷，二氯乙烷或氯仿；醚，如乙醚，四氢呋喃或二噁烷；酯，如乙酸乙酯；芳香烃，如苯、甲苯和二甲苯。其中，最优选的是芳香烃或醚。

而且，大量过量的通式HNR⁵R⁶的氨基化合物即可作为溶剂又可作为试剂。

该反应可以在较宽的温度范围内进行，对本发明来说并不严格要求精确的反应温度。一般地，我们发现反应适宜在-10℃至150℃(更优选0℃至50℃)的温度下进行。应所需的时间也可以在较宽的范围内变化，它依赖于多种因素，特别是反应温度和试剂的性质。然而，如果反应是在上面概述的优选条件下进行，则通常5分钟至20小小时(更优选30分钟至10小时)就足够了。

在R⁴代表氢原子时，该反应优选在惰性溶剂中和缩合剂存在下进行。

对用于该反应的缩合剂的性质没有特别限制，条件是它可用于由羧酸和胺制备酰胺键。任何通常用于这类反应的缩合剂在此同样可以使用。优选的缩合剂的实例包括：二环己基碳二亚胺(DCC)，氰基膦酸二乙酯(DEPC)-三乙胺，羰基二咪唑，二苯基膦酰基叠氮(DPPA)-三乙胺和偶氮二羧酸二乙酯-三苯膦。

对所用溶剂的性质没有特别的限制，条件是它对反应或所用试剂没有不利影响。合适的溶剂的实例包括：芳香烃，如苯、甲苯或二甲苯；卤代烃，特别是卤代脂族烃，如二氯甲烷或氯仿；酯，如乙酸乙酯或乙酸丙酯；醚，如乙醚，四氢呋喃或二噁烷；酰胺，特别是脂肪酸酰胺，如二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺或六甲基磷酰三胺；亚砜，如二甲亚砜。其中，最优选的是醚(特别是四氢呋喃)，卤代烃(特别是二氯甲烷)，酰胺(特别是二甲基甲酰胺)和酯(特别是乙酸乙酯)。

该反应可在较宽的温度范围内进行，对本发明来说并不严格要求精确的反应温度。一般地，我们发现反应适宜在0℃至150℃(更优选0℃至50℃)的温度下进行。反应所需的时间也可在较宽的范围内变化，它依赖于多种因素，特别是反应温度和试剂的性质。然而，如果反应是在上面概述的优选条件下进行，则通常3小时至20小时就足够了。

在R⁴代表氢原子时，所需化合物也可以通过将相应的羧酸转化为其反应衍生物，接着与通式HNR⁵R⁶的氨基化合物进行反应来制备。

合适的羧酸反应衍生物的实例包括：酰基卤，如酰基氯或酰基溴；酰基叠氮；由N-羟基苯并三唑或N-羟基琥珀酰亚胺制备的反应酯；所用羧酸的酸酐；含有碳酸单烷基酯，其中烷基具有1至4个碳原子(如碳酸单甲酯、碳酸单乙酯或碳酸单异丁酯)，或含有碳酸单芳基酯(如碳酸单苯酯或碳酸单甲苯酯)的混合酐。其中，最优选的是含有碳酸烷基酯的混合酸酐。羧酸的反应衍生物，如酰基卤或酸酐，可用常规方法制备。例如，通过羧酸与卤化物(如亚硫酰氯、亚硫酰溴、所需羧酸的酰基氯或酰基溴、氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸异丁酯、氯甲酸苯酯、氯甲酸甲苯酯等)进行反应，该反应在20℃至100℃的温度下，在惰性溶剂(如二氯甲烷、苯、四氢呋喃等)中，如果必要，在碱(如吡啶、三乙胺、二甲基苯胺等)存在下进行1小时至20小时。用上述羧酸和胺制备酰胺键的常规反应，羧酸的其它反应衍生物如酰胺或反应酯，可通过羧酸与相应的化合物(如氢叠氮化物，N-羟基苯并三唑、N-羟基琥珀酰亚胺等)进行反应来制备。

羧酸的反应衍生物与通式HNR⁵R⁶的氨基化合物的反应可用类似于通式(II)化合物与通式(III)化合物反应的方法进行。

R³代表-J-CH(OH)-CH₂-NR⁵R⁶(其中J、R⁵和R⁶如上定义)基团的通式(I)化合物的制备，可以通过通式(II)化合物与通式(V)化合物反应：(其中J和X如上定义)，接着，将所得的化合物，其中R³代表式：-J-CH(OH)-CH₂-X或(其中J和X如上定义)的基团，与通式HNR⁵R⁶的氨基化合物反应。通式(II)化合物与通式(V)化合物的反应类似于通式(II)化合物与通式(III)化合物的反应；通式(I)化合物，其中R³代表式：-J-CH(OH)-CH₂-X或

的基团，与通式HNR⁵R⁶的氨基化合物的反应可用类似于通式(II)化合物与通式(III)化合物反应的方法进行。

通式(II)化合物是已知的或可用类似于已知方法的方法来制备，已知方法已有描述，如在C.N.Filer等.，J.Org.Chem.，46，3344(1981)；C.A.A.Van Boeckel等.，Recl.Trav.Chim.PaysBas，104，259(1985)；和A.Org-lee等.，J.Heterocyclic chem.，20，1565(1983)中，在此引入其公开的内容作为参考。

同样，一般说来，通式(III)的起始原料是已知的或可以用制备类似的已知化合物的已知方法来制备。

然而，通式(III)化合物，其中R³代表式-E-O-G′-COOR⁴的烷基，其中E和R⁴如上定义，G′代表含有1至9个碳原子的亚烷基或烷撑，即通式(III′)化合物，可以另外用下列反应制备：

(III′)

上述通式中，R⁴、E、G′和X如上定义，X′代表卤原子，优选的是溴原子或碘原子。

上述反应通常和优选在碱和溶剂存在下进行。

对所用碱的性质没有特别限制，条件是它对任一试剂分子的任何其它部分没有不利影响，任何通常可用于这类反应的碱在此同样可以使用。合适的碱的实例包括：碱金属氢化物，如氢化锂、氢化钠和氢化钾；碱金属，如钠和钾；碱金属或碱土金属碳酸盐，如碳酸锂，碳酸钠，碳酸钾和碳酸钡；碱金属碳酸氢盐，如碳酸氢钠和碳酸氢钾；碱金属醇盐，如甲醇钠，乙醇钠和叔丁醇钾；有机胺，如三乙胺，吡啶，4-二甲氨基吡啶和DBU。其中，优选的是碱金属氢化物和碱金属。

对所用溶剂的性质没有特别限制，条件是它对反应或所用试剂没有不利影响。合适的溶剂的实例包括：脂肪烃，如戊烷和己烷；脂环烃，如环己烷；芳香烃，如苯、甲苯和二甲苯；醚，如乙醚、四氢呋喃和二噁烷：酰胺，特别是脂肪酸酰胺，如二甲基甲酰胺和二甲基乙酰胺；酮，如丙酮、甲乙酮和甲基异丁酮。这些溶剂可以单一或任意两种或多种的混合物使用。其中，我们优选脂肪烃、环烃、芳香烃、醚和酰胺。

反应可以在较宽的温度范围内进行，对本发明来说并不严格要求精确的反应温度。一般地，我们发现反应适宜在-110℃至130℃，更优选-50℃至大约室温，进一步优选的是逐级升温至-50℃--20℃、-10℃-10℃和室温下进行。然而，优选的反应温度可能依赖于起始原料的性质而变化。反应所需的时间也可在较宽的范围内变化，它依赖于多种因素，特别是反应温度和试剂的性质。然而，如果反应是在上面概述的优选条件下进行，则通常1至20小时(更优选1至6小时)就足够了。

反应完成之后，产物可用常规方法从反应混合物中回收，例如，通过减压蒸发溶剂，如果必要，可在过滤除去不溶物之后进行，或通过在残余物中加入水，然后用与水不混溶的有机溶剂萃取，最后蒸馏除去溶剂而进行。此后，如果需要，产物可用常规方法进行纯化，如重结晶或各种色谱方法，特别是制备薄层色谱或柱色谱法。

R⁴代表氢原子的通式(III′)化合物，可用前面所述的类似方法，通过R⁴为R^4a的通式(III′)的酯的水解来制备。

旋光的通式(II)化合物可用下面两种方法的一种来制备。

方法A

方法A包括外消旋的通式(II)化合物的酰化，所得酰基衍生物的旋光拆分和旋光的酰基衍生物的脱酰。

(a).酰化

外消旋的通式(II)化合物的酰化可通过外消旋的通式(II)化合物与酰化剂，在碱和惰性溶剂存在下反应而进行，该反应类似于上述的R³代表式-E-O-G-COOR⁴的基团的通式(I)化合物与通式HNR⁵R⁶的胺的反应。

可用于该反应的酰化剂的实例包括：旋光羧酸及其反应衍生物，如(+)或(-)-α-甲氧基-α-三氟甲基-苯乙酸、(+)或(-)-α-甲氧基-α-甲基-苯乙酸、(+)或(-)-苯乙醇酸、(+)和(-)-苯乙烷磺酸、(+)或(-)-顺-2-苯酰氨基环己烷羧酸、(+)或(-)-2，2′-(1，1′-联萘基)磷酸，这些羧酸的酰基氯和(+)或(-)-反-1，2-环己烷二羧酸酐，优选的是(+)或(-)-α-甲氧基-α-三氟甲基-苯乙酰氯和(+)或(-)-α-甲氧基-α-甲基-苯乙酰氯。

(b).旋光拆分

在步骤(a)中制备的酰化的化合物的旋光拆分可通过已知方法进行，如重结晶，或各种色谱方法，特别是柱色谱法和制备薄层色谱法。

(c).脱酰

旋光酰基衍生物的脱酰可以通过酰基衍生物的水解或还原进行。其水解可用与R³代表式-E-O-G-COOR^4a(其中R^4a如上定义)的基团的通式(I)化合物得到相应的羧酸的反应相似的方法进行。

另外，该还原可用还原这类化合物的任何已知方法进行，但该还原优选使用还原剂在惰性溶剂存在下进行。

可用于该反应的合适的还原剂的实例包括：铝的氢化物，如氢化铝锂，二异丁基氢化铝和三叔丁氧基氢化铝锂，优选的是二异丁基氢化铝。

对所用溶剂的性质没有特别限制，条件是它对反应和所用试剂没有不利影响。合适的溶剂的实例包括：脂肪烃，如戊烷和己烷；脂环烃，如环己烷；芳香烃，如苯、甲苯和二甲苯；醚，如乙醚、四氢呋喃和二噁烷。这些溶剂可以单一或任意两种或多种的混合物使用。其中，我们优选脂肪烃、环烃和芳香烃。

该反应可以在较宽的温度范围内进行，对本发明来说并不严格要求精确的反应温度。一般地，我们发现反应适宜在-110℃至-30℃，更优选-78℃至-50℃的温度下进行。反应所需的时间也可在较宽的范围内变化，它依赖于多种因素，特别是反应温度和试剂的性质。然而，如果反应是在上面概述的优选条件下进行，则通常30分钟至10小时(更优选1小时至5小时)就足够了。

方法B

方法B包括外消旋的通式(A)化合物的旋光拆分，有关的现有技术如上所述，以及旋光通式(A)化合物的脱甲基。

(a).旋光拆分

外消旋的通式(A)化合物的旋光拆分可通过在惰性溶剂中用旋光羧酸处理外消旋的通式(A)化合物得到非对映盐的混合物，分离非对映盐的混合物，得到旋光盐并回收到旋光的通式(II)化合物。

可用于这一步的旋光羧酸的实例包括：(+)-酒石酸、(-)-二苯甲酰酒石酸、(-)-二乙酰酒石酸、(-)-二甲苯酰酒石酸、(-)-苹果酸、(+)-10-樟脑磺酸、(+)-樟脑酸、(-)-焦谷氨酸、(+)-天冬氨酸、(+)-苯乙烷羧酸、(+)-苯乙醇酸、(+)-顺-2-苯酰氨基环己烷羧酸、(+)-2，2′-(1，1′-联萘基)磷酸以及它们的旋光异构体，优选的是(-)-二苯甲酰酒石酸、(-)-二乙酰酒石酸、(-)-二甲苯酰酒石酸或(-)-苹果酸。

可用于这一步的惰性溶剂的实例包括：水；醇，如甲醇、乙醇、丙醇和异丙醇；醚，如四氢呋喃和二噁烷；酮，如丙酮、甲乙酮和4-甲基-2-戊酮；以及酰胺，特别是脂肪酸酰胺，如二甲基甲酰胺和二甲基乙酰胺。这些溶剂可以单一或任意两种或多种的混合物使用。其中，我们优选醇。并且当醇被作为惰性溶剂时，旋光盐可简单地用过滤分离。

该反应可以在较宽的温度范围内进行，但我们发现一般大约室温是适宜的。处理所需的时间也可在较宽的范围内变化，它依赖于多种因素，特别是反应温度和试剂的性质。然而，如果反应是在上面概述的优选条件下进行，则通常10分钟至2小时就足够了。

非对映盐的混合物的分离可以通过常规方法进行，例如通过滤出旋光盐或自溶剂如上面的醇和酰胺中重结晶混合物而进行。

从旋光盐中回收旋光的通式(II)化合物可以用常规方法进行，例如通过将旋光盐溶于碱性溶液(如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾水溶液)中，然后，用与水不混溶的有机溶剂萃取，最后蒸馏除去溶剂。(b).脱甲基

旋光的通式(A)化合物的脱甲基可用与已知方法相似的方法进行，已知方法如在ReCl.Trav.Chim.Pays-Bas，104，259(1985)中所描述的。

任何上述反应完成之后，所需化合物可以用常规方法从反应混合物中回收。例如，这些化合物可通过从反应混合物中蒸馏除去溶剂或，如果必要，从反应混合物中蒸馏除去溶剂之后，将残余物倒入水中，接着用与水不混溶的有机溶剂萃取，并从萃取液中蒸馏除去溶剂来进行回收。另外，如果需要，产物可用各种已知方法进一步纯化，如重结晶、再沉淀或各种色谱方法，特别是柱色谱或制备薄层色谱法。

正如下列生物活性数据所示，本发明的杂四环化合物表现出优良的抗组胺、抗过敏和抗哮喘活性，以及优良的抑制SRS-A产生的活性。因此，这些化合物可作为用于治疗或预防过敏疾病或哮喘病的治疗剂。

因此，本发明化合物可用于治疗上述疾病，为此目的，正如本领域所公知的，这些化合物也可配制成常规的药物制剂。因此，这些化合物可以口服给药，例如，以片剂、胶囊、粒剂、粉剂、糖浆、喷剂或其它已知的形式给药，或肠胃外给药，如通过注射剂、喷雾剂、滴眼剂、粘贴膏或栓剂等给药。

这些药物制剂可以用常规方法制备，并且可以含有通常用于此领域的已知的辅剂，例如，赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、稳定剂、矫味剂等，它取决于预定的用途和制剂的形式。剂量取决于病人的病情、年龄、体重以及需治疗的疾病的性质和严重性。但对成年病人口服给药时，我们通常建议全天的剂量为0.01mg至100mg(更优选0.1mg至50mg)，它可以单剂量或分剂量给药，例如，每天一次至三次。

本发明化合物的制备通过下面实施例进一步说明，在一些实施例中用作起始原料的某些化合物的制备在后面的制备例中说明。本发明的某些化合物的生物活性在下面的试验实施例中说明。

实施例1

2-(1，2，3，4，10，14b-六氢二苯并[c，f]吡嗪并[1，2a]吖庚因-2-基)乙氧基乙酸乙酯

将2.5g1，2，3，4，10，14b-六氢二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因，2.4g 2-氯乙氧基乙酸乙酯(其制备如制备1或2中所述)，3.82g碳酸钠和0.14g碘化钠加到80ml 4-甲基-2-戊酮中，并将该混合物加热回流18小时。之后，将其过滤，并减压蒸馏除去滤液中的溶剂。将残余物经过硅胶柱色谱提纯，用乙酸乙酯洗脱，从洗脱部分得到3.2g(产率84％)标题化合物，为淡棕色油状物。红外吸收光谱(CHCl₃)ν_max cm^-1：

1495，1750，2830，2950。

将等摩尔的草酸溶液加到标题化合物的乙醇溶液中，并将其混合物在室温下搅拌30分钟。之后，减压蒸发除去溶剂，将残余物自乙醇中重结晶，得到标题化合物的草酸盐，熔点141-144℃。

实施例2

2-(1，2，3，4，10，14b-六氢二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因-2-基)乙氧基乙酸

将7ml 10％w/v的氢氧化钠水溶液和10ml水加到溶有3.2g 2-(1，2，3，4，10，14b-六氢二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因-2-基)乙氧基乙酸乙酯(其制备如实施例1中所述)的20ml乙醇溶液中。然后将混合物在室温下搅拌1小时，再减压蒸馏浓缩至原体积的一半。通过加入10％W/V盐酸水溶液将浓缩物的pH调节到4.0，并用氯仿萃取混合物，减压蒸发浓缩萃取液，得到2.96g(定量产量)的标题化合物，为泡沫状物，再将其自水中重结晶得到无色针状晶体。熔点135℃(分解)。红外吸收光谱(KBr)，ν_max cm^-1：1426，1450，1491，1602，2820，2940。

用类似实施例1中描述的方法制备该化合物的下列盐：

钠盐，熔点140-145℃(分解)；

富马酸盐，熔点187-188℃(分解)；

草酸盐，熔点184-186℃(分解)。

实施例3

2-(1，2，3，4，10，14b-六氢二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因-2-基)乙氧基乙酸甲酯3(a)2-(1，2，3，4，10，14b-六氢二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因-2-基)乙醇

将2g 1，2，3，4，10，14b-六氢二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因，0.84g 2-氯乙醇，3.09g碳酸钾和0.13g碘化钠加到30ml乙醇中，将混合物加热回流16小时。之后，将其过滤，并减压蒸馏除去滤液中的溶剂，得到1.81g(产率77％)标题化合物，熔点123-125℃。红外吸收光谱(KBr)，ν_max cm^-1：1446，1491，2810，3300，3380。

用类似实施例17中描述的方法制备该化合物的盐酸化物，熔点252-254℃(分解)。

另一方面，用下列实施例3(b)和3(c)也可以制备相同的化合物。3(b)(1，2，3，4，10，14b-六氢二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因-2-基)乙酸乙酯

将0.546g 1，2，3，4，10，14b-六氢二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因，0.437g溴乙酸乙酯，0.692g碳酸钠和0.016g碘化钠加到20ml 4-甲基-2-戊酮中，并将混合物加热回流16小时。之后，混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。减压蒸发除去溶剂。将所得残余物经过硅胶柱色谱提纯，用体积比4∶1的己烷和乙酸乙酯的混合物洗脱，得到0.602g(产率82％)的标题化合物，为淡黄色油状物。可用类似实施例17中描述的方法制备上述化合物的盐酸化物，熔点：187-190℃。红外吸收光谱(KBr)，ν_max cm^-1：1450，1550，1600，1745，2870，2950。3(c)2-(1，2，3，4，10，14b-六氢二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因-2-基)乙醇

将0.251g氢化铝锂的20ml四氢呋喃悬浮液在氮气氛下，同时冰冷却，于10分钟内，加到溶有2.22g(1，2，3，4，10，14b-六氢二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因-2-基)乙酸乙酯(其制备与实施例3(b)中描述的方法相同)的15ml四氢呋喃溶液中，将混合物在0℃下搅拌30分钟并在室温下搅拌2小时。之后，向其中加入2ml饱和氯化铵水溶液，过滤混合物，并用乙酸乙酯萃取滤液。水洗萃取液并减压蒸发浓缩，得到1.65g(产率85％)标题化合物，熔点123-125℃。3(d)2-(1，2，3，4，10，14b-六氢二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因-2-基)乙氧基乙酸甲酯

将0.478g 55％w/w氢化钠的矿物油的分散体在氮气氛下加到溶有1.5g 2-(1，2，3，4，10，14b-六氢二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因-2-基)乙醇(其制备如上面步骤(a)或(c)中所述)的20ml甲苯溶液中，然后将混合物在40℃下搅拌2小时，加入0.924g溴乙酸甲酯，同时冰冷却，之后将混合物在40℃下再搅拌4小时。之后，过滤反应混合物，并减压蒸发浓缩滤液。将残余物经过硅胶柱色谱提纯，用体积比1∶1的己烷和乙酸乙酯的混合物作为洗脱液，得到0.58g(产率31％)标题化合物，为油状物。红外吸收光谱(CHCl₃)，ν_max cm^-1：1450，1495，1600，1755，2820，2950，3000。

用类似实施例1描述的方法可以由该化合物制备其富马酸盐，熔点135℃(分解)。

实施例4

2-(8-氯-1，2，3，4，10，14b-六氢二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因-2-基)乙氧基乙酸乙酯

用类似实施例1中描述的方法，但用的是8-氯-1，2，3，4，10，14b-六氢二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因，得到标题化合物，产率52％。红外吸收光谱(CHCl₃)，ν_max cm^-1：1490，1600，1745，2820，2950。

用类似实施例1中描述的方法，也可得到标题化合物的草酸盐，熔点191-192℃(分解)。

实施例5

2-(8-溴-1，2，3，4，10，14b-六氢二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因-2-基)乙氧基乙酸甲酯

用类似实施例1中描述的方法，但用的是8-溴-1，2，3，4，10，14b-六氢二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因和2-氯-乙氧基乙酸甲酯，得到标题化合物，产率38％。红外吸收光谱(CHCl₃)，ν_max cm^-1：

1455，1490，1715，1760，2850，2975。

用类似实施例1中描述的方法，也可以制备标题化合物的草酸盐，熔点183-185℃(分解)。

实施例6

2-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-1，2，3，4，10，14b-六氢二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因

用类似实施例1中描述的方法，但用的是2-(2-羟基之氧基)乙基氯化物，得到标题化合物，产率65％。红外吸收光谱(CHCl₃)，ν_max cm^-1：1455，1500，1600，2850，2960。

用类似实施例1中描述的方法，也可以制备该化合物的富马酸盐，熔点145-159℃(分解)。

实施例72-{2-[2-(2-羟基乙氧基)乙氧基]乙基}-1，2，3，4，10，14b-六氢二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因

用类似实施例1中描述的方法，但用的是2-[2-(2-羟基乙氧基)乙氧基]乙基氯化物，得到标题化合物，产率83％。

用类似实施例1中描述的方法，也可以制备该化合物的草酸盐，熔点82-85℃(分解)。

实施例8

2-(1，2，3，4，10，14b-六氢苯并[c]吡嗪并[1，2-a]吡啶并[5，6-c]吖庚因-2-基)乙氧基乙酸甲酯

用类似实施例1中描述的方法。但用的是1，2，3，4，10，14b-六氢苯并[c]吡嗪并[1，2-a]吡啶并[5，6-c]吖庚因和2-氯乙氧基乙酸甲酯，得到标题化合物，产率67％。红外吸收光谱(CHCl₃)，ν_max cm^-1：1455，1595，1755，2970。

用类似实施例1描述的方法，也可以制备该化合物的草酸盐，熔点130℃-132℃(分解)。

实施例9到11

用类似实施例2描述的方法，分别由实施例4，5或8中相应的化合物合成下列化合物。

实施例92-(8-氯-1，2，3，4，10，14b-六氢二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因-2-基)乙氧基乙酸，产率94％。红外吸收光谱(KBr)，ν_max cm^-1：1488，1586，2360，2480，2840，2900，2950。

也可以制备标题化合物的草酸盐，熔点167-169℃(分解)实施例102-(8-溴-1，2，3，4，10，14b-六氢二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因-2-基)乙氧基乙酸，定量产率。红外吸收光谱(KBr)，ν_max cm^-1：1426，1450，1490，1600，2830，2940。

也可以制备标题化合物的草酸盐，熔点：177-178℃(分解)。

实施例112-(1，2，3，4，10，14b-六氢苯并[c]吡嗪并[1，2-a]吡啶并[5，6-c]吖庚因-2-基)乙氧基乙酸，产率72％。红外吸收光谱(KBr)，ν_max cm^-1：1445，1500，1600，2460，2970。

也可以制备标题化合物的草酸盐，熔点197-198℃(分解)。

实施例12和13

用类似实施例3(d)描述的方法，由实施例6和7中相应的化合物分别合成下列化合物。

实施例12

2-{2-(1，2，3，4，10，14b-六氢二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因-2-基)乙氧基}乙氧基乙酸乙酯，产率35％。红外吸收光谱(CHCl₃)，ν_max cm^-1：1495，1600，1750，2825，2950，3010。质谱(m/z)

424(56，M⁺)，263(100)。实施例13

2-{2-[2-(1，2，3，4，10，14b-六氢二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因-2-基)乙氧基}乙氧基}乙氧基乙酸乙酯，产率24％。红外吸收光谱(CHCl₃)，ν_max cm^-1：1450，1490，1600，1750，2820。质谱m/z)：

468(29，M⁺)，263(100)。

实施例14和15

用类似实施例2描述的方法，由实施例12或13中相应的化合物分别合成下列化合物。

实施例142-{2-(1，2，3，4，10，14b-六氢二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因-2-基)乙氧基}乙氧基乙酸，定量产率。红外吸收光谱(CHCl₃)，ν_max cm^-1：1455，1500，1600，1740，2460，2980。

也可以制备标题化合物的富马酸盐，熔点169-172℃(分解)。

实施例152-{2-[2-(1，2，3，4，10，14b-六氢二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因-2-基)乙氧基]乙氧基}乙氧基乙酸，产率97％。红外吸收光谱(CHCl₃)，ν_max cm^-1：1455，1495，1600，2810，2960，3010。

也可以制备标题化合物的盐酸化物，熔点130-133℃(分解)。

实施例16

3-(1，2，3，4，10，14b-六氢二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因-2-基)丙醇

将1.5g 1，2，3，4，10，14b-六氢二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因，0.74g 3-氯丙醇，2.32g碳酸钾和0.10g碘化钠加到30ml乙醇中，将混合物加热回流20小时。之后，将反应混合物过滤，然后减压蒸馏从滤液中除去溶剂。将残余物经过硅胶柱色谱提纯，用5％(体积)乙醇的氯仿溶液洗脱，从洗出液部分得到晶体状的所需化合物。然后，将其用乙酸乙酯重结晶，得到1.28g(产率69％)的标题化合物，熔点127-128℃。红外吸收光谱(KBr)，ν_max cm^-1：1448，1492，2821，2895，2956，3194。

实施例17和18

用实施例16中所述的方法，但用的是4-氯丁醇或6-氯己醇，合成下列化合物：实施例174-(1，2，3，4，10，14b-六氢二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因-2-基)丁醇，产率51％。红外吸收光谱(CHCl₃)，ν_max cm^-1：1450，1495，1600，2830，2950。

然后，将标题化合物溶于乙酸乙酯中，并向所得的溶液中加入4N氯化氢的乙酸乙酯溶液。然后减压蒸馏除去溶剂，得到标题化合物的盐酸化物，熔点233-235℃(分解)。实施例186-(1，2，3，4，10，14b-六氢二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因-2-基)己醇，产率34％。红外吸收光谱(KBr)，ν_max cm¹：1440，1494，1590，2813，2837，2944，3204。

也可以制备标题化合物的盐酸化物，熔点192-193℃(分解)。

实施例19到21

用类似实施例3(b)中描述的方法，但用的是相应的溴代酯，合成下列化合物，然后制备它们的盐。

实施例19

4-(1，2，3，4，10，14b-六氢二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因-2-基)丁酸乙酯，产率94％。红外吸收光谱(CHCl₃)，ν_max cm^-1：1450，1500，1600，1735，2840，2960。

实施例20

5-(1，2，3，4，10，14b-六氢二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因-2-基)戊酸乙酯，产率97％。红外吸收光谱(CHCl₃)，ν_max cm^-1：1450，1495，1600，1730，2820，2950。

实施例216-(1，2，3，4，10，14b-六氢二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因-2基)己酸乙酯，产率99％。红外吸收光谱(CHCl₃)，ν_max cm^-1：1450，1495，1600，1730，2800，2950。

用类似实施例1或实施例17中描述的方法，但用的是相应的酸，得到下列盐。4-(1，2，3，4，10，14b-六氢二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因-2-基)丁酸乙酯富马酸盐，熔点139-140℃。5-(1，2，3，4，10，14b-六氢二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因-2-基)戊酸乙酯盐酸化物，熔点167-169℃。6-(1，2，3，4，10，14b-六氢二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因-2-基)己酸乙酯盐酸化物，熔点150-152℃。

实施例22到24

用类似实施例2中描述的方法，但用的是实施例19，20或21中相应的酯，分别合成下列羧酸。

实施例224-(1，2，3，4，10，14b-六氢二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因-2-基)丁酸，产率63％。实施例235-(1，2，3，4，10，14b-六氢二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因-2-基)戊酸，熔点240-243℃(分解)，产率54％。红外吸收光谱(KBr)，ν_max cm^-1：1445，1492，1744，2596，2683，2939，3020。实施例246-(1，2，3，4，10，14b-六氢二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因-2-基)己酸，定量产率。红外吸收光谱(CHCl₃)，ν_max cm^-1：1450，1500，1600，1720，2450，2970。

用类似实施例17描述的方法，得到下列盐。4-(1，2，3，4，10，14b-六氢二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因-2-基)丁酸盐酸化物，熔点188-189℃。红外吸收光谱(KBr)，ν_max cm^-1：1447，1492，1595，1729，2362，2949，2981。6-(1，2，3，4，10，14b-六氢二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因-2-基)己酸盐酸化物，熔点193-195℃(分解)。

实施例25

6-(1，2，3，4，10，14b-六氢二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因-2-基)己氧基乙酸乙酯

将0.060g 55％w/w氢化钠的矿物油分散体在氮气氛下加到溶有0.40g 6-(1，2，3，4，10，14b-六氢二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因-2-基)己醇(其制备如实施例18中所述)的10ml甲苯溶液中。将混合物在40℃下搅拌2小时，然后用冰冷却。再加入0.229g溴乙酸甲酯之后，将混合物在40℃下再搅拌4小时。之后，过滤反应混合物，减压蒸发除去滤液中的溶剂。将残余物经过硅胶柱色谱提纯用体积比1∶1的乙酸乙酯和己烷的混合物作为洗脱液，得到90mg(产率18％)油状的标题化合物。核磁共振谱(CDCl₃)δppm：

1.26(3H，三重峰)；

1.53-1.72(8H，多重峰)；

2.31-2.45(4H，多重峰)；

2.94(2H，双双重峰)；

3.26-3.37(3H，多重峰)；

3.56-3.63(2H，多重峰)；

4.06-4.25(4H，多重峰)；

4.82(1H，双重峰)；

6.86(1H，三重峰)；

7.01-7.20(8H，多重峰)。红外吸收光谱(CHCl₃)，ν_max cm^-1：1445，1490，1595，1745，2800，2925。

实施例26

2-(1，2，3，4，10，14b-六氢二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因-2-基)乙氧基乙酰胺

将0.358g 2-(1，2，3，4，10，14b-六氢二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因-2-基)乙氧基乙酸(其制备如实施例2中所述)和0.11g三乙胺加到15ml四氢呋喃中。再将0.11g氯甲酸乙酯的2ml四氢呋喃溶液滴加到上述混合物中，同时冰冷却，并将混合物在室温下搅拌30分钟。之后，将2ml 28％氨水加到混合物中，同时冰冷却，然后将该混合物在室温下搅拌30分钟。将反应混合物与水混合并用二氯甲烷萃取。减压蒸发浓缩萃取液，并将残余物经过硅胶柱色谱提纯，用5％(体积)甲醇的二氯甲烷溶液作为洗脱液，得到0.29g(产率82％)标题化合物，熔点66-68℃。红外吸收光谱(KBr)，ν_max cm^-1：1450，1492，1684，2814，2942，3100，3276。

实施例27到29

用类似实施例26中描述的方法，但用的是相应的胺，合成下列化合物。实施例27α-[2-(1，2，3，4，10，14b-六氢二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因-2-基)乙氧基]-N，N-二甲基乙酰胺，产率79％。红外吸收光谱(CHCl₃)，ν_max cm^-1：1450，1495，1600，1645，2820，2950，3005。实施例28α-[2-(1，2，3，4，10，14b-六氢二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因-2-基)乙氧基]N-苯基乙酰胺，熔点132-133℃，产率74％。红外吸收光谱(CHCl₃)，ν_max cm^-1：1445，1490，1530，1600，1680，2820，2950，3400。实施例29N-苄基-α-[2-(1，2，3，4，10，14b-六氢二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因-2-基)乙氧基]乙酰胺，熔点92-93℃，产率74％。红外吸收光谱(KBr)，ν_max cm^-1：1453，1491，1516，1676，2813，2938。

用类似实施例17中描述的方法，得到实施例27化合物的盐酸化物，熔点80-82℃(分解)。

实施例30

N-环己基-α-[2-(1，2，3，4，10，14b-六氢二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚困-2-基)乙氧基]乙酰胺

将0.358g 2-(1，2，3，4，10，14b-六氢二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因-2-基)乙氧基乙酸(其制备如实施例2中所述)，0.1g环己胺和0.11g三乙胺加到10ml四氢呋喃中，并将0.17g氰基膦酸二乙酯滴加到上述混合物中，同时冰冷却。然后将混合物在室温下搅拌5小时，并与水混合之后，用二氯甲烷萃取。减压蒸发浓缩萃取液，将残余物经过硅胶柱色谱提纯，用10％(体积)乙醇的乙酸乙酯溶液作为洗脱液，得到0.4g(产率91％)标题化合物。

用类似实施例17中描述的方法，得到标题化合物的盐酸化物，熔点110-112℃(分解)。红外吸收光谱(CHCl₃)，ν_max cm^-1：1449，1493，1537，1663，2853，2931，3258。

实施例31到39

用类似实施例30中描述的方法，但用的是相应的胺，合成下列化合物。实施例31α-[2-(1，2，3，4，10，14b-六氢二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因-2-基)乙氧基]-N，N-二丙基乙酰胺，产率61％。红外吸收光谱(CHCl₃)，ν_max cm^-1：1455，1500，1645，2845，2900，2980，3020。实施例22N-叔丁基-α-[2-(1，2，3，4，10，14b-六氢二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因-2-基)乙氧基]乙酰胺，熔点115-116℃，产率53％。红外吸收光谱(KBr)，ν_max cm^-1：1449，1491，1523，1673，2804，2951，2969，3401。实施例33N-环丙基-α-[2-(1，2，3，4，10，14b-六氢二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因-2-基)乙氧基]乙酰胺，产率83％。红外吸收光谱(CHCl₃)，ν_max cm^-1：1450，1495，1600，1670，1720，2830，3000，3440。实施例34N-环丁基-α-[2-(1，2，3，4，10，14b-六氢二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因-2-基)乙氧基乙酰胺，熔点113-115℃，产率88％。红外吸收光谱(KBr)，ν_max cm^-1：1445，1491，1508，1651，2806，2947，3246。实施例35N-环戊基-α-[2-(1，2，3，4，10，14b-六氢二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因-2-基)乙氧基]乙酰胺，产率88％。红外吸收光谱(CHCl₃)，ν_max cm^-1：1450，1495，1530，1600，1665，2825，2960，3220。实施例36N-环庚基-α-[2-(1，2，3，4，10，14b-六氢二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因-2-基)乙氧基乙酰胺，熔点97-99℃，定量产率。红外吸收光谱(CHCl₃)，ν_max cm^-1：1450，1495，1530，1600，1665，2860，2945，3330。实施例374-{2-(1，2，3，4，10，14b-六氢二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因-2-基)乙氧基酰基}吗啉，产率84％。红外吸收光谱(CHCl₃)，ν_max cm^-1：1450，1495，1600，1640，1730，2820，2860。实施例38N-(2-二甲基氨基乙基)-α-[2-(1，2，3，4，10，14b-六氢二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因-2-基)乙氧基]乙酰胺，产率84％。红外吸收光谱(CHCl₃)，ν_max cm^-1：1450，1495，1530，1600，1670，2840，2960，3430。实施例39N-[2-(4-P，P′-二氟二苯甲基哌嗪-1-基)乙基]-α-[2-(1，2，3，4，10，14b-六氢二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因-2-基)乙氧基]乙酰胺，产率93％。红外吸收光谱(CHCl₃)，ν_max cm^-1：1450，1495，1505，1605，1665，2820，2950，3410。

用类似实施例17中描述的方法，得到下列盐。实施例31化合物的盐酸化物，熔点82-84℃实施例35化合物的盐酸化物，熔点124-127℃(分解)。实施例37化合物的盐酸化物，熔点110-112℃(分解)。实施例38化合物的二盐酸化物，熔点133-135℃(分解)实施例39化合物的三盐酸化物，熔点176-178℃(分解)。

实施例40

2-(2，3-二羟基丙基)-1，2，3，4，10，14b-六氢二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因。

将0.41g缩水甘油和0.91ml水的混合物加到溶有1g1，2，3，4，10，14b-六氢二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因的2ml乙醇溶液中，同时冰冷却，将混合物在室温下搅拌5小时，然后减压蒸发浓缩。将残余物经过硅胶柱色谱提纯，用10∶1(体积)的乙酸乙酯和乙醇的混合物作洗脱液，得到0.72g(产率56％)标题化合物，为无色泡沫状物。红外吸收光谱(CHCl₃)，ν_max cm^-1：1455，1500，1605，1740，2850，2980，3040。

用类似实施例17中描述的方法，得到该化合物的盐酸化物，熔点205-207℃(分解)。

实施例41

2-(3-氯-2-羟基丙基)-1，2，3，4，10，14b-六氢二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因

将0.832g表氯醇加到4.5ml乙醇和1.5g 1，2，3，4，10，14b-六氢二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因的混合物中，同时冰冷却，并将混合物在室温下搅拌5小时。之后，减压蒸发将其浓缩。将残余物经过硅胶柱色谱提纯，用1∶1(体积)的己烷和乙酸乙酯的混合物作洗脱液，得到1.56g(产率76％)标题化合物，为无色泡沫状物。红外吸收光谱(CHCl₃)，ν_max cm^-1：1498，1600，3200。核磁共振谱(CDCl₃)，δppm：

2.30-3.20(5H，多重峰)；

3.20-3.50(3H，多重峰)；

3.50-3.70(2H，双重峰)；

3.78-4.25(2H，多重峰)；

4.82(1H，双重峰)；

6.70-7.40(9H，多重峰)。

实施例42

2-(2-羟基-3-吗啉代丙基)-1，2，3，4，10，14b-六氢二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因

将0.5g 2-(3-氯-2-羟基丙基)-1，2，3，4，10，14b-六氢二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因(其制备如实施例41所述)，2.79碳酸钠，0.014g碘化钠和0.254g吗啉加到10ml 4-甲基-2-戊酮中，并将混合物加热回流2小时。之后，将反应混合物过滤，然后减压蒸发将滤液浓缩。将残余物经过硅胶柱色谱提纯，用乙酸乙酯作洗脱液，得到0.50g(产率87％)的标题化合物，为无色泡沫状物。红外吸收光谱(液体石腊)，ν_max cm^-1：1454，1491，2853，2951，3400。

用类似实施例17中描述的方法，得到标题化合物的盐酸化物，熔点223-226℃(分解)。

实施例43到46

用类似实施例42中描述的方法，但用的是相应的胺，合成下列化合物。实施例432-[3-(4-P-氯二苯甲基哌嗪-1-基)-2-羟基丙基]-1，2，3，4，10，14b-六氢二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因，产率99％。红外吸收光谱(CHCl₃)，ν_max cm^-1：1455，1495，1600，2830，2950，3400。实施例442-(2-羟基-3-环己基氨基丙基)-1，2，3，4，10，14b-六氢二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因，产率87％。红外吸收光谱(CHCl₃)，ν_max cm^-1：1450，1495，1600，2850，2940，3400。实施例452-(3-叔丁氨基-2-羟丙基)-1，2，3，4，10，14b-六氢二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因，产率64％。红外吸收光谱(CHCl₃)，ν_max cm^-1：1450，1495，1600，2830，2960，3350。实施例462-(2-羟基-3-苯基氨基丙基)-1，2，3，4，10，14b-六氢二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因，产率69％。

用类似实施例1或实施例17中描述的方法，但用的是相应的酸，制备下列盐。实施例43化合物的盐酸化物，熔点213-215℃(分解)。实施例44化合物的马来酸盐，熔点195-197℃(分解)实施例45化合物的马来酸盐，熔点171-173℃实施例46化合物的盐酸化物，熔点223-226℃红外吸收光谱(KBr)，ν_max cm^-1：1445，1493，1603，2608，2712，2969，3319。

实施例47

2-(1，2，3，4，10，14b-六氢二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因-2-基)乙氧基乙酸乙酯

将0.11g碳酸氯乙酯加到0.5g 2-(1，2，3，4，10，14b-六氢二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因-2-基)乙氧基乙酸(其制备如实施例2所述)的含有2％(体积)乙醇的100ml氯仿溶液中，同时冰冷却，并将混合物在室温下搅拌1小时。之后，用水洗涤，并减压蒸馏除去溶剂。所得残余物经过硅胶柱色谱提纯，用乙酸乙酯洗脱，得到0.25g无色油状的标题化合物。该化合物的红外吸收光谱与实施例1所制备的化合物的红外光谱相同。

用类似实施例17中描述的方法，将上述化合物转化为它的盐酸化物，熔点170-171℃。

实施例48和49

用类似实施例8中描述的方法，但用的是相应的氯代乙氧基化合物，合成下列化合物。实施例482-(2-羟基乙氧基)乙基-1，2，3，4，10，14b-六氢苯并[c]吡嗪并[1，2-a]吡啶并[5，6-c]吖庚因，产率84％。红外吸收光谱(CHCl₃)，ν_max cm^-1：1440，1590，1730，2820，2870，2950，3300。

用类似实施例17中描述的方法，制备其盐酸化物，熔点132-135℃(分解)实施例492-{2-[2-(2-羟基乙氧基)乙氧基]乙基}-1，2，3，4，10，14b-六氢苯并[c]吡嗪并[1，2-a]吡啶并[5，6-c]吖庚因二盐酸化物，熔点102-104℃(分解)，定量产量。红外吸收光谱(CHCl₃)，ν_max cm^-1：1440，1590，1705，2870，2950，3450。

实施例50

3-(1，2，3，4，10，14b-六氢二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a ]吖庚因-2-基)氨基甲酸丙酯

将0.2ml三氯乙酰异氰酸酯加到400mg 3-(1，2，3，4，10，14b-六氢二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因-2-基)丙醇(其制备如实施例16所述)的20ml二氯甲烷溶液中，同时冰冷却，并将混合物在室温下搅拌2小时。之后，减压蒸馏除去溶剂。将所得残余物溶在22ml甲醇中，并将9.0g硅胶加到该溶液中，再将混合物在室温下搅拌15小时。之后，用Celite(商标)助滤剂将混合物过滤，通过减压蒸发浓缩滤液。将残余物经过硅胶柱色谱法提纯，用乙酸乙酯洗脱，再从乙酸乙酯中重结晶，得到260mg(产率59％)晶体的标题化合物，熔点160-161℃。红外吸收光谱(KBr)，ν_max cm^-1：

1638，1722，3119，3313。

实施例51

2-(1，2，3，4，10，14b-六氢二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因-2-基)乙基氨基甲酸酯。

用类似实施例50中描述的方法，但用的是2-(1，2，3，4，10，14b-六氢二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因-2-基)乙醇(其制备如实施例3中步骤(a)或(c)所述)，制备标题化合物，熔点182-184℃(分解)，产率62％。红外吸收光谱(KBr)，ν_max cm^-1：1611，1695，1723，3278，3396。

实施例52到57

用类似实施例1中描述的方法，从相应的氯代酯化合物合成下列化合物。实施例523-(1，2，3，4，10，14b-六氢二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因-2-基)丙氧基乙酸甲酯，为油状物，产率46％。红外吸收光谱(CHCl₃)，ν_max cm^-1：1495，1600，1755，2830，2970。实施例534-(1，2，3，4，10，14b-六氢二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因-2-基)丁氧基乙酸乙酯，为油状物，产率50％。红外吸收光谱(CHCl₃)，ν_max cm^-1：1500，1600，1750，2840，2960。实施例546-(1，2，3，4，10，14b-六氢二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因-2-基)己氧基乙酸甲酯，为油状物，产率72％。红外吸收光谱(CHCl₃)，ν_max cm^-1：1495，1600，1750，2830，2950。实施例556-(1，2，3，4，10，14b-六氢二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因-2-基)己氧基乙酸乙酯，为油状物，产率75％。

上述化合物的红外吸收光谱与实施例25所制备的化合物的红外吸收光谱一致。实施例562-[2-(1，2，3，4，10，14b-六氢二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因-2-基)乙氧基]丙酸乙酯，为油状物，产率77％。红外吸收光谱(CHCl₃)，ν_max cm^-1：1495，1600，1740，2840，2960。实施例572-[2-(1，2，3，4，10，14b-六氢二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因-2-基)乙氧基]丁酸乙酯，为油状物，产率68％。红外吸收光谱(CHCl₃)，ν_max cm^-1：1495，1750，2830，2950。

用类似实施例1中描述的方法，得到下列盐。3-(1，2，3，4，10，14b-六氢二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因-2-基)丙氧基乙酸甲酯草酸盐，熔点102-104℃。4-(1，2，3，4，10，14b-六氢二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因-2-基)丁氧基乙酸乙酯草酸盐，熔点157-160。6-(1，2，3，4，10，14b-六氢二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因-2-基)己氧基乙酸甲酯草酸盐，熔点140-141℃。6-(1，2，3，4，10，14b-六氢二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因-2-基)己氧基乙酸乙酯草酸盐，熔点115-120℃2-[2-(1，2，3，4，10，14b-六氢二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因-2-基)乙氧基]丙酸乙酯草酸盐，熔点160-162℃(分解)。2-[2-(1，2，3，4，10，14b-六氢二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因-2-基)乙氧基]丁酸乙酯草酸盐，熔点160-162℃(分解)。

实施例58

(S)-2-(1，2，3，4，10，14b-六氢二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因-2-基)乙氧基乙酸乙酯

将32.48g(S)-1，2，3，4，10，14b-六氢二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因(其制备如制备3中所述)，22.7g 2-氯乙氧基乙酸乙酯，48.9g碳酸钠和0.79g碘化钠加到340ml 4-甲基-2-戊酮中，并将混合物加热回流16小时。之后，将其冷却至室温并用Celite助滤剂过滤，减压蒸发使滤液浓缩。所得残余物经过硅胶柱色谱法提纯，用1∶1(体积)的乙酸乙酯和己烷的混合物洗脱，得到44.85g(产率91％)的淡黄色油状标题化合物。红外吸收光谱(CHCl₃)，ν_max cm^-1：1495，1600，1750，2820，2950。[α]_D ²⁵＋275°(C＝1.0，甲醇)。

实施例59

(S)-2-(1，2，3，4，10，14b-六氢二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因-2-基)乙氧基乙酸

将65ml 10％w/v氢氧化钠水溶液和200ml水加到44.85g(S)-2-(1，2，3，4，10，14b-六氢二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因-2-基)乙氧基乙酸乙酯(其制备如实施例58所述)的450ml乙醇溶液中，并将混合物在室温下搅拌2小时。之后，通过加入浓盐酸调整其pH为4，并减压蒸发浓缩。过滤收集所沉淀的结晶，并自水中重结晶，得到39.20g(产率90％)标题化合物为单水合物，熔点105-108℃。红外吸收光谱(KBr)，ν_max cm^-1：1446，1492，1598，1633，3404，3449。[α]_D ²⁵＋325°(c＝1.0，二甲基甲酰胺)。

将10％V/V盐酸的乙醇溶液加到标题化合物的乙醇溶液中，并将混合物在室温下搅拌30分钟。之后，减压蒸发除去溶剂，并将残余物从水中重结晶得到标题化合物的盐酸化物，熔点210-212℃。[α]_D ²⁵＋230°(C＝1.0，二甲基甲酰胺)。

将等摩尔量的富马酸加到标题化合物的乙醇溶液中，并将混合物在室温下搅拌30分钟。之后，减压蒸发除去溶剂，将乙酸乙酯加到残余物中得到标题化合的半富马酸盐，熔点161-163℃。[α]_D ²⁵＋265°(C＝1.0，二甲基甲酰胺)。

实施例60和61

用类似实施例58中描述的方法，但用的是相应的溴代酯化合物，合成下列化合物。实施例60(S)-4-(1，2，3，4，10，14b-六氢二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因-2-基)丁酸乙酯，为油状物，产率97％。红外吸收光谱(CHCl₃)，ν_max cm^-1：1495，1680，1730，2830，2960。[α]_D ²⁵＋301°(C＝1.0，甲醇)。

用类似实施例1中描述的方法，得到标题化合物的富马酸盐，熔点139-141℃。[α]_D ²⁵＋215°(C＝1.0，甲醇)。实施例61(S)-6(1，2，3，4，10，14b-六氢二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因-2-基)己酸乙酯，为油状物，产率98％。红外吸收光谱(CHCl₃)，ν_max cm^-1：1495，1600，1730，2840，2955。[α]_D ²⁵＋284°(C＝1.0，甲醇)。

实施例62

用类似实施例58中描述的方法，但用的是(R)-1，2，3，4，10，14b-六氢二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因(其制备如制备4所述)和相应的氯化物，得到(R)-2-(1，2，3，4，10，14b-六氢二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因-2-基)乙氧基乙酸乙酯，为油状物，产率91％。红外吸收光谱(CHCl₃)，ν_max cm^-1：1495，1600，1750，2820，2950。[α]_D ²⁵-303°(C-1.0，甲醇)

用类似实施例1中描述的方法，得到标题化合物的富马酸盐，熔点128-130℃。[α]_D ²⁵-241°(C＝1.0，二甲基甲酰胺)。

实施例63和64

用类似实施例58中描述的方法，但是使用(R)-1，2，3，4，10，14b-六氢二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因(其制备如制备4所述)和相应的溴代酯化合物，合成下列化合物。实施例63(R)-4-(1，2，3，4，10，14b-六氢二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因-2-基)丁酸乙酯，为油状物，产率99％。红外吸收光谱(CHCl₃)，ν_max cm^-1：1495，1600，1730，2830，2960。[α]_D ²⁵-296°(C＝1.0，甲醇)。

用类似实施例1描述的方法，得到标题化合物的富马酸盐，熔点139-141℃。[α]_D ²⁵-216°(C＝1.0，甲醇)。实施例64(R)-6-(1，2，3，4，10，14b-六氢二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因-2-基)己酸乙酯，为油状物，产率98％。红外吸收光谱(CHCl₃)，ν_max cm^-1：1495，1600，1730，2840，2955。[α]_D ²⁵-283°(C＝1.0，甲醇)。

实施例65

用类似实施例59描述的方法，从(R)-2-(1，2，3，4，10，14b-六氢二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因-2-基)乙氧基乙酸乙酯(其制备如实施例62所述)制备(R)-2-(1，2，3，4，10，14b-六氢二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因-2-基)乙氧基乙酸单水合物，熔点104-107℃。[α]_D ²⁵-322°(C＝1.0，二甲基甲酰胺)。

用类似实施例1或实施例17的方法，分别得到标题化合物的盐酸化物和富马酸盐，熔点209-211℃和154-156℃。[α]_D ²⁵-225°(C＝1.0，二甲基甲酰胺)，对于盐酸化物。[α]_D ²⁵-207°(C＝1.0，二甲基甲酰胺)，对于富马酸盐。

实施例66和67

用类似实施例59描述的方法，然后用类似实施例17描述的方法，从相应的酯(其制备如实施例61和64所述)合成下列盐酸化物。实施例66(S)-6-(12，3，4，10，14b-六氢二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因-2-基)己酸盐酸化物，产率85％，熔点255-259℃(分解)。[α]_D ²⁵＋256°(C＝1.0，二甲基甲酰胺)。实施例67(R)-6-(1，2，3，4，10，14b-六氢二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因-2-基)己酸盐酸化物，产率92％，熔点243-250℃(分解)。[α]_D ²⁵-254°(C＝1.0，二甲基甲酰胺)。

制备1

2-氯乙氧基乙酸乙酯

将25.0g氢化钠(60％w/w矿物油悬浮体)的100ml二甲基甲酰胺的悬浮液，在-45℃和-40℃之间滴加到50g 2-氯乙醇和104g溴代乙酸乙酯的350ml二甲基甲酰胺溶液中，并将混合物在相同温度下搅拌1小时，在-30℃和-25℃之间搅拌2小时，在-5℃-5℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌2小时。之后，减压蒸发将其浓缩，并将1000ml甲苯加到残余物中。然后用水洗涤所得溶液，并减压蒸发除去溶剂。蒸馏得到77.6g(产率75％)标题化合物，沸点57-58℃/2.5mmHg(333pa)。核磁共振谱(CDCl₃)，δppm：

1.30(3H，三重峰，J＝7.0Hz)；

3.70(2H，三重峰，J＝4.5Hz)；

3.84(2H，三重峰，J＝4.5Hz)；

4.15(2H，单峰)；

4.22(2H，四重峰，J＝7.0Hz)。

制备2

2-氯乙氧基乙酸乙酯

将30g 2-(2-氯乙氧基)乙醇的300ml丙酮溶液在-5℃-0℃下滴加到240ml Jones试剂(其制备是通过加入115ml浓硫酸和水使133.5g三氧化铬溶解，接着再加水至总体积为500ml)和1050ml丙酮的混合物中，并将混合物在相同温度下搅拌30分钟。之后，将150ml异丙醇加到混合物中，然后将其在室温下搅拌1小时，之后，将其过滤，并减压蒸发将滤液浓缩，加入碳酸氢钠水溶液调整pH值为3。混合物用乙酸乙酯萃取，并从萃取液中蒸发溶剂，得到24.9g(产率75％)的灰绿色油状的2-氯乙氧基乙酸。将气态氯化氢通过24.9g该酸的250ml乙醇溶液，并将混合物加热回流3小时。之后，减压蒸发将其浓缩。蒸馏得到29.2g(产率95％)无色油状的标题化合物，沸点96℃/14mmHg(1866pa)。

制备3

(S)-1，2，3，4，10，14b-六氢二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因3(a)(S)-(1，2，3，4，10，14b-六氢二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因-2-基)羧酸乙酯

将5.52g(S)-1，2，3，4，10，14b-六氢-2-甲基二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因(其制备如制备6所述)的30ml甲苯溶液，在80℃下，于10分钟内滴加到6.8g氯甲酸乙酯的50ml甲苯溶液中，并将混合物加热回流3小时。之后，过滤除去沉淀出的结晶，并减压蒸发除去滤液中的溶剂，得到6.57g(产率98％)淡黄色油状标题化合物。红外吸收光谱(CHCl₃)，ν_max cm^-1：1240，1435，1495，1600，1690，3010。[α]_D ²⁵＋286°(C＝1.0，甲醇)。3(b)(S)-1，2，3，4，10，14b-六氢二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因

将10.2g氢氧化钾的34ml水溶液加到6.54g(S)-(1，2，3，4，10，14b-六氢二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因-2-基)羧酸乙酯(其制备如上述步骤(a)所述)的85ml乙二醇溶液中，并将混合物加热回流16小时。之后，将混合物倒入冰-水中并用乙酸乙酯萃取。从萃取液中蒸发除去溶剂得到4.71g(产率93％)的无色晶体的标题化合物，熔点122-124℃。红外吸收光谱(KBr)，ν_max cm^-1：1489，2791，2899，3191。[α]_D ²⁵＋488°(C＝1.0，甲醇)。

制备4

(R)-1，2，3，4，10，14b-六氢二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因4(a) (R)-(1，2，3，4，10，14b-六氢二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因-2-基)羧酸乙酯

用类似制备3(a)中描述的方法，但用的是(R)-1，2，3，4，10，14b-六氢-2-甲基二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因，得到标题化合物，产率98％。红外吸收光谱(CHCl₃)，ν_max cm^-1：1240，1435，1495，1600，1690，3010。[α]_D ²⁵-255°(C＝1.0，甲醇)4(b)(R)-1，2，3，4，10，14b-六氢二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因

用类似制备3(b)中描述的方法，但用的是(R)-(1，2，3，4，10，14b-六氢二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因-2-基)羧酸乙酯，得到标题化合物，产率95％，熔点122-124℃。[α]_D ²⁵-486°(C＝1.0，甲醇)

制备5

(S)-1，2，3，4，10，14b-六氢二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因和(R)-1，2，3，4，10，14b-六氢二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因

将12.01g α-甲氧基-α-(三氟甲基)苯乙酰氯在15分钟内滴加到10.81g 1，2，3，4，10，14b-六氢二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因的外消旋体和8.77g三乙胺的90ml氯仿溶液中，同时搅拌并冰冷却。然后将混合物在0-5℃下搅拌1小时。之后，将水加到混合物中并用氯仿萃取。从萃取液中蒸发除去溶剂得到残余物。将残余物经过硅胶柱色谱法提纯，用1∶19(体积)乙酸乙酯和己烷的混合物洗脱，得到8.39g(产率42％)较小极性物质，为无色针状，熔点159-161℃，和9.06g(产率45％)较大极性物质，为无色棱晶，熔点224-227℃。对于较小极性物质：[α]_D ²⁵＋171°(C＝1.0，二甲基甲酰胺)。对于较大极性物质：[α]_D ²⁵-211°(C＝1.0，二甲基甲酰胺)。

将23.7ml 1.5M二异丁基氢化铝的甲苯溶液，在-60℃下，于40分钟内滴加到8.3g上述制备的较小极性物质的140ml甲苯溶液中，并将混合物在相同温度下搅拌1.5小时。之后，将饱和氯化铵水溶液加到混合物中，并将温度升至室温。过滤混合物，并用甲苯萃取滤液。减压蒸发除去萃取液中的溶剂，将残余物经过硅胶柱色谱法提纯，用1∶19(体积)甲醇和二氯甲烷的混合物洗脱，得到2.30g(产率52％)(S)-1，2，3，4，10，14b-六氢二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因，熔点128-130℃。[α]_D ²⁵＋504°(C＝1.0，二甲基甲酰胺)。

用上述方法，但用的是9.00g较大极性物质，得到3.12g(产率65％)(R)-1，2，3，4，10，14b-六氢二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因，熔点129-131℃。红外吸收光谱(KBr)，ν_max cm^-1：1489，2791，2898，3189。[α]_D ²⁵-483°(C＝1.0，二甲基甲酰胺)。

制备6

(R)-1，2，3，4，10，14b-六氢-2-甲基二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因和(S)-1，2，3，4，10，14b-六氢-2-甲基二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因

将10.8g二苯甲酰基-L-酒石酸的20ml甲醇溶液加到15g 1，2，3，4，10，14b-六氢-2-甲基二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因的外消旋体的180ml甲醇溶液中。过滤收集沉淀出的晶体，并干燥得到盐，熔点186℃(分解)。[α]_D ²⁵-266°(C＝1.0，二甲基甲酰胺)。

将全部盐悬浮在10％w/v的碳酸钾水溶液中，并用乙酸乙酯萃取。从萃取液中蒸发溶剂得到4.62g(产率31％)(R)-1，2，3，4，10，14b-六氢-2-甲基二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因。[α]_D ²⁵-457°(C＝1.0，甲醇)。

将10.8g二苯甲酰基-D-酒石酸的30ml甲醇溶液加到15g 1，2，3，4，10，14b-六氢-2-甲基二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因的外消旋体的270ml甲醇溶液中。过滤收集沉淀出的晶体，并干燥得到盐，熔点186℃(分解)。[α]_D ²⁵＋243°(C＝1.0，二甲基甲酰胺)。

将全部盐悬浮在10％w/v的碳酸钾水溶液中，并用乙酸乙酯萃取。从萃取液中蒸发溶剂得到4.79g(产率32％)(S)-1，2，3，4，10，14b-六氢-2-甲基二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因。[α]^D ₂₅＋469°(C＝1.0，甲醇)。

制备7

将2.66g二7酰基-L-酒石酸的20ml乙醇溶液加到5g 1，2，3，4，10，14b-六氢-2-甲基二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因外消旋体的180ml乙醇溶液中。过滤收集沉淀出的晶体，并干燥得到盐，熔点188-189℃(分解)。[α]_D ²⁵-274°(C＝1.0，二甲基甲酰胺)。

将全部盐从甲醇中重结晶，并将其悬浮在10％w/v碳酸钾水溶液中，然后用乙酸乙酯萃取。从萃取液中蒸发溶剂得到1.5g(产率30％)(R)-1，2，3，4，10，14b-六氢-2-甲基二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因。[α]_D ²⁵-477°(C＝1.0甲醇)。

将由上述盐的重结晶所得到的母液蒸发，然后用上述的碳酸钾处理残余物得到2.73g 1，2，3，4，10，14b-六氢-2-甲基二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因的(R)和(S)的混合物。将混合物和2.27g 1，2，3，4，10，14b-六氢-2-甲基二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因外消旋体合并，并溶在180ml乙醇中。将2.66g二乙酰基-D-酒石酸的20ml乙醇溶液加到上述溶液中，过滤收集沉淀出的晶体，并干燥得到盐，熔点189-190℃(分解)。[α]_D ²⁵＋250°(C＝1.0，二甲基甲酰胺)

用类似上述的方法，将全部盐从甲醇中重结晶，并用碳酸钾水溶液处理，得到1.65g(产率33％)(S)-1，2，3，4，10，14b-六氢-2-甲基二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因。[α]_D ²⁵＋467°(C＝1.0，甲醇)。

试验实施例1

对鼠的被动皮肤过敏反应(PCA)的抑制作用

根据Mota方法[I.Mota，Immunology，7，681-699(1964)]制备抗卵蛋白鼠的抗血清(256倍PCA滴度)，并用生理盐水稀释4倍。雄性SD鼠(5周大)用作试验动物组，每组4只。通过背部皮内注射0.05ml稀释的抗血清溶液使鼠致敏。注射后48小时，给鼠口服试验化合物的0.5％ w/v黄蓍胶水溶液的悬浮体。禁食一天，60分钟后，给鼠尾静脉注射含有0.4％w/v卵蛋白和1.0％w/v Evans Blue的5ml/Kg体重的生理盐水。最后一次注射后30分钟，且二氧化碳将鼠致死，并根据Harada方法[Harada等.，J.Pharm.Pharmac.，23，218-219(1971)]，测定从鼠背部真皮内部分渗出的Evans Blue。

用试验化合物处理的试验组得到的结果，通过与未给试验化合物的对照组所渗出的平均染料量比较，而计算测定的抑制率。

用下列公式计算抑制率：

抑制率(％)＝(1－B/A)×1000

A：对照组中染料渗出量

B：试验组中染料渗出量

结果如表4所示：

表4实施例化合物号盐剂量抑制率

(P.O.，mg/kg) (％)1 草酸盐 3.1 65

0.2 562 0.8 74

0.05 62

续表4实施例化合物号盐剂量抑制率

(P.O.，mg/kg) (％)

4 草酸盐 3.1 63

5 草酸盐 3.1 67

0.8 23

7 草酸盐 12.5 72

3.1 57

0.8 50

9 草酸盐 3.1 6310 草酸盐 3.1 5311 草酸盐 3.1 60

0.8 4916 - 3.1 63

0.8 4819 富马酸盐 0.2 61

0.05 5524 盐酸化物 3.1 74

0.05 4626 - 0.2 63

0.05 4427 盐酸化物 3.1 69

续表4实施例化合物号盐剂量抑制率

(P.O.，mg/kg) (％)31 盐酸化物 3.1 76

0.8 3259 富马酸盐 0.2 74

0.05 5965 水合物 0.4 58

0.05 45

现有技术 3.1 30

化合物D

现有技术

化合物F 3.1 52

现有技术

化合物G^*钠 3.1 28

^*(1，3，4，14b-四氢-2H，10H-吡嗪并[1，2-a]吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二吖庚因-2-基)乙酸钠。

现有技术化合物D和F在前面讨论现有技术时已被定义。

试验实施例2

对致敏的豚鼠的抗原诱导的支气管缩小的作用

所用试验动物是Hartley族雄性豚鼠(体重400-500g)。根据Morris方法[H.R.Morris；Br.J.Pharmac，67，179-184(1979)]，使这些动物致敏，每隔一周，每次用25mg卵蛋白(级别5，Sigma)，给豚鼠皮下和膜腹内注射两次。第二次注射后7天，动物禁食一天，然后置于卵蛋白(10mg/ml)气雾中。在6分钟内，所有动物表现出惊厥反应，由于气管收缩，表现出呼吸痛苦。

在卵蛋白激发前60分钟，给每个动物口服下列表5所示试验化合物之一。如果每个动物吸入6分钟内没有惊厥反应，那么认为该化合物是有效的。其结果如表5所示。

表5实施例化合物号盐剂量抑制率

(P.O.，mg/kg) (％)1 草酸盐 0.1 50

0.025 202 - 0.1 80

0.025 207 草酸盐 0.4 10016 - 0.4 100

0.1 6018 - 0.4 10019 富马酸盐 0.4 100

0.025 40

续表5实施例化合物号盐剂量抑制率

(P.O.，mg/kg) (％)

24 盐酸化物 0.4 100

0.1 80

26 - 0.4 80

59 富马酸盐 0.05 60

65 水合物 0.1 60

Claims

1.制备式(I)化合物或其药学上可接受的盐的方法，

其中：Q表示氮原子或式＝CH-基团；

R¹和R²相同或不同，各自表示氢原或卤原子；

R³表示：

具有2至6个碳原子的，并且至少具有一个取代基的被取代的烷基，该取代基选自羟基、卤原子、其中R⁵和R⁶的定义如下所述的-NR⁵R⁶基团、其中R⁴表示一个氢原子或表示具有1至4个碳原子的烷基的-COOR⁴基团、其中R⁵和R⁶的定义如下所述的-OCONR⁵R⁶基团；一个式[CH₂CH₂O]_nCH₂R⁸基团，式中n是由1至3的一个整数的R⁸表示羟甲基、其中R⁴的定义如上所述的式COOR⁴基团或其中R⁵和R⁶的定义如下所述的式-CONR⁵R⁶基团；式-E-O-G-COOR⁴基团，其中：E表示具有2至6个碳原子的亚烷基；G表示具有1至3个碳原子的亚烷基，以及R⁴的定义如上文所述；R⁵和R⁶相同或不同，各自表示：

氢原子；

具有1至4个碳原子的未被取代的烷基；

具有3至7个环碳原子的环烷基；

苯基；

苄基；

2-二甲基氨基乙基；或

2-[4-(对，对’-二氟二苯甲基)哌嗪基]乙基；

或者R⁵和R⁶与和它们所连接的氮原子一起表示吗啉代基或4-对-氯二苯甲基哌嗪基团；其条件是当Q是CH＝时，则R³不是被其中R⁵和R⁶各是C_1-4烷基的NR⁵R⁶基团取代的烷基或被其中R⁵和R⁶与和它们相连接的氮原子一起表示吗啉代基的NR⁵R⁶基团取代的烷基，该方法包括使式(II)化合物：

其中R¹，R²和Q的定义如上所述与式(III)化合物反应：

R³-X (III)

其中R³定义如上，X表示卤原子，然后，如果需要，将R³所表示的基团转化为R³定义中的任一其他基团。

2.按照权利要求1的方法，其中选择试剂和反应条件以制备Q表示式＝CH-基团的式(I)化合物或其盐。

3.按照权利要求1的方法，其中选择试剂和反应条件以制备R¹表示氢原子的式(I)化合物或其盐。

4.按照权利1的方法，其中选择试剂和反应条件以制备R²表示氢原子的式(I)化合物或其盐。

5.按照权利要求1的方法，其中选择试剂和反应条件以制备R³表示具有3至6个碳原子，并被羟基或式-COOR⁴基团所取代的烷基的式(I)化合物或其盐，其中R⁴的定义如权利要求1中所述。

6.按照权利要求1的方法，其中选择试剂和反应条件以制备R³表示式-CH₂CH₂-OCH₂CH₂OH或-CH₂CH₂OCH₂CH₂OCH₂CH₂OH的式(I)化合物或其盐。

7.按照权利要求1至5之任一方法，其中选择试剂和反应条件以制备其中R³表示一个其中的R⁷是羟基、卤原子或NR⁵R⁶基团的-CH₂-CH(OH)CH₂R⁷基团的式(I)化合物或其盐在-NR⁵R⁶基团中，R⁵和R⁶是相同的或不相同，而且各表示氢原子、具有1至4个碳原子的烷基、环戊基、环己基或苯基，或者R⁵和R⁶和它们相连的氮原子一起表示吗啉代基或4-对-氯二苯甲基-哌嗪基团。

8.按照权利要求1的方法，其中选择试剂和反应条件以制备式(I)化合物或其盐，其中：

Q表示＝CH-基团；

R¹表示氢原子；

R²表示氢原子或卤原子；以及

R³表示具有3至6个碳原子并被羟基或被其中R⁴表示氢原子或具有1至4个碳原子的烷基的COOR⁴其团取代的烷基。

9.按照权利要求1的方法，其中选择试剂和反应条件以制备式I化合物或其盐，其中：

Q表示＝CH-基团；

R¹表示氢原子；

R²表示氢原子或卤原子；以及

R³表示下式的基团：

-CH₂CH₂OCH₂OH或

10.按照权利要求1的方法，选择试剂和反应条件以制备式(I)化合物或其盐，其中：

Q表示＝CH-基团；

R¹表示氢原子；

R²表示氢原子或卤原子；以及

R³表示式-E-O-G-COOR⁴基团，其中

E表示具有2至6个碳原子的亚烷基；

G表示具有1至2个碳原子的亚烷基；以及

R⁴表示氢原子或具有1至4个碳原子的烷基。

11.按照权利要求1的方法，选择试剂和反应条件以制备式(I)化合物或其盐，其中：

Q表示＝CH-基团；

R¹表示氢原子；

R²表示氢原子或卤原子；以及

R³表示-CH₂CH(OH)-CH₂R⁷基团，其中R⁷表示羟基、卤素原子或-NR⁵R⁶基团其中：

R⁵和R⁶是相同的或不相同的并且各表示氢原子、具有1至4个碳原子的烷基、环戊基、环己基、或苯基，或者R⁵和R⁶和它们相连的氮原子一起表示吗啉代基或4-对氯二苯甲基哌啶基团。

12.按照权利要求1的方法，选择试剂和反应条件以制备式(I)化合物或其盐，其中R³表示具有3至6个碳原子的羟烷基。

13.按照权利要求1的方法，选择试剂和反应条件以制备式(I)化合物或其盐，其中R³表示具有3至5个碳原子并被-COOR⁴基团取代的烷基，其中R⁴表示氢原子或具有1至4个碳原子的烷基。

14.按照权利要求1的方法，选择试剂和反应条件以制备式(I)化合物或其盐，其中R³表示式-E-O-G-COOR⁴基团，其中：

E表示具有2至4个碳原子的亚烷基；

G表示具有1-2个碳原子的亚烷基；以及

R⁴表示氢原子或具有1至4个碳原子的烷基。

15.按照权利要求1的方法，选择试剂和反应条件以制备式(I)化合物或其盐，其中R²表示氢原子、氯原子或氟原子，而R³表示具有3至6个碳原子的羟烷基。

16.按照权利要求1的方法，选择试剂和反应条件以制备式(I)化合物或其盐，其中R³表示具有3或5个碳原子并被COOR⁴基团取代的被取代烷基，其中R⁴表示氢原子或具有1至4碳原子的烷基。

17.按照权利要求1的方法，选择试剂和反应条件以制备式(I)化合物或其盐，其中R³表示式-CH²CH²-O-CH₂COOR⁴基团，其中R⁴表示氢原子或具有1至4碳原子的烷基。

18.按照权利要求1的方法，选择试剂和反应条件的制备式(I)化合物或其盐，其中R³表示式-CH₂CH²-O-CH₂-CONR⁵R⁶的基团，其中：

R⁵和R⁶是相同的或不相同的，并且各自表示氢原子、具有1至4个碳原子的烷基、具有3至6个碳原子的环烷基、或苯基。

19.按照权利要求1的方法，其中选择试剂和反应条件以制备式(I)化合物或其盐，其中：

Q表示＝CH-基团；

R¹表示氢原子；

R²表示氢原子或卤原子；以及

R³表示具有3至6个碳原子的羟烷基。

20.化合按照权利要求1的方法，其中选择试剂和反应条件以制备式(I)化合物或其盐，其中：

Q表示＝CH-基团；

R¹表示氢原子；

R²表示氢原子或卤原子；以及

R³表示具有3或5个碳原子并被COOR⁴基团取代的烷基，其中R⁴表示氢原子或具有1至4个碳原子的烷基。

21.按照权利要求1的方法，其中选择试剂和反应条件以制备式(1)化合物或其盐，其中：

Q表示＝CH-基团；

R¹表示氢原子；

R²表示氢原子或卤原子；以及

R³表示式-CH₂CH₂-O-CH₂-COOR⁴基团，其中R⁴表示氢原子或具有1至4个碳原子的烷基。

23.化按照权利要求1的方法，其中选择试剂和反应条件以制备式(I)化合物或其盐，其中：

Q表示＝CH-其团；

R¹表示氢原子；

R²表示氢原子或卤原子；以及

R³表示式-CH₂CH₂-O-CH₂-CONR⁵R⁶基团，其中：

R⁵和R⁶是相同的或不相同的，而且各表示氢原子、具有1至4个碳原子的烷基、具有3至6个碳原子的环烷基、未被取代的苯基、至少具有一个取代基的被取代的苯基，该取代基选自甲基、甲氧基、氯和氟原子、未被取代的苄基或具有至少一个取代基的苄基，该取代基选自甲基、甲氧基、氯和氟原子。

24.按照权利要求1的方法，其中选择试剂和反应条件以制备以下化合物或其药学上可接受的盐：

4-(1，2，3，4，10，14b-六氢二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因-2-基)丁酸；

6-(1，2，3，4，10，14b-六氢二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因-2-基)己酸；

4-(1，2，3，4，10，14b-六氢二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因-2-基)丁酸乙酯；

6-(1，2，3，4，10，14b-六氢二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因-2-基)己酸乙酯；

2-(1，2，3，4，10，14b-六氢二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因-2-基)乙氧基乙酸；

2-(1，2，3，4，10，14b-六氢二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因-2-基)乙氧基乙酸乙酯；

2-(1，2，3，4，10，14b-六氢二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因-2-基)乙氧基乙酰胺；

α-[2-(1，2，3，4，10，14b-六氢二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因-2-基)乙氧基]-N，N-二丙基乙酰胺。