CN1024277C - 嘧啶衍生物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

通式I化合物和其药用酸性加成盐及水合物具有实用的免疫刺激性质，可用于治疗。
各基团定义如说明书所述。
通式I化合物可由通式II化合物2-巯基-4，6-二氨基嘧啶与通式III的一个二卤化合物(其中Y和Z是卤素)反应生成。

Description

本发明涉及新型稠合嘧啶衍生物及其制备方法，涉及包含这种衍生物和其制备过程中有用的新型中间产物的药物组合物及这种中间产物的制备方法。
在英国1，272，414号专利中介绍了噻唑并[3，2-a]嘧啶衍生物，据报导它们可作用于循环系统并具有镇定安神，利尿、抑制细胞生长，制菌，消炎和退热功效。
在日本东京80，64，591号专利中介绍了噻唑并[3，2-a]嘧啶二氧衍生物的免疫调节作用。
众所周知，预防传染病的基本目的之一是增强免疫预防功效和在众多的人口中形成同源免疫健康状况，具有促进免疫系统能力的化合物为此提供了有益的帮助。
提供具有改进的免疫刺激活性的新型缩合嘧啶衍生物是本发明的一个目的。
本发明内容之一是提供具有通式Ⅰ结构的新型缩合嘧啶衍生物及其药用酸加成盐，提供通式Ⅰ化合物的水合物或者其药用酸加成盐。
Figure 871059924_IMG8
（其中，
A代表-CH2-CH2-，-CH2-CH2-CH2-，
-CH2-CH2-CH2-CH2-或-CH＝CH-;
R4为氢，C1-4烷基或必要时取代的苯基;
r为0，1，2，3或4;
R1代表氢或C1-5链烷酰基;
R2代表氢，C1-5链烷酰基或者如通式（a）结构的基团
Figure 871059924_IMG9
其中
R代表氢，C1-4烷基，C2-4链烯基，苯基或苯基-C1-3烷基。
R3代表氢）
当R1、R2、R3均为氢时，通式Ⅰ化合物可存在两种互变异构形式，如图A所示。式中“A”，R4和r均如上所述。
Figure 871059924_IMG10
已经发现，新型通式Ⅰ化合物明显地增强了细胞免疫应答，具有免疫刺激功效，与所用疫苗没有任何配合禁忌。
术语“C1-4烷基”指的是直链或支链饱和脂肪族烃基（如，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基等）。R4为苯时必要时带有一个或多个相同或不同的取代基（如，卤素，硝基，低级烷基或低级烷氧基）。
术语“C1-5链酰基”指的是酸根，由1～5个碳原子的脂肪族羧酸派生而来（如，甲酰，乙酰，丙酰，丁酰等）。术语“C2-4链烯基”指的是含有一个烯属双链的直链或支链脂肪烃基团（如，乙烯基，烯丙基，甲代烯丙基等）。术语“苯基-C1-3烷基”可以是如苯甲基或β-苯基-乙基的基团。“A”代表1，2-亚乙基，1，3-亚丙基，1，4-亚丁基或乙烯基。
当A代表-CH2-CH2-或CH2-CH2-CH2-、R4代表氢或甲基，r为1、R1和R3代表氢、R2是氢或者是其中R为乙基之通式（a）所示的基团时，通式Ⅰ化合物及其药用酸加成盐具有特殊价值的药物性质。
特别优选的通式Ⅰ化合物的代表是如下衍生物及其药用酸加成盐：
7-氨基-5-亚氨基-2，3-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶;
8-氨基-6-亚氨基-3，4-二氢-2H，6H-嘧啶并[2，1-b][1，3]-噻嗪;
8-氨基-6-亚氨基-3-甲基-2H，6H-嘧啶并[2，1-b][1，3]噻嗪;
N-乙基-N′-（5-亚氨基-2，3-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-7-基）-硫脲。
通式Ⅰ化合物的药用酸加成盐可由无机或有机酸生成（如，象氢氯化物或氢溴化物的氢卤化物;碳酸盐，碳酸氢盐，硫酸盐，醋酸盐，延胡索酸盐，马来酸盐，柠檬酸盐，抗坏血酸盐等）。
本发明进一步提供通式Ⅰ化合物及其药用酸加成盐和它的水合物的制备方法，其中包括：
a）通式Ⅱ的一个2-巯基-4，6-二氨基-嘧啶衍生物（其中，R1，R2和R3均如上所述）与通式Ⅲ的一个二卤代化合物（其中Y代表卤素，以溴为佳;Z是卤素，以氯或溴为佳;A，R4和r均如上所述）反应;或者
b）通式Ⅱ的2-巯基-4，6-二氨基-嘧啶衍生物与通式Ⅲ的二卤代化合物反应，生成的通式Ⅳ化合物（其中A，R1，R2，R3，R4，Y和r均如上所述）分离后再环化;或者
Figure 871059924_IMG12
c）通式Ⅰ化合物，其中R1和/或R2代表氢，与通式Ⅴ羧酸（其中R5是氢或C1-4烷基）或其活性衍生物反应;或者
d）通式Ⅰ化合物，其中R2代表氢，与通式Ⅵ的异硫氰酸酯（其中R如上所述）反应;或者
e）通式Ⅶ化合物（其中A′代表-CH2-CH2-或-CH＝CH-，R4和r均如上所述）与分子式Ⅷ所示的丙二腈反应;
Figure 871059924_IMG13
如果需要的话，可将通式Ⅰ化合物转化为它的药用酸加成盐或者使通式Ⅰ的碱从其药用酸加成盐中游离出来，或者将通式Ⅰ化合物或其药用酸加成盐转化为水合物。
在方法a）中通式Ⅱ的2-巯基-4，6-二氨基嘧啶与通式Ⅲ的二卤代化合物反应，反应可在一惰性有机溶剂中进行。能用来作为反应介质的溶剂有：二烷基酰胺（如，二甲基甲酰胺），二烷基亚砜（以二甲基亚砜为佳），脂肪醇（如乙醇或异丙醇），氯代脂肪烃（如氯仿，四氯化碳，二氯甲烷），芳烃（如苯，甲苯，二甲苯），脂族醚（如，二乙基醚，四氢呋喃，二噁烷），脂族烃（如己烷或汽油），脂肪族酮（如丙酮或甲乙酮）或至少两种上述溶剂的混合物。尤以二甲基甲酰胺作溶剂为佳。反应可以在酸结合剂存在下进行。为此可使用碱金属碳酸盐（如碳酸钠或碳酸钾），碱金属碳酸氢盐（如碳酸氢钠或碳酸氢钾），碱金属氢氧化物（如氢氧化钠或氢氧化钾），碱土金属氢氧化物（如氢氧化钙）或叔胺（如，吡啶，三乙基胺或一其它三烷基胺）。尤以碳酸钠和碳酸钾作为酸结合剂为佳。
反应起始所用通式Ⅱ和Ⅲ所示化合物的摩尔量相等或通式Ⅲ二卤代化合物稍微过量0.1～0.5摩尔左右。
反应温度取决于起始物料的反应活性。通常为 室温至反应混合物的沸点之间，最好是在70℃左右。
通式Ⅰ化合物通常以酸加成盐的形式离析-以氢溴化物为佳-但其它药用酸加成盐也可形成。
方法b）中，通式Ⅱ的2-巯基-4，6-二氨基嘧啶与通式Ⅲ的二卤代化合物反应，由此生成的式Ⅳ化合物经分离后进行环化。反应可在一惰性有机溶剂中和酸结合剂存在下进行。惰性有机溶剂和酸结合剂可分别为有关方法a）的论述中所列举的那些物质。具有通式Ⅳ结构的中间产物在低于方法a）中所阐述的温度下生成。比较理想的反应温度为30-50℃，尤其是40℃左右。另一方面，方法b）的反应时间（通式Ⅳ化合物的生成闭环）比方法a）的反应时间要长。反应时间取决于所用原料的活性和温度，一般为10-20个小时左右。通式Ⅳ化合物的环化可在较高温度下完成，以约50℃至反应混合物沸点之间的某一温度较为理想。
反应混合物可以大体上按熟知的方法进行处理。
依照方法c），通式Ⅰ化合物，其中R1和/或R2代表氢，用通式Ⅴ结构的羧酸或其活性衍生物进行酰化。所用的活性酸衍生物最好是相应的酐、酰基卤或酯。可以大体上用熟知的方法进行酰化。如果酰化是借助酰基氯完成的，最好向反应混合物中加入酸结合剂。为此，可使用碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、碱金属氢氧化物或三乙基胺。若是用酸酐为酰化剂，那么其过量部分可起反应介质的作用;或者在惰性有机溶剂中进行酰化。如果使用游离的通式Ⅴ羧酸，则酰化最好在脱水剂（如二环己基碳二亚胺）的存在下进行。酰化通常在10℃至反应混合物沸点之间的某温度下进行，这要取决于原料的活性。
方法c）历程中是一个还是两个酰基被引入分子[即连结在嘧啶环上的氨基和/或亚氨基被酰化]要取决于酰化剂的用量。
按照方法d），通式Ⅰ化合物，其中R2代表氢，与通式Ⅵ的异硫氰酸酯反应生成另一个通式Ⅰ化合物，其中2代表通式（a）基团。反应可以在惰性有机溶剂中，于室温与反应混合物沸点之间某温度下进行。用一链烷醇（如，乙醇）作为反应介质比较理想。通式Ⅵ的异硫氰酸酯的用量，相对于通式Ⅰ的氨基化合物，在1-1.5摩尔当量之间。
按照本发明方法e），通式Ⅰ化合物（其中R1、R2和R3代表氢，A是-CH2CH2-或-CH＝CH-）由通式Ⅶ化合物与通式Ⅷ丙二腈反应生成。以使用方法a）中列举的除脂肪酮以外的那些溶剂作为反应介质为佳，尤其可取的是脂肪醇。反应最好是在碱性催化剂存在下进行。为此最好用碱金属醇盐（如，甲醇钠或乙醇钠），方法a）中列举的其它碱类也可使用。
作为原料的通式Ⅶ和Ⅷ的化合物以等摩尔量使用，或者通式Ⅷ丙二腈过量0.1～0.5摩尔。
反应可在室温与反应混合物沸点之间某一温度下进行，这要取决于所用原料的活性。
反应混合物用常用方法进行处理。
如此得到的通式Ⅰ化合物可用已知的常用方法转化成它的酸加成盐。为此，将通式Ⅰ化合物与相应的无机或有机酸在惰性有机溶剂中进行反应。
可用已知方法用碱处理所述酸加成盐，分离出通式Ⅰ化合物。
通式Ⅰ化合物和它的酸加成盐都能形成水合物，可通过向通式Ⅰ所示化合物或其酸加成盐中加水来得到或利用通式Ⅰ的无水化合物的吸湿性而自发形成。
本发明下一个内容是提供新的通式Ⅳ化合物中间产物及其酸加成盐。
（其中，
A代表-CH2-CH2-，-CH2-CH2-CH2-，
-CH2-CH2CH2CH2-或-CH＝CH-;
R4为氢，C1-4烷基或必要时取代的苯基;
r是0，1，2，3或4;
R1代表氢或C1-5链烷酰基;
R2代表氢，C1-5链烷酰基或者通式（a）基团，其中，
R代表氢，C1-4烷基，C2-4链烯基，苯基或苯基-C1-3烷基。
R3代表氢;
r代表卤素）。
本发明的另一内容是提供通式Ⅳ化合物及其盐的制备方法。其中包括：将通式Ⅱ（其中R1，R2和R3均如上所述）化合物2-巯基-4，6-二氨基-嘧啶与通式Ⅲ（其中Y代表卤素，以溴为佳;Z为卤素，以氯或溴为佳，A，R4和r均如上所 述）二卤代化合物进行反应，而且，如果需要，将得到的通式Ⅳ化合物转化成它的酸加成盐。
制成的新中间产物通式Ⅳ分离出来后，可象方法b）中描述的那样转化为通式Ⅰ化合物。
用作原料的2-巯基-4，6-二氨基-嘧啶是熟知的化合物，可通过改进的Traube一合成法制备[W.Traube，Ann.331，64（1904）]。
原料通式Ⅲ、Ⅴ、Ⅵ、Ⅶ和Ⅷ都是熟知的化合物和易得的商品。
通式Ⅰ化合物具有宝贵的免疫刺激性质。
免疫系统外因调节，即其机能亢进或机能不全的矫正，在过去的十年里基于对免疫过程更详细的认识从而被摆在最突出的地位。
从微生物意义上看，免疫是指对病原体（例如细菌，病毒，霉菌或寄生虫）或其毒性物质的生物预防。无论何时免疫态及其形成除遗传性质外也受环境生物作用的影响。免疫系统的细胞按严格限定的“分工”工作，那就是，一些细胞有能力识别外来物质（抗原），其它细胞产生抗体或变异为活性免疫体（immunocites），还发现一些细胞能协调和/或控制限定的细胞群间的关系。因此免疫还可用这样的事实来描述，即生物体识别外来物质并能通过被严格测定的细胞相互作用对它们产生免疫应答。
从预防接触传染性疾病的观点看，当一种“毒性减弱的”病原，被杀死的病原，或其毒素被生物体摄入时，那所谓的通过人工接种而建立的“自动免疫”的确十分重要。
免疫预防中所用疫苗的免疫原效果有很大不同。既使有某种疫苗能终身免疫，其中一些仅可维持1-2年的保护，而其中很大一部分疫苗仅免疫几个月。
在过去的十年里，改进或刺激免疫物质的认识和实际应用在有机生物体免疫缺陷矫正方面和仅具有弱免疫原作用的疫苗功效的增强上取得了可喜的成果和进步。
近来的发展在兽医学领域极为重要。在兽医学领域，发展大量牲畜免疫均匀性是为达到与该领域发展能力相应的家畜生产目标的基本要求之一。
在研究一定化合物免疫刺激功效的实验过程中发现通式Ⅰ化合物能对生物体细胞保护能力产生有益影响，适当应用该化合物能增加一些仅具有弱免疫原效应的疱疹病毒疫苗的免疫原效应（例如，用于Aujeszky病的疫苗）。
通过用鼠和猪进行典型试验得到的通式Ⅰ化合物有关免疫刺激作用的结果如表1和2所示。（表见文后）
注：分子包含在第一周，第三周和第四周中注射与试验化合物结合的疫苗的动物中挑选的样品数量，分母包含仅注射疫苗的动物数量;所有数值都以百分数表示。
表中符号：RCF＝免疫-丝球形成
CT＝胞毒反应
表中符号：见表1。
为了于玻璃试管内完成周围淋巴细胞的反应，可采用下列检测方法：
淋巴细胞的分离
Ficoll Paque用肝素作为抗凝血剂处理血样，然后由该血样中分离出了白细胞。将含有10%胎儿血清的Hauks溶液的细胞密度调节到106/ml。按照试验，在每个Leighton管里装入1.5ml上述细胞悬浮液，然后用抗原补体致活。
免疫丝球形成（RCF）
用Boiven抗原吸附经适当预处理的3%羊血红细胞溶液。将0.1ml如此处理的血红细胞加入Leighton管里，经16小时孵化后，用着色显微载片样品显微求算丝球一形成细胞的比率。
胞毒反应（CT）
试验在同种基因系统中进行。将0.1ml细胞密度为106/ml的淋巴细胞悬浮液加到羊血红细胞悬浮液中，用抗原使之敏化。胞毒容量值在溶血作用的基础上测定，之后进行16小时孵化，测定用Spekol仪器在540nm进行。反应量用与参照物的比值，以百分数表示。
表中数据说明，试验化合物对淋巴细胞的原始化无明显影响，但能增强细胞免疫反应效用，这可从免疫诱发期看出来，其中RCF值增加8-11%，CT值增加10-12%。
将通式Ⅰ化合物的功效与期刊“未来药物（1984，9，591）中标注为TEI-3096的化合物进行比较，其不同之处在于，后者只使T-抑制基因细胞活化，而通式Ⅰ化合物不仅增强了T-杀灭剂淋巴细胞的活性而且也增强了其它所谓淋巴-K细胞的活性，这点可从细胞免疫系统胞毒容量的增加上看出。
本发明的另一内容是提供药用组合物，该药用组合物至少含有一个通式Ⅰ化合物或其药用酸加成盐或通式Ⅰ的水合物或其盐作为活性成分，该活性组分与适当的惰性固态或液态药用载体进行混合。
本发明的药物组合物可用已被熟知的作用于免疫系统的组合物的制备方法制备。疫苗和通式Ⅰ化合物可在不同部位引入生物体。也可以通式Ⅰ化合物与疫苗结合的形式引入。
在后面的实施例里可以看到本发明更详细的内容。这些内容并不构成对本发明范围的限制。
通式Ⅰ化合物的每日剂量可在很大范围内变化。对猪而言，每日非肠道剂量一般为约0.1mg/kg到约30mg/kg，效果较好的剂量为约0.3-15mg/kg，尤其是约1-2mg/kg。比较好的方法是将活性成分与疫苗结合后再注入肌肉。以上所说剂量均以大量资料为依据，使用剂量也许会高于或低于上述二限制范围。
Ⅰ.通式Ⅳ化合物
实施例1
E-2-（2-溴-乙烯基）-硫代-4，6-二氨基-嘧啶
将14.2g（0.1摩尔）2-巯基-4，6-二氨基-嘧啶，20.4g（0.11摩尔）1，2-二溴乙烷（顺+反），200ml二甲基甲酰胺和13.8g（0.1摩尔）碳酸钾组成的混合物在45℃下搅拌17小时，然后将反应混合物倒入100ml水中。析出的晶体过滤出来后，用水洗涤，干燥，得到11.0g所期望的化合物，产率为44.5%。熔点：184-186℃。
C6H7BrN4S＝247.12
元素分析    计算值    实测值
C    29.16%    29.99%
H    2.85%    3.00%
N    22.67%    21.91%
S    12.97%    12.83%
Br-32.34% 32.32%
Ⅱ.通式Ⅰ化合物
实施例2
7-氨基-5-亚氨基-2，3-二氢-5H-嘧唑并[3，2-a]-嘧啶盐酸盐
将14.2g（0.1ml）2-巯基-4，6-二氨基-嘧啶，21.6g（0.115mol）溴代乙烷（1，2-二溴-乙烷），200ml二甲基甲酰胺和13.8g（0.1mol）碳酸钾组成的混合物，在70℃下搅拌5小时冷却后，将沉淀滤出，水洗并干燥。于是得到23.6g所期望的化合物，产率为95%。熔点：300℃以上。
C6H9BrN4S＝249.136
元素分析    计算值    实测值
C    28.93%    28.88%
H    3.64%    3.68%
N    22.49%    22.66%
S    12.87%    12.70%
Br-32.07% 32.08%
实施例3
8-氨基-6-亚氨基-3，4-二氢-2H，6H-嘧啶并[2，1-b]-[1，3]噻嗪氢溴化物
方法A
以类似例2的方法将14.2g（0.1mol）2-巯基-4，6-二氨基-嘧啶与23.2g（0.115mol）1，3-二溴-丙烷反应。象例2中所述那样处理反应混合物。于是得到23.7g所期望的化合物，产率为90%。
熔点：300℃以上。
C7H11BrN4S＝263.163
元素分析    计算值    实测值
C    31.95%    32.38%
H    4.21%    4.24%
N    21.29%    21.10%
S    12.18%    12.04%
Br-30.36% 30.76%
方法B
以类似例2的方法将14.2g（0.1mol）2-巯基-4，6-二氨基-嘧啶与15.8g（0.1mol）1，3-氯-溴-丙烷反应。象例2中所述那样处理反应混合物。于是得17.1g所期望的化合物，产率为65%，熔点：300℃以上。
C7H11BrN4S＝263.163
元素分析    计算值    实测值
C    31.95%    33.18%
H    4.21%    4.52%
N    21.29%    21.28%
S    12.18%    12.10%
Br-30.36% 30.85%
实施例4
7-氨基-2-苯基-5-亚氨基-2，3-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]噻啶氢溴化物
将14.2g（0.1mol）2-巯基-4，6-二氨基-嘧啶，30.4g（0.115mol）（1，2-二溴-乙基）-苯，200ml二甲基甲酰胺和13.8g（0.1mol）碳酸钾组成的混合物在45℃下搅拌6小时，然后冷却，将沉淀滤出，水洗并干燥。于是得到26.0g所期望的化合物，产率为80%，熔点：300℃以上。
C12H13BrN4S＝325.235
元素分析    计算值    实测值
C    44.32%    44.52%
H    4.02%    4.04%
N    17.22%    17.10%
S    9.85%    9.81%
Br-24.57% 25.05%
实施例5
8-氨基-6-亚氨基-3-甲基-2H，6H-嘧啶[2，1-b][1，3]-噻嗪-氢溴化物
以类似例2的方法将14.2g（0.1mol）2-巯基-4，6-二氨基-嘧啶与19.7g（0.115mol）2-甲基-1，3-氯-溴丙烷反应。象例2中所述那样处理反应混合物。于是得到18g所期望的化合物，产率为65%，熔点：300℃以上。
C8H13BrN4S＝277.19
元素分析    计算值    实测值
C    34.67%    34.68%
H    4.73%    4.80%
N    20.21%    19.96%
S    11.57%    11.40%
Br-28.83% 29.39%
实施例6
7-氨基-5-亚氨基-3-（或2-）甲基-2H，5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-氢溴化物
以类似例2的方法将14.2g（0.1mole）2-巯基-4，6-上氨基-嘧啶与23.2g（0.115mole）1，2-二溴-丙烷反应。象例2所述那样处理反应混合物。于是得到15.8g所期望的化合物，产率为60%。
熔点：300℃以上。
C7H11BrN4S＝263.163
元素分析    计算值    实测值
C    31.95%    32.50%
H    4.21%    4.47%
N    21.29%    21.24%
S    12.18%    11.97%
Br-30.36% 30.79%
实施例7
N-乙基-N′-（5-亚氨基-2，3-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-7-基）-硫脲-氢氯化物
向26.5g（0.1mole）7-氨基-5-亚氨基-2，3-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-碳酸氢盐二水合物和140ml乙醇的悬浮液中加入11.3g（0.13mole）异硫氰酸乙酯。加热至沸腾状态并维持90分钟，然后冷却，将沉淀滤出来再用乙醇洗涤并干燥。于是得到23gN-乙基-N′-（5-亚氨基-2，3-二氢-5H-噻唑-[3，2-a]嘧啶-7-基）-硫脲，产率为90%。
将12.8g（0.05mole）上述碱溶于80ml丙酮里，加入包含等摩尔量氯化氢的乙醇。在室温下将反应混合物搅拌一小时，过滤，用丙酮洗涤并干燥。于是得到14.6g所期望的化合物（盐），产率100%，熔点：360℃以上。
C9H14ClN5S2＝291.826
元素分析    计算值    实测值
C    37.04%    37.88%
H    4.83%    4.93%
N    24.00%    23.70%
S    21.97%    21.95%
CI    12.15%    12.10%
实施例8
7-氨基-5-亚氨基-2，3-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]-嘧啶-碳酸氢盐-二水合物
往224g碳酸氢钠和2500ml水组成的溶液中加入24.9g（0.1mole）7-氨基-5-亚氨基-2，3-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-氢溴化物，室温下搅拌8小时，过滤，水洗并干燥，于是得到17.2g 所期望的化合物，产率75%。熔点：146-148℃。
C7H13N4O5S＝265.266
元素分析    计算值    实测值
C    31.70%    32.68%
H    4.94%    4.70%
N    21.12%    20.69%
S    12.09%    12.18%
实施例9
8-氨基-6-亚氨基-3，4-二氢-2H，6H-嘧啶并[2，1-6]-噻嗪-碳酸氢盐二水合物
以类似例8的方法处理26.3g（0.1mole）8-氨基-6-亚氨基-3，4-二氢-2H，6H-嘧啶并[2，1-b]噻嗪氢溴化物，于是得到17g所期望的化合物，产率70%，熔点：196-198℃。
C8H15N4O5S＝279.293
元素分析    计算值    实测值
C    34.40%    35.65%
H    5.41%    5.52%
N    20.06%    19.57%
S    11.48%    11.32%
实施例10
7-氨基-5-亚氨基-2，3-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶双乙酸盐
将5.3g（0.02mole）7-氨基-5-亚氨基-2，3-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-碳酸氢盐二水合物加入30ml醋酸中搅拌6小时。蒸发，将剩余晶体悬浮于乙醇中，然后过滤并使之干燥。于是得到3.6g所期望的化合物，产率为59.5%，熔点：158-160℃。
C11H18N4O4S＝320.351
元素分析    计算值    实测值
C    43.70%    43.68%
H    6.00%    5.97%
N    18.53%    18.17%
S    10.60%    10.56%
实施例11
7-氨基-5-亚氨基-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-氢溴化物水合物
将12.35g（0.05mole）E-2-（2-溴-乙烯基）-硫代-4，6-二氨基-嘧啶和50ml二甲基甲酰胺组成的溶液在150℃下搅拌20分钟。然后冷却至0℃，将沉淀滤出，用异丙醇洗涤，干燥。于是得到9.5g所期望的化合物，产率72%，熔点：300℃以上。
C6H9BrN4OS＝265.135
元素分析    计算值    实测值
C    27.18%    27.27%
H    3.42%    3.31%
N    21.18%    20.32%
S    12.09%    11.75%
Br-30.14% 30.84%
实施例12
7-乙酰氨基-5-乙酰亚氨基-2，3-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-氢氯化物
将26.5g（0.1mole）7-氨基-5-亚氨基-2，3-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-碳酸氢盐二水合物和260ml乙酐组成的混合物回流1小时，然后冷却，滤出沉淀物。于是得到17.7g    7-乙酰氨基-5-乙酰亚氨基-2，3-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶，产率70%。
取上面的碱12.6g（0.05mole）溶于210ml乙酸乙酯中，加入含有一等摩尔量氯化氢的异丙醇。室温下搅拌1小时，过滤，用乙酸乙酯洗涤并干燥，于是得到13.0g所期望的盐，产率90%。
熔点：300℃以上。
C10H13ClN4O2S＝288.752
元素分析    计算值    实测值
C    41.59%    42.22%
H    5.54%    4.60%
N    19.40%    19.25%
S    11.10%    10.96%
Cl-12.28% 12.42%
实施例13
7-氨基-5-亚氨基-2，3-二氢-5H-噻唑并 [3，2-a]嘧啶-氢溴化物
使10.21g（0.1mole）2-氨基-噻唑啉，6.61g（0.1mole）丙二腈，10.12g（0.1mole）三甲胺和125ml乙醇组成的混合物在室温下反应2天，然后在冰-水冷却条件下澄清反应混合液并用48%的溴化氢将其pH值调节到6。于是得到18g所期望的化合物，产率72%，熔点：300℃以上。
C4H9BrN4S＝249.136
元素分析    计算值    实测值
C    28.93%    29.23%
H    3.64%    3.70%
N    22.49%    22.46%
S    12.87%    12.85%
Br-32.07% 32.30%
实施例14
7-氨基-5-亚氨基-2，3-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]-嘧啶
使10.21g（0.1mole）2-氨基-噻唑啉，6.61g（0.1mole）丙二腈和200ml二甲基甲酰胺混合物在155℃下反应20分钟。然后冷却至室温，澄清，蒸发。用乙腈将油状剩余物结晶并过滤。于是得到5.1g所期望的化合物，产率30%，熔点：300℃以上。
C6H8B4S＝168.218
元素分析    计算值    实测值
C    42.84%    42.81%
H    4.79%    4.69%
N    33.31%    33.29%
S    19.06%    19.03%
实施例15
9-氨基-7-亚氨基-2，3，4，5-四氢-7H-thiazepino[1，3][3，2-a]嘧啶-氢溴化物
将14.2g（0.1mole）2-巯基-4，6-二氨基嘧啶24.8g（0.15mole）1，4-二溴丁烷，200ml二甲基甲酰胺和13.8g（0.1mole）碳酸钾的混合物在80℃搅拌11小时，滤除无机盐沉淀物，澄清反应混合液，蒸发并冷却至10℃。将沉淀产物过滤，用异丙醇洗涤并干燥。于是得到23.3g所期望的化合物，产率84%。如果必要，可用10倍的50%的酒精将产品重结晶。熔点：283-284℃。
C8H13BrN4S＝277.19
元素分析    计算值    实测值
C    34.66%    34.65%
H    4.73%    4.76%
N    20.21%    19.58%
S    11.57%    11.35%
Br-28.83% 28.19%
实施例16
N-烯丙基-N′-（5-亚氨基-2，3-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-7-基）-硫脲
将26.5g（0.1mole）7-氨基-5-亚氨基-2，3-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-碳酸氢盐-二水合物，和14.87g（0.15mole）异硫氰酸烯丙酯在200ml乙醇中组成的混合物加热至沸腾1个半小时。反应趋于完全时，将其冷却至10℃，滤出产品，用冷的乙醇洗涤并干燥。于是得到25.75g所期望的化合物，产率96.32%。当用420ml    4∶1的二甲基甲酰胺和水的混合物对产品重结晶后，可得到21.4g产品，熔点：225-226℃。
C10H13N5S2＝267.38
元素分析    计算值    实测值
C    44.92%    45.70%
H    4.90%    5.10%
N    26.19%    26.25%
S    23.98%    23.30%
在10℃和不断搅拌下，向由13.37g（0.05mole）上面的碱在100ml异丙醇中组成的悬浮液里滴加含有一等摩尔量的氯化氢的异丙醇混合物。在此温度下搅拌2小时，过滤，用冷的异丙醇洗涤并干燥。于是得到15.19g目的化合物的氢氯化物，产率100%，熔点：186-187℃
C10H14ClN5S2＝303.84
元素分析    计算值    实测值
C    39.53%    39.47%
H    4.64%    4.58%
N    23.05%    22.95%
S    21.11%    21.15%
Cl-11.67 11.70
实施例17
N-苯基-N′-（5-亚氨基-2，3-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-7-基）-硫脲
将26.5g（0.1mole）7-氨基-5-亚氨基-2，3-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-碳酸氢盐-二水合物和20.3g（0.15mole）异硫氰酸苯酯如例16中所述那样反应35分钟。处理后，得到30g所期望的化合物，产率98.88%。若有必要，产品可用乙醇进行重结晶。熔点：209-210℃。
C13H13N5S2＝303.413
元素分析    计算值    实测值
C    51.46%    51.37%
H    4.32%    4.41%
N    23.08%    22.29%
S    21.14%    21.04%
取15.17g（0.05mole）上面的碱，按例16所述的那样得到它的氢氯化物。产率16.99g（100%）。熔点：178-179℃
C13H14ClN5S2＝339.913
元素分析    计算值    实测值
C    45.94%    45.89%
H    4.15%    4.10%
N    20.60%    20.57%
S    18.87%    18.85%
CI-10.43% 10.39%
实施例18
N-苄基-N′-（5-亚氨基-2，3-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-7-基）-硫脲
将26.5g（0.1mole）7-氨基-5-亚氨基-2，3-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-碳酸氢盐-二水合物和22.4g（0.15mole）异氰酸烯丙酯如例16中所述的那样进行反应。处理后得到31.2g所期望的化合物，产率98.8%。如果有必要，产品可用乙醇重结晶。熔点：210-211℃。
C14H15N5S2＝317.440
元素分析    计算值    实测值
C    52.97%    52.63%
H    4.77%    4.65%
N    22.06%    21.27%
S    20.20%    20.17%
取15.87g（0.05mole）上面的碱如例16所述的那样得到它的氢氯化物，产率17.69g（100%），熔点：201-202℃。
C14H16ClN5S2＝353.898
元素分析    计算值    实测值
C    47.52%    47.48%
N    4.56%    4.53%
N    19.79%    19.74%
S    18.12%    17.94%
Cl-10.02% 9.97%
实施例19
N-烯丙基-N′-（6-亚氨基-3，4-二氢-2H，6H-嘧啶并[2，1-b][1，3]噻嗪-8-基）-硫脲
将27.9g（0.1mole）8-氨基-6-亚氨基-3，4-二氢-2H，6H-嘧啶并[2，1-b][1，3]噻嗪-碳酸氢盐-二水合物和14.87g（0.15mol）异硫氰酸烯丙酯的混合物象例14中所述的那样进行反应。反应混合物经过处理后，便得到28.0g所期望的化合物，产率99.5%。如果有必要，产品可用乙醇重结晶。熔点：196-197℃。
C11H15N5S＝281.407
元素分析    计算值    实测值
C    46.95%    47.39%
H    5.37%    5.41%
N    24.89%    24.70%
S    22.79%    22.69%
取14.07g（0.05mole）上面的碱，按例16中所述的那样便得到它的氢氯化物。产量15.8g（100%）。熔点：175-176℃
C11H16ClN5S2＝317.907
元素分析    计算值    实测值
C    41.56%    41.52%
H    5.07%    4.95%
N    22.03%    21.97%
S    20.17%    19.98%
Cl-11.15% 11.21%
实施例20
N-苯基-N′-（6-亚氨基-3，4-二氢-2H，6H-嘧啶并[2，1-b][1，3]噻嗪-8-基）-硫脲
将27.9g（0.1mole）8-氨基-6-亚氨基-3，4-二氢-2H，6H-嘧啶并[2，1-b][1，3]噻嗪-碳酸氢盐-二水合物和20.3g（0.15mole）异硫氰酸苯酯的混合物象例16中所述那样反应2小时。反应混合物经过处理后得到31.68g所期望的化合物，产率99.81%。熔点：215-216℃。
C14H15N5S2＝317.44
元素分析    计算值    实测值
C    52.97%    51.68%
H    4.76%    4.67%
N    22.06%    21.57%
S    20.20%    20.23%
按例16中所述的那样将15.87g（0.05mole）上面的碱转化为它的氢氯化物。产量17.60g（100%）。熔点：157-158℃
C14H16ClN5S2＝353.898
元素分析    计算值    实测值
C    47.52%    47.85%
H    4.56%    4.59%
N    19.79%    19.63%
S    18.12%    17.98%
Cl    10.02%    9.89%
实施例21
N-苯基-N′-（6-亚氨基-3，4-二氢-2H，6H-嘧啶并[2，1-b][1，3]噻嗪-8-基）-硫脲
将27.9g（0.1mole）8-氨基-6-亚氨基-3，4-二氢-2H，6H-嘧啶并[2，1-b][1，3]噻嗪-碳酸氢盐-二水合物和22.4g（0.15mole）异硫氰酸苄酯的混合物象例16中所述那样反应2小时。反应混合物经过处理后便得到32.98g所期望的化合物，产率99.5%。如有必要，产品可用乙醇重结晶。熔点：210-211℃。
C15H17N5S2＝331.466
元素分析    计算值    实测值
C    54.35%    54.28%
H    5.17%    5.07%
N    21.13%    20.98%
S    19.35%    19.22%
将16.57g（0.05mole）上面的碱转化为氢氯化物。产量18.35g（100%）。熔点：189-190℃
C15H18ClN5S2＝367.924
元素分析    计算值    实测值
C    48.97%    48.67%
H    4.93%    5.03%
N    19.03%    18.97%
S    17.43%    16.93%
Cl-9.64% 9.43%
表1
用田鼠进行典型试验
试验化合物    牲畜
免苗    RCF    CT
0.1毫克/田鼠    编号
实施例2    AY.att    80    6-20/4-12    18-8/8-6
AY.inact    80    3-17/3-9    7-16/6-8
实施例5    AY.att    50    5-15/5-10    8-5/7-4
实施例7    AY.att    50    7-21/5-11    18-10/7-4
实施例3 B19160 12-23/6-12 21-6/9-6
实施例12    AY.att    50    4-20/3-10    14-6/6-4
表2
用猪进行典型试验
试验    牲畜
免苗    RCF    CT
化合物    编号
实施例2    减毒    10    14-24/6-14    18-13/5-11
5毫克/猪    不活泼    10    5-26/4-15    5-21/4-11

Claims (17)

1、通式Ⅰ的稠合嘧啶衍生物及其药用酸加成盐和通式Ⅰ的化合物的水合物及其药用酸加成盐的制备方法，
Figure 871059924_IMG3
其中
A代表-CH2-CH2，-CH2-CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2-CH2-；
R4代表氢，C1-4烷基或苯基；
r为1；
R1代表氢；
R2代表氢；
R3代表氢；
该方法包括：
a)将通式Ⅱ的2-巯基-4，6-二氨基嘧啶衍生物
Figure 871059924_IMG4
(其中R1，R2和R3如上述)与通式Ⅲ的二卤化合物反应
Figure 871059924_IMG5
(其中Y代表卤素，Z代表卤素，而A，R4和r如上述)；或
b)将上述通式Ⅱ的2-巯基-4，6-二氨基嘧啶衍生物与上述通式Ⅲ的二卤化合物反应生成通式Ⅳ的化合物，将其分离后再环化
(其中A，R1，R2，R3，R4，Y和r如上述)；或
c)将通式Ⅶ的化合物
Figure 871059924_IMG7
(其中A′代表-CH2-CH2-，而R4和r如上述)与通式Ⅷ的丙二腈反应
并且必要时将通式Ⅰ的化合物转化为其药用酸加成盐或从其药用酸加成盐分离出通式Ⅰ的碱或将通式Ⅰ的化合物或其药用酸加成盐转化为水合物。
2、权利要求1的方式a）的方法，其中包括将通式Ⅱ和Ⅲ化合物在酸结合剂存在下进行反应。
3、权利要求2的方法，其中包括使用碱金属碳酸盐，碱金属碳酸氢盐，碱金属氢氧化物，碱土金属氢氧化物或叔胺作为酸结合剂。
4、权利要求3的方法，其中包括用碳酸钾或碳酸钠作为酸结合剂。
5、权利要求1方式a）和2至4中任一项的方法，其中包括在惰性有机溶剂中进行反应。
6、权利要求5的方法，其中包括使用二烷基酰胺，二烷基亚砜，脂肪醇，氯代脂肪醇，芳烃，脂肪醚，脂肪烃，脂肪酮或两种或者多种上述溶剂的混合物作为溶剂。
7、权利要求6的方法，其中包括使用二甲基甲酰胺作为溶剂。
8、权利要求1方式a）和2至4中任一项的方法，其中包括在室温与反应混合物沸点之间的某一温度下进行反应。
9、权利要求1方式b）的方法，其中包括将通式Ⅱ和Ⅲ的化合物在酸结合剂存在下进行反应。
10、权利要求9的方法，其中包括使用碱金属碳酸盐，碱金属碳酸氢盐，碱金属氢氧化物，碱土金属氢氧化物或叔胺作为酸结合剂。
11、权利要求10的方法，其中包括用碳酸钾或碳酸钠作为酸结合剂。
12、权利要求1方式b）和9至11中任一项的方法，其中包括在惰性有机溶剂中进行反应。
13、权利要求12的方法，其中包括使用二烷基酰胺，二烷基亚砜，脂肪醇，氯代脂肪醇，芳烃，脂肪醚，脂肪烃，脂肪酮或两种或者多种上述溶剂的混合物作为溶剂。
14、权利要求13的方法，其中包括使用二甲基甲酰胺作为溶剂。
15、权利要求1方式b）和9-11中任一项的方法，其中包括在微热条件下生成通式（Ⅳ）的化合物。
16、权利要求15的方法，其中包括采用30至50℃之间的某一温度。
17、权利要求16的方法，其中包括采用40至45℃之间的某一温度。
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