CN87105992A - 嘧啶衍生物 - Google Patents
嘧啶衍生物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN87105992A CN87105992A CN87105992.4A CN87105992A CN87105992A CN 87105992 A CN87105992 A CN 87105992A CN 87105992 A CN87105992 A CN 87105992A CN 87105992 A CN87105992 A CN 87105992A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- general formula
- compound
- acid
- salt
- hydrogen
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 229940083082 pyrimidine derivative acting on arteriolar smooth muscle Drugs 0.000 title claims description 8
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 title claims description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 69
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 51
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 38
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 12
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 47
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 45
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 45
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 33
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 20
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 20
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 19
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 19
- -1 4Be hydrogen Chemical class 0.000 claims description 18
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 12
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 11
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 10
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 9
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 8
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 claims description 8
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 7
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 6
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 5
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 5
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims description 5
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims description 5
- CUONGYYJJVDODC-UHFFFAOYSA-N malononitrile Chemical compound N#CCC#N CUONGYYJJVDODC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- NTYABNDBNKVWOO-UHFFFAOYSA-N 2h-1,3-thiazine Chemical compound C1SC=CC=N1 NTYABNDBNKVWOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N dihydroxyacetone Chemical compound OCC(=O)CO RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 4
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 claims description 4
- ATTZFSUZZUNHBP-UHFFFAOYSA-N Piperonyl sulfoxide Chemical compound CCCCCCCCS(=O)C(C)CC1=CC=C2OCOC2=C1 ATTZFSUZZUNHBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 claims description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 3
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims 8
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims 8
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 claims 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims 1
- 208000030208 low-grade fever Diseases 0.000 claims 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 claims 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims 1
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 abstract description 6
- QCAWOHUJKPKOMD-UHFFFAOYSA-N 4,6-diamino-1h-pyrimidine-2-thione Chemical compound NC1=CC(N)=NC(S)=N1 QCAWOHUJKPKOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 abstract 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 abstract 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 13
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 12
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 8
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 6
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 5
- BATMYWDOUUWCJE-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-1-ium;bromide Chemical compound Br.C1=CN=CN=C1 BATMYWDOUUWCJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 4
- ZOJBYZNEUISWFT-UHFFFAOYSA-N allyl isothiocyanate Chemical compound C=CCN=C=S ZOJBYZNEUISWFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 4
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 4
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 4
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 4
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 4
- 239000002574 poison Substances 0.000 description 4
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 3
- 230000000527 lymphocytic effect Effects 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 1-bromopropane Chemical compound CCCBr CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AGIJRRREJXSQJR-UHFFFAOYSA-N 2h-thiazine Chemical compound N1SC=CC=C1 AGIJRRREJXSQJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZOAIFGNOVKGWNH-UHFFFAOYSA-N 4-quinolin-2-yl-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound S1C(N)=NC(C=2N=C3C=CC=CC3=CC=2)=C1 ZOAIFGNOVKGWNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001388119 Anisotremus surinamensis Species 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MFESCIUQSIBMSM-UHFFFAOYSA-N I-BCP Chemical compound ClCCCBr MFESCIUQSIBMSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 2
- 230000012447 hatching Effects 0.000 description 2
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 description 2
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- QKFJKGMPGYROCL-UHFFFAOYSA-N phenyl isothiocyanate Chemical compound S=C=NC1=CC=CC=C1 QKFJKGMPGYROCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 2
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBHKUYDODJZBGQ-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane;pyrimidine Chemical class C1COCO1.C1=CN=CN=C1 UBHKUYDODJZBGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULTHEAFYOOPTTB-UHFFFAOYSA-N 1,4-dibromobutane Chemical compound BrCCCCBr ULTHEAFYOOPTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKGNMRKOGWTADH-UHFFFAOYSA-N 1,4-dihydropyrimidine Chemical compound C1C=CNC=N1 OKGNMRKOGWTADH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJNZXLAFIPKXIG-UHFFFAOYSA-N 2-Chlorobenzylidenemalononitrile Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C=C(C#N)C#N JJNZXLAFIPKXIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKNTUAWLGAGFEL-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2,5-dihydro-1,3-thiazole Chemical compound CC1SCC=N1 GKNTUAWLGAGFEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AIDLAEPHWROGFI-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzene-1,3-dicarboxylic acid Chemical compound CC1=C(C(O)=O)C=CC=C1C(O)=O AIDLAEPHWROGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- ZVUPZOCDOUTPAT-UHFFFAOYSA-N 2H-1,3-thiazin-3-ium bromide Chemical compound [Br-].S1C[NH+]=CC=C1 ZVUPZOCDOUTPAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXPYJKQHOTYYGY-UHFFFAOYSA-N 4,6-diaminopyrimidine-2-sulfonic acid Chemical compound NC1=CC(N)=NC(S(O)(=O)=O)=N1 GXPYJKQHOTYYGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSKVYHYMQQQAFS-UHFFFAOYSA-N 6-[(4-chlorophenyl)methyl]-2,3-dihydro-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidine-5,7-dione Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1CC1C(=O)N2CCSC2=NC1=O QSKVYHYMQQQAFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FUBNDCRMXSJMPX-UHFFFAOYSA-N C(C)(=O)O.C(C)(=O)O.N1=CN=CC=C1 Chemical compound C(C)(=O)O.C(C)(=O)O.N1=CN=CC=C1 FUBNDCRMXSJMPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124841 Herpesvirus vaccine Drugs 0.000 description 1
- 241001597008 Nomeidae Species 0.000 description 1
- 235000003140 Panax quinquefolius Nutrition 0.000 description 1
- 240000005373 Panax quinquefolius Species 0.000 description 1
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003673 Traube synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 125000003289 ascorbyl group Chemical class [H]O[C@@]([H])(C([H])([H])O*)[C@@]1([H])OC(=O)C(O*)=C1O* 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 125000005998 bromoethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001914 calming effect Effects 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000020411 cell activation Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000008614 cellular interaction Effects 0.000 description 1
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- WQPDQJCBHQPNCZ-UHFFFAOYSA-N cyclohexa-2,4-dien-1-one Chemical compound O=C1CC=CC=C1 WQPDQJCBHQPNCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 230000035619 diuresis Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- WUDNUHPRLBTKOJ-UHFFFAOYSA-N ethyl isocyanate Chemical compound CCN=C=O WUDNUHPRLBTKOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 239000012997 ficoll-paque Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000002949 hemolytic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000037189 immune system physiology Effects 0.000 description 1
- 230000007365 immunoregulation Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 1
- GRHBQAYDJPGGLF-UHFFFAOYSA-N isothiocyanic acid Chemical compound N=C=S GRHBQAYDJPGGLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229910044991 metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N phenyl isocyanate Chemical compound O=C=NC1=CC=CC=C1 DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 208000009305 pseudorabies Diseases 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDXKTTNFXPPXJY-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-1-ium;chloride Chemical compound Cl.C1=CN=CN=C1 IDXKTTNFXPPXJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJXQPZWIHJMPQQ-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-2-amine Chemical compound NC1=NC=CC=N1 LJXQPZWIHJMPQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000012797 qualification Methods 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M sodium docusate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)COC(=O)CC(S([O-])(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 231100000167 toxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/48—Two nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Abstract
通式I化合物和其药用酸性加成盐及水合物具有实用的免疫刺激性质，可用于治疗。各基团定义如说明书所述。
通式I化合物可由通式II化合物2-氢硫基-4，6-二氨基嘧啶与通式III的一个二卤化合物(其中Y和Z是卤素)反应生成。
Description
本发明涉及新型缩合嘧啶衍生物及其制备方法，涉及包含这种衍生物和其制备过程中有用的新型中间产物的药物组合物及这种中间产物的制备方法。
在英国1，272，414号专利中介绍了噻唑并〔3，2-a〕嘧啶衍生物，据报导它们可作用于循环系统并具有镇定安神，利尿、抑制细胞生长，制菌，消炎和退热功效。
在日本东京80，64，591号专利中介绍了噻唑并〔3，2-a〕嘧啶二氧衍生物的免疫调节作用。
众所周知，预防传染病的基本目的之一是增强免疫预防功效和在众多的人口中形成同源免疫健康状况，具有促进免疫系统能力的化合物为此提供了有益的帮助。
提供具有改进的免疫刺激活性的新型缩合嘧啶衍生物是本发明的一个目的。
本发明内容之一是提供具有通式Ⅰ结构的新型缩合嘧啶衍生物及其药用酸加成盐，提供通式Ⅰ化合物的水合物或者其药用酸加成盐。
（其中，
A 代表-CH2-CH2-，-CH2-CH2-CH2-，
-CH2-CH2-CH2-CH2-或-CH＝CH-;
R4为氢，C1-4烷基或任意取代的苯基;
r 为0，1，2，3或4;
R1代表氢或C1-5链烷酰基;
R2代表氢，C1-5链烷酰基或者如通式（a）结构的基团
其中
R 代表氢，C1-4烷基，
链烯基，苯基或苯基-C1-3烷基。
R3代表氢）
当R1、R2、R3均为氢时，通式Ⅰ化合物可存在两种互变异构形式，如图A所示。式中“A”，R4和r均如上所述。
已经发现，新型通式Ⅰ化合物明显地增强了细胞免疫应答，具有免疫刺激功效，与所用疫苗没有任何配合禁忌。
术语“C1-4烷基”指的是直链或支链饱和脂肪族烃基（如，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基等）。R4为苯时可任意带有一个或多个相同或不同的取代基（如，卤素，硝基，低级烷基或低级烷氧基）。
术语“C1-5链酰基”指的是酸根，由1～5个碳原子的脂肪族羧酸派生而来（如，甲酰，乙酰，丙酰，丁酰等）。术语“C2-4链烯基”指的是含有一个烯属双链的直链或支链脂肪烃基团（如，乙烯基，烯丙基，甲代烯丙基等）。术语“苯基-C1-3烷基”可以是如苯甲基或β-苯基-乙基的基团。“A”代表1，2-亚乙基，1，3-亚丙基，1，4-亚丁基或乙烯基。
当A代表-CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2-、R4代表氢或甲基，r为1、R1和R3代表氢、R2是氢或者是其中R为乙基之通式（a）所示的基团时，通式Ⅰ化合物及其药用酸加成盐具有特殊价值的药用酸加成盐具有特殊价值的药物性质。
特别优选的通式Ⅰ化合物的代表是如下衍生物及其药用酸加成盐：
7-氨基-5-亚氨基-2，3-二氢-5H-噻唑并〔3，2-a〕嘧啶;
8-氨基-6-亚氨基-3，4-二氢-2H，6H-嘧啶并〔2，1-b〕〔1，3〕-噻嗪;
8-氨基-6-亚氨基-3-甲基-2H，6H-嘧啶并〔2，1-b〕〔1，3〕噻嗪;
N-乙基-N′-（5-亚氨基-2，3-二氢-5H-噻唑并〔3，2-a〕嘧啶-7-基）-硫脲。
通式Ⅰ化合物的药用酸加成盐可由无机或有机酸生成（如，象氢氯化物或氢溴化物的氢卤化物;碳酸盐，碳酸氢盐，硫酸盐，醋酸盐，延胡索酸盐，马来酸盐，柠檬酸盐，抗坏血酸盐等）。
本发明进一步提供通式Ⅰ化合物及其药用酸加成药和它的水合物的制备方法，其中包括：
a）通式Ⅱ的一个2-氢巯基-4，6-二氨基-嘧啶衍生物（其中，R1，R2和R3均如上所述）与通式Ⅲ的一个二卤代化合物（其中Y代表卤素，以溴为佳;Z是卤素，以氯或溴为佳;A，R4，和r均如上所述）反应;或者
b）通式Ⅱ的2-巯基-4，6-二氨基-嘧啶衍生物与通式Ⅲ的二卤代化合物反应，生成的通式Ⅳ化合物（其中A，R1，R2，R3，R4，Y和r均如上所述）分离后再环化;或者
c）通式Ⅰ化合物，其中R1和/或R2代表氢，与通式Ⅴ羧酸（其中RS是氢或C1-4烷基）或其活性衍生物反应;或者
d）通式Ⅰ化合物，其中R2代表氢，与通式Ⅵ的异硫氰酸盐（其中R如上所述）反应;或者
e）通式Ⅶ化合物（其中A′代表-CH2-CH2-或-CH＝CH-，R4和r均如上所述）与分子式Ⅷ所示的丙二腈反应;
如果需要的话，可将通式Ⅰ化合物转化为它的药用酸加成盐或者使通式Ⅰ的碱从其药用酸加成盐中游离出来，或者将通式Ⅰ化合物或其药用酸加成盐转化为水合物。
在方法a）中通式Ⅱ的2-巯基-4，6-二氨基嘧啶与通式Ⅲ的二卤代化合物反应，反应可在一惰性有机溶剂中进行。能用来作为反应介质的溶剂有：二烷基酰胺（如，二甲基甲酰胺），二烷基亚砜（以二甲基亚砜为佳），脂肪醇（如乙醇或异丙醇），氯代脂肪烃（如氯仿，四氯化碳，二氯甲烷），芳烃（如苯，甲苯，二甲苯），脂族醚（如，二乙基醚，四氢呋喃，二噁烷），脂族烃（如己烷或汽油），脂肪族酮（如丙酮或甲乙酮）或至少两种上述溶剂的混合物。尤以二甲基甲酰胺作溶剂为佳。反应可以在酸结合剂存在下进行。为此可使用碱金属碳酸盐（如碳酸钠或碳酸钾），碱金属碳酸氢盐（如碳酸氢钠或碳酸氢钾），碱金属氢金属氧化物（如氢氧化钠或氢氧化钾），碱土金属氢氧化物（如氢氧化钙）或叔胺（如，吡啶，三乙基胺或一其它三烷基胺）。尤以碳酸钠和碳酸钾作为酸结合剂为佳。
反应起始所用通式Ⅱ和Ⅲ所示化合物的摩尔量相等或通式Ⅲ二卤代化合物稍微过量0.1～0.5摩尔左右。
反应温度取决于起始物料的反应活性。通常为室温至反应混合物的沸点之间，最好是在70℃左右。
通式Ⅰ化合物通常以酸加成盐的形式离析-以氢溴化物为佳-但其它药用酸加成盐也可形成。
方法b）中，通式Ⅱ的2-巯基-4，6-二氨基嘧啶与通式Ⅲ的二卤代化合物反应，由此生成的式Ⅳ化合物经分离后进行环化。反应可在一惰性有机溶剂中和酸结合剂存在下进行。惰性有机溶剂和酸结合剂可分别为有关方法a）的论述中所列举的那些物质。具有通式Ⅳ结构的中间产物在低于方法a）中所阐述的温度下生成。比较理想的反应温度为30-50℃，尤其是40℃左右。另一方面，方法b）的反应时间（通式Ⅳ化合物的生成闭环）比方法a）的反应时间要长。
反应时间取决于所用原料的活性和温度，一般为10-20个小时左右。通式Ⅳ化合物的环化可在较高温度下完成，以约50℃至反应混合物沸点之间的某一温度较为理想。
反应混合物可以大体上按熟知的方法进行处理。
依照方法c），通式Ⅰ化合物，其中R1和/或R2代表氢，用通式Ⅴ结构的羧酸或其活性衍生物进行酰化。所用的活性酸衍生物最好是相应的酐、酰基卤或酯。可以大体上用熟知的方法进行酰化。如果酰化是借助酰基氯完成的，最好向反应混合物中加入酸结合剂。为此，可使用碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、碱金属氢氧化物或三乙基胺。若是用酸酐为酰化剂，那么其过量部分可起反应介质的作用;或者在惰性有机溶剂中进行酰化。如果使用游离的通式Ⅴ羧酸，则酰化最好在脱水剂（如二环己基碳二亚胺）的存在下进行。酰化通常在10℃至反应混合物沸点之间的某温度下进行，这要取决于原料的活性。
方法c）历程中是一个还是两个酰基被引入分子〔即连结在嘧啶环上的氨基和/或亚氨基被酰化〕要取决于酰化剂的用量。
按照方法d），通式Ⅰ化合物，其中R2代表氢，与通式Ⅵ的异硫氰酸盐反应生成另一个通式Ⅰ化合物，其中R2代表通式（a）基团。反应可以在惰性有机溶剂中，于室温与反应混合物沸点之间某温度下进行。用一链烷醇（如，乙醇）作为反应介质比较理想。通式Ⅵ的异硫氰酸盐的用量，相对于通式Ⅰ的氨基化合物有关，在1-1.5摩尔当量之间。
按照本发明方法e），通式Ⅰ化合物（其中R1、R2和R3代表氢、A是-CH2CH2-或-CH＝CH-）由通式Ⅶ化合物与通式Ⅷ丙二腈反应生成。以使用方法a）中列举的除脂肪酮以外的那些溶剂作为反应介质为佳，尤其可取的是脂肪醇。反应最好是在碱性催化剂存在下进行。为此最好用碱金属醇盐（如，甲醇钠或乙醇钠），方法a）中列举的其它碱类也可使用。
作为原料的通式Ⅶ和Ⅷ的化合物以等摩尔量使用，或者通式Ⅷ丙二腈过量0.1～0.5摩尔。
反应可在室温与反应混合物沸点之间某一温度下进行，这要取决于所用原料的活性。
反应混合物用常用方法进行处理。
如此得到的通式Ⅰ化合物可用已知的常用方法转化成它的酸加成盐。为此，将通式Ⅰ化合物与相应的无机或有机酸在惰性有机溶剂中进行反应。
可用已知方法用碱处理所述酸加成盐，分离出通式Ⅰ化合物。
通式Ⅰ化合物和它的酸加成盐都能形成水合物，可通过向通式Ⅰ所示化合物或其酸加成盐中加水来得到或利用通式Ⅰ的无水化合物的吸湿性而自发形成。
本发明下一个内容是提供新的通式Ⅳ化合物中间产物及其酸加成盐。
（其中，
A 代表-CH2-CH2-，-CH2-CH2-CH2-，
-CH2-CH2CH2CH2-或-CH＝CH-;
R4为氢，C1-4烷基或可任意取代的苯基;
r 是0，1，2，3或4;
R1代表氢或C1-5链烷酰基;
R2代表氢，C1-5链烷酰基或者通式（a）基团，其中，
R 代表氢，C1-4烷基，C2-4链烯基，苯基或苯基-
-C1-3烷基。
R3代表氢;
r 代表卤素）。
本发明的另一内容是提供通式Ⅳ化合物及其盐的制备方法。其中包括：将通式Ⅱ（其中R1，R2和R3均如上所述）化合物2-巯基-4，6-二氨基-嘧啶与通式Ⅲ（其中Y代表卤素，以溴为佳;Z为卤素，以氯或溴为佳;A，R4和r均如上所述）二卤代化合物进行反应，而且，如果需要，将得到的通式Ⅳ化合物转化成它的酸加成盐。
制成的新中间产物通式Ⅳ分离出来后，可象方法b）中描述的那样转化为通式Ⅰ化合物。
用作原料的2-巯基-4，6-二氨基-嘧啶是熟知的化合物，可通过改进的Traube-合成法制备〔W.Traube，Ann.331，64（1904）〕。
原料通式Ⅲ、Ⅴ、Ⅵ、Ⅶ和Ⅷ都是熟知的化合物和易得的商品。
通式Ⅰ化合物具有宝贵的免疫刺激性质。
免疫系统外因调节，即其机能亢进或机能不全的矫正，在过去的十年里基于对免疫过程更详细的认识从而被摆在最突出的地位。
从微生物意义上看，免疫是指对病原体（例如细菌，病毒，霉菌或寄生虫）或其毒性物质的生物预防。无论何时免疫态及其形成除遗传性质外也受环境生物作用的影响。免疫系统的细胞按严格限定的“分工”工作，那就是，一些细胞有能力识别外来物质（抗原），其它细胞产生抗体或变异为活性免疫体（immunocites），还发现一些细胞能协调和/或控制限定的细胞群间的关系。因此免疫还可用这样的事实来描述，即生物体识别外来物质并能通过被严格测定的细胞相互作用对它们产生免疫应答。
从预防接触传染性疾病的观点看，当一种“毒性减弱的”病原，被杀死的病原，或其毒素被生物体摄入时，那所谓的通过人工接种而建立的“自动免疫”的确十分重要。
免疫预防中所用疫苗的免疫原效果有很大不同。即使有某种疫苗能终身免疫，其中一些仅可维持1-2年的保护，而其中很大一部分疫苗仅免疫几个月。
在过去的十年里，改进或刺激免疫物质的认识和实际应用在有机生物体免疫缺陷矫正方面和仅具有弱免疫原作用的疫苗功效的增强上取得了可喜的成果和进步。
近来的发展在兽医学领域极为重要。在兽医学领域，发展大量性兽免疫均匀性是为达到与该领域发展能力相应的家畜生产目标的基本要求之一。
在研究一定化合物免疫刺激功效的实验过程中发现通式Ⅰ化合物能对生物体细胞保护能力产生有益影响，适当应用该化合物能增加一些仅具有弱免疫原效应的疱疹病毒疫苗的免疫原效应（例如，用于Aujeszky病的疫苗）。
通过用鼠和猪进行典型试验得到的通式Ⅰ化合物有关免疫刺激作用的结果如表1和2所示。
表 1
用田鼠进行典型试验
试验化合物 牲畜
免苗 RCF CT
0.1毫克/田鼠 编号
实施例2 AY.att 80 6-20/4-12 18-8/8-6
AY.inact 80 3-17/3-9 7-16/6-8
实施例5 AY.att 50 5-15/5-10 8-5/7-4
实施例7 AY.att 50 7-21/5-11 18-10/7-4
实施例3 B19160 12-23/6-12 21-6/9-6
实施例12 AY.att 50 4-20/3-10 14-6/6-4
注：分子包含在第一周，第三周和第四周中注射与试验化合物结合的疫苗的动物中挑选的样品数量，分母包含仅注射疫苗的动物数量;所有数值都以百分数表示。
表中符号：RCF＝免疫-丝球形成
CT＝胞毒反应
表 2
用猪进行典型试验
试验 牲畜
免苗 RCF CT
化合物 编号
实施例2 减毒 10 14-24/6-14 18-13/5-11
5毫克/猪 不活泼 10 5-26/4-15 5-21/4-11
表中符号：见表1。
为了于玻璃试管内完成周围淋巴细胞的反应，可采用下列检测方法法：
淋巴细胞的分离
Ficoll Paque用肝素作为抗凝血剂处理血样，然后由该血样中分离出了白细胞。将含有10%胎儿血清的Hauks溶液的细胞密度调节到106/ml。按照试验，在每个Leighton管里装入1.5ml上述细胞悬浮液，然后用抗原补体致活。
免疫丝球形成（RCF）
用Boiven抗原吸附经适当预处理的3%羊血红细胞溶液。将0.1ml如此处理的血红细胞加入Leighton管里，经16小时孵化后，用着色显微载片样品显微求算丝球一形成细胞的比率。
胞毒反应（CT）
试验在同种基因系统中进行。将0.1ml细胞密度为106/ml的淋巴细胞悬浮液加到羊血红细胞悬浮液中，用抗原使之敏化。胞毒容量值在溶血作用的基础上测定，之后进行16小时孵化，测定用Spekol食品在540nm进行。反应量用与参照物的比值，以百分数表示。
表中数据说明，试验化合物对淋巴细胞的原始化无明显影响，但能增强细胞免疫反应效用，这可从免疫诱发期看出来，其中，RCF值增加8-11%，CT值增加10-12%。
将通式Ⅰ化合物的功效与期刊“未来药物”（1984，9，591）中标注为TEI-3096的化合物进行比较，其不同之处在于，后者只使T-抑制基因细胞活化，而通式Ⅰ化合物不仅增强了T-杀灭剂淋巴细胞的活性而且也增强了其它所谓淋巴-K细胞的活性，这点可从细胞免疫系统胞毒容量的增加上看出。
本发明的另一内容是提供药用组合物，该药用组合物至少含有一个通式Ⅰ化合物或其药用酸加成盐或通式Ⅰ的水合物或其盐作为活性成分，该活性组分与适当的惰性固态或液态药用载体进行混合。
本发明的药物组合物可用已被熟知的作用于免疫系统的组合物的制备方法制备。疫苗和通式Ⅰ化合物可在不同部位引入生物体。也可以通式Ⅰ化合物与疫苗结合的形式引入。
在后面的实施例里可以看到本发明更详细的内容。这些内容并不构成对这些实施例的限制。
通式Ⅰ化合物的每日剂量可在很大范围内变化。对猪而言，每日非肠道剂量一般为约0.1mg/kg到约30mg/kg，效果较好的剂量为约0.3-15mg/kg，尤其是约1-2mg/kg。比较好的方法是将活性成分与疫苗结合后再注入肌肉。以上所说剂量均以大量资料为依据，使用剂量也许会高于或低于上述二限制范围。
Ⅰ.通式Ⅳ化合物
实施例1
E-2-（2-溴-乙烯基）-硫代-4，6-二氨基-嘧啶
将14.2g（0.1摩尔）2-巯基-4，6-二氨基-嘧啶，20.4g（0.11摩尔）1，2-二溴乙烷（顺+反），200ml二甲基甲酰胺和13.8g（0.1摩尔）碳酸钾组成的混合物在45℃下搅拌17小时，然后将反应混合物倒入100ml水中。析出的晶体过滤出来后，用水洗涤，干燥，得到11.0g所期望的化合物，产率为44.5%。熔点：184-186℃。
C6H7BrN4S＝247.12
元素分析 计算值 实测值
C 29.16% 29.99%
H 2.85% 3.00%
N 22.67% 21.91%
S 12.97% 12.83%
Br-32.34% 32.32%
Ⅱ.通式Ⅰ化合物
实施例2
7-氨基-5-亚氨基-2，3-二氢-5H-噻唑并〔3，2-a〕-嘧啶盐酸盐
将14.2g（0.1ml）2-巯基-4，6-二氨基-嘧啶，21.6g（0.115mol）溴代乙烷（1，2-二溴-乙烷），200ml二甲基甲酰胺和13.8g（0.1mol）碳酸钾组成的混合物，在70℃下搅拌5小时冷却后，将沉淀滤出，水洗并干燥。于是得到23.6g所期望的化合物，产率为95%。熔点：300%以上。
C6H9BrN4S＝249.136
元素分析 计算值 实测值
C 28.93% 28.88%
H 3.64% 3.68%
N 22.49% 22.66%
S 12.87% 12.70%
Br-32.07% 32.08%
实施例3
8-氨基-6-亚氨基-3，4-二氢-2H，6H-嘧啶并〔2，1-b〕-〔1，3〕噻嗪氢溴化物
方法A
以类似例1的方法将14.2g（0.1mol）2-氢硫基-4，6-二氨基-嘧啶与23.2g（0.115mol）1，3-二溴-丙烷反应。象例1中所述那样处理反应混合物。于是得到23.7g所期望的化合物，产率为90%。
熔点：300℃以上。
C7H11BrN4S＝263.163
元素分析 计算值 实测值
C 31.95% 32.38%
H 4.21% 4.24%
N 21.29% 21.10%
S 12.18% 12.04%
Br-30.36% 30.76%
方法B
以类似例1的方法将14.2g（0.1mol）2-氢硫基-4，6-二氨基-嘧啶与15.8g（0.1mol）1，3-氯-溴-丙烷反应。象例1中所述那样处理反应混合物。于是得17.1g所期望的化合物，产率为65%，熔点：300℃以上。
C7H11BrN4S＝263.163
元素分析 计算值 实测值
C 31.95% 33.18%
H 4.21% 4.52%
N 21.29% 21.28%
S 12.18% 12.10%
Br-30.36% 30.85%
实施例4
7-氨基-2-苯基-5-亚氨基-2，3-二氢-5H-噻唑并〔3，2-a〕嘧啶氢溴化物
将14.2g（0.1mol）2-氢硫基-4，6-二氨基-嘧啶，30.4g（0.115mol）（1，2-二溴-乙基）-苯，200ml二甲基甲酰胺和13.8g（0.1mol）碳酸钾组成的混合物在45℃下搅拌6小时，然后冷却，将沉淀滤出，水洗并干燥。于是得到26.0g所期望的化合物，产率为80%，熔点：300℃以上。
C12H13BrN4S＝325.235
元素分析 计算值 实测值
C 44.32% 44.52%
H 4.02% 4.04%
N 17.22% 17.10%
S 9.85% 9.81%
Br-24.57% 25.05%
实施例5
8-氨基-6-亚氨基-3-甲基-2H，6H-嘧啶〔2，1-b〕〔1，3〕-噻嗪-氢溴化物
以类似例1的方法将14.2g（0.1mol）2-氢硫基-4，6-二氨基-嘧啶与19.7g（0.115mol）2-甲基-1，3-氯-溴丙烷反应。象例1中所述那样处理反应混合物。于是得到18g所期望的化合物，产率为65%，熔点：300℃以上。
C8H13BrN4S＝277.19
元素分析 计算值 实测值
C 34.67% 34.68%
H 4.73% 4.80%
N 20.21% 19.96%
S 11.57% 11.40%
Br-28.83% 29.39%
实施例6
7-氨基-5-亚氨基-3-（或2-）甲基-2H，5H-噻唑并〔3，2-a〕嘧啶-氢溴化物
以类似例1的方法将14.2g（0.1mole）2-氢硫基-4，6-上氨基-嘧啶与23.2g（0.115mole）1，2-二溴-丙烷反应。象例1所述那样处理反应混合物。于是得到15.8g所期望的化合物，产率为60%。
熔点：300℃以上。
C7H11BrN4S＝263.163
元素分析 计算值 实测值
C 31.95% 32.50%
H 4.21% .47%
N 21.29% 21.24%
元素分析 计算值 实测值
S 13.18% 11.97%
Br-30.36% 30.79%
实施例7
N-乙基-N′-（5-亚氨基-2，3-二氢-5H-噻唑并〔3，2-a〕嘧啶-7-基）-硫尿-氢氯化物
向26.5g（0.1mole）7-氨基-5-亚氨基-2，3-二氢-5H-噻唑并〔3，2-a〕嘧啶-碳酸氢盐二水合物和140ml乙醇的悬浮液中加入11.3g（0.13mole）异氰酸乙酯。加热至沸腾状态并维持90分钟，然后冷却，将沉淀滤出来再用乙醇洗涤并干燥。于是得到23gN-乙基-N′-（5-亚氨基-2，3-二氢-5H-噻唑-〔3，2-a〕嘧啶-7-基）-硫尿，产率90%。
将12.8g（0.05mole）上述碱溶于80ml丙酮里，加入包含等摩尔量氯化氢的乙醇。在室温下将反应混合物搅拌一小时，过滤，用丙酮洗涤并干燥。于是得到14.6g所期望的化合物（盐），产率100%，熔点：360℃以上。
C9H14ClN5S2＝291.826
元素分析 计算值 实测值
C 37.04% 37.88%
H 4.83% 4.93%
N 24.00% 23.70%
S 21.97% 21.95%
Cl 12.15% 12.10%
实施例8
7-氨基-5-亚氨基-2，3-二氢-5H-噻唑并〔3，2-a〕-嘧啶-碳酸氢盐-二水合物
往224g碳酸氢钠和2500ml水组成的溶液中加入24.9g（0.1mole）7-氨基-5-亚氨基-2，3-二氢-5H-噻唑并〔3，2-a〕嘧啶-氢溴化物，室温下搅拌8小时，过滤，水洗并干燥。于是得到17.2g所期望的化合物，产率75%。熔点：146-148℃。
C7H13N4O5S＝265.266
元素分析 计算值 实测值
C 31.70% 32.68%
H 4.94% 4.70%
N 21.12% 20.69%
S 12.09% 12.18%
实施例9
8-氨基-6-亚氨基-3，4-二氢-2H，6H-嘧啶并〔2，1-6〕噻嗪-碳酸氢盐二水合物
以类似例8的方法处理26.3g（0.1mole）8-氨基-6-亚氨基-3，4-二氢-2H，6H-嘧啶并〔2，1-b〕噻嗪氢溴化物，于是得到17g所期望的化合物，产率70%。熔点：196-198℃。
C8H15N4O5S＝279.293
元素分析 计算值 实测测值
C 34.40% 35.65%
H 5.41% 5.52%
N 20.06% 19.57%
S 11.48% 11.32%
实施例10
7-氨基-5-亚氨基-2，3-二氢-5H-噻唑并〔3，2-a〕嘧啶双乙酸盐
将5.3g（0.02mole）7-氨基-5-亚氨基-2，3-二氢-5H-噻唑并〔3，2-a〕嘧啶-碳酸氢盐二水合物加入30ml醋酸中搅拌6小时。蒸发，将剩余晶体悬浮于乙醇中，然后过滤并使之干燥。于是得到3.6g所期望的化合物，产率为59.5%，熔点：158-160℃。
C11H18N4S＝320.351
元素分析 计算值 实测值
C 43.70% 43.68%
H 6.00% 5.97%
N 18.53% 18.17%
S 10.60% 10.56%
实施例11
7-氨基-5-亚氨基-5H-噻唑并〔3，2-a〕嘧啶-氢溴化物水合物
将12.35g（0.05mole）E-2-（2-溴-乙烯基）-硫代-4，6-二氨基-嘧啶和50ml二甲基甲酰胺组成的溶液在150℃下搅拌20分钟。然后冷却至0℃，将沉淀滤出，用异丙醇洗涤，干燥。于是得到9.5g所期望的化合物，产率72%，熔点：300℃以上。
C6H9BrN4OS＝265.135
元素分析 计算值 实测值
C 27.18% 27.27%
H 3.42% 3.31%
N 21.18% 20.32%
S 12.09% 11.75%
Br-30.14% 30.84%
实施例12
7-乙酰氨基-5-乙酰亚氨基-2，3-二氢-5H-噻唑并〔3，2-a〕嘧啶-氢氯化物
将26.5g（0.1mole）7-氨基-5-亚氨基-2，3-二氢-5H-噻唑并〔3，2-a〕嘧啶-碳酸氢盐二水合物和260ml乙酐组成的混合物回流1小时，然后冷却，滤出沉淀物。于是得到17.7g 7-乙酰氨基-5-乙酰亚氨基-2，3-二氢-5H-噻唑并〔3，2-a〕嘧啶，产率70%。
取上面的碱12.6g（0.05mole）溶于210ml乙酸乙酯中，加入含有一等摩尔量氯化氢的异丙醇。室温下搅拌1小时，过滤，用乙酸乙酯洗涤并干燥。于是得到13.0g所期望的盐，产率90%。
熔点：300℃以上。
C10H13ClN4O2S＝288.752
元素分析 计算值 实测值
C 41.59% 42.22%
H 5.54% 4.60%
N 19.40% 19.25%
S 11.10% 10.96%
Cl-12.28% 12.42%
实施例13
7-氨基-5-亚氨基-2，3-二氢-5H-噻唑并〔3，2-a〕嘧啶-氢溴化物
使10.21g（0.1mole）2-氨基-噻唑啉，6.61g（0.1mole）丙二腈，10.12g（0.1mole）三甲胺和125ml乙醇组成的混合物在室温下反应2天。然后在冰-水冷却条件下澄清反应混合液并用48%的溴化氢将其pH值调节到6。于是得到18g所期望的化合物，产率72%，熔点：300℃以上。
C4H9BrN4S＝249.136
元素分析 计算值 实测值
C 28.93% 29.23%
H 3.64% 3.70%
N 22.49% 22.46%
S 12.87% 12.85%
Br-32.07% 32.30%
实施例14
7-氨基-5-亚氨基-2，3-二氢-5H-噻唑并〔3，2-a〕嘧啶
使10.21g（0.1mole）2-氨基-噻唑啉，6.61g（0.1mole）丙二腈和200ml二甲基甲酰胺混合物在155℃下反应20分钟。然后冷却至室温，澄清，蒸发。用乙腈将油状剩余物结晶并过滤。于是得到5.1g所期望的化合物，产率30%，熔点：300℃以上。
C6H8N4S＝168.218
元素分析 计算值 实测值
C 42.84% 42.81%
H 4.79% 4.69%
N 33.31% 33.29%
S 19.06% 19.03%
实施例15
9-氨基-7-亚氨基-2，3，4，5-四氢-7H-〔1，3〕〔3，2-a〕嘧啶-氢溴化物
将14.2g（0.1mole）2-氢硫基-4，6-二氨基嘧啶24.8g（0.15mole）1，4-二溴丁烷，200ml二甲基甲酰胺和13.8g（0.1mole）碳酸钾的混合物在80℃搅拌11小时。滤除无机盐沉淀物，澄清反应混合液，蒸发并冷却至10℃。将沉淀产物过滤，用异丙醇洗涤并干燥。于是得到23.3g所期望的化合物，产率84%。如有必要，可用10倍的50%的酒精将产品重结晶。熔点：283-284℃。
C8H13BrN4S＝277.19
元素分析 计算值 实测值
C 34.66% 34.65%
H 4.73% 4.76%
N 20.21% 19.58%
S 11.57% 11.35%
Br-28.83% 28.19%
实施例16
N-烯丙基-N′-（S-亚氨基-2，3-二氢-5H-噻唑并〔3，2-a〕嘧啶-7-基）-硫脲
将26.5g（0.1mole）7-氨基-5-亚氨基-2，3-二氢-5H-噻唑并〔3，2-a〕嘧啶-碳酸氢盐-二水合物，和14.87g（0.15mole）异硫氰酸烯丙酯在200ml乙醇中组成的混合物加热至沸腾1个半小时。反应趋于完全时，将其冷却至10℃，滤出产品，用冷的乙醇洗涤并干燥。于是得到25.75g所期望的化合物，产率96.32%。当用420ml 4∶1的二甲基甲酰胺和水的混合物对产品重结晶后，可得到21.4g产品，熔点：225-226℃。
C10H13N5S2＝267.38
元素分析 计算值 实测值
C 44.92% 45.70%
H 4.90% 5.10%
N 26.19% 26.25%
S 23.98% 23.30%
在10℃和不断搅拌下，向由13.37g（0.05mole）上面的碱在100ml异丙醇中组成的悬浮液里滴加含有一等摩尔量的氯化氢的异丙醇混合物。在此温度下搅拌2小时，过滤，用冷的异丙醇洗涤并干燥。于是得到15.19g目的化合物的氢氯化物，产率100%，熔点：186-187℃
C10H14ClN5S2＝303.84
元素分析 计算值 实测值
S 39.53% 39.47%
H 4.64% 4.58%
N 23.05% 22.95%
S 21.11% 21.15%
Cl-11.67% 11.70%
实施例17
N-苯基-N′-（5-亚氨基-2，3-二氢-5H-噻唑并〔3，2-a〕嘧啶-7-基）-硫脲
将26.5g（0.1mole）7-氨基-5-亚氨基-2，3-二氢-5H-噻唑并〔3，2-a〕嘧啶-碳酸氢盐-二水合物和20.3g（0.15mole）异硫氰酸苯酯如例16中所述那样反应35分钟。处理后，得到30g所期望的化合物，产率98.88%。若有必要，产品可用乙醇进行重结晶。熔点：209-210℃。
C13H13N5S2＝303.413
元素分析 计算值 实测值
C 51.46% 51.37%
H 4.32% 4.41%
N 23.08% 22.29%
S 21.14% 21.04%
取15.17g（0.05mole）上面的碱，按例16所述的那样得到它的氢氯化物。产率16.99g（100%）。熔点：178-179℃。
C13H14ClN5S2＝339.913
元素分析 计算值 实测值
C 45.94% 45.89%
H 4.15% 4.10%
N 20.60% 20.57%
S 18.87% 18.85%
Cl-10.43% 10.39%
实施例18
N-苯基-N′-（5-亚氨基-2，3-二氢-5H-噻唑并〔3，2-a〕嘧啶-7-基）-硫脲
将26.5g（0.1mole）7-氨基-5-亚氨基-2，3-二氢-5H-噻唑并〔3，2-a〕嘧啶-碳酸氢盐-二水合物和22.4g（.15mole）异氰酸苯酯如例17所述的那样进行反应。处理后得到31.2g所期望的化合物，产率98.8%。如果有必要、产品可用乙醇重结晶。熔点：210-211℃。
C14H15N5S2＝317.440
元素分析 计算值 实测值
C 52.97% 52.63%
H 4.77% 4.65%
N 22.06% 21.27%
S 20.20% 20.17%
取15.87g（0.05mole）上面的碱如例16所述的那样得到它的氢氯化物。产量17.69g（100%）。熔点：201-202℃。
C14H16ClN5S2＝353.898
元素分析 计算值 实测值
C 47.52% 47.48%
N 4.56% 4.53%
N 19.79% 19.74%
S 18.12% 17.94%
Cl-10.02% 9.97%
实施例19
N-烯丙基-N′-（6-亚氨基-3，4-二氢-2H，6H-嘧啶并〔2，1-b〕〔1，3〕噻嗪-8-基）-硫脲
将27.9g（0.1mole）8-氨基-6-亚氨基-3，4-二氢-2H，6H-嘧啶并〔2，1-b〕〔1，3〕噻嗪-碳酸氢盐-二水合物和14.87g（0.15mol）异硫氰酸烯丙酯的混合物象例14中所述的那样进行反应。反应混合物经过处理后，便得到28.0g所期望的化合物，产率99.5%。如果有必要，产品可用乙醇重结晶。熔点：196-197℃。
C11H15N5S＝281.407
元素分析 计算值 实测值
C 46.95% 47.39%
H 5.37% 5.41%
N 24.89% 24.70%
S 22.79% 22.69%
取14.07g（0.05mole）上面的碱，按例16中所述的那样便得到它的氢氯化物。产量15.8g（100%），熔点：175-176℃。
C11H16ClN5S2＝317.907
元素分析 计算值 实测值
C 41.56% 41.52%
H 5.07% 4.95%
N 22.03% 21.97%
S 20.17% 19.98%
Cl-11.15% 11.21%
实施例20
N-苯基-N′-（6-亚氨基-3，4-二氢-2H，6H-嘧啶并〔2，1-b〕〔1，3〕噻嗪-8-基）-硫脲
将27.9g（0.1mole）8-氨基-6-亚氨基-3，4-二氢-2H，6H-嘧啶并〔2，1-b〕〔1，3〕噻嗪-碳酸氢盐-二水合物和20.3g（0.15mole）异硫氰酸苯酯的混合物象例16中所述那样反应2小时。反应混合物经过处理后得到31.68g所期望的化合物，产率99.81%。熔点：215-216℃。
C14H15N5S2＝317.44
元素分析 计算值 实测值
C 52.97% 51.68%
H 4.76% 4.67%
N 22.06% 21.57%
S 20.20% 20.23%
按例16中所述的那样将15.87g（0.05mole）上面的碱转化为它的氢氯化物。产量17.60g（100%），熔点：157-158℃。C14H16ClN5S2＝353.898
元素分析 计算值 实测值
C 47.52% 47.85%
H 4.56% 4.59%
N 19.79% 19.63%
S 18.12% 17.98%
Cl 10.02% 9.89%
实施例21
N-苯苄基-N′-（6-亚氨基-3，4-二氢-2H，6H-嘧啶并〔2，1-b〕〔1，3〕噻嗪-8-基）-硫脲
将27.9g（0.1mole）8-氨基-6-亚氨基-3，4-二氢-2H，6H-嘧啶并〔2，1-b〕〔1，3〕噻嗪-碳酸氢盐-二水合物和22.4g（0.15mole）异硫氢酸苄酯的混合物按例16所述那样反应45分钟。反应混合物经过处理后便得到32.98g所期望的化合物，产率99.5%。如有必要，产品可用乙醇重结晶。熔点：210-211℃。
C15H17N5S2＝331.466
元素分析 计算值 实测值
C 54.35% 54.28%
H 5.17% 5.07%
N 21.13% 20.98%
S 19.35% 19.22%
将16.57g（0.05mole）上面的碱转化为氢氯化物。产量18.35g（100%），熔点：189-190℃。
C15H18ClN5S2＝367.924
元素分析 计算值 实测值
C 48.97% 48.67%
H 4.93% 5.03%
N 19.03% 18.97%
S 17.43% 16.93%
Cl-9.64% 9.43%
Claims (26)
1、通式Ⅰ缩合嘧啶衍生物及其药用酸加成盐和通式Ⅰ化合物的水合物及其酸加成盐。
(其中，
A代表-CH2-CH2-，-CH2-CH2-CH2-，
-CH2-CH2-CH2-CH2-或-CH=CH-；
R4是氢，C1-4烷基或可任意取代的苯基；
r为0，1，2，3或4；
R1代表氢或C1-5链酰基；
R2代表氢，C1-5链酰基或如通式(a)结构的一个基团；
其中
R代表氢，C1-4烷基，C2-4链烯基，苯基或苯基-C1-3烷基。
R3代表氢)。
2、权利要求1所述的化合物，其中A代表-CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2-;R4代表氢或甲基;r是1;R1和R3代表氢;R2是氢或-R代表乙基的通式（a）基团。
3、一个或多个下列通式Ⅰ化合物
7-氨基-5-亚氨基-2，3-二氢-5H-噻唑并〔3，2-a〕嘧啶;
8-氨基-6-亚氨基-3，4-二氢-2H，6H-嘧啶并〔2，1-b〕〔1，3〕-噻嗪;
8-氨基-6-亚氨基-3-甲基-2H，6H-嘧啶并〔2，1-b〕〔1，3〕噻嗪;
N-乙基-N′-（5-亚氨基-2，3-二氢-5H-噻唑并〔3，2-a〕嘧啶-7-基）硫脲
和其药用酸加成盐。
4、通式Ⅰ缩合嘧啶衍生物及其药用酸加成盐和通式Ⅰ化合物的水合物及其酸加成盐的制备方法，包括
（其中，
A 代表-CH2-CH2-，-CH2-CH2-CH2-，-CH2-CH2
-CH2-CH2-CH2-CH2-或-CH＝CH-;
R4是氢，C1-4烷基或可任意取代的苯基;
r是0，1，2，3或4;
R1代表氢或C1-5链酰基;
R2代表氢，C1-5链酰基或者如通式（a）结构的一个基团，其中
R 代表氢，C1-4烷基，C2-4链烯基，苯基或苯基-C1-3烷基R3代表氢）
a）通式Ⅱ的一个2-氢硫基-4，6-二氨基-嘧啶衍生物（其中R1，R2和R3均如上所述）与通式Ⅲ的一个二卤化合物（其中Y代表卤素，以溴为好;Z是卤素，以氯或溴为好;A，R4和r均如上所述）反应;或
b）通式Ⅱ的一个2-氢硫基-4，6-二氨基-嘧啶衍生物与通式Ⅲ的一个二卤化合物反应，生成的通式Ⅳ化合物（其中A，R1，R2，R3，R4，Y和r均如上所述）分离后再环化;或
c）通式Ⅰ化合物，其中R1和/或R2代表氢，与通式Ⅴ羧酸（其中R5是氢或C1-4烷基）或其活性衍生物反应;或
d）通式Ⅰ化合物，其中R2代表氢，与通式Ⅳ的一个异硫氢酸盐（其中R如上所述）反应;或
e）通式Ⅶ化合物（其中A′代表-CH2-CH2-或-CH＝CH-，R4和r均如上所述）与分子式Ⅷ丙二腈反应;
如果需要的话，可将通式Ⅰ化合物转化为它的药用酸性加成盐，或者从它的酸性加成盐分离出通式Ⅰ结构的基团，或者将它药用酸性加成盐转化为水合物。
5、权利要求4的方式a）的方法，包含在酸束缚剂存在下通式Ⅱ和Ⅲ化合物进行反应。
6、权利要求5的方法，包含使用强碱碳酸盐，强碱碳酸氢盐，强碱，碱土金属氢氧化物或叔胺更可取的是碳酸钾或碳酸钠-作为酸束缚剂。
7、无论权利要求4a、5和6的方法，都包含在惰性有机溶剂中进行反应。
8、权利要求7的方法，包括使用二烷基酰胺，二烷基亚砜，脂肪醇，氯代脂肪醇＊，芳烃，脂肪醚，脂肪烃，脂肪酮或两个或者多个上述溶剂的混合物-特别是二甲基甲酰胺-作为溶剂。
9、无论权利要求4a和5至8的方法，都包括在室温与反应混合物沸点之间某一温度下进行反应。
10、权利要求4方式b）的方法，其中包括在微热条件下，30-50℃较好，在40℃和45℃之间的某一温度特别有利，生成通式Ⅳ的化合物。
11、权利要求4方式c）的方法，包括使用作为通式Ⅴ羧酸的活性衍生物的酐、卤化物或者酯。
12、权利要求11的方法，其中包括在酸束缚剂存在下用通式Ⅴ羧酸的一个酰基卤进行酰化。
13、权利要求11的方法，其中包括用通式Ⅴ的羧酸酐进行酰化和用所指酸酐的过量部分作为反应介质。
14、无论权利要求11-13的那一方法，都包括在10℃和反应混合物沸点之间某一温度下进行反应。
15、权利要求4方式d）的方法，其中包括在室温与反应混合物沸点之间某温度下进行反应。
16、在用适当的惰性固体或液体载体作，合剂并至少含有一个通式Ⅰ化合物（其中A，R1，R2，R3，R4和r均如权利要求1所述）或其药用酸性加成盐或其水合物作为活性成分的药物组成。
17、权利要求16中药物配方的配制方法，包括将通式Ⅰ的一个化合物或其药用酸性加成盐或其水合物与适当的惰性固体或液体的医用载体混合。
18、通式Ⅰ的化合物，无论何时它们按权利要求4-15中所述的任一方法所制备。
19、通式Ⅳ的化合物及其酸性加成盐。
（其中，
A 代表-CH2-CH2-，-CH2-CH2-CH2-，-CH2-CH2-CH2-CH2-或-CH＝CH-;
R4是氢，C1-4烷基或可任意取代的苯基;
r是0，1，2，3或4;
R1代表氢或C1-5链酰基;
R2代表氢，C1-5链酰基或者如通式（a）结构的一个基团，其中，
R 代表氢，C1-4烷基，
链烯基，苯基或苯基-C1-3烷基
R3代表氢;
Y 代表卤素）
20、通式Ⅳ化合物（其中A，Y，r，R1，R2，R3和R4均如权利要求19所述）及其酸加成盐的制备方法，包括将通式Ⅱ（其中R1，R2和R3均如上所述）的2-氢硫基-4，6-二氨基嘧啶与通式Ⅲ（其中Y代表卤素，以溴为好;Z是卤素，以氯或溴为好;A，R4和r均如上所述）的一个二卤化合物反应，如果需要，可将得到的通式Ⅳ化合物转化成它的酸性加成盐。
21、权利要求20的方法，包括在酸束缚剂存在下进行反应。
22、权利要求21的方法，包括使用强碱碳酸盐，强碱碳酸氢盐，强碱，碱土金属氢氧化物或叔胺特别是碳酸钾或碳酸钠作为酸束缚剂。
23、权利要求20-22的方法，包括在惰性有机溶剂中进行反应。
24、权利要求23的方法，包括使用二烷基酰胺，二烷基亚砜，脂肪醇，氯代脂肪烃，芳烃，脂肪醚，脂肪烃，脂肪酮，两种或多种以上溶剂组成的混合物-特别是二甲基甲酰胺-作为惰性有机溶剂。
25、无论权利要求20-24的那种方法，都包括在0-50℃，尤其在40和45℃之间某温度下进行反应。
26、通式Ⅰ化合物或药用酸性加成盐及其水合物在制备具有免疫兴奋作用的药物成分上的用途。
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU551286A HU197913B (en) | 1986-12-30 | 1986-12-30 | Process for producing thiazolo-, thiazino- and thiazepinopyrimidine derivatives |
| HU865514A HU196763B (en) | 1986-12-30 | 1986-12-30 | Process for production of piramidine-derivatives |
| HU5514/86 | 1986-12-30 | ||
| HU5512/86 | 1986-12-30 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN87105992A true CN87105992A (zh) | 1988-08-10 |
| CN1024277C CN1024277C (zh) | 1994-04-20 |
Family
ID=26317840
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN87105992A Expired - Fee Related CN1024277C (zh) | 1986-12-30 | 1987-12-29 | 嘧啶衍生物的制备方法 |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4921854A (zh) |
| KR (1) | KR940002669B1 (zh) |
| CN (1) | CN1024277C (zh) |
| AT (1) | AT397802B (zh) |
| AU (1) | AU597770B2 (zh) |
| BE (1) | BE1003067A5 (zh) |
| BG (1) | BG82461A (zh) |
| CA (1) | CA1324788C (zh) |
| CH (1) | CH676599A5 (zh) |
| DE (1) | DE3743935A1 (zh) |
| DK (1) | DK692587A (zh) |
| ES (1) | ES2008945A6 (zh) |
| FI (1) | FI86637C (zh) |
| FR (1) | FR2609033B1 (zh) |
| GB (1) | GB2199581B (zh) |
| GR (1) | GR872084B (zh) |
| IL (1) | IL84988A0 (zh) |
| NL (1) | NL8703148A (zh) |
| PH (1) | PH24290A (zh) |
| PL (1) | PL149618B1 (zh) |
| SE (1) | SE8705196L (zh) |
| SU (1) | SU1650014A3 (zh) |
| YU (2) | YU46433B (zh) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4921854A (en) * | 1986-12-30 | 1990-05-01 | Egis Gyogyszergyar | Condensed thiazolopyrimidine, pyrimido-thiazine or thiazepine pyrimidine compounds |
| DE102004035808A1 (de) * | 2004-07-21 | 2006-03-16 | Kasch, Helmut, Dr. | Ammoniumsalze und Ammoniumsalz-Mineralsalzchlatrate als Transport- und Wirkform für pharmazeutische-medizinische und als Phasentransfermittel für chemische Anwendungen |
| HUE051395T2 (hu) | 2015-12-09 | 2021-03-01 | Cadent Therapeutics Inc | Heteroaromás NMDA receptor modulátorok és alkalmazásaik |
| EP3386990B1 (en) | 2015-12-09 | 2023-04-19 | Novartis AG | Thienopyrimidinone nmda receptor modulators and uses thereof |
| ES2975336T3 (es) | 2016-12-22 | 2024-07-04 | Novartis Ag | Moduladores del receptor NMDA y usos de los mismos |
| PE20210948A1 (es) | 2018-08-03 | 2021-05-24 | Cadent Therapeutics Inc | Moduladores del receptor nmda heteroaromatico y usos de los mismos |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2032686A1 (de) * | 1970-07-02 | 1972-01-20 | Dr Karl Thomae GmbH, 7950 Biberach | Verfahren zur Herstellung von neuen 2 Aminoalkylamino thieno eckige Klammer auf 3,2 d eckige Klammer zu Pynmidinen |
| EP0049902A3 (en) * | 1980-10-15 | 1982-09-01 | Teijin Limited | Novel thiazolo(3,2-a)pyrimidines, derivatives thereof, processes for production thereof, and pharmaceutical use thereof |
| US4443451A (en) * | 1981-07-15 | 1984-04-17 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Bicyclic pyrimidin-5-one derivatives |
| US4548938A (en) * | 1981-07-15 | 1985-10-22 | Janssen Pharmaceutica N.V. | 5-H-1,3,4-thiadiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one compounds |
| DE3146300A1 (de) * | 1981-11-17 | 1983-08-25 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Thiazolo- und (1,3)thiazino(3,2-b)(1,2,4)triazine, verfahren zur herstellung dieser verbindungen sowie diese enthaltende mittel mit selektiver herbizider wirkung |
| US4485107A (en) * | 1982-11-01 | 1984-11-27 | Janssen Pharmaceutica N.V. | [[Bis(aryl)methylene]-1-piperidinyl]alkyl-pyrimidinones |
| GB8300728D0 (en) * | 1983-01-12 | 1983-02-16 | Erba Farmitalia | Substituted carboxy-thiazolo / 3 2 - a / pyrimidine derivatives |
| FR2574408B1 (fr) * | 1984-12-12 | 1987-01-30 | Rhone Poulenc Sante | Procede de preparation d'isomeres optiques de thiazolo(3,2-a) pyrimidines, les nouveaux isomeres ainsi obtenus, les compositions pharmaceutiques qui les contiennent et les intermediaires pour mettre en oeuvre ce procede |
| US4921854A (en) * | 1986-12-30 | 1990-05-01 | Egis Gyogyszergyar | Condensed thiazolopyrimidine, pyrimido-thiazine or thiazepine pyrimidine compounds |
-
1987
- 1987-12-22 US US07/136,420 patent/US4921854A/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-12-23 DE DE19873743935 patent/DE3743935A1/de not_active Withdrawn
- 1987-12-28 CH CH5083/87A patent/CH676599A5/de not_active IP Right Cessation
- 1987-12-29 YU YU241987A patent/YU46433B/sh unknown
- 1987-12-29 PH PH36314A patent/PH24290A/en unknown
- 1987-12-29 CN CN87105992A patent/CN1024277C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1987-12-29 NL NL8703148A patent/NL8703148A/nl not_active Application Discontinuation
- 1987-12-30 PL PL1987269811A patent/PL149618B1/pl unknown
- 1987-12-30 AT AT0345187A patent/AT397802B/de not_active IP Right Cessation
- 1987-12-30 FI FI875766A patent/FI86637C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-12-30 IL IL84988A patent/IL84988A0/xx unknown
- 1987-12-30 SE SE8705196A patent/SE8705196L/xx not_active Application Discontinuation
- 1987-12-30 KR KR1019870015441A patent/KR940002669B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1987-12-30 GB GB8730297A patent/GB2199581B/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-12-30 ES ES8703764A patent/ES2008945A6/es not_active Expired
- 1987-12-30 DK DK692587A patent/DK692587A/da not_active Application Discontinuation
- 1987-12-30 GR GR872084A patent/GR872084B/el unknown
- 1987-12-30 SU SU874203951A patent/SU1650014A3/ru active
- 1987-12-30 AU AU83144/87A patent/AU597770B2/en not_active Ceased
- 1987-12-30 BE BE8701500A patent/BE1003067A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1987-12-30 BG BG082461A patent/BG82461A/bg unknown
- 1987-12-30 FR FR878718366A patent/FR2609033B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1987-12-30 CA CA000555670A patent/CA1324788C/en not_active Expired - Fee Related
-
1989
- 1989-01-11 YU YU4989A patent/YU46483B/sh unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN1033643C (zh) | 三唑并嘧啶衍生物的制备方法 | |
| CN1036918C (zh) | 苯并吡喃衍生物及含有此衍生物的k+通道活化剂 | |
| CN1284076A (zh) | 2－芳基－8－氧代二氢嘌呤衍生物及其制备方法、含有该衍生物的药物组合物、及其中间体 | |
| CN86106238A (zh) | 新的硝基亚甲基衍生物 | |
| CN1033380A (zh) | 化合物 | |
| CN1106803A (zh) | 杀真菌的光学活性2-咪唑啉-5-酮和2-咪唑啉-5-硫酮衍生物 | |
| CN1807413A (zh) | 咔唑磺酰胺衍生物及其制备方法 | |
| CN1074215A (zh) | 杀真菌的2-咪唑啉-5-酮和2-咪唑啉-5-硫酮衍生物 | |
| CN1067651A (zh) | 嘧啶或三嗪类衍生物、它们的制备方法和应用它们作为除草剂 | |
| CN1024277C (zh) | 嘧啶衍生物的制备方法 | |
| CN87103150A (zh) | 除草剂 | |
| CN1095714A (zh) | 2，3-二氮杂萘酮衍生物 | |
| CN1359377A (zh) | 二氢苯并二氮杂䓬及其治疗血脂异常的用途 | |
| CN87101864A (zh) | 吡唑并[3，4-d]嘧啶衍生物及其生产和用途 | |
| CN1083812A (zh) | 苯并咪唑类，含有这些化合物的药物组合物和它们的制备 | |
| CN86102621A (zh) | 光活性二噻吩基农药 | |
| CN1033585C (zh) | 1，2，4-三唑并(1，5-α)嘧啶衍生物的制法 | |
| CN1099752A (zh) | 新型酰氨烷基-和亚氨烷基-哌嗪 | |
| CN1079744A (zh) | 7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3，-d，e][1，4]苯并嗪-6-羧酸及其酯 | |
| CN1028863C (zh) | 3-环烷基-丙-2-烯酰胺衍生物 | |
| CN1025617C (zh) | 制备嘧啶衍生物及其医药上可用的盐的方法 | |
| CN1038583C (zh) | 酰基苯基甘氨酸衍生物及以其为有效成分的胶原酶活性亢进所致疾病的防治药物 | |
| CN1020097C (zh) | 取代的苯衍生物的制备方法 | |
| CN1066449C (zh) | 新的三环肟醚，其制备方法和含它们的药物组合物 | |
| CN1016060B (zh) | 2-苯并咪唑基烷硫基(或亚硫酰基或磺酰基)衍生物的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| C19 | Lapse of patent right due to non-payment of the annual fee |