DE2032686A1

DE2032686A1 - Verfahren zur Herstellung von neuen 2 Aminoalkylamino thieno eckige Klammer auf 3,2 d eckige Klammer zu Pynmidinen

Info

Publication number: DE2032686A1
Application number: DE19702032686
Authority: DE
Inventors: Eberhard Dipl Chem Dr Narr Berthold Dipl Chem Dr Schroter Wolfgang Dr med 7950 Biberach Woitun
Original assignee: Dr Karl Thomae GmbH
Current assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority date: 1970-07-02
Filing date: 1970-07-02
Publication date: 1972-01-20
Also published as: AT310151B; BG17970A3; BG17971A3; AT310152B; RO60648A

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen 2-Aminoalkylamino-thieno-[3,2-d]pyrimidinen [1. Zusatz zum DBF ....... (Patentanmeldung P 19 40 572.2)] Im DBP , (Aktenzeichen P 19 40 572.2) werden neue 2-Aminoalkylamino-thieno[3,2-d]pyrimidine der allgemeinen Formel 1, in der R1 und R2, die gleich oder versehieden sein können, Wasserstoffatome oder geradkettige oder verzweigte Alkylreste mit 1 - 6 Kohlenstoffatomen, wobei die Reste R1 und R2 zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom auch einen gesättigten 5-bis 7-gliedrigen monocyclischen, heterocyclischen Ring bilden können, der gegebenenfalls noch durch ein Sauerstoffatom oder ein weiteren Stickstoffatom unterbrochen und/oder durch einen AlkyLrest oder eine Hydroxylgruppe substituiert sein kann, R3 und R , die gleich oder voneinander verschIeden sein können, Wasserstoffatome oder geradketige oder verzweigte Alkylreste mt 1 - 6 Kohlenstoffatomen und A eln geradkettige oder verzweigte Alkylenkette mit 2 -. 10 Kohlenstoffatomen bedeuten, sowie deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze und Verfahren zu ihrer Herstellung beschrieben.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, sie sind teilweise cardiovasculär und/oder sedativ wirksame insbesondere besitzen sie eine Hemmwirkung auf die Thrombocytenaggregation.
Es wurde nun festgestellt, daß sich die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I auch nach folgenden Verfahren herstellen lassen: a) Durch katalytische Reduktion eines Nitrils der allgemeinen Formel in der R1, R2, R3 und R4 wie eingangs definiert sind und A' die Bedeutung des Restes A, Jedoch um eine-Methylengruppe verkürzt, besitzt.
Die Reduktion erfolgt vorteilhafterweise mittels in Gegenwart von Raney-Ni.ckel,Palladium oder Platin aktivierten Wasserstoffs bei erhöhten Temperaturen und erhöhtem Druck.
Im allgemeinen genügen Temperaturen zwischen 30 und 100°C bei einem Druck zwischen 20 und 150 Atmosp}laren.
b) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel 1, In der R1 und R2 zusasmen einen gegebenenfalls durch einen Alkylrest substituierten Morpholin-rlng bedeuten, durch intramolekulare Cyclisierung einer Verbindung der allgemeinen Formel III, in der X einen Schutzrest, z.B. die Acetyl-, p-Toluolsulfonyl- oder Benzoylgruppe, und R5 und R6 Wasserstoffatome oder einer der Reste R5 oder R6 einen Alkylrest und der andere der Reste R5 oder R6 ein Wasserstoffatom darstellen, in Gegenwart eines sauren Kondensationsmittels.
Die Umsetzung wird in Gegenwart eines saures Kondensationsmittels und gegebenenfalls in einem Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen 0 und 175 0c durchgeführt. Als Kondensationsmittel kommen Säuren wie Schwefelsäure, Phosphorsäure, Perchlorsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Toluolsulfonsäure, oder wasserfreie Metallsalze wie Zinkchlorid oder ein Kationenaustauscher in Frage. Als Lösungsmittel können höhere Kohlenwasserstoffe wie Tetralin oder die als Kondensationsmittel verwendete Säure wie Schwefelsäure oder Phosphorsäure verwendet werden. Die Umsetzung kann jedoch auch in der Schmelze durchgeführt werden; außerdem kann es von Vorteil sein, wenn die Cyclisierung unter Schutzgas durchgefuhrt wird. Ein Schutzrest X wird gegebenenfalls anschließend abgespalten, beispielsweise mittels Hydrolyse.
Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich gewünschtenfalls in ihre Säureadditionssalze mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren überführen.
s solche kommen beispielsweise Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, gitronensäure, Male in säure oder Fumarsäure in Frage.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln II und 111 lassen sich durch Umsetzung eines entsprechenden 2,4-Dichlor-thieno[3,2-d]pyrimidine mit einem entsprechenden Amin bzw. Diäthanolamin und anschließender Umsetzung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel in der A' und R3 wie eingangs definiert sind, bzw. mit einem Diamin der allgemeinen Formel in der A und R3 wie eingangs definiert sind und X ein Wasserstoffatom oder eine leicht abspaltbare Schutzgruppe, z.B. die Acetyl-, Benzoyl- oder p-Toluolsulfonylgruppe, bedeuten, herstellen. Der Schutzrest X kann enschließend hydrolytisch abspalten werden.
Wie bereits eingangs erwähnt, besitzen die neuen Verbindungen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So sind sie teilweise cardiovasculär und/oder sedativ wirksam, insbesondere hemmen sie Jedoch die Aggregation der Thrombocyten0 Diese Hemmwirkung kann beispielsweise nach der Methode von K.Breddin (Schweiz. Med.
Wschr. 95. 655 - 660 (1965)) oder von Born und Cross ( J. Physiol.
170, 397 (1964)) nachgewiesen werden0 Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern: Beispiel 1 2-(2-Amino-äthyilamino)-4-diäthanolamido-thieno[3,2-d]pyrimidindihydrochlorid 2,73 g (0,01 Mol) 2-Chlor-4-diäthanolamido-thieno[3,2-d]pyrimidin (hergestellt nus 2,4-Dichlor-thieno[3,2-d]pyrimidin und Diäthanolamin, : 144 - 1450C) und 10 ml 1,2-Diaminoäthan werden 4 Stunden auf 1000C erhitzt. Man destilliert das Uberschüssige Amin im Vakuum ab und reinigt den Rückstand säulenchromatographisch (Sorbens: Kieselgel für Säulenchromatographie, 0,2 - 0,5 mm, Merck; Laufmittel: Methanol/konz. Ammoniak = 9:1).
Die einheitlichen Fraktionen werden eingedampft, das verbleibende, nicht kristalline 2-(2-Amino-äthyilamino)-4-diäthanolamido thieno[3,2-d]pyrimidin wird in überschüssiger äthanolischer Salzsäure gelöst. Es wird erneut zur Trockene eingedampft und der erhaltene Rückstand aus Methanol/Äthanol (3 : 1) umkristallisiert.
Ausbeute: 2,3 g (62 % der Theorie); F.: 194 - 195°C C12H21012N502S (370.31) Ber.: C 38,95 H 5,71 N 18,90 Gef.: 38,90 5,77 18,75 2-(2-Amino-äthyilamino)-4-morpholino-thieno[3,2-d]pyrimidindihydrochlorid 3,70 g (0,01 Mol) 2-(2-Amino-äthylamino)-4-diäthanolaminothieno[3,2-d]pyrimidin-dihydrochlorid werden in 50 ml konzentrierter Schwefelsäure gelöst und 3 Tage unter Feuchtigkeitsausschluß bei 200C stehen gelassen.
Man gießt das Reaktionsgemisch in Eiswasser, stellt mit 40%iger Natronlauge stark alkalisch und extrahiert mehrmals mit Methylenchlorid.
Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und anschließend mit ätherischer Salzsäure versetzt. Es fält das Dihydrochlorid des 2-(2-Aminoäthyilamino)-4-morpholino-thieno[3,2-d]pyrimidins aus, welches abgenutscht, mit Äther nachgewaschen und aus äthanol uSkristallisiert wird.
Ausbeute: 1,7 g (48 % der Theorie), F,: 282 - 2830e (Zers.) C12H19Cl2N5OS (352,30) Ber.: C 40,91 H 5,44 Cl 20,15 Gef.: 40,98 5,51 19,99 Auf analoge Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt: a) 2-(2-Amino-äthyilamino)-6-methyl-4-morpholino-thieno[3,2-d]-pyrimidin aus 2-(2-Amino-äthyilamino)-4-diäthanolamino-6-methyl-thieno[3,2-d]pyrimidin-dihydrochlorid und konzentrierter Schwefelsäure.
F. des Dihydrochlorids: 309 - 3110C (Zers.) (Methanol) b) 2-[(2-Aminoäthyil)-methyl-amino]-4-morpholino-thieno[3,2-d]-pyrimidin aus 2-(2-Aminoäthyil)methyl-amino]-4-diäthanolamino-thieno[3,2-d]pyrimidin-dihydrochlorid und konzentrierter Schwefelsäure.
F. des Dihydrochlorids: 275°C (Zers.) (Äthanol) c) 2-(2-Amino-propylamino)-4-morpholino-thieno[3,2-d]-pyrimidin aus 2-(2-Amino-propylamino)-4-diäthanolamino-thieno[3,2-d]-pyrimidin-dihydrochlorid und konzentrierter Schwefelsäure F. des Dihydrochlorids: 214 - 2160C (Zers0) (Äthanol) d) 2-(3-Amino-propylamino)-4-morpholino-thieno[3,2-d]-pyrimidin aus 2-(3-Amino-propylamino)-4-diEthanolamino-thieno 5,2- S pyrirnidin-dihydrochlorid und konzentrierter Schwefelsäure.
F. des Dihydrochlorids: 255 - 2580C (Zers.) (Äthanol) e) 2-(4-Amino-butylamino)-4-morpholino-thieno[3,2-d]-pyrimidin aus 2-(4-Amino-butylamino)-4-diäthanolamino-thieno 5,2- ç= pyrirnidin-dihydrochlorid und konzentrierter Schwefelsäure F. des Dihydrochlorids: 245 - 2470C (Zers.) (Mewthanol/Methyläthyl-keton 1 : 2) f) 2-(6-Amino-hexylamino)-4-morpholino-thieno[3,2-d]-pyrimidin aus 2-( 6-Amino-hexylamino )-4-diäthanolamino-thieno [3,2-d]. -pyrimidin-dihydrochlorid und konzentrierter Schwefelsäure F. des Dihydrochlorids: 280-2820C (Zers.)(Äthanol/Aceton) g) 2-( 2-Amino-äthylamino )-4-( 2-methylmorpholino )-thieno 2-d -pyrimidin aus 2-(2-Amino-äthylamino)-4-[N-(2-hydroxyäthyl)-2-hydroxypropylamino)-thieno[3,2-d]-pyrimidin-dihydrochlorid und konzentrierter Schwefelsäure.
F.des Dihydrochlorids: 276 - 2780C (Zers.) (Äthanol) h) 2-(5-Aminopentyl)-methyl-amino]-4-morpholino-thieno[3,2-d]-pyrimidin-dihydrochlorid aus 2-5-Aminopentyl)-methyl no -4-diäthanolamino-thieno[3,2-d]-pyrimidin und konzentrierter Schwefelsäure.
F.: 255 - 2570C (Äthanol/Aceton 1 : 2) i) 2-(5-Aminopentyl)-methyl-amino]-4-morpholino-thieno[3,2-d]-pyrimidin-dihydrochlorid aus 2-[(5-(p-Toluolsulfonoamido)-pentyl-methyl-amino]-diäthanolamino-thieno[3,2-d]-pyrimidin und konzentrierter Schwefelsäure und anschließender Hydrolyse mittels Bromwasserstoff/Eisessig in Gegenwart einer geringen Menge Phenol bei 600C.
F.: 255 - 2570C Beispiel 2 dihvdrochlorid 2,9 g (0,01 mol) 2-(2-Cyan-äthylamino)-4-morpholino-thieno-[3,2-d]pyrimidin (hergestellt aus 2-Chlor-4-morpholino-thieno-[3,2-d]pyrimidin und 3-Amino-propionitril) werden in 100 ml methanolischem Ammoniak gelost slgid zusammen mit 3 g Raney-Nickel im Autoklaven bei Raumtemperatur und einem Wasserstoffdruck von 100 at 8 Stunden hydriert. Nach Abfiltrieren des Katalysators und Einengen des Filtrats wird der Rückstand mit Wasser versetzt und die Lösung durch Zugabe von verdünnter Salzsäure auf PH = 6 gestellt. Nach Extrahieren mit Chloroform wird die wässerige Phase alkalisch gestellt und wiederum mit Chloroform extrahiert. Die Chloroform-Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abgezogen. Der Rückstand wird in Isopropanol aufgenommen und durch Zugabe von ätherischer Salzsäure in das kristalline Dihydrochlorid übergeführt.
F.: 255 - 257°C . (Zers.) (Äthanol) Ausbeute: 1,5 g (41 % der Theorie) C13H21Cl2N5OS (366,33) Ber: C 42,74 H 5,79 N 19,17 Gef.: 42,52 5,87 18198 Auf dieselbe Weise wurden folgende Verbindungen hergestellt: a) 2-[(5-Aminopentyl)-methyl-amino]-4-morpholino-thieno-, 2-d7pyrimidin-dihydrochlorid aus 2-[(4-Cyanbutyl)-methyl-amino]-4-morpholino-thienoi3, 2-d7pyrimidin und Wasserstoff/Raney-Nickel F.: 255 - 2570C (Äthanol/Aceton 1:2) b)2-(6-Amino-hexylamino)-4-morpholino-thieno[3,2-d]pyrimidin dihydrochlorid aus 2-(5--Cyanpentylamino)-4-morpholino-thieno[3,2-d]pyri midin und Wasserstoff/Raney-Nickel.
F.: 280 - 2820C (Zers.) (Äthanol/Aceton 1 : 1) c) 2-(4-Amino-butylamino)-4-hexamethylenimino-thieno[3,2-d]-pyrimidin-dihydrochlorid aus 2- (3-Cyan-propylamino )-4-hexamethylenimino-thieno-[3,2-d]pyrimidin und Wasserstoff/Raney-Nickel.
F.: 123 - 1250C (Zers.) (Äthanol/Aceton 1 : 2)

Claims

P a t e n t a n s p r ü c h e 1.) Verfahren zur Herstellung von neuen 2-Aminoalkylamino-thieno-[3,2-d]pyrimidinen der allgemeinen Formel I, in der R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder geradkettige oder verzweigte Alkylreste mit 1 - 6 Kohlenstoffatomen, wobei die Reste R1 und R2 zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom auch einen gesättigen 5- bis 7-gliedrigen monocyclischen, heterocyclischen Ring bilden können der gegebenenfalls noch durch ein Sauerstoffatom oder ein weiteres Stickstoffatom unterbrochen wad/oder durch einen Alkylrest oder eine Hydroxylgruppe substituiert sein kann, R3 und R4, die gleich oder voneinander verschieden sein können, Wasserstoffatome oder geradkettige oder verzweigte Alkylrestemit 1 - 6 Kohlenstoffatomen und A eine geradkettige oder verzweigte Alkylenkette mit 2 ç 10 Kohlenstoffatomen bedeuten, sowie von deren Säureadditionssalzen mit anorganischen oder organischen Säuren dadurch gekennzeichnet, daß a) ein Nitril der allgemeinen Formel II" in dRr R1, R2, R3 und R4 wie eingangs definiert sind und A' die Bedeutung des Restes A, jedoch um eine Methylengruppe verkürzt, besitzt, katalytisch reduziert wird oder b) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R1 und R2 zusammen einen gegebenenfalls durch einen Alkylrest substituierten Morpholinring bedeuten, eine Verbindung der allgemeinen Formel III, in der R3, R4 und A wie eingangs definiert sind und einen Schutzrest, beispielsweise einen Acylrest, R5 und R6 Wasserstoffatome oder eine der Reste R5 oder R6 ein Wasserstoffatom und der andere der Reste R5 oder R6 einen Alkylrest bedeuten, in Gegenwart eines sauren Kondensationsmittel intramolekular cyclisiert und gegebenenfalls ein Schutzrest x hydrolytisch abgespalten wird und eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I gewünschtenfalls in ihre Säureadditionssalze mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt wird.
2.) Verfahren nach Anspruch 1ay dadurch gekennzeichnet, daß die Reduktion mittels in Gegenwart von Raney-Nickel, Palladium oder Platin aktiviertem Wasserstoff in einem Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen 30 und 1000C und bei Drücken von 20 bis 150 Atmosphären durchgeführt wird.
3.) Verfahren nach Anspruch 1b, dadurch gekennzeichnet, daß als Kondensationsmittel Säuren, wasserfreie Metallsalze oder ein Kationenaustauscher verwendet wird.
4.) Verfahren nach den Ansprüchen ib und 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei Temperaturen zwischen 0 und 175 ob durchgeführt wird.
5.) Verfahren nach den Ansprüchen ib, 3 und 4, dadurch gekenazeichnet, daß die Umsetzung in einem Lösungsmittel durchgeführt wird.