DE1926076A1 - Basisch substituierte Derivate des 1,2,3-Benzotriazin-4(3H)-ons - Google Patents

Basisch substituierte Derivate des 1,2,3-Benzotriazin-4(3H)-ons

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DE1926076A1
DE1926076A1 DE19691926076 DE1926076A DE1926076A1 DE 1926076 A1 DE1926076 A1 DE 1926076A1 DE 19691926076 DE19691926076 DE 19691926076 DE 1926076 A DE1926076 A DE 1926076A DE 1926076 A1 DE1926076 A1 DE 1926076A1
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
    • C07D253/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems

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Description

worin R einen über ein N-Atorn gebundenen Rest eines
sekundären aliphatischen, eyeloalxphatisehen, araliphatischen Amins mit 2-10 C-Atomen oder einer 5-, 6- oder 7-gliedrigen heterocyclischen Stickstoffbase, der im Ring neben dem N-Atom eine entsprechende Anzahl von Methylengruppen sowie gegebenenfalls ein weiteres N-Atom, ein 0- oder S-Atom enthält,
R, Alkoxy mit 1-4 C-Atomen, die in 6,7- oder 6,7,8-Stellung stehen können und
η die Zahlen 2 oder 3
bedeuten.
009849/2013
BAD-Of«QWAL
- 2 - Ref. 2863
Der über ein N-Atom gebundene Rest eines sekundären Amins R kann sich in der aliphatischen Reihe von Mono- und Diaminen, wie Dialkylaminen, Alkylalkenylaminen, Alkylendiaminen, Hydroxyalkylaminen, Alkoxyalkylaminen ableiten.
Derartige Amine sind beispielsweise:
Dimethylamin, Diäthylamin, Allylmethylamin, N,N-Diäthyl-Nrmethyl-äthylendiamin, N,N-Diäthyl-N' -methyl-propylendiamin, N-Methyl-äthanolamin, N-Methyl-propanolamin, N-Isopropyläthanolamin, N-Butyläthanolamin, N-Benzyläthanolamin, N-Methy 1-y-methoxy-propylamin, N-Me thyl- ^P-äthoxypropy lamin.
Cycloaliphatische Amine können beispielsweise sein: N-Methyl-cyclopropylamin, N-Methy1-cyGlohexylamin.
Amine der araliphatischen Reihe können beispielsweise sein: Phenalkyl-alkylamine, wie Benzyl-methylamine, Phenäthylmethylamin.
5-, 6- oder 7-gliedrige heterocyclische Stickstoffbasen können beispielsweise sein:
Pyrrolidin, Morpholin, Thioraorpholin, Piperidin, N-Methylpiperazin, N-Phenylpiperazin, N-(ß-Hydroxyäthyl)-piperazin, N- (J*-Hydroxypropy 1) -piper a ζ in, Hexame thy lenimin, 2,5-Dimethylpiperazin.
009849/2013
- 3 - Ref. 2863
Die gemäß der Erfindung herstellbaren Verbindungen sind wichtige Zwischenprodukte zur Herstellung pharmakologisch wirksamer Produkte. Sie lassen sich beispielsweise durch Veresterung in coronarwirksame Arzneimittel Überführen.
Die 1,2,3-Benzotriazin-4(3H)-on-derivate gemäß der Erfindung können nach verschiedenen, an sich bekannten Verfahren hergestellt werden.
So erhält man sie, wenn man
a) ein in 3-Stellung durch einen J-Kalogen-ß-oxypropylrest substituiertes 1,2,3-Benzotriaζinonderivat der allgemeinen Formel
MI -CH2 -CH (OH ) -CH2 -Ha 1
oder die entsprechende Epoxyverbindung mit einem aekun· dären Amin der allgemeinen Formel R-H kondensiert, oder wenn man
b) ein 1,2,3-Benzotriazinon der allgemeinen Formel
009,849/2013
- 4 - Ref. 2863
mit einem T-Halogen-ß-oxypropylamin der allgemeinen Forme1
Hal-CH2-CH(OH)-CH2-R
umsetzt, oder wenn man c) ein o-Amino-benzamidderivat der allgemeinen Formel
\ UH-CH2-CH(OH)-CH2-R
durch Diazotierung in das erfindungsgemäße 1,2,3-Benzotriazinonderivat überführt.
Die bei den obigen Verfahren als /iusgangsmaterialien verwendeten Substanzen können, wie aus den Ausführungsbeispielen ) ersichtlich, nach verschiedenen, an sich bekannten Methoden hergestellt werden.
Beispiel 1;
a) 2-Nitro-3,4,5-trimethoxy-N-(y-chlor-ß-hydroxy-propyl)-benzamid
g (= 1 Mol) 3-Chlor-l-amino-propanol-(2)-hydrochlorid werden in 1000.ml wasserfreiem Chloroform gelöst und g (=2Mol) Triäthylamin zugegeben. Dann tropft man
009849/2013
- 5 - Ref. 2863
bei 10-20° untar Rühren eine Lösung von 2 75,5 g (=1 Mol) 2-Nitro-3,4,-5-trimethoxybenzoylchlorid in 500 ml wasserfreiem Chloroform zu. Anschließend rührt man mehrere Stunden bei 50 . Nun destilliert man das Lösungsmittel im Vakuum bei 50° ab und nimmt den Rückstand in 2000 ml Essigester auf. Die Essigesterlösung wäscht man mehrmals mit Wasser, trocknet dann über geglühtem Natriumsulfat und verdampft das Lösungsmittel im Wasserstrahlvakuum bei 50 . Es verbleibt ein schwach gelbgefärbtes Öl, das nach einigem Stehen kristallisiert. Durch Verreiben mit Äther erhält man das 2-Nitro-3, 4, 5-trimethoxy-N- (1J--chlor-ß-hydroxy-propyl)-benzamid in farblosen Kristallen vom Fp. 78-80°.
Ausbeute: 300 g (= 86% der Theorie).
b) 2-Amino-3,4,5-trimethoxy-N-(ff-chlor-ß-hydroxy-propyl)-benzamid
34,85 g (=0,1 Mol) 2-Nitro~3,4,5-trimethoxy-N-(J-chlor-ß-hydroxy-propyl)-benzamid werden in 200 ml Äthanol gelöst und nach Zusatz von 5 g Raney-Nickel bei 30-40° und 60-70 atm. !!„-Druck hydriert. Nach 2 Stunden ist die Hydrierung beendet. Man saugt vom Katalysator ab und engt im Vakuum bei 50° ein. Den Rückstand nimmt man in wenig abs. Alkohol auf und versetzt mit alkoholischer Salzsäure bis zur kongosauren Reaktion. Nach einigem Stehen saugt man das auskristallisierte Produkt ab,
009849/2013
- 6 - Ref. 2863
Aus Alkohol umkristallisiert erhält man das Hydrochlorid des 2-Amino-3,4,5-trimethoxy-N-(T-chlor-ß-hydroxy-propy1)-benzamide in farblosen Kristallen vom Zers.P. 173°. Ausbeute: 34 g (= 96% der Theorie).
c) 3-(y-Chlor-ß-hydroxy-propyl)-6,7,8-trimethoxy-l,2,3-benzotriazin-4(3H)-on
70,8 g (=0,2 Mol) 2-Amino-3,4,5-tr ime thoxy-N- (7*-chlorß-hydroxy-propyl)-benzamid-hydrochlorid werden in lOOO ml Wasser und 20 ml konz. Salzsäure gelöst und mit einer Lösung von 14 g (=0,2 Mol) Natriumnitrit in 100 ml Wasser bei 0-5° diazotiert. Man rührt über Nacht bei 20-30° und saugt das abgeschiedene Produkt ab. Aus Toluol umkristallisiert erhält man das 3-(T-Chlor-ß-hydroxy-propyl)-6,7,8-trimethoxy-l,2,3-benzotriazin-4(3H)-on in farblosen Kristallen vom Fp. 103-105°.
Ausbeute: 60 g (= 91% der Theorie).
d) 3-Cjr-Morpholino-ß-hydroxy-propyl)-6, 7,8-trimethoxy-l,2,3-benzotriazin-4(3H)-on
33 g (= O,l Mol) 3-(y-Chlor-ß-hydroxy-propyl)-6#7,8-trimethoxy-l,2,3-benzotriazin-4(3H)-on werden in 2OO ml Chlorbenzol gelöst und nach Zusatz von 10,6 g (=0,1 Mol) wasserfreier Soda mit 8,7 g (= O,l Mol) Morpholin versetzt.
009849/2013
v 1 - Ref. 2863
Dann rührt man 10-12 Stunden unter Rückfluß und saugt heiß von anorganischen Salzen ab. Das Filtrat engt man im Vakuum bei 60° ein. Den Rückstand löst man in verdünnter wässriger Salzsäure, extrahiert zur Reinigung mit Essigester und stellt die wässrige Phase mit Pottasche alkalisch. Man extrahiert mit Methylenchlorid und engt dieses nach Trocknen über Natriumsulfat ein. Den Rückstand kristallisiert man aus Methanol um und erhält das 3-(7-Morpholino-ß-hydroxy-propyl)-6,7,8-trimethoxy-1,2,3-benzctriazin-4{3H)-on in farblosen Kristallen vom Fp.136.
Ausbeute: 31 g (= 81,5% der Theorie).
Beispiel 2;
a) 6t 7,8-Trimethoxy-l,2,3-benzotriazin-4(3H)-on
226 g (= 1 Mol) 3,4,5-Tfimethoxy-anthranilamid werden in 3600 ml Wasser und 25O ml konz. Salzsäure gelöst und bei 0-5 mit einer Lösung von 70 g (=1 Mol) Natriumnitrit in 400 ml Wasser diazotiert. Die Diazoniumsalzlösung läßt man dann bei 2O-25° 1O-12 Stunden lang rühren. Dos abgeschiedene Kristallisat saugt man ab, wäscht mit verdünnter wässriger Salzsäure und dann mit Wasser neutral Nach Trocknen kristallisiert man aus Alkohol um und erhält das 6,7,8-Trimethoxy-l,2,3-benzotriazin-4(3H)-on in farblosen Kristallen vom Fp. 204-205°. Ausbeute: 230 g (= 97% der Theorie).
009849/201 3
- 8 - Ref. 2863
b) 3-(2*,3'-Epoxypropyl)-6,7,8-trimethoxy-l,2,3-ben2otriazin-4(3H)-on
71 g (= 0,3 Mol) 6,7,8-Trimethoxy-l,2,3-benzotriazin-4(3H)-on werden in 200 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxyd gelöst und nach Zugabe von 34 g (=0,3 Mol) Kaliumtert.butylat bis zur Abscheidung des K-Salzes gerührt (3-4 Stunden). Nun tropft man bei 25-30° 92,5 g (= 1 Mol) Epichlorhydrin zu. Man rührt über Nacht bei Zimmertemperatur und gießt dann das Reaktionsgemisch in 1000 ml Wasser. Nach mehrstündigem Stehen saugt man das abgeschiedene Produkt ab, wäscht zunächst mit verdünnter wässriger Natronlauge und dann mit Wasser neutral. Nach Trocknen kristallisiert man aus Alkohol um und erhält das 3-(2',3'-Epoxypropyl)-6,7,8-trimethoxy-l,2,3-benzotriazin-4(3H)-on in farblosen Kristallen vom Fp. 123-125°.
Ausbeute: 63 g (= 81% der Theorie).
c) S-y-Morpholino-ß-hydroxy-propyl-e,7,8-trimethoKV~ls2,3-benzotriazin-4(3H)-on
20, 3 g (= 0,1 Mol) 3- (2 ', 3 · -Epoxypropyl)-6, 7, S--:ai:b:^fe2«-- l,2,3-benzotriazin-4(3H)-on werden mit 2€ Z .;■ '■: ■'■. ' :r L) Morpholin in 200 ml ahc, ADcohcI IC: Six id-;-.·: ,. ■.; ...iolill^i: gerührt, Dis klare Re-sV1-' '--''"s:;:,; ~Jir,-L i:c; T?::":;"-.'ä: r^ia
ORIGINAL
_ 9 - 'Ref. 2863
Durch Umkristallisieren aus Methanol erhält man das 3-(^"-Morpholino-ß-hydroxy-propyl)-6,7,8-trimethoxy-l,2,3-benzotriazin-4(3H)-on in farblosen Kristallen vom Fp. 135-136°.
Ausbeute: 33 g (= 87% der Theorie).
Beispiel 3;
3-(X-Morpholino-ß-hydroxy-propyl)-6, 7,8-trimethoxy-l,2,3- benzotriazin-4(3H)-on
71 g (= 0,3 Mol) 6,7#8-Trimethoxy-l,2,3-benzotriazin-4(3H)-on (s. la) werden in 200 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxyd gelöst und 34 g (=0,3 Mol) Kaliumtert.butylat zugesetzt. Nach mehreren Stunden Rühren bei Zimmertemperatur tropft man bei 25-30° eine Lösung von 60 g (=0,3 Mol) N-Gf^-Chlorß-hydroxy-propyl)-morpholin in 100 ml wasserfreiem Dimethy1-sulfoxyd zu und rührt über Nacht bei 50°. Nun destilliert man den größten Teil des Lösungsmittels im Vakuum ab und versetzt den Rückstand mit 500 ml Wasser. Nach mehrstündigem Stehen saugt man das ausgefällte Produkt ab, wäscht mit verdünnter wässriger Natronlauge und dann mit Wasser neutral. Durch lirakristallisieren aus Methanol erhält man das 3- CT-Morpliolino-S-hydroxy-propyl)-6, T1 8-trimethoxy-l,.2,3-benzofcriasisi~4(3H)-on in farblosen Kristallen vom Fp. 135-136°.
Ausbeutea 110 g (=87% der Theorie).
009849/201 3
- 10 - Ref. 2863
Beispiel 4s
a) 2-Nitro-3,4,5-trimethoxy-N-(y-morpholino-ß-hydroxypropyl)-benzamid
35 g (=0,1 Mol) 2-Nitro-3,4, 5-trimethoxy-N- (^ ß-hydroxy-propy1)-benzamid (s. 3a) werden in 200 ml wasser freiem Chlorbenzol gelöst und nach Zusatz von 10,6 g (= 0,1 Mol) wasserfreier Soda mit 8,7 g (=0,1 Mol) Morpholin versetzt. Dann rührt man 10-12 Stunden unter Rückfluß. Man saugt heiß von den anorganischen Salzen ab und engt das Filtrat im Vakuum bei 60° ein. Den Rückstand löst man in verdünnter, wässriger Salzsäure, extrahiert mit Äthftr und stellt die wässrige Schicht mit Pottasche alkalisch. Man extrahiert mit Essigester, wäscht diesen mehrmals mit Wasser und trocknet über geglühtem Natriumsulfat. Man engt im Vakuum bei 40° ein und erhält das 2-Nitro-3,4,5-trimethoxy-N-(y-morpholino- \ ß-hydroxy-propy1)-benzamid als hellgelbes Öl, das als solches weiterverarbeitet wird.
Ausbeute: 35 g (= 90% der Theorie).
b) 2-Amino-3,4,5-trimethoxy-N-(y-morpholino-ß-hydroxypropyl)-benzamid
40 g (=0,1 Mol) 2-NItro-3,4, 5-trimethoxy-N- (T^-morpholinoß-hydroxy-propyl)-benzamid werden in 250 ml Methanol gelöst und bei 30-40° unter Zusatz von Rsjiey-Nickel-als Katalysator bei einem H2-Druck von 50-60 atm, hydriert.
009849/2013
- 11 - Ref. 2863
Nach Filtrieren vom Katalysator engt man im Wasserstrahlvakuum bei 40° ein. Den Rückstand nimmt man in wenig abs. Alkohol auf und versetzt mit alkoholischer Salzsäure. Nach einigen Stunden Stehen saugt man das Dihydrochlorid de s 2-Amino-3,4,5-trimethoxy-N-{j-morpholino-ß-hydroxypropyl)-benzamide ab, wäscht mit abs. Alkohol und Äther. Durch Umkristallisieren aus wasserfreiem Alton öl erhält man farblose Kristalle vom Zers.P. 237-240°. Ausbeute: 39 g (= 8996 der Theorie).
c) 3-fry-Morpholino-B-hydroxy-propyl·?-6,7,8-trimethoxy-1.2,3-benzotriazin-4(3H)-on
43,6 g (=0,1 Mol) 2-AmInO-S^, 5- tr ime thoxy-H-C0"~ morpholino-ß-hydroxy-propyl)-benzamid-2 HCl werden in 250 ml Wasser und 10 ml kens. Salzsäure gelöst und bei 0-5° mit einer Lösung von 7,0 g («0,1 Mol) Hatriumnitrit in 20 ml Wasser tropfenweise unter Rühren versetzt Man rührt über Nacht bei 25-3O0 νηά stumpft mit Natriumbikarbonat die Übs£8chfls3ifs Slvxe ab. Nach 1-2 Stunden Rühren saugt ma& aas ataslsriatallisiarte 3-^-Morpholino-
4(3H)-on als wn£ fcristallisiüj s -is «ethanol um. Man sr&SIt fas^lose KslstallLis ^:;^ xa;^ 1136°. 33 f f« B7% des '^^.^i^s „
9S4S/2013
- 12 - Ref. 2863
Das unter 4b) beschriebene 2-Amino-3,4,5-trimethoxy-N-(Tf-morpholino-ß-hydroxy-propyl)-benzamid erhält man auch durch Umsetzung von 2~Nitro-3,4,5-trimethoxybenzoylchlorid mit N~(T-Amino-ß-hydroxy-propyl)-morpholin und anschließende katalytische Hydrierung auf folgende Weises
15,8 g (=0,1 Mol) 2T~Morpholino-ß-hydroxy-propyl-amin werden in 100 ml wasserfreiem Benzol gelöst und dann unter Rühren portionsweise 26,1 g (= 0,1 Mol) 2-Nitro~3,4,5-trimethoxy-benzoylchlorid eingetragen. Man läßt 12 Stunden bei Zimmertemperatur rühren und versetzt dann das Reaktionsgemisch mit verdünnter Salzsäure. Die salzsaure Lösung wird abgetrennt und zur Reinigung mit Essigester ausgeschüttelt. Man trennt die wässrige Phase ab und stellt sie unter Kühlung mit Sodalösung alkalisch. Das sich'ölig abscheidende Reaktionsprodukt wird in Essigester aufgenommen und die so erhaltene Lösung eingeengt. Der ölige Rückstand wird anschließend ohne zusätzliche Reinigung mit Raney-Nickel in Methanol hydriert und, wie im obigen Beispiel unter b) beschrieben, isoliert und gereinigt. Man erhält so die farblosen Kristalle des Dihydrochloride vom Zers.P. 23 7-240°.
Das gleiche Zwischenprodukt kann auch, ausgehend vom 3,4,5-Triroethoxy-isatosäureanhydrid der Formel
H-CO
, C s1 r 4 t /
- 13 - Ref. 2863
wie folgt hergestellt werdens
24,1 g (=0,1 Mol) 3,4,5-Trimethoxy-isatosäure -anhydrid vom Schmelzpunkt 251°, hergestellt durch Einleiten von Phosgen in eine wässrige Lösung des Hydrochlorids der 3/4,5-Trimethoxy-2-amino-t>enzoesäure/ werden in 150 ml Dioxan suspendiert und dann mit 18,7 g (= 0,11 Mol) T-Morpholino-ß-hydroxy-propylamin versetzt. Das Reaktionsgemisch wird nun bei Zimmertemperatur so lange gerührt, bis eine klare Lösung entstanden ist. Dies ist nach ca. 2-3 Stunden der Fall. Danach wird die Reaktionslösung im Vakuum eingeengt und das sich ölig abscheidende Reaktionsprodukt in Essigester aufgenommen. Zur weiteren Reinigung wird die Essigesterschicht mit Sodalösung und mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über Pottasche wird durch Zugabe von ätherischer Salzsäure das Dihydrochlorid des 2-Amino-3,4,5-trimethoxy-M~ (Qf^-morpholino-ß-hydroxy-propyl)-benzamide vom Schmelzpunkt 235-240 (unter Zers.) in Form farbloser Kristalle erhalten.
Ausbeutej 31 g (= 70% der Theorie).
Analog den in vorstehenden Beispielen angegebenen Verfahren lassen sich die folgenden erfindungsgemäßen 1,2,3-Benzotriasinon-derivate herstellen;
Allgemeine Formeis
1—,—
• 2 ι
NSfir oh
009849/201 3
Ref. 2863
<Vn
Fp.
6,7,8-(OCH3J3
C2H5 73V
-Ό
-/Ί 101-103' 75-77 102
157-158
ΐ«3
-N-ot.-ca,-
Öl
-N
-CH2-CH2OH 126
182° (Dihydrochlorid)
?Η3 -N-CH2-CH2-CH2-N(C2H5)2 Öl
CH, I -> -N-CH2-C6H5 Öl
CH3 -N-CH2-CH=CH2 Öl
0098A9/201
- 15 - Ref. 2863
In 6, 7,8- (OCH3J3 -N {h\ Öl
-N - CH I Öl
CH2
6,7-(OCH3)2 -N O 195°
-O
C2H5
168°
164°
CH3
-N-CH2-CH=CH2 154°
CH0
I 3 _
N-CH2-CH2-CH2-N(C2H5)2 120
-O
[-CH2-CH2-OH 196°

Claims (2)

  1. Patentansprüche
    worin R einen über ein N-Atom gebundenen Rest eines
    sekundären aliphatischen, cycloaliphati sehen, araliphatischen Amins mit 2-10 C-Atomen oder einer 5-, 6- oder 7-gliedrigen heterocyclischen Stickstoffbase, der im Ring neben dem N-Atom eine entsprechende Anzahl von Methylengruppen sowie gegebenenfalls ein weiteres N-Atom, ein O- oder S-Atom enthält,
    R, Alkoxy mit 1-4 C-Atomen, die in 6,7- oder 6,7,8-Stellung stehen können und
    η die Zahlen 2 oder 3
    bedeuten.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung von Derivaten des 1,2,3-Benzotriazin-4(3H)-ons der in Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel, dadurch gekennzeichnet, da β man
    001849/2013
    192607G
    - 17 - Ref. 2863
    a) ein in 3-Stellung durch einen ^"-Halogen-fl-oxypropy Ire st substituiertes 1,2,3-Benzotriazinonderivat der allgemeinen Formel
    -CH(OH)-CH2-HaI
    oder die entsprechende Epoxyverbindung mit einem sekundären Amin der allgemeinen Formel R-H kondensiert, oder daβ man
    b) ein 1,2,3-Benzotriazinon der allgemeinen Formel
    mit einem TP-Halogen-ß-oxypropylamin der allgemeinen Formel
    HaI-CH2-CH(OH)-CH2-R
    umsetzt, oder daß man
    c) ein o-Amino-benzamidderivat der allgemeinen Formel
    (2
    (R ) \\jT ^NH-CH2-CH(OH)-CH2-R
    durch Diazotierung in das erfindungsgemäEe 1,2,3-Benzotriazinonderivat überführt.
    009849/2013
DE19691926076 1969-05-22 1969-05-22 3-(3-Amino-2-hydroxy-propyl)-6,7>8trimethoxy-SH-M^-benzotriazin^-on-Derivate und ihre Herstellung Withdrawn DE1926076B2 (de)

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