CH337531A - Verfahren zur Herstellung von Hydrazinoverbindungen der 5-Nitro-furan-Reihe - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Hydrazinoverbindungen der 5-Nitro-furan-Reihe

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CH337531A
CH337531A CH337531DA CH337531A CH 337531 A CH337531 A CH 337531A CH 337531D A CH337531D A CH 337531DA CH 337531 A CH337531 A CH 337531A
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amino
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nitro
oxazolidone
alcohol
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Gever Gabriel
Ebitino Frank
J Hayes Kenyon
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Norwich Pharma Co
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Description


  Verfahren zur Herstellung von     Hydrazinoverbindungen    der     5-Nitro-furan-Reihe       Es wurde gefunden, dass die bislang noch nicht  beschriebenen     Hydrazinoverbindungen    der     5-Nitro-          furan-Reihe    der Formel  
EMI0001.0006     
    in welcher A den Rest eines     3-Amino-oxazolidins     mit in     2-Stellung    gebundenem Sauerstoff oder eines       3-Amino-tetrahydro-oxazins    mit einem in     2-Stellung     gebundenen Sauerstoff und R Wasserstoff oder eine       Methylgruppe    bedeuten und n = 0 oder 1 ist,

       eine     ausgezeichnete entwicklungshemmende bzw. ab  tötende Wirkung gegenüber Mikroorganismen besit  zen. Hinsichtlich mancher Infektionskrankheiten bei  Mensch und Tier, die bislang erfolgreich nicht an  gegangen werden konnten, stellen sie die ersten wirk  samen Chemotherapeutika dar, so bei dem durch       Salmonella        typhosa    verursachten Typhus und bei der  auf dem Wachstum von     Salmonella        cholerae        suis     beruhenden Schweinecholera und menschlichen     Ga-          stroenteritis.     



  Die neuen Verbindungen sind oral vollwirksam  und sowohl für die     curative    als auch prophylaktische  Behandlung geeignet. Sie besitzen nicht nur eine er  hebliche Bedeutung in der     Humantherapie,    sondern  auch in der Veterinärmedizin; oft beobachtet man  auch eine günstige     Beeinflussung    des Wachstums der  mit ihnen behandelten Tiere. Die Darreichung kann  sowohl in Form von Tabletten, Kapseln, Pulvern  und Suspensionen erfolgen; in der Veterinärmedizin  können sie ohne weiteres mit dem Futter oder dem  Trinkwasser gegeben werden.  



  Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstel  lung der neuen     Hydrazinoverbindungen    der 5-Nitro-         furanreihe    ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein  entsprechendes     3-Amino-oxazolidin    bzw.     -tetra-          hydrooxazin    oder die     Benzylidenverbindung    eines  dieser Amine mit einer     Furanverbindung    der Formel  
EMI0001.0030     
    oder einem     Diacylat    davon umsetzt.

         1-Hydrazino-alkanole-(2)    bzw.     1-Hydrazino-alka-          nole-(3),    welche leicht entweder durch Umsetzung  von     Hydrazin    bzw.     Hydrazinhydrat    mit     halogenier-          ten        Alkanolen-(2)    bzw.     Alkanolen-(3)    oder ihren       Epoxyden    oder auch durch Reduktion entsprechen  der     1-Hydrazino-carbonsäureester,    z.

   B. mittels     Li-          thiumaluminiumhydrid,    erhältlich sind, setzen sich  glatt mit funktionellen Derivaten der Kohlensäure  unter Bildung des     Oxazolidinringes-    oder des     Tetra-          hydro-1,3-oxazinringes    um.

   Die erhaltenen Produkte  der Formeln  
EMI0001.0048     
      in welchen     R1,        R2,        R3    und R5 Wasserstoff oder     Alkyl-          reste    und R4 Wasserstoff, einen     Alkylrest    oder einen  basisch substituierten     Alkylrest    bezeichnen, lassen  sich in durchwegs guten Ausbeuten mit den Aldehy  den bzw.

       Ketonen    der oben angegebenen Formel     1I     oder deren     Diacylaten    umsetzen, wobei man die Re  aktion statt mit den freien     Hydrazinoverbindungen     auch mit ihren     Benzyliden-Derivaten    durchführen  kann.  



  Wenn     R4    ein basisch substituierter     Alkylrest    ist,  kann eine Salzbildung durch Reaktion dieser Gruppe  mit anorganischen oder organischen Säuren (darun  ter Penicillin)     durchgeführt    werden, wodurch     ge-          wünschtenfalls,    z. B. für Injektionszwecke, eine Lös  lichkeitssteigerung erzielt werden kann.

      <I>Beispiel 1</I>       N-(5-Nitro-2-furfuryliden)-3-amino-2-oxazolidon     
EMI0002.0019     
    A.     N-(Benzyliden)-3-amino-2-oxazolidon.       Zu einer Lösung von 10 g (0,132     Mol)        2-Oxy-          äthylhydrazon    in 48     cm3    Wasser wird bei 26-29  C  im Verlaufe von 31 Minuten eine Lösung von 14,8 g  (0,l40     Mol)        Benzaldehyd    in 40     cm3        95a/oigem        Ätha-          nol    hinzugefügt.

   Hierauf lässt man die Reaktions  mischung 4 Minuten stehen und setzt dann auf ein  mal 41,7 g     Natriumacetat    zu. Zu dieser Suspension  werden bei 20-22  C im Verlaufe von 80 Minuten  19,9 g (0,184     Mol)        Chlorkohlensäure-äthylester    un  ter Rühren eingetropft; das     pH    muss dabei 6-7 be  tragen. Man rührt noch 15 Minuten nach und fügt  dann bei etwa 32  C eine Lösung von 7,4g Natrium  hydroxyd in 15     cm3    Wasser hinzu (PH 9,8), worauf  das Gemisch noch eine weitere Stunde bei 25 bis  30  C gerührt wird.

   Die abgeschiedenen Kristalle  des     N-(Benzyliden)-3-amino-2-oxazolidons    werden  bei etwa 13  C     abfiltriert,    mit Wasser gewaschen und  getrocknet. Die Rohausbeute beträgt 22,6 g     (901/o).     Das Produkt kann aus     95a/oigem    Äthanol umkri  stallisiert werden, wobei man 21,2 g     Reinprodukt     vom     Schmelzpunkt    143-145  C erhält; 84,3     1/o,    be  zogen auf     2-Oxy-äthylhydrazin.     



  B.     N-(5-Nitro-2-furfuryliden)-3-amino-2-oxazo-          lidon.       Eine Mischung von 212 cm; Wasser, 21,2 g  (0,112     Mol)    N-     (Benzyliden)    -     3-amino-2-oxazolidon,     8,93 g     konz.    Schwefelsäure und 30,1 g (0,124     Mol)          5-Nitro-furfurol-diacetat    wird erhitzt, wobei der       _Benzaldehyd    laufend     abdestilliert.    Die Reaktion er  fordert ungefähr     11/2    Stunden.

   Wenn die Haupt  menge des     Benzaldehyds    entfernt ist, werden 50 cm,"       991/aiges        Isopropanol    hinzugefügt, und es wird kurz  am     Rückfluss    gekocht. Das ausgefällte     N-(5-Nitro-2-          furfuryliden)-3-amino-2-oxazolidon    wird heiss abge  saugt, mit Wasser und     Isopropanol    gewaschen und  getrocknet. Ausbeute 23,3 g     (92,81/o,    bezogen auf       N-(Benzyliden)-3-amino-2-oxazolidon);Schmelzpunkt     254-256  C.  



  <I>Beispiel 2</I>       N-(5-Nitro-2-furfuryliden)-3-amino-3,4,5,6-tetra-          hydro-1,3-oxazin-2-on     
EMI0002.0066     
    Man erhitzt eine Mischung von     3-Oxy-propyl-          hydrazin,    erhalten mit einem Siedepunkt von 115  bis<B>1180</B> C bei 3 mm durch Umsetzung von     Trimethy-          lenchlorhydrin    mit einem     überschuss    von     Hydrazin-          hydrat,    22,5g     Diäthylcarbonat    und 0,4 g     Natrium-          methylat    in 2     cm3    Methanol.

   Das bei der Reaktion  gebildete Äthanol wird im Verlaufe von 40 Minuten  durch Fraktionierung über eine     Vigreux-Kolonne     entfernt. Überschüssiges     Diäthylcarbonat    wird im       Wasserstrahlvakuum    abgesaugt. Man erhält einen  wasserhellen, öligen Rückstand von 19,3 g. Das Öl  wird in 15     em3    Äthanol gelöst und mit 50     cm3     5     1/o        iger        HCl    versetzt.  



  Diese Lösung wird nun zur Durchführung des  erfindungsgemässen Verfahrens mit einer Lösung von  14g (66     1/a    d.     Th.)        5-Nitro-furfurol    in 25 cm; heissem  Äthanol umgesetzt. Es bildet sich sofort ein orange  gelber Niederschlag, welcher abgesaugt und mit  Äthanol und Äther gewaschen wird. Die Ausbeute  beträgt 12,9-15,8 g     (37-401/o);    Schmelzpunkt 264  bis 265  C. Nach weiterem     Umkristallisieren    aus     Ni-          tromethan    schmilzt das Produkt bei 267,5  C. In  wässriger Lösung zeigt es eine UV-Absorption bei  267,5     my,        EM    15 500.

   Ein Liter Wasser bei 25  C  löst<B>1.07</B> mg der Substanz.    <I>Beispiel 3</I>       N-(5-Nitro-2-furfuryliden)-3-amino-5-(1-piperidyl)-methyl-2-oxazolidon     
EMI0002.0096     
      A.     3-Amino-5-(1-piperidyl)-methyl-2-oxazolidon.     836 g 100 %     iges        Hydrazinhydrat    werden bei einer  Temperatur von<B>85 </B> C unter Rühren tropfenweise  mit 471 g     3-(1-Piperidyl)-1,2-epoxy-propan    versetzt;  die Temperatur soll während der Zugabe 95  C nicht  überschreiten. Nach beendeter Zugabe wird die Lö  sung eine Stunde lang auf dem Dampfbad gerührt,  worauf man über Nacht bei Zimmertemperatur ste  hen lässt.

   Anderntags wird das überschüssige     Hy-          drazinhydrat    im Vakuum     entfernt.    Der Rückstand  wird mit 434 g     Diäthylcarbonat    und einer Lösung von  13g Natrium in 400     cm3    Methanol versetzt; man  kocht eine Stunde unter     Rückfluss    und kühlt dann  im Eisbad ab. Der erhaltene Niederschlag wird ab  filtriert und erst mit absolutem Alkohol und dann  mit Äther gewaschen. Ausbeute 297 g     (4411h);     Schmelzpunkt 128-129  C.  



  B.     N-(5-Nitro-furfuryliden)-3-amino-5-(1-piperi-          dyl)-methyl-2-oxazolidon.     



  Eine Lösung von 10g des     Oxazolidons    in 100     em3     Alkohol wird mit einer Lösung von 7 g     5-Nitro-2-          furfurol    in 25     cm3    Alkohol 2 Stunden auf dem  Dampfbad erwärmt. Nach dem Erkalten wird mit  Wasser ausgefällt. Die Fällung wird auf dem Filter  gesammelt, mit Wasser und dann mit wenig kaltem  Alkohol gewaschen. Nach dem     Umkristallisieren    aus  Alkohol werden etwa 12g N-(5-Nitro-2-furfuryliden)-         3-amino-5-(1-piperidyl)-methyl-2-oxazolidon    vom  Schmelzpunkt 194-196  C erhalten. Die weitere       Umkristallisation    aus Alkohol verbessert den Schmelz  punkt auf 197-198  C.  



  C. Das Hydrochlorid der Substanz kann leicht  erhalten werden, indem man 12 g davon in 100     cm3     absolutem Alkohol suspendiert, 10     cm3        konz.    Salz  säure zufügt und abkühlt. Die 12 g des erhaltenen  Hydrochlorids schmelzen bei etwa 250  C unter Zer  setzung. Das     Sulfat    kann analog mit Schwefelsäure  anstelle von Salzsäure hergestellt werden.  



  Das     Penicillinsalz    lässt sich durch langsames Zu  geben einer Lösung von 75g     N-(5-Nitro-2-furfuryli-          den)    - 3 -     amino    - 5 -     (1-piperidyl)-methyl-2-oxazolidon-          hydrochlorid    in 690     em3    warmem Wasser zu einer  eiskalten Lösung von 80 g     Kaliumsalz    des Penicillin  salzes G in<B>150</B>     cm3    Wasser erhalten.

   Das     Penicillin-          salz    wird abgesaugt; nach dem Trocknen über     Kal-          ziumchlorid    im Vakuum erhält man 110 g; Schmelz  punkt 116-118  C.  



  Das     Methojodid    des     N-(5-Nitro-2-furfuryliden)-          3        -amino-5-(1-p-piperidyl)-methyl-2-oxazolidons     schmilzt bei 260  C unter Zersetzung.    <I>Beispiel 4</I>  N-[4 -     (5-Nitro-2-furyl)    -     3-buten-2-yliden]-3-amino-5-          [(1-piperidyl)-methyl]-oxazolidon-(2)     
EMI0003.0046     
    1 g (0,0050     Mol)        3-Amino-5-[(1-piperidyl)-me-          thyl]-oxazolidon-(2)

      wird in 50     cm3    absolutem Alko  hol in einem     Erlenmeyer-Kolben    durch Erwärmen  auf dem     Dampfbad    am     Rückfluss    gelöst. Zu dieser  Lösung wird eine Lösung von einigen Jodkristallen  in 5     cm-3    Eisessig gegeben. Hierauf wird eine Lösung  von 1 g (0,0055     Mol)        5-Nitro-2-furfurylidenaceton    in  50     cm3    absolutem Alkohol hinzugefügt. Die erhal  tene gelbe Lösung wird     11/2    bis 2 Stunden auf dem  Dampfbad am     Rückfluss    erhitzt; dabei wird sie all  mählich tief orangerot.

   Das Reaktionsgemisch wird  dann mit der gleichen Menge Wasser verdünnt, im  Eisbad gekühlt und in kleinen Portionen mit gesät-         tigter        Sodalösung    versetzt, bis keine gelbe Trübung  mehr auftritt. Nach weiterer Kühlung erhält man  einen orangegelben Niederschlag. Dieser wird     abfil-          triert,    mit wenig Wasser gewaschen, getrocknet und  aus     Isopropanol    umkristallisiert. Man erhält etwa  0,5 g     (301/o)    eines gelben Produktes vom Schmelz  punkt     151--152     C.  



  Das Hydrochlorid, das Sulfat und das     Penicillin-          salz    können analog dem Beispiel 3 hergestellt wer  den.  



  <I>Beispiel 5</I>       N-(5-Nitro-2-furfuryliden)-3-amino-5-dibenzyl-          aminomethyl-2-oxazolidon     
EMI0003.0071     
    Eine Lösung von 156 g (0,79     Mol)        Dibenzylamin     und 85 g (0,92     Mol)        Epichlorhydrin    in 300     cm3            Toluol    wird 5 Stunden am     Rückfluss    gekocht, wobei  die Temperatur auf 120  C ansteigt.

   Die Lösung           wird        auf        35 C        abgekühlt,        mit        100        cm3        50%iger     Natronlauge versetzt und     13/,t    Stunden gerührt. Um  das abgeschiedene     Salz    zu lösen, werden 125     cm3     Wasser hinzugefügt und darauf die     toluolische    Schicht  abgetrennt.

   Zu dieser Lösung gibt man 200 g (4     Mon          100        %        iges        Hydrazinhydrat        und        kocht        die        Reaktions-          mischung        21/.t    Stunden unter Rühren am     Rückfluss.     Das     azeotrope    Gemisch     Toluol-Hydrazin-Wasser     wird bei 90-95  C     abdestilliert    und der Rückstand  zur Beseitigung der letzten Reste     Toluol    und Hy  drazen im Vakuum erhitzt.

   Man löst den Rückstand  in Methanol und fügt bis zur stark     alkalischen    Reak  tion alkoholische     Kalilauge    hinzu, Das ausgefallene       Kaliumchlorid    wird     abfiltriere    und gut mit Methanol  nachgewaschen. Man destilliert das Methanol ab,  zuletzt im Vakuum bei 100  C, und gibt zu dem  Rückstand 125g (1,06     Mol)        Diäthylcarbonat    und  eine     methanolische    Lösung von 3 g (0,13     Mol)    Na  trium. Die Reaktionsmischung wird 2 Stunden unter  Rühren auf dem Ölbad bei einer Temperatur von  110-133 C und dann im Vakuum erhitzt, um die  flüchtigen Anteile zu entfernen.

      Das so erhaltene rohe     3-Amino-5-dibenzylamino-          methyl-2-oxazolidon    wird nun zur Durchführung des  erfindungsgemässen Verfahrens in Alkohol aufgelöst  und die Lösung mit Salzsäure angesäuert. Man fügt  eine alkoholische Lösung von     5-Nitro-2-furaldehyd     hinzu und lässt stehen. Die Reaktionsmischung wird  mit     Natriumcarbonatlösung    neutralisiert, wobei das       N-(5-Nitro-2-furfuryliden)-3-amino-5-dibenzylamino-          methyl-2-oxazolidon    ausfällt.

   Die rohe     Nitrofuran-          Verbindung    wird aus einem     Nitromethan-Alkohol-          Gemisch    (1 : 1) umkristallisiert. Man erhält 64 g       (18,5        %"        berechnet        auf        das        Dibenzylamin)        des        rei-          nen    Produktes mit einem Schmelzpunkt von 163 bis  165  C.  



       C23H22N405          Ber.        63,58%C,        5,10%H,        12,90%N          Gef.        63,63        %        C,        4,73        %        H,        13,38        bzw.        13,210/9N       <I>Beispiel 6</I>       N-(5-Nitro-2-furfuryliden)-3-amino-5-dibutylamino-          methyl-2-oxazolidon     
EMI0004.0073     
    Zu einem Gemisch von 112,5g     Epichlorhydrin     und 2,

  4     cm3    Wasser werden 129,2g     Dibutylamin     bei 20-30  C langsam     hinzugefügt.    Das Reaktions  gemisch wird dann 5 Stunden bei 30  C gerührt und       anschliessend        mit        125        cm3        20%iger        Pottaschelösung     gewaschen.

   Das abgetrennte Amin wird eine weitere       Stunde        bei        27-30         C        mit        160        cm3        36%iger        Natron-          lauge        ausgerührt.    Das abgetrennte Öl wird über  festem     Kaliumhydroxyd    getrocknet und im Vakuum       destilliert.    Man erhält so 99 g     3-Dibutylamino-1,2-          epoxy-propan    vom Siedepunkt 107-111  C/13 mm.  



  <B>12,5</B> g     1000/Qiges        Hydrazinhydrat    werden bei 80  bis 90  C langsam mit 92,6 g     3-Dibutylamino-1,2-          epoxy-propan    versetzt. Die Reaktionsmischung wird  anschliessend 3 Stunden bei 95  C gerührt und das  überschüssige     Hydrazinhydrat    im Vakuum     abdestil-          liert.     



  100 g des erhaltenen Öls werden mit 84 g     Koh-          lensäurediäthylester    und einer Lösung von 2 g Na-         trium    in 40     cm3    Methanol versetzt. Die Reaktions  mischung wird dann erhitzt und der dabei gebildete  Alkohol langsam     abdestilliert.    Nach 4 Stunden wer  den dem Rückstand 100     cm3    Wasser und 25     cm3     Alkohol zugefügt, worauf man das Gemisch mit       konz.    Salzsäure ansäuert.

   Man gibt nun zur Durch  führung des erfindungsgemässen Verfahrens zum Ge  misch eine Lösung von 35,2 g     5-Nitrofurfurol    in  50     cm3    Alkohol hinzu und neutralisiert die erhaltene  Lösung mittels gesättigter     Sodalösung.    Der entste  hende Niederschlag wird     abfiltriert    und aus Alkohol  umkristallisiert. Man erhält 19 g     N-(5-Nitro-2-fur-          furyliden)-3-amino    - 5 -     dibutylaminomethyl-2-oxazoli-          don    vom Schmelzpunkt 152,5-153,5 C.  



  Das     Penicillinsalz    lässt sich analog Beispiel 3 her  stellen.  



  <I>Beispiel 7</I>       N-(5-Nitro-2-furfuryliden)-3-amino-5-(1-pyrrolidyl)-          methyl-2-oxazolidon     
EMI0004.0125     
    50 g     Epichlorhydrin    werden bei 0-5  C langsam  mit 40 g     Pyrrolidin    versetzt. Die Lösung wird 30       Minuten    bei 0-10  C und anschliessend eine Stunde    bei 30-35  C gerührt.

   Die Reaktionsmischung wird       hierauf        mit        125        cm3        20%iger        Kaliumcarbonatlösung          gewaschen        und        dann        mit        75        cm3        36%iger    Natron-      lauge eine Stunde lang gerührt. Das erhaltene Öl  wird abgetrennt und die     wässrige    Lösung mit 100     cm3     Äther ausgeschüttelt.

   Die vereinigten organischen  Schichten werden über     KOH    getrocknet, der Äther       abdestilliert    und das zurückbleibende Öl im Vakuum  destilliert. Es werden 39 g     3-(1-Pyrrolidyl)-1,2-epoxy-          propan    vom Siedepunkt 78  C bei 20 mm erhalten.  



  Das Produkt wird tropfenweise bei 90-100  C  zu 80 g     Hydrazinhydrat    hinzugefügt. Das Gemisch  wird eine Stunde auf dem Dampfbad erhitzt und der       Hydrazinhydrat-Überschuss    dann     im    Vakuum ab  destilliert. Der Rückstand wird mit 44 g Kohlensäure  diäthylester und einer Lösung von 1 g Natrium in  19     cm3    Methanol versetzt. Die Reaktionsmischung  wird erhitzt und der dabei gebildete Alkohol lang  sam     abdestilliert.    Nach 90 Minuten wird der Rück  stand mit 100     cm3    Wasser verdünnt und mit     konz.     Salzsäure angesäuert.  



  Das Gemisch wird nun zur Durchführung des er  findungsgemässen Verfahrens mit einer Lösung von    40 g     5-Nitrofurfurol    in 150     cm3    Alkohol versetzt  und die Lösung zur Entfernung des     Aldehydüber-          schusses    mit Äther extrahiert. Die     wässrige    Schicht  wird mit gesättigter     Sodalösung    alkalisch gemacht,  worauf das ausgefällte Produkt abgesaugt, mit Was  ser und Alkohol gewaschen und aus einem     Alkohol-          Nitromethan-Gemisch    (200 : 175) umkristallisiert  wird.

   Es werden 39,4g     N-(5-Nitro-2-furfuryliden)-3-          amino-5-(1-pyrrolidyl)-methyl-2-oxazolidon    erhalten;  Schmelzpunkt 207-208  C.  



  Das Hydrochlorid lässt sich herstellen, indem man  5,4 g der erhaltenen Verbindung     in    55     cm3    absolu  tem     Alkohol    suspendiert und dazu 5     cm3        konz.    Salz  säure gibt, worauf     anschliessend    gekühlt wird. Man  erhält 5,9 g Hydrochlorid; Schmelzpunkt 285  C  unter Zersetzung.

      <I>Beispiel 8</I>         N-(5-Nitro-2-furfuryliden)-3-amino-5-(N-rnorpho-          linyl)-methyl-2-oxazolidon     
EMI0005.0032     
    <B>11,17</B> g (0,78     Mol)        3-(N-Morpholinyl)-1,2-epoxy-          propan    vom Siedepunkt 76,5-78  C/3,9 mm, erhal  ten nach der     Eislebschen    Methode für die Herstel  lung von     3-(1-Piperidyl)-1,2-epoxy-propan    (USA  Nr.

   1790 042) werden im Verlaufe von 12 Minuten  zu<B>19,5</B> g (0,39     Mol)        100 /oigem        Hydrazinhydrat,     das auf dem Dampfbad auf 85  C erhitzt ist, unter  mechanischem Rühren     zugetropft.    Die Reaktions  wärme hält die Innentemperatur auf 90-100  C, ohne  dass von aussen geheizt wird. Die Reaktionsmischung  wird auf dem Dampfbad weitere 2 Stunden auf 90  bis 95  C erhitzt. Der     Hydrazinhydrat-Uberschuss     wird im Vakuum entfernt.

   Der Rückstand des vis  kosen     1-Hydrazino-3-morpholinyl-2-propanols    wird  nicht destilliert, sondern mit 10,16 g (0,086     Moll)          Kohlensäurediäthylester    und einer Lösung von 0,3 g  Natrium in 15     em3    Methanol vermischt.

   Das Reak  tionsgemisch wird 2 Stunden an einer     15-cm3-Wid-          merkolonne    am     Rückfluss    erhitzt, wobei der Alkohol  entfernt wird und ein dicker, grünlicher, flüssiger  Rückstand     hinterbleibt.    Aus ihm lässt sich durch  Umkristallisation aus zum Beispiel     Isopropanol    das  3 -     Amino    - 5 - (N     -morpholinyl)        -methyl    - 2 -     oxazolidon     vom Schmelzpunkt 120  C isolieren.  



  Zur Umsetzung nach dem erfindungsgemässen  Verfahren kann der rohe Rückstand direkt verar-         beitet    werden. Er wird in 200     em3    Wasser, das mit       42        cm3        10        %        iger        Salzsäure        angesäuert        ist,        aufge-          nommen,    anschliessend wird filtriert.

   Zu dem kla  ren, hellgelben Filtrat wird eine Lösung von 9,8 g  (0,07     Mol)        5-Nitro-furfurol    in 100     cms    Äthanol  tropfenweise hinzugegeben. Man     erhält    die orange  farbene Lösung des Hydrochlorids. Durch Zugabe  von gesättigter     Sodalösung    wird die freie Base in  gelben Blättchen erhalten; Schmelzpunkt 204 bis  205  C (unter Zersetzung).

   Die Ausbeute beträgt       53        %        d.        Th.,        bezogen        auf        3-(N-Morpholinyl)-1,2-          epoxy-propan.    Eine nochmalige Umkristallisation  aus 95      /aigem    Alkohol verbessert den     Schmelzpunkt     auf 206  C (Zersetzung).  



  Das Hydrochlorid lässt sich in quantitativer Aus  beute erhalten, indem man die freie Base in Alkohol  suspendiert und diese Lösung mit einer ausreichen  den Menge     konz.    Salzsäure versetzt. Der fahlgelbe       Niederschlag        wird        abfiltriert        und        aus        80        %        igem        Al-          kohol    umkristallisiert; der Schmelzpunkt liegt etwa bei  223-228  C (Zersetzung).

      <I>Beispiel 9</I>       N-(5-Nitro-2-furfuryliden)-3-amino-5-(phenyl-          methyl-aminomethyl)-2-oxazolidon     
EMI0005.0096     
      65 g (0,4     Mol)        3-Phenyl-methyl-amino)-1,2-          epoxy-propan,    erhalten nach der     Eislebschen    Me  thode (USA Nr.

   1790 042), werden im Verlaufe von       22        Minuten        zu        100        g        (2        Mol)        100%igem        Hydrazin-          hydrat,    das auf dem     Dampfbad    bei 82  C gerührt  wird, hinzugefügt. Die Reaktionswärme hält die  Innentemperatur ohne Zuführung der Wärme von  aussen auf     90-100     C. Anschliessend wird das Re  aktionsgemisch auf dem Dampfbad 2 Stunden auf       92     C erwärmt.

   Das überschüssige     Hydrazinhydrat     wird im Vakuum abgezogen. Der viskose Rückstand  von     1-Hydrazino-3-(phenyl-methyl-amino)-2-propa-          nol    wird nicht     destilliert,    sondern direkt mit 53 g  (0,44     Mol)        Kohlensäurediäthylester    und einer Lö  sung von 1,52g Natrium     in    50     cm3    Methanol durch       vierstündiges    Erhitzen auf dem     Dampfbad    am Rück  fluss umgesetzt.

   Man erhält eine klare, grüne Lösung,       die        mit        200        cm3        10%iger        Salzsäure        angesäuert        wird,     wobei sie sich tiefgelb färbt.  



  Man versetzt nun zur Durchführung des erfin  dungsgemässen Verfahrens tropfenweise mit einer  Lösung von 42 g (0,3     Mol)        5-Nitro-furfurol    in  250     cm3        Äthanol.    Die orangefarbene     Substanz,    die  bald ausfällt, ist die freie Base vom     Schmelzpunkt     212-2l4  C. Die     Umkristallisation    aus einem Al  kohol-Nitromethan-Gemisch (2:1) oder aus Eis  essig verbessert den Schmelzpunkt auf     214-215     C.

         Die        Ausbeute        beträgt        62        g,        das        sind        54%.        d.        Th.,     bezogen auf     3-(Phenyl-methyl-amino)-1,2-epoxy-pro-          pan.     



  Durch Suspendieren der freien Base in absolut  alkoholischer Salzsäure lässt sich das Hydrochlorid  als fahlgelber Niederschlag erhalten.

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Hydrazinoverbin- dungen der 5-Nitro-furan-Reihe der Formel EMI0006.0059 in welcher A den Rest eines 3-Amino-oxazolidins bzw. -tetrahydrooxazins mit in 2-Stellung gebunde nem Sauerstoff, R Wasserstoff oder einen Methyl- rest bedeuten und n = 0 oder 1 ist, dadurch gekenn zeichnet, dass man ein entsprechendes 3-Amino- oxazolidin bzw.
    -tetrahydrooxazin oder die Ben- zylidenverbindung. eines dieser Amine mit einer Furanverbindung der Formel EMI0006.0072 oder einem Diacylat davon umsetzt. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren gemäss Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man als 3-Amino-tetrahydroox- azin ein solches der Formel EMI0006.0076 in welcher R5 Wasserstoff oder Alkyl bedeutet, ver wendet. 2.
    Verfahren gemäss Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man als 3-Amino-oxazolidin ein solches der Formel EMI0006.0080 in welcher R1, R, und R3 Wasserstoff oder Alkyl- reste und R4 Wasserstoff, einen Alkylrest oder einen basisch substituierten Alkylrest bedeuten, verwendet. 3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass die Reaktionsprodukte in ihre Salze mit anorganischen oder organischen, keine Arz neimittel darstellenden Säuren übergeführt werden.
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