CH337531A

CH337531A - Verfahren zur Herstellung von Hydrazinoverbindungen der 5-Nitro-furan-Reihe

Info

Publication number: CH337531A
Authority: CH
Inventors: Gever Gabriel; Ebitino Frank; J Hayes Kenyon
Original assignee: Norwich Pharma Co
Priority date: 1953-08-05
Filing date: 1954-08-04
Publication date: 1959-04-15
Also published as: DE1129490B; FR1225603A; DK89481C; US2702292A

Description

Verfahren zur Herstellung von Hydrazinoverbindungen der 5-Nitro-furan-Reihe Es wurde gefunden, dass die bislang noch nicht beschriebenen Hydrazinoverbindungen der 5-Nitro- furan-Reihe der Formel
EMI0001.0006
in welcher A den Rest eines 3-Amino-oxazolidins mit in 2-Stellung gebundenem Sauerstoff oder eines 3-Amino-tetrahydro-oxazins mit einem in 2-Stellung gebundenen Sauerstoff und R Wasserstoff oder eine Methylgruppe bedeuten und n = 0 oder 1 ist,

eine ausgezeichnete entwicklungshemmende bzw. ab tötende Wirkung gegenüber Mikroorganismen besit zen. Hinsichtlich mancher Infektionskrankheiten bei Mensch und Tier, die bislang erfolgreich nicht an gegangen werden konnten, stellen sie die ersten wirk samen Chemotherapeutika dar, so bei dem durch Salmonella typhosa verursachten Typhus und bei der auf dem Wachstum von Salmonella cholerae suis beruhenden Schweinecholera und menschlichen Ga- stroenteritis.

Die neuen Verbindungen sind oral vollwirksam und sowohl für die curative als auch prophylaktische Behandlung geeignet. Sie besitzen nicht nur eine er hebliche Bedeutung in der Humantherapie, sondern auch in der Veterinärmedizin; oft beobachtet man auch eine günstige Beeinflussung des Wachstums der mit ihnen behandelten Tiere. Die Darreichung kann sowohl in Form von Tabletten, Kapseln, Pulvern und Suspensionen erfolgen; in der Veterinärmedizin können sie ohne weiteres mit dem Futter oder dem Trinkwasser gegeben werden.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstel lung der neuen Hydrazinoverbindungen der 5-Nitro- furanreihe ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein entsprechendes 3-Amino-oxazolidin bzw. -tetra- hydrooxazin oder die Benzylidenverbindung eines dieser Amine mit einer Furanverbindung der Formel
EMI0001.0030
oder einem Diacylat davon umsetzt.

1-Hydrazino-alkanole-(2) bzw. 1-Hydrazino-alka- nole-(3), welche leicht entweder durch Umsetzung von Hydrazin bzw. Hydrazinhydrat mit halogenier- ten Alkanolen-(2) bzw. Alkanolen-(3) oder ihren Epoxyden oder auch durch Reduktion entsprechen der 1-Hydrazino-carbonsäureester, z.

B. mittels Li- thiumaluminiumhydrid, erhältlich sind, setzen sich glatt mit funktionellen Derivaten der Kohlensäure unter Bildung des Oxazolidinringes- oder des Tetra- hydro-1,3-oxazinringes um.

Die erhaltenen Produkte der Formeln
EMI0001.0048
in welchen R1, R2, R3 und R5 Wasserstoff oder Alkyl- reste und R4 Wasserstoff, einen Alkylrest oder einen basisch substituierten Alkylrest bezeichnen, lassen sich in durchwegs guten Ausbeuten mit den Aldehy den bzw.

Ketonen der oben angegebenen Formel 1I oder deren Diacylaten umsetzen, wobei man die Re aktion statt mit den freien Hydrazinoverbindungen auch mit ihren Benzyliden-Derivaten durchführen kann.

Wenn R4 ein basisch substituierter Alkylrest ist, kann eine Salzbildung durch Reaktion dieser Gruppe mit anorganischen oder organischen Säuren (darun ter Penicillin) durchgeführt werden, wodurch ge- wünschtenfalls, z. B. für Injektionszwecke, eine Lös lichkeitssteigerung erzielt werden kann.

Beispiel 1 N-(5-Nitro-2-furfuryliden)-3-amino-2-oxazolidon
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A. N-(Benzyliden)-3-amino-2-oxazolidon. Zu einer Lösung von 10 g (0,132 Mol) 2-Oxy- äthylhydrazon in 48 cm3 Wasser wird bei 26-29 C im Verlaufe von 31 Minuten eine Lösung von 14,8 g (0,l40 Mol) Benzaldehyd in 40 cm3 95a/oigem Ätha- nol hinzugefügt.

Hierauf lässt man die Reaktions mischung 4 Minuten stehen und setzt dann auf ein mal 41,7 g Natriumacetat zu. Zu dieser Suspension werden bei 20-22 C im Verlaufe von 80 Minuten 19,9 g (0,184 Mol) Chlorkohlensäure-äthylester un ter Rühren eingetropft; das pH muss dabei 6-7 be tragen. Man rührt noch 15 Minuten nach und fügt dann bei etwa 32 C eine Lösung von 7,4g Natrium hydroxyd in 15 cm3 Wasser hinzu (PH 9,8), worauf das Gemisch noch eine weitere Stunde bei 25 bis 30 C gerührt wird.

Die abgeschiedenen Kristalle des N-(Benzyliden)-3-amino-2-oxazolidons werden bei etwa 13 C abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die Rohausbeute beträgt 22,6 g (901/o). Das Produkt kann aus 95a/oigem Äthanol umkri stallisiert werden, wobei man 21,2 g Reinprodukt vom Schmelzpunkt 143-145 C erhält; 84,3 1/o, be zogen auf 2-Oxy-äthylhydrazin.

B. N-(5-Nitro-2-furfuryliden)-3-amino-2-oxazo- lidon. Eine Mischung von 212 cm; Wasser, 21,2 g (0,112 Mol) N- (Benzyliden) - 3-amino-2-oxazolidon, 8,93 g konz. Schwefelsäure und 30,1 g (0,124 Mol) 5-Nitro-furfurol-diacetat wird erhitzt, wobei der _Benzaldehyd laufend abdestilliert. Die Reaktion er fordert ungefähr 11/2 Stunden.

Wenn die Haupt menge des Benzaldehyds entfernt ist, werden 50 cm," 991/aiges Isopropanol hinzugefügt, und es wird kurz am Rückfluss gekocht. Das ausgefällte N-(5-Nitro-2- furfuryliden)-3-amino-2-oxazolidon wird heiss abge saugt, mit Wasser und Isopropanol gewaschen und getrocknet. Ausbeute 23,3 g (92,81/o, bezogen auf N-(Benzyliden)-3-amino-2-oxazolidon);Schmelzpunkt 254-256 C.

Beispiel 2 N-(5-Nitro-2-furfuryliden)-3-amino-3,4,5,6-tetra- hydro-1,3-oxazin-2-on
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Man erhitzt eine Mischung von 3-Oxy-propyl- hydrazin, erhalten mit einem Siedepunkt von 115 bis1180 C bei 3 mm durch Umsetzung von Trimethy- lenchlorhydrin mit einem überschuss von Hydrazin- hydrat, 22,5g Diäthylcarbonat und 0,4 g Natrium- methylat in 2 cm3 Methanol.

Das bei der Reaktion gebildete Äthanol wird im Verlaufe von 40 Minuten durch Fraktionierung über eine Vigreux-Kolonne entfernt. Überschüssiges Diäthylcarbonat wird im Wasserstrahlvakuum abgesaugt. Man erhält einen wasserhellen, öligen Rückstand von 19,3 g. Das Öl wird in 15 em3 Äthanol gelöst und mit 50 cm3 5 1/o iger HCl versetzt.

Diese Lösung wird nun zur Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens mit einer Lösung von 14g (66 1/a d. Th.) 5-Nitro-furfurol in 25 cm; heissem Äthanol umgesetzt. Es bildet sich sofort ein orange gelber Niederschlag, welcher abgesaugt und mit Äthanol und Äther gewaschen wird. Die Ausbeute beträgt 12,9-15,8 g (37-401/o); Schmelzpunkt 264 bis 265 C. Nach weiterem Umkristallisieren aus Ni- tromethan schmilzt das Produkt bei 267,5 C. In wässriger Lösung zeigt es eine UV-Absorption bei 267,5 my, EM 15 500.

Ein Liter Wasser bei 25 C löst1.07 mg der Substanz. Beispiel 3 N-(5-Nitro-2-furfuryliden)-3-amino-5-(1-piperidyl)-methyl-2-oxazolidon
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A. 3-Amino-5-(1-piperidyl)-methyl-2-oxazolidon. 836 g 100 % iges Hydrazinhydrat werden bei einer Temperatur von85 C unter Rühren tropfenweise mit 471 g 3-(1-Piperidyl)-1,2-epoxy-propan versetzt; die Temperatur soll während der Zugabe 95 C nicht überschreiten. Nach beendeter Zugabe wird die Lö sung eine Stunde lang auf dem Dampfbad gerührt, worauf man über Nacht bei Zimmertemperatur ste hen lässt.

Anderntags wird das überschüssige Hy- drazinhydrat im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird mit 434 g Diäthylcarbonat und einer Lösung von 13g Natrium in 400 cm3 Methanol versetzt; man kocht eine Stunde unter Rückfluss und kühlt dann im Eisbad ab. Der erhaltene Niederschlag wird ab filtriert und erst mit absolutem Alkohol und dann mit Äther gewaschen. Ausbeute 297 g (4411h); Schmelzpunkt 128-129 C.

B. N-(5-Nitro-furfuryliden)-3-amino-5-(1-piperi- dyl)-methyl-2-oxazolidon.

Eine Lösung von 10g des Oxazolidons in 100 em3 Alkohol wird mit einer Lösung von 7 g 5-Nitro-2- furfurol in 25 cm3 Alkohol 2 Stunden auf dem Dampfbad erwärmt. Nach dem Erkalten wird mit Wasser ausgefällt. Die Fällung wird auf dem Filter gesammelt, mit Wasser und dann mit wenig kaltem Alkohol gewaschen. Nach dem Umkristallisieren aus Alkohol werden etwa 12g N-(5-Nitro-2-furfuryliden)- 3-amino-5-(1-piperidyl)-methyl-2-oxazolidon vom Schmelzpunkt 194-196 C erhalten. Die weitere Umkristallisation aus Alkohol verbessert den Schmelz punkt auf 197-198 C.

C. Das Hydrochlorid der Substanz kann leicht erhalten werden, indem man 12 g davon in 100 cm3 absolutem Alkohol suspendiert, 10 cm3 konz. Salz säure zufügt und abkühlt. Die 12 g des erhaltenen Hydrochlorids schmelzen bei etwa 250 C unter Zer setzung. Das Sulfat kann analog mit Schwefelsäure anstelle von Salzsäure hergestellt werden.

Das Penicillinsalz lässt sich durch langsames Zu geben einer Lösung von 75g N-(5-Nitro-2-furfuryli- den) - 3 - amino - 5 - (1-piperidyl)-methyl-2-oxazolidon- hydrochlorid in 690 em3 warmem Wasser zu einer eiskalten Lösung von 80 g Kaliumsalz des Penicillin salzes G in150 cm3 Wasser erhalten.

Das Penicillin- salz wird abgesaugt; nach dem Trocknen über Kal- ziumchlorid im Vakuum erhält man 110 g; Schmelz punkt 116-118 C.

Das Methojodid des N-(5-Nitro-2-furfuryliden)- 3 -amino-5-(1-p-piperidyl)-methyl-2-oxazolidons schmilzt bei 260 C unter Zersetzung. Beispiel 4 N-[4 - (5-Nitro-2-furyl) - 3-buten-2-yliden]-3-amino-5- [(1-piperidyl)-methyl]-oxazolidon-(2)
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1 g (0,0050 Mol) 3-Amino-5-[(1-piperidyl)-me- thyl]-oxazolidon-(2)

wird in 50 cm3 absolutem Alko hol in einem Erlenmeyer-Kolben durch Erwärmen auf dem Dampfbad am Rückfluss gelöst. Zu dieser Lösung wird eine Lösung von einigen Jodkristallen in 5 cm-3 Eisessig gegeben. Hierauf wird eine Lösung von 1 g (0,0055 Mol) 5-Nitro-2-furfurylidenaceton in 50 cm3 absolutem Alkohol hinzugefügt. Die erhal tene gelbe Lösung wird 11/2 bis 2 Stunden auf dem Dampfbad am Rückfluss erhitzt; dabei wird sie all mählich tief orangerot.

Das Reaktionsgemisch wird dann mit der gleichen Menge Wasser verdünnt, im Eisbad gekühlt und in kleinen Portionen mit gesät- tigter Sodalösung versetzt, bis keine gelbe Trübung mehr auftritt. Nach weiterer Kühlung erhält man einen orangegelben Niederschlag. Dieser wird abfil- triert, mit wenig Wasser gewaschen, getrocknet und aus Isopropanol umkristallisiert. Man erhält etwa 0,5 g (301/o) eines gelben Produktes vom Schmelz punkt 151--152 C.

Das Hydrochlorid, das Sulfat und das Penicillin- salz können analog dem Beispiel 3 hergestellt wer den.

Beispiel 5 N-(5-Nitro-2-furfuryliden)-3-amino-5-dibenzyl- aminomethyl-2-oxazolidon
EMI0003.0071
Eine Lösung von 156 g (0,79 Mol) Dibenzylamin und 85 g (0,92 Mol) Epichlorhydrin in 300 cm3 Toluol wird 5 Stunden am Rückfluss gekocht, wobei die Temperatur auf 120 C ansteigt.

Die Lösung wird auf 35 C abgekühlt, mit 100 cm3 50%iger Natronlauge versetzt und 13/,t Stunden gerührt. Um das abgeschiedene Salz zu lösen, werden 125 cm3 Wasser hinzugefügt und darauf die toluolische Schicht abgetrennt.

Zu dieser Lösung gibt man 200 g (4 Mon 100 % iges Hydrazinhydrat und kocht die Reaktions- mischung 21/.t Stunden unter Rühren am Rückfluss. Das azeotrope Gemisch Toluol-Hydrazin-Wasser wird bei 90-95 C abdestilliert und der Rückstand zur Beseitigung der letzten Reste Toluol und Hy drazen im Vakuum erhitzt.

Man löst den Rückstand in Methanol und fügt bis zur stark alkalischen Reak tion alkoholische Kalilauge hinzu, Das ausgefallene Kaliumchlorid wird abfiltriere und gut mit Methanol nachgewaschen. Man destilliert das Methanol ab, zuletzt im Vakuum bei 100 C, und gibt zu dem Rückstand 125g (1,06 Mol) Diäthylcarbonat und eine methanolische Lösung von 3 g (0,13 Mol) Na trium. Die Reaktionsmischung wird 2 Stunden unter Rühren auf dem Ölbad bei einer Temperatur von 110-133 C und dann im Vakuum erhitzt, um die flüchtigen Anteile zu entfernen.

Das so erhaltene rohe 3-Amino-5-dibenzylamino- methyl-2-oxazolidon wird nun zur Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens in Alkohol aufgelöst und die Lösung mit Salzsäure angesäuert. Man fügt eine alkoholische Lösung von 5-Nitro-2-furaldehyd hinzu und lässt stehen. Die Reaktionsmischung wird mit Natriumcarbonatlösung neutralisiert, wobei das N-(5-Nitro-2-furfuryliden)-3-amino-5-dibenzylamino- methyl-2-oxazolidon ausfällt.

Die rohe Nitrofuran- Verbindung wird aus einem Nitromethan-Alkohol- Gemisch (1 : 1) umkristallisiert. Man erhält 64 g (18,5 %" berechnet auf das Dibenzylamin) des rei- nen Produktes mit einem Schmelzpunkt von 163 bis 165 C.

C23H22N405 Ber. 63,58%C, 5,10%H, 12,90%N Gef. 63,63 % C, 4,73 % H, 13,38 bzw. 13,210/9N Beispiel 6 N-(5-Nitro-2-furfuryliden)-3-amino-5-dibutylamino- methyl-2-oxazolidon
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Zu einem Gemisch von 112,5g Epichlorhydrin und 2,

4 cm3 Wasser werden 129,2g Dibutylamin bei 20-30 C langsam hinzugefügt. Das Reaktions gemisch wird dann 5 Stunden bei 30 C gerührt und anschliessend mit 125 cm3 20%iger Pottaschelösung gewaschen.

Das abgetrennte Amin wird eine weitere Stunde bei 27-30 C mit 160 cm3 36%iger Natron- lauge ausgerührt. Das abgetrennte Öl wird über festem Kaliumhydroxyd getrocknet und im Vakuum destilliert. Man erhält so 99 g 3-Dibutylamino-1,2- epoxy-propan vom Siedepunkt 107-111 C/13 mm.

12,5 g 1000/Qiges Hydrazinhydrat werden bei 80 bis 90 C langsam mit 92,6 g 3-Dibutylamino-1,2- epoxy-propan versetzt. Die Reaktionsmischung wird anschliessend 3 Stunden bei 95 C gerührt und das überschüssige Hydrazinhydrat im Vakuum abdestil- liert.

100 g des erhaltenen Öls werden mit 84 g Koh- lensäurediäthylester und einer Lösung von 2 g Na- trium in 40 cm3 Methanol versetzt. Die Reaktions mischung wird dann erhitzt und der dabei gebildete Alkohol langsam abdestilliert. Nach 4 Stunden wer den dem Rückstand 100 cm3 Wasser und 25 cm3 Alkohol zugefügt, worauf man das Gemisch mit konz. Salzsäure ansäuert.

Man gibt nun zur Durch führung des erfindungsgemässen Verfahrens zum Ge misch eine Lösung von 35,2 g 5-Nitrofurfurol in 50 cm3 Alkohol hinzu und neutralisiert die erhaltene Lösung mittels gesättigter Sodalösung. Der entste hende Niederschlag wird abfiltriert und aus Alkohol umkristallisiert. Man erhält 19 g N-(5-Nitro-2-fur- furyliden)-3-amino - 5 - dibutylaminomethyl-2-oxazoli- don vom Schmelzpunkt 152,5-153,5 C.

Das Penicillinsalz lässt sich analog Beispiel 3 her stellen.

Beispiel 7 N-(5-Nitro-2-furfuryliden)-3-amino-5-(1-pyrrolidyl)- methyl-2-oxazolidon
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50 g Epichlorhydrin werden bei 0-5 C langsam mit 40 g Pyrrolidin versetzt. Die Lösung wird 30 Minuten bei 0-10 C und anschliessend eine Stunde bei 30-35 C gerührt.

Die Reaktionsmischung wird hierauf mit 125 cm3 20%iger Kaliumcarbonatlösung gewaschen und dann mit 75 cm3 36%iger Natron- lauge eine Stunde lang gerührt. Das erhaltene Öl wird abgetrennt und die wässrige Lösung mit 100 cm3 Äther ausgeschüttelt.

Die vereinigten organischen Schichten werden über KOH getrocknet, der Äther abdestilliert und das zurückbleibende Öl im Vakuum destilliert. Es werden 39 g 3-(1-Pyrrolidyl)-1,2-epoxy- propan vom Siedepunkt 78 C bei 20 mm erhalten.

Das Produkt wird tropfenweise bei 90-100 C zu 80 g Hydrazinhydrat hinzugefügt. Das Gemisch wird eine Stunde auf dem Dampfbad erhitzt und der Hydrazinhydrat-Überschuss dann im Vakuum ab destilliert. Der Rückstand wird mit 44 g Kohlensäure diäthylester und einer Lösung von 1 g Natrium in 19 cm3 Methanol versetzt. Die Reaktionsmischung wird erhitzt und der dabei gebildete Alkohol lang sam abdestilliert. Nach 90 Minuten wird der Rück stand mit 100 cm3 Wasser verdünnt und mit konz. Salzsäure angesäuert.

Das Gemisch wird nun zur Durchführung des er findungsgemässen Verfahrens mit einer Lösung von 40 g 5-Nitrofurfurol in 150 cm3 Alkohol versetzt und die Lösung zur Entfernung des Aldehydüber- schusses mit Äther extrahiert. Die wässrige Schicht wird mit gesättigter Sodalösung alkalisch gemacht, worauf das ausgefällte Produkt abgesaugt, mit Was ser und Alkohol gewaschen und aus einem Alkohol- Nitromethan-Gemisch (200 : 175) umkristallisiert wird.

Es werden 39,4g N-(5-Nitro-2-furfuryliden)-3- amino-5-(1-pyrrolidyl)-methyl-2-oxazolidon erhalten; Schmelzpunkt 207-208 C.

Das Hydrochlorid lässt sich herstellen, indem man 5,4 g der erhaltenen Verbindung in 55 cm3 absolu tem Alkohol suspendiert und dazu 5 cm3 konz. Salz säure gibt, worauf anschliessend gekühlt wird. Man erhält 5,9 g Hydrochlorid; Schmelzpunkt 285 C unter Zersetzung.

Beispiel 8 N-(5-Nitro-2-furfuryliden)-3-amino-5-(N-rnorpho- linyl)-methyl-2-oxazolidon
EMI0005.0032
11,17 g (0,78 Mol) 3-(N-Morpholinyl)-1,2-epoxy- propan vom Siedepunkt 76,5-78 C/3,9 mm, erhal ten nach der Eislebschen Methode für die Herstel lung von 3-(1-Piperidyl)-1,2-epoxy-propan (USA Nr.

1790 042) werden im Verlaufe von 12 Minuten zu19,5 g (0,39 Mol) 100 /oigem Hydrazinhydrat, das auf dem Dampfbad auf 85 C erhitzt ist, unter mechanischem Rühren zugetropft. Die Reaktions wärme hält die Innentemperatur auf 90-100 C, ohne dass von aussen geheizt wird. Die Reaktionsmischung wird auf dem Dampfbad weitere 2 Stunden auf 90 bis 95 C erhitzt. Der Hydrazinhydrat-Uberschuss wird im Vakuum entfernt.

Der Rückstand des vis kosen 1-Hydrazino-3-morpholinyl-2-propanols wird nicht destilliert, sondern mit 10,16 g (0,086 Moll) Kohlensäurediäthylester und einer Lösung von 0,3 g Natrium in 15 em3 Methanol vermischt.

Das Reak tionsgemisch wird 2 Stunden an einer 15-cm3-Wid- merkolonne am Rückfluss erhitzt, wobei der Alkohol entfernt wird und ein dicker, grünlicher, flüssiger Rückstand hinterbleibt. Aus ihm lässt sich durch Umkristallisation aus zum Beispiel Isopropanol das 3 - Amino - 5 - (N -morpholinyl) -methyl - 2 - oxazolidon vom Schmelzpunkt 120 C isolieren.

Zur Umsetzung nach dem erfindungsgemässen Verfahren kann der rohe Rückstand direkt verar- beitet werden. Er wird in 200 em3 Wasser, das mit 42 cm3 10 % iger Salzsäure angesäuert ist, aufge- nommen, anschliessend wird filtriert.

Zu dem kla ren, hellgelben Filtrat wird eine Lösung von 9,8 g (0,07 Mol) 5-Nitro-furfurol in 100 cms Äthanol tropfenweise hinzugegeben. Man erhält die orange farbene Lösung des Hydrochlorids. Durch Zugabe von gesättigter Sodalösung wird die freie Base in gelben Blättchen erhalten; Schmelzpunkt 204 bis 205 C (unter Zersetzung).

Die Ausbeute beträgt 53 % d. Th., bezogen auf 3-(N-Morpholinyl)-1,2- epoxy-propan. Eine nochmalige Umkristallisation aus 95 /aigem Alkohol verbessert den Schmelzpunkt auf 206 C (Zersetzung).

Das Hydrochlorid lässt sich in quantitativer Aus beute erhalten, indem man die freie Base in Alkohol suspendiert und diese Lösung mit einer ausreichen den Menge konz. Salzsäure versetzt. Der fahlgelbe Niederschlag wird abfiltriert und aus 80 % igem Al- kohol umkristallisiert; der Schmelzpunkt liegt etwa bei 223-228 C (Zersetzung).

Beispiel 9 N-(5-Nitro-2-furfuryliden)-3-amino-5-(phenyl- methyl-aminomethyl)-2-oxazolidon
EMI0005.0096
65 g (0,4 Mol) 3-Phenyl-methyl-amino)-1,2- epoxy-propan, erhalten nach der Eislebschen Me thode (USA Nr.

1790 042), werden im Verlaufe von 22 Minuten zu 100 g (2 Mol) 100%igem Hydrazin- hydrat, das auf dem Dampfbad bei 82 C gerührt wird, hinzugefügt. Die Reaktionswärme hält die Innentemperatur ohne Zuführung der Wärme von aussen auf 90-100 C. Anschliessend wird das Re aktionsgemisch auf dem Dampfbad 2 Stunden auf 92 C erwärmt.

Das überschüssige Hydrazinhydrat wird im Vakuum abgezogen. Der viskose Rückstand von 1-Hydrazino-3-(phenyl-methyl-amino)-2-propa- nol wird nicht destilliert, sondern direkt mit 53 g (0,44 Mol) Kohlensäurediäthylester und einer Lö sung von 1,52g Natrium in 50 cm3 Methanol durch vierstündiges Erhitzen auf dem Dampfbad am Rück fluss umgesetzt.

Man erhält eine klare, grüne Lösung, die mit 200 cm3 10%iger Salzsäure angesäuert wird, wobei sie sich tiefgelb färbt.

Man versetzt nun zur Durchführung des erfin dungsgemässen Verfahrens tropfenweise mit einer Lösung von 42 g (0,3 Mol) 5-Nitro-furfurol in 250 cm3 Äthanol. Die orangefarbene Substanz, die bald ausfällt, ist die freie Base vom Schmelzpunkt 212-2l4 C. Die Umkristallisation aus einem Al kohol-Nitromethan-Gemisch (2:1) oder aus Eis essig verbessert den Schmelzpunkt auf 214-215 C.

Die Ausbeute beträgt 62 g, das sind 54%. d. Th., bezogen auf 3-(Phenyl-methyl-amino)-1,2-epoxy-pro- pan.

Durch Suspendieren der freien Base in absolut alkoholischer Salzsäure lässt sich das Hydrochlorid als fahlgelber Niederschlag erhalten.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Hydrazinoverbin- dungen der 5-Nitro-furan-Reihe der Formel EMI0006.0059 in welcher A den Rest eines 3-Amino-oxazolidins bzw. -tetrahydrooxazins mit in 2-Stellung gebunde nem Sauerstoff, R Wasserstoff oder einen Methyl- rest bedeuten und n = 0 oder 1 ist, dadurch gekenn zeichnet, dass man ein entsprechendes 3-Amino- oxazolidin bzw.

-tetrahydrooxazin oder die Ben- zylidenverbindung. eines dieser Amine mit einer Furanverbindung der Formel EMI0006.0072 oder einem Diacylat davon umsetzt. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren gemäss Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man als 3-Amino-tetrahydroox- azin ein solches der Formel EMI0006.0076 in welcher R5 Wasserstoff oder Alkyl bedeutet, ver wendet. 2.

Verfahren gemäss Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man als 3-Amino-oxazolidin ein solches der Formel EMI0006.0080 in welcher R1, R, und R3 Wasserstoff oder Alkyl- reste und R4 Wasserstoff, einen Alkylrest oder einen basisch substituierten Alkylrest bedeuten, verwendet. 3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass die Reaktionsprodukte in ihre Salze mit anorganischen oder organischen, keine Arz neimittel darstellenden Säuren übergeführt werden.