AT256071B - Verfahren zur Herstellung von neuen Amino-halogen-benzylaminen und deren Additionssalzen mit Säuren - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung von neuen   Amino-halogen-benzylaminen   und deren
Additionssalzen mit Säuren 
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen   Amino-halogen-benzylaminen   der allgemeinen Formel 
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 in der X Chlor oder Brom und Y die freie Aminogruppe oder X die freie Aminogruppe und Y Chlor oder Brom und R und R', die gleich oder verschieden sein können, geradkettige oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte niedere Alkylreste, Cycloalkyl-, Aralkyl-oder Arylreste oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen gegebenenfalls durch niedere Alkylreste substituierten Pyrrolidin- oder Piperadinring bedeuten, sowie von deren Säureadditionssalzen mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren. 



   Erfindungsgemäss erfolgt die Herstellung der neuen Verbindungen nach für die Synthese halogenierter Amino-benzylamine üblichem Verfahren. Dieses nachstehend beschriebene Verfahren ergab ausgezeichnete Ausbeuten :
Reduktion von Halogen-nitro-benzylaminen der allgemeinen Formel 
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 in der Z Chlor oder Brom und A die Nitrogruppe oder Z die Nitrogruppe und A Chlor oder Brom bedeuten und R und R'die eingangs erwähnten Bedeutungen besitzen.

   Die Reaktion wird nach üblichen Verfahren ausgeführt, vorzugsweise durch katalytische Reduktion, beispielsweise mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Platin, Palladium oder Raney-Nickel, zweckmässig in einem Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol, Tetrahydrofuran oder Dioxan, durch Reduktion mit Hydrazinhydrat/RaneyNickel, vorteilhaft in einem Lösungsmittel, wie Methanol, durch Reduktion mit naszierendem Wasserstoff, der beispielsweise aus Eisen, Zink oder Zinn und einer Mineralsäure gebildet wird, oder durch Reduktion mit Natrium-dithionit. 



   Die bei dem   erfindungsgem ssen   Verfahren als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der Formel II sind aus der Literatur bekannt oder können nach literaturbekannten Verfahren hergestellt werden. So können beispielsweise die Halogennitrobenzylamine der Formel II durch Halogenierung der bekannten 

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 Halogen-nitro-toluole mit N-Brom-succinimid bzw. mit Halogen unter   UV-Bestrahlung und   anschliessende Umsetzung der entstandenen Halogen-nitro-benzylhalogenide mit den entsprechenden sekundären Aminen erhalten werden. 



   Die erhaltenen Verbindungen können mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren auf bekannte Weise in ihre Säureadditionssalze überführt werden, beispielsweise durch Umsetzung einer alkoholischen Lösung der betreffenden Säure mit der äquimolaren Menge der entsprechenden Base. 



  Als Säuren haben sich beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Maleinsäure oder als geeignet erwiesen. Die Säureadditionssalze sind wasserlöslich ; praktische Verwendung finden vor allem die Salze mit zwei Äquivalenten der betreffenden Säure. 



   Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere haben sie neben antipyretischer, sekretolytischer und Monoaminoxydase-Wirkung eine sehr gute hustenstillende Wirkung bei äusserst geringer Toxizität. 



   Die nachstehenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern :   Beispiel 1 : NN-Diisopropyl- (2-amino-4-brombenzyl)-amin   :
Eine Lösung von 44 g   N, N-Diisopropyl- (4-brom-2-nitrobenzyl)-amin   in 200 cm3 Methanol wird mit etwa 2 g Raney-Nickel versetzt. Zu diesem Gemisch wird unter Rühren langsam eine Lösung von 19 g 80%igem Hydrazinhydrat in 50 cm3 Methanol hinzugetropft.

   Anschliessend wird das Reaktionsgemisch noch kurze Zeit bei etwa 60   C weiter gerührt, dann das Raney-Nickel über Celite 545 abgesaugt und das 
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   ;Beispiel 3 : N- (2-Amino-4-brombenzyl)-3-methylpiperidin :   
33 g   N- (4-Brom-2-nitrobenzyl)-3-methylpiperidin   werden in 200 cm3 Methanol gelöst, mit etwa 2 g Raney-Nickel und unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 13, 1 g 80%igem Hydrazinhydrat in 50 cm3 Methanol versetzt. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend noch einige Zeit bei etwa   600 C   weitergerührt, dann das Raney-Nickel über Celite 545 abgesaugt und das Filtrat im Wasserstrahlvakuum eingeengt. Der ölige Rückstand wird im Feinvakuum destilliert ; Kpo: 136-142  C.

   Durch Lösen in absolutem Alkohol und Sättigen der Lösung mit Salzsäuregas wird daraus das Dihydrochlorid vom   F =   
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   CBeispiel 5 : N-Allyl-N-cyclohexyl- (2-amino-4-brombenzyl) -amin :.    



   Zu 26, 5 g   N-Allyl-N-cyclohexyl- (4-brom-2-nitrobenzyl)-amin   und 82 g Zinnchlorid werden 500 cm3 konz. Salzsäure gegeben, und das Gemisch wird 2 h auf   90-95   C   erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch mit 750 cm3 Wasser verdünnt, dreimal mit je 300 cm3 Äther ausgeschüttelt und anschliessend die saure Phase mit 10 n-Natronlauge alkalisiert. Die alkalische Phase wird mit Chloroform erschöpfend extrahiert und die mit Natriumsulfat getrocknete Chloroformphase im Wasserstrahlvakuum eingeengt. Der ölige Rückstand wird im Feinvakuum   destilliert ; KpO, Ol : 144-1500 C.   Durch Lösen in Äthanol und Zugabe von konz. Salzsäure wird daraus das Dihydrochlorid vom F =   192-195   C   (Zers. ) erhalten. 



   Beispiel 6 : N- (4-Amino-2-brombenzyl)-piperidin :
Zu einer Lösung von   25,   5   g N- (2-Brom-4-nitrobenzyl)-piperidin   in 300 cm3 Methanol werden 2-3 g Raney-Nickel gegeben, und dieses Gemisch wird unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 8, 6 g 80%igem Hydrazinhydrat in 50 cm3 Methanol versetzt. Nach Beendigung der exothermen Reaktion wird das Gemisch noch einige Zeit weitergerührt, dann das Raney-Nickel über Celite 545 abgesaugt und das Filtrat im Wasserstrahlvakuum eingeeingt. Der ölige Rückstand wird in wenig Äthanol gelöst und die Lösung mit Salzsäure gesättigt. Das erhaltene Hydrochlorid wird aus Äthanol/Aceton umkristallisiert ;   F=205-206 C.   



   Auf die gleiche Weise wurden noch folgende 2- bzw. 4-Amino-halogen-benzylamine hergestellt. 

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Claims (1)

1. Verbindungen :PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen Amino-halogen-benzylaminen der allgemeinen Formel EMI5.1 in der X Chlor oder Brom und Y die freie Aminogruppe oder X die freie Aminogruppe und Y Chlor oder Brom und R und R', die gleich oder verschieden sein können, geradkettige oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte niedere aliphatische Kohlenwasserstoffreste, Cycloalkyl-, Aralkyl-oder Arylreste oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen gegebenenfalls durch niedere Alkylreste substituierten Pyrrolidinoder Piperidinring bedeuten, und deren Additionssalzen mit anorganischen oder organischen Säuren,.

   dadurch gekennzeichnet, dass man ein Halogen-nitro-benzylamin der allgemeinen Formel EMI5.2 in der Z Chlor oder Brom und A die Nitrogruppe oder Z die Nitrogruppe und A Chlor oder Brom bedeuten und R und R'die eingangs erwähnten Bedeutungen besitzen, vorzugsweise auf katalytischem Wege, reduziert und die so erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls in ihre Additionssalze mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren überführt.