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Verfahren zur Herstellung von neuen N-Phenylpiperazinderivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Piperazinderivaten der allgemeinen Formel I :
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in der Ri ein Wasserstoffatom oder einen Trifluormethylrest und R2 in m- oder p-Stellung ein Wasserstoffatom oder einen Nitro-, einen Amino-, einen Mono- oder Dialkylamino-, einen Mono- oder Dihydroxyalkylamino-, einen aliphatischen Acylamido- (einschliesslich Sulfamido), einen aliphatischen N-Alkylacylamido-, einen Carbaminylamino-oder einen Alkoxycarbonylaminorest (einschliesslich Chloralkoxycarbonylaminorest) bedeuten, sowie den Additionssalzen dieser Verbindungen. In jedem der genannten Substituenten am Stickstoff überschreitet die Zahl der Kohlenstoffatome 4 nicht.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen besitzen wertvolle therapeutische Eigenschaften und insbesondere eine psychotrope Wirksamkeit, die sie insbesondere für die Behandlung von psychischen Erkrankungen, insbesondere von Psychosen, verwendbar macht.
Unter den Verbindungen der Formel I sind diejenigen bevorzugt, für die Rl ein Wasserstoffatom oder einen Trifluormethylrest und R2 einen Amino-, Mono- oder Dialkylamino-, Mono- oder Dihydroxy-
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meinen Formel II :
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in der der Substituent Ri die oben angegebene Bedeutung hat, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III :
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umsetzt und man zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, für welche R2 einen primären Aminorest bedeutet, das entsprechende Nitroderivat, beispielsweise durch katalytische Hydrierung
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reduziert und gegebenenfalls durch z. B.
Alkylierung oder Acylierung, Carbalkoxylierung, Umsetzung mit Isocyanat oder Kondensation und Hydrolyse eine der substituierten Aminoverbindungen der Formel I erhält, wobei man gewünschtenfalls die erhaltenen Verbindungen in ihre Additionssalze mit Säuren über- führt.
5 Es ist ersichtlich, dass die Definition von Ru verschiedene Reste enthält, die leicht nach an sich be- kannten Methoden ineinander überführbar sind und diese Überführungen gehören zum Bereich der
Erfindung. So kann man beispielsweise den Rest R, wenn er einen primären Aminorest bedeutet, über- führen in : einen Mono-oder Dialkylaminorest durch Alkylierung, beispielsweise durch Umsetzung mit einem Alkylester in Gegenwart eines Säureakzeptors ; einen Acylamidorest durch Acylierung, bei- spielsweise Acetylierung mit Essigsäureanhydrid oder Formylierung mit Ameisensäure ;
einen Mono- oder Dihydroxyalkylaminorest durch Umsetzung der primären Aminoverbindung mit beispielsweise
Chlorameisensäurechloräthylester und anschliessende alkalische Hydrolyse oder mit einem Alkylenoxyd, wie beispielsweise Äthylenoxyd ; einen Alkyloxycarbonylaminorest durch Umsetzung mit einem Chlor- ameisensäurea1kylester ; einen Carbaminylaminorest durch Umsetzung mit einem Isocyanat.
Man kann den Rest Ruz, wens er einen Acylamidorest bedeutet, auch durch Hydrolyse nach an sich für die Hydrolyse von Amiden bekannten Methoden in einen Aminorest oder durch Reduktion, beispiels- weise mit Lithium-Aluminiumhydrid, in einen Alkylaminorest überführen. Die gegebenenfalls vorge- nommene Überführung der freien Basen in Salze oder die Überführung eines Salzes in ein anderes kann nach jeder an sich bekannten Methode vorgenommen werden, beispielsweise durch Zugabe einer äqui- valenten Menge der gewünschten Säure zu der Base.
Die Verbindungen der Formel I und ihre Salze können natürlich nach jeder an sich bekannten Methode gereinigt werden, beispielsweise durch Kristallisation.
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in 60 cm3 Isopropanol. Durch Zugabe von 3, 6 cm3 Salzsäure (d = 1, 18) erhält man einen Niederschlag, der nach Abfiltrieren und Umkristallisieren aus wässerigem Isopropanol 6, 5 g (Ausbeute 38%) 1- (2-p- Nitrophenyl-äthyl)-4- (m-trinuormethylphenyl)-piperazinmonohydrochlorid vom Fp. = 222-223 C liefert. Durch Behandlung mit Ammoniak erhält man die Base in Form gelber, glänzender Prismen, Schmelzpunkt 72-73 C.
Beispiel 2 : Man hydriert eine Lösung von 157 g 1-(2-p-Nitrophenyl-äthyl)-4-(m-trifluormethyl- phenyl)-piperazin in 11 Äthanol in Gegenwart von 10% Raney-Nickel bei 40 C unter einem Druck von 6, 3 kgfcmz. Man entfernt den Katalysator und dampft zur Trockne ein.
Man erhält eine Festsubstanz, die beim Umkristallisieren aus 1, 2 1 Petroläther (Siedebereich 80-100 C) 120 g (85%) 1- (2-p-Amino- phenyl-äthyl)-4- (m-trinuormethylphenyl)-piperazin in Form hellcremefarbiger Plättchen vom Fp. 83 bis 85 C liefert.
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Beispiel 3 : Man setzt 9, 4 g 1-(2-m-Nitrophenyläthyl)-4-(m-trifluormethylphenyl)-piperazinmonohydrocblorid zu einem Gemisch von 40 g Stannochlorid, 100 cm3 Äthanol und 200 cm3 Salzsäure (d = 1, 18)
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an Natriumhydroxydlösung zu.
Man extrahiert die abgeschiedene, ölige Base mit Chloroform, trocknet den Extrakt, verdampft das Lösungsmittel, nimmt das Öl in Isopropanol auf, setzt Salzsäure und Äther zu und erhält 4, 8 g (48%) 1-(2-m-Aminophenyl-äthyl)-4-(m-trifluormethylphenyl)-piperazindihydrochlorid vom Fp. = 209-211 C.
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Durch Eindampfen des Reaktionsgemisches und Kristallisieren des festen Rückstandes aus Isopropanol erhält man 8, 5 g (79%) 1-(2-p-Formamidophenyl-äthyl)-4-(m-trifluormethylphenyl)-piperazin in Form einer cremefarbenen, mikrokristallinen Festsubstanz vom Fp. = 123-1250 C.