DE2300543A1

DE2300543A1 - Neue derivate des trimethylphenols und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE2300543A1
Application number: DE19732300543
Authority: DE
Inventors: August Dr Amann; Hubert Prof Dr Giertz; Horst Dr Koenig; Heribert Dr Schwang; Uwe Dr Thiele
Original assignee: BASF SE
Current assignee: BASF SE
Priority date: 1973-01-08
Filing date: 1973-01-08
Publication date: 1974-07-11

Description

Neue Derivate des Trimethylphenols und Verfahren zu ihrer Herstellung Die Erfindung betrifft neue Derivate des Trimethylphenols, deren Säureadditionssalze sowie ihre Herstellung.
Die neuen Verbindungen entsprechen der Formel I worin bedeuten R1 eine Alkylgruppe, R2 Wasserstoff oder Brom, R3 Wasserstoff, geradkettige oder verzweigte und gegebenenfalls substituierte Alkylreste, Arylreste, Cycloalkylreste, R4wie R3, gleich oder verschieden, oder R3 und R4 gemeinsam mit dem sie verbindenden Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring, der gegebenenfalls noch weitere Heteroatome enthält und zusätzlich substituiert sein kann, wobei gegebenenfalls einer der Reste R3 und R4 oder ein von R3 und R4 mit dem Stickstoffatom gebildeter heterocyclischer Ring ein weiteres Stickstoffatom enthält, an das ein 1-(Urimethyl-phenoxy)-2-hydroxy-propyl-Rest gebunden sein kann.
Als Alkylreste für R1 sind niedere Alkylreste bevorzugt, insbesondere solche mit 1 bis 5 C-Atomen; besonders bevorzugt für R1 sind Methyl und Äthyl.
Für R3 und R4, die gleich oder verschieden sein können, kommen als Alkylreste insbesondere solche mit 1 bis 6 C-Atomen in Betracht, die ihrerseits durch Hydroxy, Alkoxy, sekundäre oder tertiäre Aminogruppen9 Cycloakylreste oder Arylreste substituiert sein können.
Zweckmäßi gegebenenfalls substituierte Alkylreste für R3 bzw. R4 sind beispielsweise Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Hexyl, Hydroxyäthyl, Methoxyäthyl, 3-Methoxypropyl, 3 Isopropoxypropyl, Äthoxyäthyl, 3 Äthoxypropyl, Phenyläthyl, Oyclopropyl-äthyl9 Cyclohexyl=methyl Wenn einer der beiden Reste R3 oder R4 eine zusatzliche Aminogruppe enthält, dann kann R3 oder R4 durch die Formel II wiedergegeben werden, in der bedeuten n die Werte Null oder Eins, R5 und R6 Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe, bevorzugt Methyl9 R7 und R8 gleich oder verschieden9 Wasserstoff, Alkylreste mit 1 bis 3 C-Atomen oder einer der Reste R7 oder R8 den 1-(Trimethyl-phenoxy)-2-hydroxy-propyl-Rest.
Beispiele für Reste der Formel II sind insbesondere Dialkylaminoäthyl und Dialkylaminopropyl-Reste, wie 3MDimethylaminopropyl, 3-Diäthylaminopropyl, Dimethylaminoäthyl, Diäthylaminoäthyl.
Der bevorzugte Arylrest für R3 bzw. R4 ist der Phenylrest.
Die cycloaliphatischen Reste für R3 und R4 leiten sich bevorzugt von cycloaliphatischen Ringen mit 3 bis 6 C-Atomen im Ring ab. Hervorgehoben seien der Cyclohexyl- und der Gyclopentylrest.
Wenn R3 und R4 mit dem Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring bilden, werden vier- bis achtgliedrige heterocyclische Ringe bevorzugt. Diese können weitere Heteroatome enthalten, wie Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff und zusätzlich substituiert sein.
Als zweckmäßige heterocyclische Ring sind zu nennen: Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, Thiomorpholin, Hexamethylenimin, Methylpiperidin, ß,ß'-Dimethylthiomorpholin und Piperazinringe, die am paraständigen Stickstoffatom substituiert sein können, zweckmäßig durch Alkylreste oder Phenylreste, wie Methyl, Äthyl, Hydroxyalkyl, Benzyl, Phenyl, p-MethoxyphenylO Wenn einer der Reste R3 oder R4 über eine weitere Aminogruppe den 1 - (Trimethyl-phenoxy )2-hydroxy-propyl-Rest enthält, liegen Bl.8- 2,3,6-Trimethyl 4-alkoxyaphenoxy)-2-hydroxy;propyl2-bzw. Bis-Ei - (2,3, 6-Trimethyl-4-alkoxy-5-brom-phenoxy )-2-hydroxypropyl mVerbindungen vor Für diese hervorzuhebenden Bis-Verbindungen ist einer der Reste R3 oder R4 zweckmäßigerweise Wasserstoff oder niederes Alkyl, bevorzugt Methyl oder Äthyl, während dem anderen Rest bevorzugt ein ß Aminoäthyl-, ß-Aminopropyl- oder Y Aminopropylrest zugrundeliegt, der gegebenenfalls an dem Stickstoffatom ebenfalls durch niederes Alkyl, wie Methyl oder Äthyl, substituiert sein kann Eine weitere Gruppe von Bis-Verbindungen leitet sich von Verbindungen ab, in denen R3 und R4 mit dem Stickstoffatom einen Piperazinring bilden, an dessen paraständigen Stickstoffatom ein 1-(Trimethyl-phenoxy)-2-hydroxy-propyl-Rest gebunden ist. Der genannte Rest kann aber auch über einen ein weiteres N-Atom enthaltenden Substituenten in Vierstellung des Piperazinringes gebunden sein.
Einzelne Verbindungen sind aus den Ausführungsbeispielen ersichtlich, auf die hier beispielsweise Bezug genommen wird.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können durch Umsetzung einer Verbindung der Formel III in der R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben und Y die Gruppe oder die Gruppe in der für Z Chlor oder Brom steht, bedeutet, mit einem Amin der Formel in der R5 und R4 die oben angegebenen Bedeutungen haben, hergestellt werden.
Die Ausgangsverbindungen werden vorzugsweise in stochiFometrischen Mengen eingesetzt. Die Verwendung von überschüssigem Amin stort die Reaktion nicht, sofern es sich vom Endprodukt leicht abtrennen läßt. Wenn man beim Einsatz von leicht flüchtigen Aminen unter Atmosphärendruck arbeitet, kann die Verwendung von überschüssigem Amin von Vorteil sein Die Reaktion wird vorteilhafterweise durch Wärmezufuhr, z.B.
durch Erwärmen auf Temperaturen von 60 bis 1200C, vorzugsweise von 70 bis 100°C, beschleunigt, oder man läßt bei diesen Temperaturen die Ausgangsstoffe zu Ende reagieren Die Reaktion kann unter Atmosphärendruck oder unter erhöhtem Druck, z0B. durch Erwärmung in einem geschlossenen Gefäß, durclogefUhrt werden0 Man kann in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel, z0B. Methanol, Äthanol, n-Propanol oder in einem ueberschuß des Amins als Verdffnnungs- oder Losungsmittel arbeiten Setzt man eine Verbindung der Formel III mit primären oder'sekundüren Diaminen, wie z.B. Piperazin, Äthylendiamin, 1,2-Propylendiamin oder 1,3-Propylendiamin um, so können beide Stickstoffe dieser Diamine in Reaktion treten, und man gelangt zu Bis-F1-(2,3,6-Trimethyl-4-alkoxy-phenoxy)-2-hydroxy-propylS bzw. zu Bis- [1 - (2,3, 6-Trimethyl-4-alkoxy-5-brom-phenoxy )-2-hydroxypropyl -Verbindungen, Für die Darstellung von Bis-Verbindungen setzt man zweckmäßigerweise den betreffenden Glycidäther mit der halben äquimolaren Menge des jeweiligen Diamins um.
Verbindungen der Formel I, in denen R3 und R4 zusammen den Rest -(CH252-NH-(CH2)2- bedeuten, lassen sich durch Umsetzung einer Verbindung der Formel III und einem Piperazin der Formel IV in der Sch eine leicht hydrogenolytisch oder hydrolytisch abspaltbare Schutzgruppe, wie z.B. den Benzyl- oder Acetylrest, bedeutet, und nachfolgende Abspaltung der Schutzgruppe herstellen.
Die für die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen benötigten Ausgangsmaterialien der Formel IV können nach üblichen Verfahren gewonnen werden. So lassen sich die Epoxyde der Formel IV (mit beispielsweise durch Umsetzung der entsprechenden Phenole oder einem ihrer Salze mit Epichlorhydrin in alkalischem Medium herstellen. Die so erhaltenen Epoxyde können durch Umsetzung mit den entsprechenden Halogenwasserstoffsäuren in die Halogenhydrine der Formel IV (mit [Z = C1, Brg ) Uberge£Whrt. werden.
Die neuen Trimethylphenolderivate besitzen ein asymmetrisches Kohlenstoffatom in der Propylenkette und werden als Racemate erhalten, die durch bekannte Methoden in die optisch aktiven Isomeren getrennt werden können, beispielsweise durch Bildung eines Salzes mit einer optisch aktiven Hilfssäure, wie Dibenzoylweinsäure, Ditoluylweinsäure, Campher-1O-sulfonsäure oder 3-Brom-campher-8-sulfonsäure0 Die neuen Verbindungen können in üblicher Weise in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze von anorganischen oder organischen Säuren übergeführt werden. Geeignete Säuren sind beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Oxalsäure, Maleinsäure, Milchsäure oder Weinsäure.
Die Verbindungen dieser Erfindung und ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze zeigen im Tierversuch wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie üben insbesondere spasmolytische Wirkung, Anti-Parkinson-Wirkung (Eserin-Test), ß- Rezeptoren-blockierende Wirkung und Wirkung auf das Zentralnervensystem aus.
Zubereitungen mit den neuen Verbindungen als Wirkstoff können nach dem Fachmann an sich bekannten Methoden entsprechend der passenden Applikationsart erhalten werden.
Beispiel 1 Eine Mischung aus 33,2 g 2,3,6-Trimethyl-4-methoxy-phenol, 55,9 g Epichlorhydrin und 0,4 ml Piperidin wird 6 Stunden bei 100°C gehalten. Nach dem Abdestillieren bei etwa 80 0C im Vakuum der Wasserstrahlpumpe bleiben 47,6 g einer öligen Substanz. Dieses öl wird mit 200 ml 5 n-Natronlauge und 50 ml Tetrahydrofuran 90 Minuten bei. Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Äther extrahiert. Die vereinigten ätherischen Phasen werden mit Wasser neutral gewaschen und eingedampft. Bei der Vakuumdestillation des Rückstandes wird die zwischen 108 und 1290C bei 0,1 Torr hergehende Fraktion aufgefangen und anschließend aus 18 g Cyclohexan umkristallisiert.
Ausbeute: 30,0 g 1-(2,3,6-Trimethyl-4-methoxy-phenoxy)-2,3-epoxypropan vom Schmelzpunkt 51 bis 53°C.
8,0 g (36 mMol) 1-(2,3,6-Trimethyl-4-methoxy-phenoxy)-2,3-epoxypropan und 3,6 g (36 mMol) Hexamethylenimin werden in 50 ml Äthanol auf Rückflußtemperatur erhitzt und 4 Stunden bei dieser Temperatur gehalten. Das nach dem Abdestillieren der leicht -flüchtigen Bestandteile im Vakuum der Wasserstrahlpumpe zurückbleibende Öl wird in 50 ml 2 n-Salzsäure gelöst, die saure Phase mit Äther extrahiert, mit verdünnter Natronlauge alkalisch gestellt und ausgeäthert. Die Ätherphase wird mit Wasser neutral gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet, eingedampft und der Rückstand aus Essigester unter Zusatz von Aktivkohle umkristallisiert. Man erhält 6,4 g 1-Hexamethylenimino-3»(2,3,6-trimethyl-4-methoxy-phenoxy)-propan-2-ol vom Schmelzpunkt 56,5 bis 570C. Der Schmelzpunkt des Hydrochlorids beträgt 178 bis 1790C.
BeisPiele 2 bis 28 Analog wie in Beispiel 1 beschrieben wird der Glycidäther aus Beispiel 1 mit den in der Tabelle I genannten Aminen in siedendem Äthanol umgesetzt. Man erhält die in Tabelle I aufgefuhrten Verbindungen.

Tabelle 1

Beispiel Außgangsamin R3 R4 Schmp. ( C)

2 sek.-Butylamin H -CH 165 bis 166

-OH

CH2 CH3 (gbdrochlorid)

3 Isopropylamin H -CH(CH3)2 151,5 bis 153

(Hydrochlorid)

4 H tert.-Butylamin H -C(CH3)3 174 bis 175

(Hydrochlorid)

. .

5 H2N-CH2-Oll2OH H -CH2-CH2-OH 121 bis 122

L

6 H2ff-CH2-CH2-OCH3 H -CH2-CH2-OCH3 87 bist145

biai45

(Hydrochlorid)

Bei- Ausgangsamin R3 R4 Schmp. (~C)

spiel

7 112N-(CH2)3-oCH3 E (CH2)3-00H3 87-88,5v (drogea1at).i

2, 2/3 82-183 (IUrdrogenraJ~t),

8 H2N(CH2)3-N(C113)2 E C112)3-N(CIr3)2 76-77

> 250 (Dihydrochlorid)

9 112N-(CH2)3-N(C2H5)2 II CH2)3-N(C2H5)2 64-65

189-190 (Dihydrochlorid)

10 H2l? 11 H 114-116

188-189 (Hydrochlorid)

11 112N-CH2-CH2-C611 E -CH2-C112-06R ~ ~ 148-149148-149 (Eydrochlorid)

L v5 c vl

12 - H2fl-CH3 H -CII 108-109

156 (Zers.)

1 (Hydroenoxalt)

13 R2N-C2R5 11 -02E5 113-114

156-157 (Ilydrochlorid)

. . VH3 ÇS3 A

14 H2!f-CH 4 11 -CH -< 100-101

14CH3 o bn

15 2in H21(CH2 )3-oCH(CH3)2 H -(CH2)3-o-cE(GEp2 134-136(0ydrogenoxalan

16 EEJ(CE3)2 | -CH -CR3 65-66 (Wrdro&nlorid)

,2 3 76 (rvarochloria)

17 mT(C2u5)2 |-C2H5 -C:2H5 92-94 (H7drogenoalat)

. |

/ GfiS

18 9T ' -C9, -C92-Ca,OH 125,5-127 (EUrdrochlorid)

= 177-178 (TIydrochlori)

/ 177-178 (Eydrochlomid)

20 HN|C(CEx)2]2 011(0113)2 CE(CH3)2 56,5-57,5

. .

21 Ht -CH2-CH2-OE / CH2-GEh 106-107

21 B-CS,-CR,-OH '/

\ N-CH2-CH20H > 250 (Dihydrochlorid)

C1120112

Bei- AusKangsamin -- R3 + R4 Schmp. ( C)

s;iei Ausangsamin R3 + R4 Schinp. <00)

22 ENg -(OH2)4- 919821,05?183,5 gg-ioo

r7 / CH2CH2\

23 HNJ-CH3 / 2 X-OH > 250 (Dihydrochlorid)

OH2CH2

1 -(CH 67-6s

24 H 2- 190-11 (Bydrochlorid1

1

2OH2 6H5

26 .CH2OH 70-71

HN HN 0

0 O 185-186 (ltdrochlorid)

CH2-0H2

27 $ OCB, CH,-CH,

27 a21i NOCH3 CH2-CEl2 214-215 (Dihydrochlorid)

151-152

CH2-CH=

28 gv CH3 " CH2-CHuC 3 142-143 (Zers.)

I

CH3 CH2 (Eydragenolral;

~ > CH3

Beispiel 29 Ein Gemisch von 12,0 g des Glycidäthers aus Beispiel 1, 2,0 g 1,3-Diaminopropan und 50 ml Äthanol wird 8 Stunden bei Siedetemperatur unter Rückfluß gehalten. Es fallen 4,9 g N,N'-Bis-[2,3,6-Trimethyl-4-methoxy-phenoxy)-2-hydroxy-propyl] -1, 3-propylendiamin vom Schmelzpunkt 152 bis 1550C (aus Äthanol) aus. Der Schmelzpunkt des Dihydrochlorids liegt huber 2500 C.

Beispiel 30 Ein Gemisch von 8,0 g des Glycidäthers aus Beispiel 1, 1,1 g Äthylendiamin und 50 ml Äthanol wird 4 Stunden bei Siedetemperatur unter Rückfluß gehalten. Dabei fallen 4,4 g rohes N,Ng-Bis-3 ,6-Trimethyl-4-methoxy-phenoxy )-2-hydroxy-propyl-äthy lendiamin vom Schmelzpunkt 197 bis 201 0C aus. Der Schmelzpunkt des Dihydrochlorids liegt über 2500 C Beispiel 31 Ein Gemisch von 8,0 g des Glycidäthers aus Beispiel 1, 1,55 g Piperazin und 100 ml Äthanol wird 4 Stunden bei Siedetemperatur unter Rückfluß gehalten. Dabei fallen 7,9 g N,N'-Bisl-1-(2,3,6-mrimethyl-4-methoxy-phenoxy)-2-hydroxy-propyll-piperazin vom Schmelzpunkt 176 bis 178,5 0C aus. Der Schmelzpunkt des Dihydrochlorids liegt huber 2500 C.
Beispiel 32 Ein Gemisch von 12,0 g des Glycidäthers aus Beispiel 1, 5,4 g 1,4-Bis-(3-aminopropyl)-piperazin und 60 ml Äthanol wird 8 Stunden bei Siedetemperatur unter Rückfluß gehalten Man engt auf das halbe Volumen ein. Bei 0°C kristallisieren 6,3 g rohes N,N'-Dis- [1-(2,3,6-Trimethyl-4-methoxy-phenoxy)-2-hydroxy-propyl]-1,4-bis-(3-aminopropyl)-piperazin, das nach der Umkristallisation aus Äthanol bei 158 bis 160,5°C schmilzt, Der Schmelzpunkt des Tetrahydrochlorids liegt über 2500C, Beispiele 33 bis 55 Nach der gleichen Arbeitsweise wie unter Beispiel 1 beschrieben, werden 130 g 2,3,6-Trimethyl-4-äthoxyphenol mit 201 g Epichlorhydrin in Gegenwart von 1,45 ml Piperidin umgesetzt. Nach der gleichen Aufarbeitung,wie unter Beispiel 1 beschriebenwerden 128 g Rohprodukt vom Siedepunkt 118 bis 1450C/2 Torr erhalten. Die Umkristallisation aus Cyclohexan ergibt 84,3 g 1-(2,3,6-Trimethyl-4-äthoxy-phenoxy )-2, 3-epoxy-propan vom Schmelzpunkt 52 bis 53,5°C.
Durch Umsetzung dieses Glycidäthers mit Aminen in siedendem Äthanol, analog der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise, erhält man die in Tabelle II aufgeführten Verbindungen.

Tabelle II Tabelle II

Buagangacrmin B3 B4 'I

Bchmp.

ipiel \ V/

138-139,5 (Hydrochlorid)

34 H2NC2H5 H -C2H5 109-111

175-176 (gydrochlorid)

175-176 (droch1orid)

35 R2I-CH2-CH2-c6H H CH2CR2 107-108

1 129,'j-130,5 (Hydrochlorfi

C6H5

03

36 iN(C 5 )2 -CH3- -CH3 79-80,5

50,5-152 (gydrochlorid)

37 HNCC2HS)2 -c2 -C2H5 1,5-43

. 155-156 (gydrochlorid)

'r3

38 - H7( GH,-CH,OH) -CII,-CH, -CH,-CH20H 50-81,5

c c 2 -1-

37-138 (Tdrachlorid)

37-138 (gydrochlorid)

40 112N-CH2-CH2-OH H -CH2-CE2-OH 180,5-181,5

. (EYdrochlorid)

41 H2§CH(CH3)2 H -CH(CH3)2 08-109,5

. . . 179-180 (drochlorid)

42 OH3 H ,zCw 02-104

42 H2N-CH ç 3 H -CH 3 02-104

A JI 182-)84 (Zers.)

(Oxalat)

43 H2N-CH2-CH2-OCH3 H CH2 CR2 OC 107-108

134-135 (Eydrechlorid)

ein vußgangsamin R3 SOhlpa. (OC)

piel

I

44 H-(OH2)3-oCH3 H (CH2)3-00H3 813%84136 83-84 n-

oxaiatr

4 H,I9-(CH,),-O-CH

45 H2X-(cR2)5-°-CH

DZ (cK2)3OCR(OE3)2 86,5-87,5

37,5-99 <HTdro-

~ . . . ritz

23rS-21T,5 (Iiby-

47 H,ar--(Cp,) drocrhlorid )

82-e3,

- - L 3 182, 5-84t 5

(Dihyarochlo

4s Hz gs-roo

188-89 (8egdrochlo-

49 B"L (CHZ )4- 177-17e (ssasocalora)

\~~/ g 188-189 (Ry)roehlo-

49 -(OH2)4- 177-178 (Rrdrochlorid)

H

50 HN -(CE2) 75>5-76,5

19>193,5 (Hydrochlo-

rind)

m\

51 Es /O (0H2)2~°~(CH2)2 88,5-89

189-190

52 HN (O) 166,5-167,5 (HTdro.

chlorid)

53 1W zu N-CH3 CE2-CE

> E-CH 93,5-95

-CH2-C:k/

-CH2-0H2

54 HR N-CH2-C6 -CH2-OH2 86,5-87

, 2 6 2 zu250 (Dihydro-

1 Cz2 C6E5 H2.C6H5

CH2-CH2

\& Cz2-Cu 125-t26 (DihydrocaloriL)

I~c-Cf

CII <

Beispiel 56 Ein Gemisch von 8 g 1-(2,3,6-Trimethyl-4-äthoxy-phenoxy)-2,3-epoxy-propan, 1,47 g Piperazin und 40 ml Äthanol wird 4 Stunden bei Siedetemperaturen unter Rückfluß gehalten. Es fallen 7,3 g N,N'-Bis- L1-(2,3,6-Trimethyl-4-äthoxy-phenoxy)-2-hydroxy-propyl]-piperazin vom Schmelzpunkt 182 bis 184,5 0C aus. Der Schmelzpunkt des Dihydrochlorids liegt huber 2500C (aus Äthanol/Wasser).

Beispiel 57 Ein Gemisch von 8 g 1-(2,3,6-Trimethyl-4-äthoxy-phenoxy)-2,3-epoxy-propan, 1,25 g 1,3-Diaminopropan und 50 ml Äthanol wird 6 Stunden bei Rückflußtemperatur gehalten. Es fallen 6,9 g rohes N,N'-Bis-[1-(2,3,6-Trimethyl-4-äthoxy-phenoxy)-2-hydroxy-propyl]-1,3-diaminopropan aus, das nach der Umkristallisation aus Äthanol/ Dioxan bei 165 bis 1670C schmilzt. Der Schmelzpunkt des Dihydrochlorids liegt bei 230 bis 232 0C.
Beispiel 58 bis 81 Eine Mischung aus 317,4 g 2,3,6-Trimethyl-4-methoxy-5-brom-phenol, 363 g Epichlorhydrin und 2,6 ml Piperidin wird 6 Stunden bei einer Temperatur von 1000C gehalten. Der nach dem Abdestillieren bei etwa 800 C im Vakuum der Wasstrahlpumpe bleibende Rückstand wird 1 Stunde bei Raumtemperatur mit 1290 ml 5 n-Natronlauge und 335 ml Tetrahydrofuran gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Äther extrahiert. Nach dem Waschen mit Wasser und Trocknen mit Natriumsulfat werden die vereinigten ätherischen Phasen eingedampft und der Rückstand aus Cyclohexan unter Zusatz von Aktivkohle umkristallisiert. Man erhält 315 g 1-(2,3,6-Trimethyl-4-methoxy-5-brom-phenoxy )-2, 3-epoxy-propan vom Schmelzpunkt 79 bis 81 0C0 Durch die Umsetzung dieses Glycidäthers mit Aminen anlog der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise erhält man die in Tabelle III aufgeführten Verbindungen.

T a b e 1 1 e III Beispiel Ausgangsamin R3 R4 Schmp. (°C) 58 CH3NH2 H CH3- 127-128 181-182 (Hydrochlorid) 59 CH3-CH2-NH2 H CH3-CH2- 127,5-128,5 194-196 (Hydrochlorid) 60 CH3O-(CH2)3-NH2 H CH3O-(CH2) 5- 81-83 132-133,5 (Hydrochlorid 61 (CH3)2CHNH2 H (CH3)2CH- 119-120 182-183 (Hydrochlorid)

ei- Ausgangsamin R3 R4 Sonmp. (OC)

spiel

62 (CE3)2§-(CH2)3 UH2 H (CH3)2t-(cH2)3 gs, 5-100

237-236 (ihTJro-

chlorid)

63 H (02115)2N-(CH2)3-m2 11 (O25)2(0H2) 189-191 (Dihyarc-

chlor8)

64 (H1 ),CH-O-(CH, ),-9, H (CE ) CH-O-(CH2) 84-84,5

2/ L 32 3 98-100 (Itdro-

chlorid)

65 cH, CII, 123-126

178-178,5 (O;sa-

- CH-BH H ca- 1Ilt>

chlorid

67 11 21O227f21O283 /~~\ 122-123

207-208 (Tiydro

chlorid)

68 C6H5-Cz2-CE2-E2 11 C6H5-CH2-CH2- 170-171 (Hydro

chlorid)

. .

69 (0E3)2E CH3 CH3 77-78

69 (0H3)2TH ( 0113 182-184 ydro-

c:Aori)

70 (02115)21m 02115 C2z5 81,5-881,5

L ;r i30-131,5 (rcrc

chlc-14

71 CE3\

11O-C

13 cg3 z° c - 2 HO-Cr,-CH, 108-109 (rädr-

~ HO-CH2-5Tz2 .. . .

C92-

72 (7OCX2vH2)2TUR 30 C9,- 2 0 5 Cw 160-1ó3 (r{dro )

cii1o:.i)

73 C(CAJ) CI,BH (CII)CB- (Ca),CIf 174-rsl,r, (Ildro-

2 L 3 2 3 L I shlorid)

Bei- Aussangnamin Scbn. (°C)

,piel

.

74 CE -(CE2)4- 101-102

183,5-184,5

(drochlorid)

Ca -(CH,), 5s-59

75 9 2o5865,9520ß

206,5-208

(IISdrochlorid)

76 C w -- (CH2)a- 64-65,5

(E4pdroclorid)

7 OH (CH2)20-(0112)2 84,5-85

205-205,5

(>drochlorid)

w Ca2- CH2- 7

78 CH -N XH CH -N (bi>flro-

TCC CfI2-eH2- chlori8

T

/7CIf,-CH2- 124-12

r (Dindo-

79 Ho-c-cEI,-a rma BO-CfI3-CB,- 250

/C92-CH2- 107,5 - 108,5

BO C6H5-vH2-IT < C6H5-CH2-g.

CZ2-CE2-

/ / CH2-C32- 'C92- 243-244>5 (ni

81 CH30 01130 e hydrochlorit)

CH2CH2

Beispiel 82 Ein Gemisch aus 8,0 g 1-(2,3,6-Trimethyl-4-methoxy-5-brom-phenoxy)-2,3-epoxy-propan, 1,14 g Piperazin und 50 ml Athanol wird 5 Stunden bei Rückflußtemperaturen gehalten. Es fallen 7,9 g N,N'-Bis- [1-(2,3,6-Trimethyl-4-methoxy-5-brom-phenoxy)-2-hydroxypropyl-piperazin vom Schmelzpunkt 199,5 bis 2010 (aus Dioxan) aus. Der Schmelzpunkt des Dihydrochlorids liegt über 2500C.

Beispiel 83 Eine Mischung von 12 g 1-(2,3,6-Trimethyl-4-methoxy-5-brom-phenoxy )-2, 3-epoxy-propan, 4,0 g 1 , 4-Bis-(3-aminopropyl)-piperazin und 50 ml Äthanol wird 8 Stunden bei Rückflußtemperatur gehalten. Bs fallen 5,4 g N,N'-Bi s- rl - ( 2 , 3, 6-Trime thyl-4-me thoxy-5-brom-phenoxy )-2-hydroxy-propylJ -1 ,4-bis-(3-aminopropyl)-piperazin vom Schmelzpunkt 180 bis 185 0C aus (aus Dioxan). Der Schmelzpunkt des Dihydrochlorids liegt über 250°C.
Beispiel 84 Eine Mischung von 8,0 g 1-(2,3,6-Trimethyl-4-methoxy-5-bromphenoxy)-2,3-epoxy-propan, 1,2 g Äthylendiamin und 50 ml Äthanol wird 6 Stunden bei Rückflußtemperatur gehalten Es fallen 4,6 g N,N'-Bis- L1-(2,3,6-Trimethyl-4-methoxy-5-brom-phenoxy)-2-hydroxypropylJ-äthylendiamin vom Schmelzpunkt 197 bis 1990a (unter Zersetzung; aus Dioxan) aus. Der Schmelzpunkt des Dihydrochlorids liegt über 250°C.
Beispiele 85 bis 108 Zu einer Lösung von 252 g 2,3,6-Trimethyl-4-äthoxy-phenol in 2,8 1 Schwefelkohlenstoff werden unter Rühren bei Paumtemperatur während einer Stunde 224 g Brom getropft. Das Reaktionsgemisch wird eine weitere Stunde bei Raumtemperatur stehen gelassen und dann eingedampft. Die Umkristallisation des Rückstandes aus n-Heptan unter Zusatz von Aktivkohle liefert 328 g 2,3,6-Trimethyl-4-äthoxy-5-brom-phenol vom Schmelzpunkt 118,5 bis 11900.
Eine Mischung aus 343 g 2,3,6-Trimethyl-4-äthoxy-5-brom-phenol, 374 g Epichlorhydrin und 2,6 ml Piperidin wird 6 Stunden auf 1000C erhitzt. Der nach dem Abdestillieren bei etwa 800C im Vakuum der Wasserstrahlpumpe bleibende Rückstand wird eine Stunde bei Raumtemperatur mit 1325 ml 5 n-Natronlauge und 344 ml Tetrahydrofuran gerührt und das Reaktionsgemisch mit Äther extrahiert. Nach dem Waschen mit Wasser und dem Trocknen mit Batriusulfat werden die vereinigten ätherischen Phasen eingedampft.
Die Umkristallisation des Rückstandes aus Cyclohexan unter Zusatz von Aktivkohle liefert 295 g 1-(2,36-Trimethyl-4-äthoxy-5-brom-phenoxy)-2,5-epoxy-propan vom Schmelzpunkt 84 bis 8500.
Durch Umsetzung dieses Glycidäthers mit Aminen analog der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise erhält man die in Tabelle IV aufgeführten Verbindungen.

Tabelle IV Tabelle IV

busangsanin a ,4 Sohmp. (OC)

Ispiel

sg H CH, 126-i27

/ r 195,5-i96

195,5-196

(gydrochlorid)

86 C2H5NE2 H C2H5 128-130

2115 224,5-225

(Eydrochlorid)

87 (CH3)2CHKE2 11 (CH3)2CH~ 111,5-112,5

225-226

(Ilydrochlorid)

ss (CH ) CIJH, ET (caj)jc- iog-ilo

33 L 224-22ij

89 CH30-(CH2)3-!nI2 H C1130-(C112)3 80-82

(Hydrochlorid)

90 (CH3)2N-(CH2)3-2 9 ( 3)2E-0-(kM2)3- 109,5-110,5

91 (CE3)2T (gS2)3 2 E CC113)2NcCtI ) 194-95

-23

215-216

(ihydrochlorid)

I

92 (O2II5)2fl-(112)3-NE2 E (C2 5)2N (-H2)3 7970',5

93 EO-CE2-CH2-22 H Zu 11O-C2-CR2 116-116

176 (Zers..

lQrdro chlorid )

94 C6H5-C1I2-C2-11It-2 E C6E5-CZ2-CH2- 97,5-99

175-175,5

(Tr,'-drochlorid)

95 CH X CF 120-121,5

3N 11 Cll- 185-185,5

Cll-1Tit2 18-16,5

e- Ausgangsamin R3 R4 ßcbmp. (0c)

Ispiel

96 (0113)2HH 5H3 0113

c 119-179,5

(>drochlorid)

(C2H,),rJ 02H5 02H5 70-71

L L j L 3 112,5-14,5

(HTdrochlorid)

98 r(R)2CH)2UH (CH3)2 S~ (CH3)2C~ 188-189,5

~ ~ ~ ~ Wdrochlorid )

99 CH3\ 115-118

CB, BOCH2'CR2- (>drochlorid)

HO-CEI-

2

loo (HOCS,-CH, )IIH HO-CE12-CHQ EO-CH,-C&,- 78-79

(Pbrdrochlorid)

Ol Im (0112) 101,5-102

167,5-168,5

(I>drochlorid)

102 -(Cz2)5- 76,5-78

2

(HTdrochlorid)

103 6w -(os )2-C-(CH,) 2 95-96r5

2

203-20A

(Idrocilori)

105 H CS -LT L L >250 20

CB-CIIZ- (Diydrochloria)

. .

C1E2-OH2- 123-124

106 O-CH,-C -p E 110-C:i2-0112-N >253

2 2 \ 2 s Ca2-CH2- (3icydroc*elorid)

L

/ \ CH2-CH2- 247-2'ers.1

06115-0112-N

107 c6g5-Co2-n TH C6E5 CH2 XTo Ca sH Dihydrochlerid)

2- 2-

108 CH301 lt CW Z 152-154

\J. .3-o2-c2-

Beispiel 109 Eine Mischung aus 8 g 1-(2,3,6-Trimethyl-4-äthoxy--5-brom-phenoxy)-2,3-epoxy-propan, 0,76 g Äthylendiamin und 50 ml Äthanol wird 7 Stunden bei Rückflußtemperatur gehalten. Beim Abkühlen auf 0° fallen 4,8 g N,N'-Bis-[1-(2,3,6-Trimethyl)-4-äthoxy-5 brom-phenoxy)-2-hydroxy-propylt -äthylendiamin vom Schmelzpunkt 198 bis 199°C (aus Dioxan/Äthanol) aus. Das Dihydrochlorid schmilzt über 2500C.

Beispiel 110 Eine Mischung aus 10 g 1-(2,3,6-Trimethyl-4-äthoxy-5-brom-phenoxy)-2,3-epoxy-propan, 1,2 g 1,3-Diamin-propan und 200 ml Äthanol wird 8 Stunden bei Rückflußtemperatur gehalten0 Beim Erkalten fallen 3,0 g N,N'-Bis- [1-(2,3,6-Trimethyl-4-äthoxy-5-bromphenoxy)-2-hydroxy-propyl]-1,3-diaminpropan vom Schmelzpunkt i71bis 17300 (aus Dioxan) aus.

Claims

Patentaneprüche

1. Trimethylphenolderivate, die als freie Basen der Formel I entsprechen, in der bedeuten R1 eine Alkylgruppe, R2 Wasserstoff oder Brom, R3 Wasserstoff, geradkettige oder verzweigte, gegebenenfalls substituierte Alkylreste, Arylreste, Cycloalkylreste, R4 wie R3, gleich oder verschieden, oder 1R3 und R4 gemeinsam mit dem sie verbindenden Stickstoffatoi einen heterocyclischen Ring, der gegebenenfalls noch weitere Heteroatome enthält und zusätzlich substituiert sein kann, wobei gegebenenfalls einer der Reste R3 oder R4 oder ein von R3 und R 4 mit dem sie verbindenden Stickstoffatom gebildeter heterocyclischer Ring ein weiteres Stickstoffatom enthält, an das ein 1-(Trimethylphenoxy)-2-hydropypropyl-Rest gebunden sein kann.

2 Physiologisch verträgliche Säureadditionssalze der in Anspruch 1 gekennzeichneten Verbindungen.

3. Verbindungen der Formel I, in denen R1 einen Alkylrest mit 1 bis 5 C-Atomen bedeutet.

4. Verbindungen der Formel I, in denen R3 und/oder R4 geradkettige oder verzweigte Alkylreste mit 1 bis 6 C-Atomen bedeuten.

5. Verbindungen der Formel I, in denen R3 und/oder R4 Alkylreste mit 1 bis 6 C-Atomen bedeuten, die substituiert sind durch Hydroxy-, Alkoxy-, Amino-, Cycloalkyl- oder Arylreste.

6. Verbindungen der Formel I, in denen R3 und/oder R4 Cycloalkylreste mit 3 bis 6 C-Atomen im Ring bedeuten.

7. Verbindungen der Formel I, in denen R3 und R4 zusammen mit dem sie verbindenden Stickstoffatom heterocyclische Ringe mit 4 bis 8 Ringgliedern bedeuten.

8. Verbindungen der Formel I, in denen R3 und R4 zusammen mit dem sie verbindenden Stickstoffatom einen Piperazinring bedeuten, der am p-ständigen Stickstoffatom zusätzlich substituiert sein kann.

9. Verbindungen der Formel I, in denen R3 oder R4 einen Rest der Formel II bedeutet, in der n 0 oder eins, R5 und R6 Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe und R7 und R8 gleich oder verschiem den, Wasserstoff, Alkylreste mit 1 bis 3 C-Atomen oder einen der Reste R7 oder R8 den 1-(Irimethyl-phenoxy)-2-hydroxy propyl-Rest bedeuten.

10. Pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend die in Anspruch 1 und/oder 2 gekennzeichneten Verbindungen als Wirkstoff.

11. Verfahren zur Herstellung der in Anspruch 1 und 2 gekennzeichneten Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel III in der R1 und R2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und Y die Gruppe oder die Gruppe in der Z für Chlor oder Brom steht, mit einem Amin der Formel wobei, und R4 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, umsetzt und gegebenenfalls das erhaltene Trimethylphenolderivat in ein physiologisch verträgliches Säureadditioussalz überführt.