AT254194B - Verfahren zur Herstellung von neuen 5H-Dihydrothiopyrano-[4,3-d]-pyrimidinen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von neuen 5H-Dihydrothiopyrano-[4,3-d]-pyrimidinenInfo
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- AT254194B AT254194B AT635364A AT635364A AT254194B AT 254194 B AT254194 B AT 254194B AT 635364 A AT635364 A AT 635364A AT 635364 A AT635364 A AT 635364A AT 254194 B AT254194 B AT 254194B
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Description
<Desc/Clms Page number 1> Verfahren zur Herstellung von neuen 5H-Dihydrothiopyrano-[4, 3-d]-pyrimidinen Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 5H-Dihydrothiopyrano- [4, 3-d]-pyrimidinen der allgemeinen Formel I : EMI1.1 EMI1.2 atom, einen Alkylrest, einen Aryl- oder Aralkylrest, die im aromatischen Ring gegebenfalls durch Halogenatome, niedere Alkyl- oder Alkoxygruppen substituiert sein können, oder eine Aminogruppe der allgemeinen Formel II : EMI1.3 n der Ru und Rs, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome, geradkettige oder verzweigte Alkyl-, Hydroxyalkyl-, Alkenyl- oder Aralkylreste, Arylreste oder zusammen mit dem Stickstoff atom einen heterocyclischen Ring, der gegebenenfalls durch ein weiteres Heteroatom unterbrochen und/oder durch Alkyl- oder Arylreste substituiert sein kann, und Rg einen Alkoxyrest, einen Aryloxy- oder Aralkoxyrest, die im aromatischen Ring gegebenenfalls durch Halogenatome, niedere Alkyl- oder Alkoxygruppen substituiert sein können, oder eine Aminogruppe der Formel II, in der R4 und Rg die angegebene Bedeutung besitzen. Die neuen Verbindungen werden erfindungsgemäss nach an sich üblichen Methoden hergestellt, wobei sich folgendes Verfahren besonders eignet : Austausch des Halogenatoms eines 5H-Thiopyrano-[4, 3-d]-pyrimidins der allgemeinen Formel III : EMI1.4 in der R. und R2 die oben angeführten Bedeutungen besitzen und Hal ein Halogenatom bedeutet, gegen einen der oben angeführten Reste Rg dadurch, dass man die Verbindung der Formel III, vorteilhaft in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels und vorteilhaft bei erhöhten Temperaturen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV : XRg, (IV) in der X ein Alkalimetallatom oder ein Wasserstoffatom darstellt und Rg die oben angeführten Bedeutungen besitzt, umsetzt. Bei der Umsetzung mit Verbindungen der Formel IV, in der X ein Alkalimetallatom ist, <Desc/Clms Page number 2> bedeutet R3 einen Alkoxyrest oder einen gegebenenfalls substituierten Aryloxy- oder Aralkoxyrest. Die Umsetzung erfolgt vorteilhaft in Gegenwart eines Lösungsmittels, zweckmässig in Gegenwart des betreffenden Alkohols der allgemeinen Formel V : R3H, (V) vorteilhaft bei erhöhten Temperaturen, zweckmässig bei der Siedetemperatur des betreffenden Lösungsmittels. Bei der Umsetzung der Verbindung der Formel III mit Verbindungen der Formel IV, in der EMI2.1 in derRt und Rus dite bereits angegebenen Bedeutungen besitzen. Diese Umsetzung erfolgt, wie bereits erwähnt, vorteilhaft in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels und in Gegenwart eines säurebindenden Mittels bei erhöhten Temperaturen, zweckmässig bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels. Als inertes Lösungsmittel können beispielsweise Alkohole, aromatische Kohlenwasserstoffe oder Halogenkohlenwasserstoffe verwendet werden, als säurebindendes Mittel anorganische oder tertiäre organische Basen, zweckmässig wird jedoch ein Überschuss des Amins der allgemeinen Formel VI : HNR, Rg, (VI) in der R4 und Rg obgenannte Bedeutung haben, gleichzeitig als Lösungsmittel und säurebindendes Mittel eingesetzt. Bei Verwendung leicht flüchtiger Amine arbeitet man vorteilhaft in einem geschlossenen Gefäss. Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Verbindungen, in denen R2 und/oder R3 eine Aminogruppe darstellen, wobei R4 und Rg Wasserstoffatome bedeuten, können gewünschtenfalls nachträglich nach üblichen Methoden in Verbindungen überführt werden, in denen die Reste R4 oder Rg eine der andern angeführten Bedeutungen aufweisen. Man kann beispielsweise die Verbindungen mit freien Aminogruppen mit einem entsprechenden Halogenid oder Sulfat oder, falls R2 oder R3 einen heterocyclischen Rest bedeuten sollen, auch mit einem entsprechenden Dihalogenalkan umsetzen, man kann aber auch mit einer entsprechenden Carbonylverbindung reduktiv alkylieren oder die freien Aminogruppen zunächst acylieren und die Acylreste anschliessend reduzieren, beispielsweise mit Lithiumaluminiumhydrid. Verbindungen der Formel I, in denen R2 und/oder R3 eine Aminogruppe der Formel II bedeuten, können nachträglich in an sich üblicher Weise mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren in ihre Säureadditionssalze mit einem oder mit zwei Äquivalenten der betreffenden Säure überführt werden. Als physiologisch verträgliche Säuren eignen sich beispielsweise Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Weinsäure, Bernsteinsäure, Glutarsäure, Citronensäure, Maleinsäure, Fumarsäure und Milchsäure. Die Ausgangsstoffe der Formel III können nach den in der USA-Patentschrift Nr. 2, 635, 101 beschriebenen Verfahren aus 4-0xo-thiopyran-3-carbonsäureestern der allgemeinen Formel VIII : EMI2.2 in der Ri die oben angeführten Bedeutungen besitzt und Alk einen niederen Alkylrest bedeutet, durch Umsetzung mit Amidinen der allgemeinen Formel IX : EMI2.3 EMI2.4 EMI2.5 EMI2.6 <Desc/Clms Page number 3> EMI3.1 EMI3.2 in der R1, wie oben definiert ist, entsteht, deren S-Alkylgruppe durch Umsetzung mit einem Amin der Formel VI in die entsprechende Aminogruppe der Formel II überführt wird. Diese Umsetzung erfolgt ebenfalls nach üblichen Methoden in Gegenwart eines Lösungsmittels bei erhöhten Temperaturen. Auf die beschriebene Weise wurden unter andern folgende bisher noch nicht bekannte Ausgangsstoffe der Formel X, XI und III hergestellt : EMI3.3 EMI3.4 <tb> <tb> R1 <SEP> R2 <SEP> R6 <SEP> Fp. <SEP> C <tb> H <SEP> H <SEP> OH <SEP> 232 <tb> H <SEP> C2H5 <SEP> OH <SEP> 243-244 <tb> H <SEP> C2H5 <SEP> Cl <SEP> *) <tb> H <SEP> C3H7 <SEP> OH <SEP> 171-173 <tb> H <SEP> C3H7 <SEP> Cl <SEP> *) <tb> H <SEP> (CHS) <SEP> 2CH <SEP> OH <SEP> 220-222 <tb> H <SEP> C4Hg <SEP> OH <SEP> 163-165 <tb> H <SEP> CaHs <SEP> Cl <SEP> 146-148 <SEP> <tb> H <SEP> C6H5CH2 <SEP> OH <SEP> 213-214 <tb> H <SEP> NH2 <SEP> Cl <SEP> 192-194 <tb> H <SEP> C6H13NH <SEP> OH <SEP> 156-158 <tb> H <SEP> C, <SEP> H <SEP> NH <SEP> Cl <SEP> *) <SEP> <tb> H <SEP> C6H5NH <SEP> OH <SEP> 281-283 <tb> H <SEP> C6H5NH <SEP> Cl <SEP> 145 <tb> H <SEP> (CH3)2N <SEP> OH <SEP> 252-254 <tb> H <SEP> (CHg) <SEP> N <SEP> Cl <SEP> 69-70 <SEP> <tb> H <SEP> (C4H9)2N <SEP> OH <SEP> 156-157 <tb> H <SEP> (C4H9)2N <SEP> Cl <SEP> *) <tb> H <SEP> Piperidino <SEP> OH <SEP> 247-248 <tb> H <SEP> Piperidino <tb> H <SEP> Morpholino <SEP> OH <SEP> 285-286 <tb> H <SEP> Morpholino <SEP> Cl <SEP> 103-105 <tb> H <SEP> 4-Methyl-piperazino <SEP> OH <SEP> 264-265 <tb> H <SEP> 4-Methyl-piperazin0 <SEP> Cl <SEP> *) <SEP> <tb> H <SEP> CH3 <SEP> Cl <SEP> *) <SEP> <tb> H <SEP> (CH3)2CH <SEP> Cl <SEP> *) <tb> 7-CH3 <SEP> C, <SEP> Hs <SEP> OH <SEP> 251-254 <tb> 7-CH3 <SEP> C6H5 <SEP> Cl <SEP> 128-130 <tb> H <SEP> H <SEP> Cl <SEP> 109 <tb> 7-CH3 <SEP> CH, <SEP> OH <SEP> 169-171 <tb> 7-CH3 <SEP> C2H5 <SEP> OH <SEP> 176-178 <tb> 7-CH3 <SEP> C2H5 <SEP> Cl <SEP> *) <tb> 7-CH3 <SEP> C3H7 <SEP> OH <SEP> 148-150 <tb> 7-CH3 <SEP> C3H7 <SEP> Cl <SEP> *) <tb> 7-CH3 <SEP> (CHS) <SEP> 2CH <SEP> OH <SEP> 178-180 <tb> 7-CH3 <SEP> (CHS) <SEP> 2CH <SEP> Cl <SEP> *) <SEP> <tb> *) <SEP> nicht <SEP> destillierbares <SEP> Öl <tb> <Desc/Clms Page number 4> EMI4.1 <tb> <tb> R1 <SEP> R2 <SEP> R6 <SEP> Fp. <SEP> <SEP> C <tb> H <SEP> CHg <SEP> Cl <SEP> 42-44 <tb> H <SEP> CaH5CH2 <SEP> Q <SEP> 53-55 <tb> 7-CH. <SEP> j <SEP> CHgS <SEP> OH <SEP> 199-200 <tb> T-CHg <SEP> C2H5S <SEP> OH <SEP> 159-161 <tb> H <SEP> C4H9NH <SEP> OH <SEP> 159-161 <tb> Y-CHg <SEP> Piperidino <SEP> OH <SEP> 224-226 <tb> 7-CHg <SEP> Morpholino <SEP> OH <SEP> 248-251 <tb> 7-CHg <SEP> Morpholino <SEP> Cl <SEP> 64-66 <tb> H <SEP> 2-Methyl-morpholino <SEP> OH <SEP> 228-230 <tb> H <SEP> 2-Methyl-morpholino <SEP> Cl <SEP> *) <SEP> <tb> *) nicht destillierbares Öl Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen besitzen wertvolle therapeutische Eigenschaften, insbesondere wirken sie sedativ, antipyretisch, antiphlogistisch und analgetisch, während die aus der USA-Patentschrift Nr. 2, 635, 101 bekannten 5H-Thiopyrano- [4, 3-d]-pyrimidine diese Eigenschaften nicht aufweisen. Die nachstehenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung. Beispiel 1 : Das Gemisch von 6, 3 g 2-Propyl-4-chlor-7,8-dihydro-5H-thiopyrano-[4,3-d]-pyrimidin und 10 g Morpholin wird 20 h am Rückfluss erhitzt. Man destilliert das überschüssige Morpholin unter vermindertem Druck ab und versetzt den Rückstand mit Wasser. Das ungelöste Produkt wird abgenutscht und mit Wasser gewaschen. Nach Trocknung und Umkristallisierung erhält man 2-Propyl-4-morpholino- EMI4.2 pyrimidin und 15 g Dibutylamin wird 20 h am Rückfluss erhitzt. Nach Abdestillieren des überschüssigen Amins wird der Rückstand in Äther aufgenommen, dreimal mit je 50 ml Wasser gewaschen und anschliessend über Na2S04 getrocknet. Der nach Entfernung des Lösungsmittels erhaltene ölige Rückstand wird gewogen, in etwas absolutem Äthanol gelöst und mit der äquivalenten Menge Maleinsäure versetzt. Die Lösung wird unter vermindertem Druck eingeengt, der Rückstand mit etwas Petroläther angerieben und das erhaltene Kristallisat abgenutscht. Nach Umkristallisieren aus Aceton erhält man 2-Dimethyl- amino-4-dibutylamino-7, ò-dihydro-5H-thiopyrano-[4, 3-d]-pyrimidin-monomaleinat vom Fp. 109-111 " C. Beispiel 3 : Zu einer Lösung von 0, 46 g Natrium in 100 ml trockenem Butanol gibt man 4, 6 g 2-Di- -methylamino-4-chlor-7,8-dihydro-5H-thiopyrano-[4,3]-d-pyrimidin und erhitzt die Lösung 20 h am Rückfluss. Man destilliert das Butanol ab und versetzt den Rückstand mit Wasser. Der Niederschlag wird abgenutscht und noch mehrmals mit Wasser ausgewaschen. Nach Umkristallisation aus Methanol erhält man 2-Dimethylamino-4-butoxy-7,8-dihydro-5H-thiopyrano-[4,3-d]-pyrimidin vom Fp. 46-47 C. Beispiel 4 : Eine Lösung von 5, 4 g 2-Morpholino-4-chlor-7,8-dihydro-5H-thiopyrano-[4,3-d]pyrimidin in 30 ml absolutem Äthanol wird in einen gekühlten Autoklaven gegeben und mit 15 ml verflüssigtem Dimethylamin versetzt. Der Autoklav wird verschlossen und 20 h auf 150 C erhitzt. Nach dem Abkühlen lässt man das Amin abdampfen und entfernt anschliessend das Lösungsmittel durch Destillation. Der Rückstand wird mit Wasser versetzt, der erhaltene Niederschlag abgenutscht und nochmals mit Wasser ausgewaschen. Nach Umkristallisation aus Aceton erhält man 2-Morpholino-4-dimethylamino-7,8-dihydro-5H-thiopyrano-[4,3-d]-pyrimidin vom Fp. 124-127 C. In der nachstehenden Tabelle werden weitere erfindungsgemäss hergestellte Verbindungen der Formel I unter Angabe der physikalischen Daten und der speziellen Herstellungsweise aufgeführt. Tabelle : EMI4.3 EMI4.4 <tb> <tb> R1 <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> Fp. <SEP> <SEP> C <tb> H <SEP> CH3 <SEP> Morpholino <SEP> 107-109 <tb> H <SEP> C2H5 <SEP> Pyrrolidino <SEP> 82-83 <tb> H <SEP> CgH7 <SEP> Pyrrolidino <SEP> 89-90 <SEP> <tb> H <SEP> (CH3)2CH <SEP> Pyrrolidino <SEP> 78-80 <tb> H <SEP> (CH3) <SEP> 2CH <SEP> Piperidino <SEP> 92-93 <SEP> <tb> H <SEP> CeHg <SEP> N <SEP> (CH3) <SEP> a. <SEP> 134-136 <SEP> <tb> H <SEP> C6H5 <SEP> Piperidino <SEP> I <SEP> 148-150 <SEP> <tb> H <SEP> C6H5 <SEP> Morpholino <SEP> 188-190 <tb> H <SEP> NHz'CH <SEP> ; , <SEP> 0 <SEP> 98-99 <SEP> <tb> H <SEP> NH2 <SEP> N(C4H9)2 <SEP> 101-103 <tb> H <SEP> NH, <SEP> Pyrrolidino <SEP> Pyrrolidino <SEP> 148149 <SEP> <tb> H) <SEP> NH <SEP> Piperidino <SEP> 154-155 <tb> H <SEP> NH2 <SEP> Morpholino <SEP> 222-223 <tb> <Desc/Clms Page number 5> EMI5.1 <tb> <tb> RiR. <SEP> RsFp. <SEP> C <SEP> <tb> H <SEP> NH2 <SEP> 4-Methyl-piperazino <SEP> 200-201 <tb> H <SEP> C6H13NH <SEP> Pyrrolidino <SEP> 74-76 <tb> H <SEP> N(CH3)2 <SEP> N(CH3)2 <SEP> 105-107 <SEP> *) <tb> H <SEP> N <SEP> (CHa) <SEP> 2 <SEP> Pyrrolidino <SEP> 147-149 <tb> H <SEP> N(CH3)2 <SEP> Piperidino <SEP> 134-136 <SEP> *) <tb> H <SEP> N <SEP> (CHa) <SEP> 2 <SEP> Morpholino <SEP> 124-126 <tb> H <SEP> Piperidino <SEP> Pyrrolidino <SEP> 134-136 <tb> H <SEP> Piperidino <SEP> Piperidino <SEP> 132-134 <tb> H <SEP> Piperidino <SEP> Morpholino <SEP> 139-140 <tb> H <SEP> Morpholino <SEP> Pyrrolidino <SEP> 188-190 <tb> H <SEP> Morpholino <SEP> Piperidino <SEP> 130-131 <tb> H <SEP> Morpholino <SEP> Morpholino <SEP> 176-178 <tb> H <tb> H <SEP> 4-Methylpiperazino <SEP> #CH(CH3)2 <SEP> 114-116 <tb> N <tb> H <SEP> 4-Methylpiperazino <SEP> Pyrrolidino <SEP> 155-157 <tb> 7-CH3 <SEP> C, <SEP> ; <SEP> Hg <SEP> Morpholino <SEP> 176-178 <tb> H <SEP> H <SEP> Pyrrolidino <SEP> 95-97 <tb> H <SEP> CH, <SEP> C6H18NH <SEP> 135-137 <SEP> *) <tb> H <SEP> C2H5 <SEP> Piperidino <SEP> 70-72 <tb> H <SEP> C2H5 <SEP> Morpholino <SEP> 83-84 <tb> 7-CH3 <SEP> C3H7 <SEP> Morpholino <SEP> 225-227**) <tb> H <SEP> (CH3)2CH <SEP> Morpholino <SEP> 93 <tb> 7 <SEP> -CHa <SEP> (CHa) <SEP> 2CH <SEP> Morpholino <SEP> 228-230 <SEP> **) <tb> H <SEP> C4H9 <SEP> Pyrrolidino <SEP> 70-72 <tb> H <SEP> C4H9 <SEP> Morpholino <SEP> 81-83 <tb> H <SEP> C6H5CH2 <SEP> Pyrrolidino <SEP> 109-110 <tb> H <SEP> C6H5CH2 <SEP> Morpholino <SEP> 127-129 <tb> 7-CH3 <SEP> Morpholino <SEP> Piperidino <SEP> 108-110 <tb> 7-CH3 <SEP> Morpholino <SEP> Morpholino <SEP> 126-128 <tb> H <SEP> CH3 <SEP> 2-Methyl-morpholino <SEP> 130-131 <SEP> *) <tb> CH3 <SEP> C2H5 <SEP> Hexylamino <SEP> 206-208 <SEP> **0 <tb> CH, <SEP> C2H5 <SEP> Morpholino <SEP> 235-238 <SEP> **) <tb> H <SEP> C3H7 <SEP> Hexylamino <SEP> 196-197 <SEP> **) <tb> 7-CH3 <SEP> C3H7 <SEP> Hexylamino <SEP> 179-181 <SEP> **) <tb> H <SEP> C3H7 <SEP> 2-Methyl-morpholino <SEP> 178-180 <SEP> **) <tb> H <SEP> (CH3)2CH <SEP> Hexylamino <SEP> 85-87 <tb> 7-CH3 <SEP> (CH3)2CH <SEP> Hexylamino <SEP> 140-145 <SEP> *) <tb> H <SEP> C4H9 <SEP> Hexylamino <SEP> 199-201 <SEP> **) <tb> H <SEP> C4H@ <SEP> ss-Phenäthylamino <SEP> 224-226 <SEP> **) <tb> H <SEP> C4Hg <SEP> 2-Methyl-morpholino <SEP> 168-169 <SEP> **) <tb> H <SEP> Morpholino <SEP> Hexylamino <SEP> 98-100 <tb> H <SEP> Morpholino <SEP> 2-Methyl-morpholino <SEP> 151-153 <tb> H <SEP> 2-Methyl-morpholino <SEP> Morpholino <SEP> 152-154 <tb> -) rp. des jvi. ononiaiemats **) Fp. des Hydrochlorids PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen 5H-Dihydrothiopyrano-[4,3-d]-pyrimidinen der allgemeinen Formel I : EMI5.2 **WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.
Claims (1)
- in der R1 ein Wasserstoffatom, einen Alkyl-, Aryl- oder Aralkylrest, R2 ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest, einen Aryl-oder Aralkylrest, deren aromatischer Ring gegebenenfalls durch Halogenatome, niedere Alkyl- oder Alkoxygruppen substituiert sein kann oder eine Aminogruppe der allgemeinen Formel II :EMI5.3 <Desc/Clms Page number 6> in der R4 und Rus, dite gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome, geradkettige oder verzweigte Alkyl-, Hydroxyalkyl-, Alkenyl- oder Aralkylreste, Arylreste oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring, der gegebenenfalls durch ein weiteres Heteroatom unterbrochen und/oder gegebenenfalls durch Alkyl-oder Arylreste substituiert sein kann, und Rg einen Alkoxyrest, einen Aryloxy- oder Aralkoxyrest, die im aromatischen Ring gegebenenfalls durch Halogenatome, niedere Alkyl- oder Alkoxygruppen substituiert sein können oder eine Aminogruppe der Formel II, in der R4 und Rg die obige Bedeutung besitzen, bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel III :EMI6.1 in der Ri und Ru die obige Bedeutung besitzen und Hal ein Halogenatom bedeutet, vorteilhaft in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels und vorteilhaft bei erhöhten Temperaturen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV : XR3 (IV), in der X ein Alkalimetallatom oder ein Wasserstoffatom darstellt und Rg die oben angeführten Bedeutungen besitzt, wobei, falls X ein Alkalimetallatom ist, Rg nur einen Alkoxyrest oder einen gegebenenfalls substituierten Aryloxy- oder Aralkoxyrest bedeuten kann und, falls X ein Wasserstoffatom ist, Ra nur eine Amino- gruppe der Formel II bedeuten kann, vorteilhaft in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, umsetzt und, falls eine Verbindung mit einer Aminogruppe der Formel II, in der R4 oder R5 Wasserstoff bedeuten, entsteht,die gegebenenfalls in eine Verbindung überführt, in der die Reste R4 und R5 die oben angegebenen Bedeutungen mit Ausnahme von Wasserstoff besitzen, und, falls eine Verbindung entsteht, in der Ru und/oder Rg eine Aminogruppe der Formel II bedeuten, diese gegebenenfalls in ein Säureadditionssalz mit einer physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säure überführt.2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass bei der Umsetzung einer Verbindung der Formel III mit einer Verbindung der Formel IV, worin X ein Wasserstoffatom und Rg eine Aminogruppe der Formel II bedeuten, ein Überschuss dieses Amins als Lösungsmittel und gleichzeitig als säurebindendes Mittel verwendet wird.
Applications Claiming Priority (1)
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| AT635364A AT254194B (de) | 1963-07-23 | 1964-07-23 | Verfahren zur Herstellung von neuen 5H-Dihydrothiopyrano-[4,3-d]-pyrimidinen |
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|---|---|
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1964
- 1964-07-23 AT AT635364A patent/AT254194B/de active
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