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Verfahren zur Herstellung von neuen Iminodibenzylderivaten
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen N-heterocyclischen Verbindungen mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften.
In einem Benzolring durch einen disubstituierten Sulfamoylrest substituierte Iminodibenzylderivate sind bisher nicht bekanntgeworden. Es wurde nun gefunden, dass solche Verbindungen der allgemeinen Formel I
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aminogruppe Am unter sich direkt (3) oder über ein Sauerstoffatom (4), eine Iminogruppe (5), eine niedere Alkylimino- (6), Hydroxyalkylimino- (7) oder Alkanoyloxyalkyliminogruppe (8) verbunden sein können, wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere antiallergische, antiemetische und sedative Wirksamkeit besitzen, sowie auch die Wirkung anderer Arzneistoffe, insbesondere von Narkotica, potenzieren.
Die folgenden Formeln sind spezielle Beispiele zur Erläuterung der oben erwähnten Bindungsmöglichkeiten in der Gruppierung
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In den Verbindungen der allgemeinen Formel I sind R. und R beispielsweise durch Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-oder n-Butylreste verkörpert oder bilden zusammen mit dem anliegenden Stickstoffatom z. B. den 1-Pyrrolidinyl-, Piperidino- oder 4-Morpholinylrest. Z ist beispielsweise ein Äthylen-, Propylen-, Trimethylen-, 1-Methyl-trimethylen-, 2-Methyl-trimethyen-, 1. 3-Dimethyl-trimethylen-, 2, 2-Di- methyl-trimethylen-, Tetramethylen-, Pentamethylen- oder Hexamethylenrest, und Am z.
B. ein Me- thylamino-, Äthylamino-, n-Propylamino-, Isopropylamino-, n-Butylamino-, Dimethylamino-, Methyl-äthylamino-, Diäthylamino-, Methyl-n-propylamino-, Methyl-isopropylamino-, Di-n-butylamino-, Diisobutylamino-, 1-Pyrrolidinyl-, Piperidino-, Hexamethylenimino-, 4-Morpholinyl-, 1-Piperazinyl-,
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4-Isopropyl-l-piperazinyl-, 4- (ss -Hydroxyäthyl) -l-piperazinyl-,z. B. den ss- (1-Methyl-2-pyrrolidinyl)-äthyl-, 1-Methyl-3-pyrrolidinylmethyl-, ss-(1-Methyl-2-piperidinyl) -äthyl-,1-Methyl-3-piperidinyl-Restbedeuten.
Zur Herstellung von neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I setzt man einen reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der allgemeinen Formel II
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in der R., R, und Z die oben angegebene Bedeutung haben, insbesondere ein Halogenid, wie beispielsweise ein Chlorid oder Bromid, oder ferner einen p-Toluolsulfonsäureester, mit einem Amin der allgemeinen Formel III
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Am-H um, wobei Am die oben angegebene Bedeutung hat. Die Umsetzung kann beispielsweise bei mässig hoher Temperatur von z. B. 60 bis 1200 in einem inerten Lösungsmittel, wie z. B. einem niedermolekularen Alkanol oder Alkanon erfolgen, wobei zweckmässig ein Überschuss des umzusetzenden Amins als säure-
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bindendes Mittel verwendet wird.
Je nach dem Siedepunkt des verwendeten Amins und des Lösungsmittels sowie der benötigten Reaktionstemperatur ist die Umsetzung gegebenenfalls im geschlossenen Gefäss durchzuführen.
Zu reaktionsfähigen Estern von Verbindungen der allgemeinen Formel II gelangt man beispielsweise durch Umsetzung von Alkalimetallderivaten von geeigneten 3 - Sulfamoyl - iminodibenzylen, deren Sulfamoylrest disubstituiert ist, mit Alkylenoxyden und Umsetzung der erhaltenen Hydroxyalkylderivate mit anorganischen Säurehalogeniden, Methansulfonsäurechlorid oder Arylsulfonsäurechloriden, wobei in der Sulfamoylgruppe disubstituierte 5-Halogenalkyl-, 5-Methansulfonyloxyalkyl- bzw. 5-Arylsulfonyl- oxyalkyl-3-sulfamoyl-iminodibenzyle erhalten werden. Zu solchen Verbindungen kann man aber auch in einer Stufe durch Umsetzung von Alkalimetallverbindungen von 3-Dialkylsulfamoyl-iminodibenzylen mit nichtgeminalen Dihalogenalkanen, insbesondere solchen mit zwei verschiedenen Halogenatomen, oder mit Arylsulfonsäurehalogenalkylestern gelangen.
Die reaktionsfähigen Ester von Verbindungen der allgemeinen Formel II können beispielsweise mit Dimethylamin, Methyläthylamin, Diäthylamin, Di-n-butylamin, Methylamin, Äthylamin, n-Propylamin, n-Butylamin, Pyrrolidin, Piperidin, Hexamethylenimin,
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gesetzt werden.
Mit anorganischen oder organischen Säuren, wie beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure,
Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Äthandisulfonsäure, ss - Hydroxy- äthansulfonsäure, Essigsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Salicylsäure und Mandelsäure bilden die tertiären Basen Salze, welche zum Teil wasserlöslich sind.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Herstellung der neuen Verbindungen näher erläutern. Teile bedeuten darin Gewichtsteile ; diese verhalten sich zu Volumteilen wie g zu cm3. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Bei s pie 1 1 : 40 Teile 3- Dimethylsulfamoyl-5- (3' -chlor-propyl) -iminodibenzyl werden mit 30 Vol.-Teilen Dimethylamin und 50 Vol.-Teilen Methanol während 12 h im Autoklaven auf 1100 erhitzt.
Das Reaktionsgemisch wird vom überschüssigen Dimethylamin und vom Methanol befreit und in Äther aufgenommen. Die Ätherlösung wird mit Wasser gewaschen und darauf mit 2n-Salzsäure ausgezogen. Der salzsaure Extrakt wird mit konz. Natronlauge alkalisch gestellt und die ausgeschiedene Base abermals mit Äther extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser und aber Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels hinterbleiben 34 Teile rohes Reaktionsprodukt, aus dem das 3-Dimethyl- sulfamoyl-5- (y -dimethylamin-propyl) -iminodibenzyl als Hydrochlorid vom Smp. 1890 isoliert wird.
In analoger Weise entsteht bei der Reaktion von Dimethylsulfamoyl-5- (3'-chlor-propyl) -iminodi- benzyl mit Methylamin das 3-Dimethylsulfamoyl-5- (3'-methylamino-propyl)-iminodibenzyl, dessen Hydrochlorid bei 1330 schmilzt.
Beispiel 2 : 25 Teile 3-Dimethylsulfamoyl-5- (2'-methyl-3'-chlorpropyl)-iminodibenzyl werden in 200 Vol.-Teilen Butanon gelöst und mit 16 Teilen N- (2-Hydroxy-äthyl) -piperazin und 15 Teilen Natriumjodid unter energischem Rühren während 18 h gekocht. Darauf wird das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert und der Rückstand in Chloroform aufgenommen. Nach analoger Aufarbeitung wie in Beispiel 1 erhält man das 3-Dimethylsulfamoyl-5-[2'-methyl-3'- (4"-hydroxyäthyl-l"-pipe- razinyl)-propyl]-iminodibenzyl. Das Oxalat der Base schmilzt unter Zersetzung bei 1580.
In einer analogen Weise, wie dies in den vorstehenden Beispielen beschrieben ist, können auch die folgenden Verbindungen hergestellt werden :
3-Dimethylsulfamoyl-5- (ss-dimethylamino-äthyl)-iminodibenzyl-hydrochlorid,Smp.210 ; 3-Dimethylsulfamoyl- (y-dimethylamino-ss-methyl-propyl)-iminodibenzyl vom Smp. 1110 ;
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dessen Oxalat bei 2160 schmilzt ; 3-Dimethylsulfamoyl-5- [#-1'-piperazinyl)-ss-methyl-propyl]-iminodibenzyl, dessen Oxalat bei 1680 schmilzt ;
3-Dimethylsulfamoyl-5- (y-dimethyIamino-propyl)-iminodibenzyl bei Smp. 66-680 ; 3-Piperidinosulfonyl-5-dimethylamino-propyl-iminodibenzyl vom Smp. 109 ;
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vom Smp. 1890, 3-Dimethylsulfamoyl-5- (2'-methylamino-äthyl)-iminodibenzyl-hydrochlorid vom Smp. 256 .