DE2036181A1

DE2036181A1 - Benzamidine und Verfahren zu ihrer Her stellung

Info

Publication number: DE2036181A1
Application number: DE19702036181
Authority: DE
Inventors: Bill White Plains Shroff James Ratanshaw Bronx NY Elpern (V St A)
Original assignee: USV Pharmaceutical Corp , New York, NY (V St A )
Priority date: 1969-07-25
Filing date: 1970-07-21
Publication date: 1971-02-04
Also published as: ZA705052B; ES382523A1; FR2059560A1; NL7011000A; DK125199B; BE753901A; GB1267009A; FR2059560B1

Description

• PATENTANWÄLTE

DR W. SCHALK · Dl PL.-I NC. P. Wl RTH -DI PL.-I NG. G. DAN N EN BERG DR.V.SCHMIED-KOWARZIK · DR. P.WEI N HOLD · DR, D. GUDEL

6 FRANKFURT AM MAIN

CR. ESCHENIIEIMEÄ STRASSE 39

USV Pharmaceutical Corporcation

800 Second Avenue

New jfork, Ν.Ϊ./ U SA

SK/SK . A-50Ü32

■-■■ ■:■■■ ■'■■ ■/. ■■■■■■■ I

Benzanidine und Verfahren zu ihrer Herstellung -,■' ,

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue organische Verbindungen mit wertvoller pharraakologischer Wirksamkeit und auf Verfahren zur Herstellung dieser Verbildungen. Die vorliegende Erfindung bezieht sich insbesondere auf Benzamidine der Formel: ■ '

K¹ NH

_n-N( .

in welcher

R für niedrig Alkyl, Cycloalkyl, Phenyl, Naphthyl, Pyridyl oder substitu iertes Phenyl steht;·

R¹ Wasserstoff, niedrig Alkyl, niedrig Alkoxy oder Halogen bedeutet}

P0988S/2254

- 2 - '■."■'■ - :■'-■. .■■■■■ ■ .

R" und R"¹ niedrig AlRyI_r Phenyl oder Phenyl-niedrig-Älfcyl bedeuten und gleich oder verschieden sein können, oder sie können, zusammen mit dem bt,ickioffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Rest bedeuten, wie Morpholino, Thiamorpholino, Pyrrolidino, Piperidino, "Piperazine-,; .Ii-Methylpiperazino usw.; und .

η ist eine ganze Zahl mit einem Wert von 2 bis ^f; und deren pharmazeutisch annehmbare, nicht-toxische hono- und Disäure-Additionssalze. ■ ,

Die niedrigen Alkyl- und niedrigen Alkoxygruppen enthalten 1-5 Kohlenstoffatome und können gerade oder verzv;eigtkettig sein. , ' .. '

Die substituierte Phenylgruppe enthalten einen oder nehrere Substituenten, wie niedrig Alkyl, niedrig Alkoxy, niedrig Alky!mercapto, Halogen, z.B. Brom, Chlor, Fluor oder Jod, und Trif-luormethyl«,

Die Cycloalkylgruppen enthaltend 5-7 Atome im Ring, der rait niedrigen Alkylgruppen substituiert sein kann.

Vorzugsweise steht H,für Phenyl oder substituiertes Phenyl, wie Methoxyphenyl oder üimethylphenyl; R¹ bedeutet V/asserstoff; U." und R"' stehen, zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für Di-(niedrigalkyl)-amino, Pyrrolidino oder Piperidino; η ist 2 oder 3; und die Gruppe

R"

-°i^CH2>n-^Ns

R¹"

ist in p-Steilung zum Stickstoffatom der Araidingruppe an den Ring gebunden.

009886/2254

Die pharmazeutisch annehmbaren, nicht-toxischen Säure-Additionssalze umfassen-Salze anorganischer Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und P hos !borsäure, und organischer Säuren, wie .essigsäure, Propionsäure, ^IyKolsäure, HiIchsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Apfelsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Benzoesäure, Bydroxybenzoesäure, Aminosalicylsäure, Zimtsäure, handeisäure, Benzolsulfonsäure, 'Üuolsäurön saure, Nikotinsäure, Isonikotinsäure usw.

Gemäß einen erfindungsgemäßen Verfahren werden die benzamidine- hergestellt durch t'insetzvuig eines entsprechend substituierten Hen ζ imidoyl Chlorids in einem inerten Lösiinrsmittei mit einem entsprechend substituierten Aminoallcoxyanilin. Das erhaltene Hydrochlorid wird durch Behandlung mit Ammoniak in die freie Base umgewandelt» .die .dann·'in die gewünschten Säure-Additions— säui'e um^ewandelt verden kann.

Die als liwischenprodnkt auftretenden BenzlTiidoylehloride werden aus Benzoylchlorid rad einem 'gewünschten fcnin unter üblichen dcho tten-Eaunann-Bedingun^en zvir Herstellung des N-substituierten Benzaraids hergestellt, das dui'ch Behandlung rait OCCl^ oder PCI- nach bekannten Verfahren in das Benzimidoyl chlor id umgewandelt wird.

Die Aminoalkoxyaniline werden hergestellt durch Reduktion von Aninoalko^mitrobenzolen, diese wurden durch Reaktion des Natriumsalzes eines Nitrophenols mit einem Aminoalkylchlorid erhalten.

009886/2254

^8AD

Die erf indungsgeroäßen Verbindungen können auch erhalten■ worden durqh Umsetzung eines-entsprechend substituierten Hydroxyphenylbenzamidins der Formel _; :

OH

mit einem Aminoalky !chlor id der Formel

in Anwesenheit von Natriurahydrido wobei R₉ R^s _r H" und R"¹ soiirie ή die oben angegebene Bedeutung haben» .^-

Die folgenden Beispiele^eranschaülicheri die vorliegende^jßrf indüng, ohne sie zu beschränken. \

a) N^r-Phenyl^-(^-hydroxyphenyl)>benaämidiiihydrochlorid

Zu einer Suspension aus 2?0 g C2_e5 Mol) p^Aminophenol in 2"7OO ecm Aceton wurden unter Rühren 5^*0 g (2,5 Mol) N-Phenylbenzimidoylchiorid, in 2^0 ccra Aceton gelöst, zugefügt. DieReaktion war exotherm₉ und die^ Temperatur stieg auf 55°C· Nach beendeter Zugabe wurde die Reaktionsmischung JO Minuten zum Rückfluß erhitzte darin auf 15 G. abgekühlt isnd filtriert. Durch Urakristallisation aus Methanol/Wasser erhielt man 353»^ g eiries bei 289-291⁰C. schmelzenden Produktes.

0098.86/2254-

2Q36181

b) N'-Phenyl-N-^-^-pyrrolidinoäthoxy^^

Zu einer Suspension aus 9917 6 Natriumhydrid (6ü-;sag) in Λ/Ό com trockenem, destilliertem Dimethylformamid wurden innerhalb von 1 Stunde in Anwesenheit von gasförmigem Stickstoff 353 Λ g( 1,09 Mol) NV-Phenyl-N-(^-hydroxyphenyl)-benzamidinhydrochlorid zugefügt. Die Reaktionstemperatur wurde mittels eines Eisbades auf 60-70 G. gehalten. Nach beendeter Zugabe wurde die Tempex'atur der Reaktionsmischung auf 1Ou-IlO⁰C. erhitzt,und zur Reaktionsmischung mrde eine Lösung aus 180,2 g (1,43 Mo^ chlorid in 310 com Toluol eingetropft. Die Reaktionsmischung wurde 8 Stunden auf 18ü-200°C_e erhitzt und dann abgekühlt..Das Natriumchlorid |

wurde abfiltriert und die Lösungsmittel vom FiItrat entfernt. Der Rückstand wurde mit Äther extrahiert , mit ."Wasser gewaschen und über wasser-■... freiem MgSO^ getrocknet. Zur trockenen Atherlösung wurde gasförmige HCl in Form des Dihydrochloridsalzes eingeleitet. Die Umkristallisation aus isopropanol/Aceton ergab 320 g eines bei 156-158⁰C. schmelzenden Produktes. B e i s pie I 2

N'-Phenyl-N-^-( 2-pyrrolidinoäthoxy) -phenyl/-benzamidindihydrochlor id

Zu einer Lösung aus 10,75 -g (0,05 Mol) N-Phenylbenzimidoylchlorid in 100 ecm trockenem Acetonitril wurden 10,3 g (0,05 Mol) p-/ii-(l-Pyrrolidyl)^ \

ätho^y/-anilin, in 100 ecm Acetonitril gelöst, zugefügt. Die Reaktion war exotherm,und die Temperatur stieg auf 43 C» Die Reakticnsmischung wurde allmählich unter st mdigem Rühren auf Rüekflußtemperatur erhitzt und 8 Stunden auf dieser Temperatur gehalten» Das Acetonitril wurde abdestilliert und das Rohprodukt jnit Amnioniumhydröxyd neutralisiert. Das organieche Material wurde mit Äther extrahiert, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem MgSO^ getrocknet. Durch die Atherlösung wurde gasförmige HCl ge-

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„6 -■■■ ■■'■; ■../

leiteti das Üihydrochloridsalz wurde aus Athanol/Äüiylacetat umkristallisiert und ergab ein bei 155-157 0. schmelzendes Produkt in 55--/&ißer Ausbeute»

Gemäß den Verfahren der obigen Beispiele wurden die in der folgenden Tabelle aufgeführten Verbindungen hergestelltο Falls nicht anders angegeben, ist in dieser Tabelle die Gruppe

• \ R

in p-Steilung zum Amidinstickstoff an den Ring gebmden»

R	R₁	^R2 -	0	^R3	ή	Salz	4	Schmelzpunkt; G.
Me	H	Et	Et	3	HBr	175-177
Me	H	ΡΛ	.Et	2	Oxalat	114-115
Me	H	Me	Me	2	HSr	241-2Ψ*
Me	H	Piperidino		2	HBr	130-133
Me	H	i-Pr	i-Pr	2		111-113
Me	H	Pyrrolidino		2	HBr;	.'...' 141-143
St	H	Et	Et '■	2	- Oxalat	95-96
Et ^:	H	Et	Et	3	HBr	166-168
Et	H	i-Pr	UPr	2	HBr	172-174
Et	H	Me	Me	3	HCl	155-158
Et	H	Morpholino		2	HBr	151-153
i-But	H	Pyrrolidino		2	HBr	19Ü-192 *
i-But	H	Pyrrolidino		3	HBr.	I95-I96"
i-But	H	n-But	n-But	2	HBr	162-164
i-But	H	i-Pr	x-Pr	2		88-90
i-But	H	Piperidino		2	HBr	211-213
i-But	H	Et	Et	2	H3r	190-192
i-But	H		CAiXB a 0	^[2²	HBr	152-154
i-3ut	H	Ke	Ph	2		72-74
i-But	H	Pyrrolidino		3	KBr	,195-196
i-But	H	Pyrrolidino		3	HBr^	178-179
Ph	H	Pyrrolidino	(2)	2		. , 86-09
Ph	H	Pyrrolidino	(3)	2		• . 93-96
		09 88672 2S

R	h	^R2	- 7 R₃	•	(2)	η	SaIz⁺	Schmelzpunkt! ⁰C.
Ph	H	Pyrrolidino			2	HUl	155-157
Ph	H	i-Pr	i-Pr		2	HBr	193-195
Ph	H	Me	Et		2		106-108
Ph	H	Me	C₆H₅Cl	i-Pr	^J2 ²	HBr	I57-I6O
Ph	H	' Pyrrolidino		3	HBr	216-219
Ph	H	Morpholine		2	HBr	151-154
Ph	H	Me	Me	2	HBr	227-230
Ph	H	Et	Bt	3	HBr	I9O-I92
Ph	H	C₆H₅CH₂	CrHt-CH. 0 5 '	Z ²	HBr	160-162
PH	H	Me	Me	2		227-229
Ph	H	i-Pr	i-Pr	3		195-197
	6^rt4 "	i-Pr	' i-Pr	2		50-52
	If »J	i-Pr	i-Pr	2	HCl	235-237' ,
4-Cl-£	6^H4 ^H	Piperidino		2	HCl	182-185
4-Ci-C	H H	Piperidino		3	HCl	145-148
4-C1-C	M H	Pyrrolidino	2	HBr	214-216
4-C1-C	A^H	Pyrrolidino	2	HBr	220-223
4-C1-C	6^H4 ^H	Pyrrolidino	3	HBr	260-263
4-C1-C	11 I? 6 4	Pyrrolidino	2	HBr	220-223
4-Jf-C₆	H₄ H	Pyrrolidino	3	HCl	259-260
4-F-C₀	,^H4 ^H	i-Pr	3	HBr	233-235

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^Rl

R₂

Piperidino

Me

Pyrrolidino

Me

Piperidino

Et

Piperidino

- 8 -

η

SaIz⁺

2036181

H

i-Pr

Me

Piperidino

üt

Me .

Piperidino

E₃

3

HQl . ■■.

H

Me

Et

'Et

Pyrrolidino

i-Pr

Z

■ - 0
Schmelzpunkt; G

3-F₃C-O₆H₄

H

iit

n-Hut

Pyrril idino

Ph

3

HGl

- 140-141 V

3-F₃C-C₆H₄

H

n-But

Et

Pyrrolidino

Et

2

HBr

60-62

3-F₃C-C₆H₄

H

Pyrrolidino

n-But/

3

HBr

186-189 -';■'."

3~F₃C-C₆H4

H

Pyrrolidino

- -

;2'

HBr

,I9Ö-I92 Ϊ

3-F₃C-C₆H₄

H

Et

2

HBr

170-175

3-F₃C-^₆H₄

H

Et

lit

3

HBr

200-203

C₆H_U(4)

H

i-Pr

Et

2

200-202

^C6^H11

H

Pyrrolidino

i-Pr

2

HBr

207-209

^G6^H11

H

Pyrrolidino

3

HBr

86-8?

^C6«ll ·

H

Pyrrolidino

2

HBr

225-226

^C6^H11

H

Pyrrolidino

(2)

2

HDr- :

I68-I7O..

^C6^H11

H

n-But

(3)

2

HBr

: 273-275 ..;.'■

^C6^H11

H

Me

. n-But

3

HBr

: 278-280 /

^C6^H11

H

Me

HBr

178-180

^C6^H11

H

2

193-195

^C6^HU

H

Ph

2

HBr

* 250-252

^C6^H11

H

C,H ,.CH₀
6 5 2

2

91-92

^C6^H11

H

Et

/2

227-229

2-Py (5)

H

2

;' 76-78

2-Py

H

2

127-I29

2-Py

H

Ph

3

143-144 '

2-Py

H

Et

2

105^-107 y

2-Py

H

2

69-71

4-Py

H

Et

2

^: 75-78

4-Py

H

°6^Η5°^Η2

2

70-72 /

4-Py

H

■+* ^y ~
Et

2

HCl

112-115

η-Hex

H

n-Eut

2

Oxalat

200-204/0,02^p++

Ph

H

Et

2

HBr '

., 130-134

Ph

H

3

HBr

158-160

Ph

H

2

HCl

175-176/

Ph

H

3.

HBr ^:

243-246

Ph

H

4

Our

I56-I58

Ph

- 253-256

Ph

252-254

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BAD ORIGINAL

- 9 ■-■■

η Salz Schmelzpunkt; C.

	j- H	Hexamethylenimino	Ph	2	HCl	I96-I98
§ J\ ^*O # O /C"^"**	j- H	Me	i-P'r	2		158-160
2,3-(GH₃)₂G₆£	r ^H ■-■	±-Pr		2		II5-II7
2 ■ 3—(GH₀) -iC/'H/· ,3 & O .	ρ Η	Pyrrolidino		2	HBr	230-232
	J" ^H	Pyrrolidino		3	HBr	184-186
2*3-(GH₃J₂G₆H"	Γ ^H	Piperidino		2	HBr	179-182
3 2 6,	Γ ^H	Piperidino .	Me	3	HBr	227-228
3 2o.	3- ^H	Me		3	HBr	150-152
44IeO-CrHi - 0 4	' H ·	Pyrrolidino		2	HBr	220-222
44IeO-C/Ήι - 6 4	H	Pyrrolidino		3	HBr	250-252
44IeO-Cz-Hi	H	Piperidino		2	HBr ·	222-224
i-Naph	H	Pyrrolidino		2	HBr	I65-I68 _f-
1-Naph	H	Piperidino-	Ph	2		H2-115
1-Naph	H	Me		2		155-157
24gaph^	H	Pyrrolidino		3	HBr	240-242
Ph	34ie0	Pyrrolidino	Ph	3	HBr	I29-I3I
Fh	34ieO	Me		2		92-94
Ph	44IeO	Pyrralidino		2	HCl	184-186
Ph	44IeO	Pyrrolidino		3	HBr	182-184
PH	44IeO	Piperidino		2	HBr	22-1-224
Ph /	3,4-Gl₂	Pyrrolidino		3	HBr-	238-240
Ph *	4-F	Piperidino		2	HCl	216-218
Ph	4^F	Pyrrolidino		2	HBr	221-223
PU /	4-Cl	Piperidino		3	HCl	248-250
44IeO-C₆H₄-	441e	Pyrrolidino		2	HBr	226-229
44IeO-C₆H₄-	441e	Pyrrolidino■		3	HBr	I54-I56
4-Me-C₆H₄-	44ie	Pyrrolidino		3	HBr	242-243 '■'
44Ie-C₆H₄-	4-i'le	Piperidino		3	HCl	214-218
	4-F	Piperidino	3	HBr	248-250

+ = wo kein Salz angegeben ist, bezieht sich der Sehmelzpunkt auf die freie Base (2)= die Aminoalkoxygruppe steht inm-Steilung zur Aminogruppe (3)- die Arainoalkoxygruppe steht in o-Steilung zur Aminogruppe (4)= C₆H₁₁ bedeutet Cyclohexyl
(5)= Py bedeutet Pyridyl
++= Siedepunkt *

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Die erf indungsgemäßen Verbindungen sind wirksame hypoglyeaniisiehe Mittel und ergeben eine Verminderung des Blutglucosespiegels bei

("glucose primed¹¹) Ratten bei oral si Dosen von etwa ICO rag/kg von bis

zu etwa kO ■$» Bei Affen zeigten ähnliche Untersuchungen eine Verminderung von etwa 32-^5 fi bei 6ü mg/kg. Diese Eigenschaft macht die erfindungsgeinäßen Verbindungen besonders geeignet zur Behandlung von Diabetes^

Bestimmte erfindungsgemäße Verbindungen, insbesondere solche, in welchen K

ft U
für Phenyl steht, R¹ Wasserstoff bedeutet und ../ £ir Pyrrolidyl steht,

R¹"
zeigen bei den üblichm Carrageenan»₈ Wattebausch- und UV-wiSrytheina-Tests

eine starke entzündungshemmende Wirksamkeit.

Die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen können mit festen oder flüssigen pharmazeutischen Trägern kombiniert und zu Tabletten, Pulvern oder Kapseln Annuliert oder in geeigneten Lösungsmitteln für die oral© und parenterale VerabereiefausEj in der Human- und Tiermedizin gelöst werden„

Der AmidinkBrn der erfindungsgemäßen neuen Verbindungen kann in den tautomerem Formen;

-C=N- -C-NH-

, und »

NH N -■"■■;■■.

vorliegen, tmd N.K_eR. Daten haben gezeigt, daß diese Formen in Anwesenheit von einander existieren können_β ■

Q09886/22S4

Claims

Patentansprüche
1·- Verbindungen der Forael:

R¹

R»

in welcher

R für niedrig Alkyl, Cycloalkyl, Phenyl, Naphthyl, Pyridyl oder nit einem oder mehreren Resten aus der Gruppe von niedrig Alkyl,' niedrig Alkoxy, niedrig AltyLnercapto, Halogen oder Trifluorneihyl substituierten Phenylrest stehtj

R¹ Viasserstoff, niedrin Alkyl, niedrig AlKyI oder Halogen bedeutet; R" und R^WI niedrig Altyl, Phenyl oder Phenyl-niedriß-alJ<3'l bedeuten und gleich oder verschieden sein können; ori^r K" und R¹" stehen, zusammen nit den Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für llorpholino, Thiamorpholino, Pyrrolidino, Piperidino, Piperazine oder N-Methylpiperazinoj und η ist eine ganze Zahl nit einem V.ert von 2 bis ^l'*\ und pharmazeutisch annehmbare, nicht-toxische bäure-Additionssalze derselben.

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, BAD ORIGINAL

2,- Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R für Phenyl oder substituiertes Phenyl steht, R¹ Wasserstoff bedeutet, R" und R"' zusammen mit dem Stickstoffatom, an das.sie gebunden sind, Di-(niedrig-alkyl)-amino, Pyrrolidino oder Morpholino bedeuten, η einen Wert von 2 oder 3 hat und die

Gruppe R"

Rill

in p-Stellung zum Stickstoffatom der Amidingruppe gebunden ist»

3·- Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R für Phenyl _ steht, R¹ Viasserstoff bedeutet, K" und R"¹ Isopropyl bedeuten und η = 2 -ist··"

4.- Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dai3 R für Phenyl steht, R¹ Wasserstoff bedeutet, R" und R"¹ Isopropyl bedeuten und η = 3 ist.

5·- Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dafS R für p-Methoxyphenyl steht, R¹ wasserstoff bedeutet, R¹^N-R'" Pyrrolidino bedeutet und η = 2 ist.

6,- Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet,/ dai3 R für. Phenyl steht, R¹ Wasserstoff bedeutet, H¹Mi-R"¹ für Pyrrolidino s.teht und η .= 3

^ 7.- Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R für 2,3-Di-

inethylphenyl steht, R' Wasserstoff bedeutet, R"-H-R"¹ für Piperidyl steht und η = 3 ist. ·

8.- Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel:

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C = N -.■■■ ι

in welcher

R für niedrig Alkyl,."Cycloalkyl," Phenyl, Naphthyl, Pyridyloder eine mit einem oder mehreren Resten aus der Gruppe von niedrig Alkyl, niedrig Alkoxy, niedrig

Alkylraercapto, Halogen oder Trifluormethyl substituierte Phenylgruppe^steht; "

R¹ ."Wasserstoff* niedrig Alkyl, niedrig Alkoxy oder Halogen bedeutetj R" und R"¹ für niedrig Alkyl» Phenyl oder Phenyl-niedrig-alkyl stehen und gleich oder verschieden sein können, oder R" und R"¹ stehen, zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für Morpholine, Thiamorpholino," Pyrrolidino, Piperidino, Piperazino oder N-ilethylpipera-zino, und η ·, ist eine ganze Zahl mit einem Wert von Z bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man

a) in einem inerten I»ösungsmittel eine Verbindung der Formel:

» C = N - R

.mit einer Verbindung der Formel:

umsetzt, _; . i:

wobei R, R ,R", R"^r und η jeweils die obi^e Bedeutung haben, oder

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b) in einem inerten Lösungsmittel in AnWe-senheit einer Base eine Verbindung der Forftel; .^;- > ' ^: '-. -_■''■.'■'. - -.-■:■]/ ^ ■-"' , \- ■.. .

»it einer Verbindung der Fo im el:

nobei H, R¹, R", Rⁿⁱ und η jeweils die obige Bedeutung haben» . -"-'' ■'·-

umsetzt» ..-.""."■■'■

worauf man die gegebenenfalls erhaltenen Salze gegebenenfalls in üblicher Weise in die freuen Basen überführt und gegebenenfalls diese, in üblicher Weise mit nicht-toxischen Säuren in die entsprechenden Säure-Additionssalze umwandelt.

9»- Verfahren nach Anspruch 8a, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktionsmischung τλβά. Rückfluß erhitzt und zur Bildung der Hydrochloridproduktmischung auf Rückflußtemperatur hält.

10.- Verfahren nach Anspruch 8a und 9» dadurch gekennzeichnet» daß das erhaltene Hydrochlorid durch Behandlung mit Ammoniak in die freie Base umgewandelt wird·. - ■ ." ' - V ''.'■'. '··:": -.... .-"■ . "·■";-'■

11.- Verfahrennach Anspruch 8b, dadurch gekennzeichnet, daß als Base Natriumhydrid verwendet wird. !

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.■■ ■-. -^; ■ ■ ν : -15 - .■■■■■.■''■■.- .■' ■■'■ ..■■; .■. ■■._: ■'' 12,-Verfahren naeh Anspruch 8 bis Ii, dadurch gekennzeichnet,daß man Verbindungenherstellt, in denen R. für Phenyl steht, R· Wasserstoff bedeutet, R" und R"¹ Isopropyl bedeuten und η = 2 oder 3 ist.

13·- Verfahren nach Anspruch 8 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß nan Verbindungen herstellt, in denen R für p-Methoxyphenyl oder Phenyl steht, R¹

R"
Wasserstoff bedeutet, ., / Pyrrolidino bedeutet und η = 2 oder 3 ist.

^; -■/■.' ^Rl" ■ ·' "^{; ;} / = -■ ,■ Z^.:^- ■ -■■-·./■■■■ -

14.- Vorfahrennach Anspruch 8 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen herstellt, in denen R für 2,3-D:unethylphenyl steht} R¹ Wasserstoff bedeutet, R"-N-R"¹Piperidyl bedeutet und η =3ist. ' ' |

15.- Heilmittel, enthaltend eine Verbinduni:.-Rena« Anspruch^ bis 7.

.■■"■"■ ' ' t " .^: ■"■'".■''.'

Der Patentanwalt:■

0098 86/2254