DE2461596A1 - 8-hydroxycarbostyril-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel - Google Patents

8-hydroxycarbostyril-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel

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DE2461596A1 DE19742461596 DE2461596A DE2461596A1 DE 2461596 A1 DE2461596 A1 DE 2461596A1 DE 19742461596 DE19742461596 DE 19742461596 DE 2461596 A DE2461596 A DE 2461596A DE 2461596 A1 DE2461596 A1 DE 2461596A1
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Shigeharu Tamada
Kaoru Tanimura
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Description

OTSUKA PHARMACEUTICAL CO., LTD,
Tokyo, Japan
"8-Hydroxycarbostyril-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel"
Bekanntlich befinden sich unter den Carbostyril-Derivaten wertvolle Arzneistoffe. Typische Verbindungen sind in Journal of Medical Chemistry, Bd. 15, Nr. 3 (1972), Seiten 260-266, der JA-OS 38 789/1971 und CA. 62 (1965), 16 212e beschrieben.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue 8-Hydroxycarbostyril-Derivate zu schaffen, die wertvolle ß-Receptorenblocker sind. Diese Aufgabe wird durch die Erfindung gelöst. Die_Erfindung betrifft somit den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.
Der Ausdruck Alkylrest bedeutet unverzweigte oder verzweigte Reste, wie die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, sek.-Butyl- und tert.-Butylgruppe. Spezielle Beispiele für Ar-
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alkylreste sind die Benzyl-, oi.-Methylbenzyl-, <x_, cC -Dimethylbenzyl-, Phenäthyl- und ix, oC -Dimethylphenäthylgruppe. Spezielle Beispiele für Cycloalkylreste sind die Cyclobutyl-, Cyclopentyl- und Cyclohexylgruppe. Als heterocyclische Ringe kommen beispielsweise die Pyrrolidino-, Pyrrolidinyl-, Piperidino-, Piperidinyl-, Morpholino-, Morpholinyl^-, Piperazino- und Piperazinylgruppe in Frage, die gegebenenfalls durch Alkylreste mit 1 bis 4-Kohlenstoffatomen, wie eine Methyl-, Äthyl-, Isopropyl- oder tert.-Butylgruppe, substituiert sind. Beispiele für diese substituierten heterocyclischen Ringe sind die 2-Methylpiperidino-, 3-Methylpiperidino- und N-Methylpiperazinogruppe. Als Halogenatome kommen Fluor-,Chlor-,Brom- und Jodatome in Frage. Bevorzugt sind Chlor- und Bromatome. .
Die Salze der 8-Hydroxycarbostyril-Derivate der allgemeinen Formel I können sich von anorganischen oder organischen Säuren ableiten. Beispiele für diese Säuren sind Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Bromwasserstoffsäure, Oxalsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure und Ascorbinsäure .
Das verfahrensgemäß eingesetzte 8-Hydroxycarbostyril der Formel VI ist eine bekannte Verbindung, die beispielsweise nach dem von G.R. Pettit et al., J. Örg. Chem., Bd. 33 (1968), S. 1089, beschriebenen Verfahren hergestellt werden kann.
Spezielle Beispiele für die verfahrensgemäß eingesetzten cC-Halogenfettsäurehalogenide der allgemeinen Formel V sind -ßC-Chlor-
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propionylchlorid, ο£-Brompropionylchlorid, O^-Chlorbutyrylchlorid, ©l-Broinbutyrylchlorid, oC-Brombutyrylbromid und ©6-Chlorvalerylchlorid.
Die Umsetzung des 8-Hydroxycarbostyrils der Formel VI mit dem o^-Halogenfettsäurehalogenid der allgemeinen Formel V wird in Gegenwart eines Lewis-Säure als Katalysator durchgeführt. Spezielle Beispiele für verwendbare Lewis-Säuren sind Aluminiumchlorid, Aluminiumbromid, Eisen(III)-chlorid, Zinntetrachlorid, Titantetrachlorid und Bortrifluorid. Aluminiumchlorid ist bevorzugt. Die Lewis-Säure und das 8-Hydroxycarbostyril werden in einem Molverhältnis von 2:1 bis 10:1, vorzugsweise 3 ·*1 "bis 6:1 verwendet. Das oi-Halogenfettsäurehalogenid der allgemeinen Formel V wird in mindestens äquimolarer Menge zum 8-Hydroxycarbostyril verwendet. Vorzugsweise beträgt das Molverhältnis 2:1 bis 20:1, insbesondere 2:1 bis 10:1. Die Umsetzung kann in Abwesenheit oder Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Schwefelkohlenstoff oder Nitrobenzol, vorzugsweise Schwefelkohlenstoff, in einer Menge von etwa 0,5 bis 20 Volumteilen, vorzugsweise 2-10 Volumteilen pro Volumen der Reaktionsteilnehmer unter wasserfreien Bedingungen bei Temperaturen von Raumtemperatur (etwa 20 bis 3O0C) bis 1500G, vorzugsweise von Raumtemperatur bis 8O0C, während eines Zeitraums von 1 bis 20, vorzugsweise 1 bis 10 Stunden durchgeführt werden.
Spezielle Beispiele für verfahrensgemäß eingesetzte Amine der allgemeinen Formel III sind Alkylamine, wie Methylamin, Äthylamin, n-Propylamin, Isopropylamin, n-Butylamin, sek.-Butylamin und tert.-Butylamin, Cycloalkylamine, wie Cyclobutylamin, Cyclo- _pentylamin und Cyclohexylamin, Aralkylamine, wie Benzylamin, J
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oC-Methylbenzylamin, oC, cL -Dimethylbenzylamin, Phenäthylamin und ot, oC-Dimethylphenäthylamin, sowie unsubstituierte oder substituierte heterocyclische Amine, wie Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, Piperazin, 2-Methylpiperidin, 5-Methylpiperidin und N-Methylpiperazin.
Das Amin der allgemeinen Formel III und das 5- (oc-Halogenalkanoyl)-8-hydroxycarbostyril der allgemeinen Formel IV werden in einem Molverhältnis von 1:1, vorzugsweise 2:1 bis 10:1, bei Temperaturen von Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches, vorzugsweise bei Temperaturen von 40 bis 100°C,und bei Drücken von Atmosphärendruck bis 10 at in einem Lösungsmittel oder unter Verwendung des Amins als Lösungsmittel umgesetzt. Beispiele für verwendbare Lösungsmittel sind niedere aliphatische Alkohole, wie Methanol, Äthanol und Isopropanol, Äther, wie Dioxan und Diäthyläther, Ester, wie Äthylacetat, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und Xylol, sowie Nitrile, wie Acetonitril. Äthanol und Isopropanol sind bevorzugt. Die Reduktion der Verbindungen der allgemeinen Formel II kann in an sich bekannter Weise mit Reduktionsmitteln, wie Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumborhydrid, oder durch katalytische Hydrierung mit Wasser*4 stoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, wie Palladiummohr, Palladium-auf-Kohlenstoff, Raney-Kickel, Palladiurnschwarz oder Platinoxid, durchgeführt werden. Das Reduktionsmittel und die Verbindung der allgemeinen Formel II werden in einem Molverhältnis von 2:1 bis 10:1, vorzugsweise 2:1 bis 5:1, in einem Lösungsmittel bei Atmosphärendruck und bei Temperaturen von 0 bis 100 C, vorzugsweise 20 bis 50 C, umgesetzt. Bei Verwendung von Natrium borhydrid als Reduktionsmittel wird.als Lösungsmittel vorzugsweise Wasser oder ein Alkohol, wie Methanol oder Äthanol, verwendet, während bei Verwendung von Lithiumaluminiumhydrid das Lösungsmittel vorzugsweise ein wasserfreies Lösungsmittel ist, wie Diäthyläther oder Tetrahydrofuran.
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Zur katalytischen Hydrierung wird der Hydrierungskatalysator in einer Menge von 0,05 "bis 1 Hol, vorzugsweise 0,1 bis 0,5 Mol pro Mol der Verbindung der allgemeinen Formel II in einem Lösungsmittel, wie Wasser oder einem Alkohol, wie Methanol, Äthanol oder Isopropanol, und bei einem Wasserstoffdruck von Atmosphärendruck bis 100 at, vorzugsweise Atmosphärendruck bis 50 at, bei Temperaturen von Raumtemperatur bis 1500C, vorzugsweise Raumtemperatur bis 1200G, und vorzugsweise unter Schütteln des Reaktionsgemisches verwendet. Vorzugsweise wird die katalytische Hydrierung bei Atmosphärendruck bei Temperaturen von oberhalb 500C und bei erhöhtem Druck bei Temperaturen oberhalb Raumtemperatur durchgeführt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R2 und R3 Viasserstoff atome bedeuten, können auch aus Verbindungen der allgemeinen Formel II hergestellt werden, in der R2 oder R3 eine Benzyl- oder oC-Methylbenzylgruppe darstellt. Während der katalytischen Hydrierung wird diese Gruppe abgespalten.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können auch aus dom entsprechenden 8-Hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril der allgemeinen Formel VII
OH R1
i ι ^2
CH-CH-N
(VII)
durch Dehydrierung hergestellt werden. Die Dehydrierung wird in an sich bekannter Weise durchgeführt, beispielsweise mittels Chloranil (Tetrachlor-1,4-benzochinon) oder Dichlordicyan-194~ benzochinon, mittels eines Metallkatalysators zur Dehydrierung,
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wie Palladiummohr, Platinschwarz, Platinoxid oder Raney-Nickel, oder mittels Schwefel oder Selendioxid. Die beiden erstgenannten Verfahren sind bevorzugt.
Die Dehydrierung wird im allgemeinen in einem Lösungsmittel, beispielsweise einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Toluol, Xylol, Phenetol oder Chlorbenzol, einem niederen aliphatischen Alkohol, wie Methanol, Äthanol, Isopropanol odertert.-Butanol, einem Äther, wie Dioxan, einem Keton, wie Aceton, V/asser oder Essigsäure, in Gegenwart des Dehydrierungsmittels oder des Dehydrierungskatalysators bei Temperaturen von Raumtemperatür bis zur Rückflußtemperatur des Reaktionssystems, vorzugsweise bei der RückfluBtemperatur, während eines Zeitraums von 10 bis 30 Stunden durchgeführt. Das Dehydrierungsmittel i/ird irni allgemeinen in einer Menge von 1 bis 5 Mol pro Mol 3,4-Dihydro-
carbostyril der allgemeinen Formel VII eingesetzt. Der Metallkatalysator wird im allgemeinen in einer Menge von etwa 0,5 bis Mol pro Mol des 3»^-Dihydrocarbostyrils der allgemeinen Formel VII verwendet.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können ferner durch umalkylierung der entsprechenden 8-Alkoxycarbostyril-Derivate der allgemeinen Formel VIII
(VIII)
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mit einer Halogenwasserstoffsaure hergestellt werden,
Die Herstellung der Salze erfolgt in an sich bekannter Weise, beispielsweise durch Zugabe einer mindestens äquimolaren Menge der Säure zu einer Lösung der Verbindung der allgemeinen Formel I in einem organischen Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol, Isopropanol oder Aceton.
Sowohl die freien Basen als auch die Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I sind wertvolle Arzneistoffe, die als B-Receptorenblocker eingesetzt werden können. Sie dienen als Broncholytica zur Erweiterung der peripheren Gefäße und zur Behandlung von Hochdruck. Insbesondere werden sie zur Behandlung von Bronchialasthma eingesetzt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I enthalten zwei asymmetrische Kohlenstoffatome. Sie treten deshalb in vier optisch aktiven Formen auf.
Besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind die nachstehend angegebenen freien Basen und ihre Hydrochloride, Sulfate, Phosphate, Maleate, Fumarate und Oxalate, nämlich 5-(1-Hydroxy-2-isopropylamino)-butyl-8-hydroxycarbostyril, 5-(1-Hydroxy-2-sek.-butylamino)-butyl-8-hydroxycarbostyril, 5-(1-Hydroxy-2-isopropylamino)-propyl-8-hydroxycarbostyril, 5-(1-Hydroxy-2-tert.-butylamino)-propyl-8-hydroxycarbostyril,
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5-(1-Hydroxy-2-äthylamino)-butyl-8-hydroxycarbostyril und 5-/i-Hydroxy-2-(2-phenäthylaminoJ/-butyl-8-hydroxycarbostyril.
Die Beispiele erläutern die Erfindung. Teile, Prozentangaben und Mengenverhältnisse beziehen sich auf das Gewicht, sofern nichts anderes angegeben ist.
Beispiel 1
20 g 8-Hydroxycarbostyril (VI) werden mit 50 g oe-Brombuttersäurebromid (V), 50 g wasserfreiem Aluminiumchlorid und 400 ml Schwefelkohlenstoff versetzt. Das Gemisch wird 13 Stunden auf 5O0C erwärmt. Sodann wird die Schwefelkohlenstoffschicht dekantiert und der Rückstand mit zerstoßenem Eis versetzt. Hierbei kristallisiert das Produkt aus. Die Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Methanol umkristallisiert. Ausbeute 27 g 5-(<*-Brombutyryl)-8-hydroxycarbostyril (IV) vom F. bis 219°C (Verfärbung und Zersetzung).
Beispiel 2 10 g 8-Hydroxycarbostyril (VI) werden mit 25 g cc-Brombutt er sau rechlorid (V) und 25 g wasserfreiem Aluminiumchlorid versetzt. Das Gemisch wird 4 Stunden unter kräftigem Rühren auf 7O0C erhitzt. Anschließend wird das Gemisch mit zerstoßenem Eis versetzt. Hierbei kristallisiert das Produkt aus. Die entstandenen Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Methanol umkristallisiert. Ausbeute 12,6 g 5-(0^-Brombutyryl)-8-hydroxycarbostyril (IV) vom F. 218 bis 219°C (Verfärbung und Zersetzung).
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Beispiel 3
10 g 8-Hydroxycarbostyril (VI) werden mit 25 goC-Brombuttersäurebromid (V) und 100 ml Nitrobenzol und sodann unter Kühlung mit 25 g wasserfreiem Al-uminiumchlorid versetzt. Das Gemisch wird 10 Stunden auf 7O0C erhitzt und anschließend auf zerstoßenes Eis gegossen. Die entstandenen Kristalle v/erden abfiltriert, mit Wasser gewaschen Und aus Methanol umkristallisiert. Ausbeute 11,2 g 5-(c<-Brombutyryl)-8-hydroxycarbostyril (IV) vom F. 217 bis 218,50C (Verfärbung und Zersetzung).
Beispiel 4- "
10 g der in den Beispielen 1 bis 3 hergestellten Verbindung werden mit 200 ml sek.-Butylamin (ill) versetzt, 20 Stunden auf 600C erwärmt und anschließend zur Trockne eingedampft. Die nach Zusatz von Wasser entstandenen Kristalle werden abfiltriert, in 50 ml Äthanol gelöst und mit konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von 1 eingestellt. Die entstandenen Kristalle werden abfiltriert und aus Methanol umkristallisiert. Ausbeute 8,3 S 5_(öL-sek.-Butylaminobutyryl)-8-hydroxycarbostyril-hydrochlorid (II) vom F. 212 bis 214°C (Verfärbung und Zersetzung).
Beispiel5
5 g der in den Beispielen 1 bis 3 hergestellten Verbindung werden mit 10 ml Isopropylamin (III) und 50 nil Methanol versetzt. Das Gemisch wird 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt und sodann zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird gemäß Beispiel 4- aufge-" arbeitet. Ausbeute 4,2 g des Methanolsolvats von 5-(^-Isopropyläminobutyryl)-8-hydroxycarböstyril (II) vom F. 136 bis 137°C (Schäumen und Zersetzung). ,
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Beispiel 6
20 g 8-Hydroxycarbostyril (VI) werden mit 50 g oC -Brombuttersäurebromid (V), 50 g wasserfreiem Aluminiumchlorid und 400 ml Schwefelkohlenstoff versetzt. Das Gemisch wird 13 Stunden auf 500C erwärmt. Sodann wird die Schwefelkohlenstoffschicht dekantiert, der Rückstand mit zerstobenem Eis versetzt, und die entstandenen Kristalle v/erden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Methanol umkristallisiert. Ausbeute 27 g 5-(^-Brombutyryl)-8-hydroxycarbostyril (VI) vom F. 218 bis 219°C (Verfärbung und Zersetzung).
5 g der erhaltenen Verbindung werden mit 100 ml Isopropylamin (III) versetzt, 4- Stunden auf 5O0C erwärmt und sodann zur Trockne eingedampft. Die nach Zugabe von Wasser entstandenen Kristalle v/erden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Methanol umkristallisiert. Ausbeute 4,6 g des Methanolsolvats von 5-(°^ propylaminobutyryl)-8-hydroxycarbostyril (Ii) vom F. I36 bis C (Schäumen und Zersetzung).
Beispiel 7
5 g der in den Beispielen 1 bis 3 hergestellten Verbindung v/erden mit 25 g 2-Phenäthylamin (III) versetzt und 8 Stunden bei 3O0C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit einem Gemisch, von Diäthyläther und Petroläther versetzt, und die entstandene Fällung wird in verdünnter Salzsäure gelöst, um unlösliche Stoffe abzutrennen. Die Salzsäureschicht wird eingedampft und die entstandene Fällung abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 5,3 g einer Verbindung vom F. 200 bis 2O1°C (Verfärbung und Zersetzung). Aufgrund des FMR-Spektrums und des
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IR-Absorpti'onsspektrums sowie der Elementaranalyse handelt es sich bei dieser Verbindung um das 5-Z°(— (2-Phenäthylamino)-butyrylj-e-hydroxycarbostyril-hydrochlorid-dihydrat (II).
Beispiele
5 g der in Beispiel 1 bis 3 hergestellten Verbindung werden mit 5 ml Morpholin (III) versetzt und 4 Stunden bei 4-00C gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand mit 100 ml Wasser versetzt. Das Gemisch wird gerührt und filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird in Aceton aufgenommen und die Lösung von unlöslichen Stoffen abfiltriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft, mit konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von 2 bis 5 eingestellt und im Eisbad abgekühlt. Die entstandene Fällung wird abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 2,1 g weiBes amorphes 5-(G^-MOrpholinobutyryl^S-hydroxycarbostyril-hydrochlorid-monohydrat
(II) vom F. 179 bis 1820G (Zersetzung). Das IR-Absorptionsspektrum und das NMR-Spektrum sowie die Elementaranalyse bestätigen . die Struktur.
Beispiel0/
2 g der in Beispiel 5 oder 6 hergestellten Verbindung werden mit 40 ml Methanol und anteilsweise mit 2,5 g Natriumborhydrid unter Rühren und Eiskühlung versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch mit konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von 1 eingestellt und zur Trockne eingedampft.
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Der Rückstand wird mit Aceton gewaschen, in Wasser gelöst und mit Natronlauge auf einen pH-Wert von 8 eingestellt. Die entstandenen Kristalle werden abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 1,8 g 5-(1-Hydroxy-2-isopropylamino)-butyl-8-hydroxycarbostyril-monohydrat (I) vom F. 141 bis 1420C (Verfärbung und Zersetzung).
Beispiel 10
1,5 g der in Beispiel 4 hergestellten Verbindung werden mit 50 ml Methanol und anteilsweise unter Eiskühlung und Rühren mit 1,5 g Natriumborhydrid versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch mit konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von 1 eingestellt und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit Aceton gewaschen, in Wasser gelöst und mit Natronlauge auf einen pH-Wert von 8 eingestellt. Die entstandenen Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und erneut in verdünnter Salzsäure gelöst. Die Lösung wird zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus "Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 1,3 g 5-(1-Hydroxy-2-sek.-butylamino)-butyl-8-hydroxycarbostyril-hydrochlorid-monohydrat (I) vom F. 182 bis 183°C .(Schäumen und Zersetzung).
Beispiel 11
1 g der in Beispiel 5 oder 6 hergestellten Verbindung werden mit 20 ml Tetrahydrofuran sowie anschließend tropfenweise und unter Rühren bei Raumtemperatur mit einer Suspension von 0,12 g Lithiumaluminiumhydrid in 10 ml Tetrahydrofuran versetzt. Nach
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beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch mit einer geringen Menge Wasser versetzt, um überschüssiges Lithiumaluminiumhydrid zu zersetzen. Sodarm wird das Reaktionsgemisch in 50 ml Eiswasser eingegossen. Die wäßrige Schicht wird abgetrennt und zur Trockne eingedampft. Die entstandenen Kristalle werden abfiltriert , mit Aceton gewaschen und in Wasser gelöst. Die Lösung wird mit Natronlauge auf einen pH-Wert von 8 eingestellt. Die entstandenen Kristalle werden abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 0,8 g 5-(1-Hydroxy-2-isopropylamino)-butyl-S-hydroxycarbostyril-mpnohydrat (I) vom F. 141 bis 1420C (Verfärbung und Zersetzung)*
B e i s ρ i e 1 12
1,5g der in Beispiel 7 hergestellten freien Base werden in 150 ml Methanol gelöst und unter Kühlung mit Eiswasser und Rühren anteilsweise mit 2 g Natriumborhydrid versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch mit konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von 1 eingestellt und zur Abtrennung einer Fällung filtriert. Das Filtrat wird zur Trockne eingedampft und der Rückstand durch Zusatz von Aceton zur Kristallisation gebracht. Sodann wird Natronlauge bis zu einem pH-Wert von 8 zugegeben. Die entstandene Fällung wird abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 1,3 g einer weißen, amorphen Verbindung vom F. I47 bis 148°C (Schäumen und Zersetzung). Aufgrund des NMR-Spektrums, des IR-AbSorptionsspektrums und der Elementaranalyse handelt es sich um das 5-/1-Hydroxy-2-(2-phenäthylamino_}7-butyl-8-hydroxycarbostyril-trihydrat (I).
-i 509848/1048
Beispiel- 13
2,2 g 5-(1-Hydroxy-2-isopropylamino)-pi>opyl-8 hydrocarbostyril (VII) werden mit 2,5 g Chloranil und 20 ml Xylol versetzt. Das Gemisch wird 24- Stunden unter Rückfluß erhitzt, sodann zur Trockne eingedampft und der Rückstand gründlich mit 50 ml Tetrachlorkohlenstoff gewaschen. Hierauf wird der Rückstand in 30 ml Methanol gelöst. In die Lösung wird Chlorwasserstoffgas bis zu einem pH-Wert von 1 eingeleitet. Danach v/ird die Lösung abgekühlt. Die entstandenen Kristalle werden abfiltriert und aus Methanol umkristallisiert. Ausbeute 1,5 g einer Verbindung vom F. 164- bis 1660C (Zersetzung). Aufgrund des NMR~Spektrums, des IR-Absorptionsspektruir:s und der Elementaranalyse handelt es sich um das 5~(1-Hydroxy-2-isopropylaiiiino )-propyl-8-hydroxycarbostyril-hydrochlorid-monohydrat (I).
Gemäß Beispiel 13 werden folgende Verbindungen der allgemeinen Formel I aus den entsprechenden 3,4— Dihydrocarbostyril Verbindungen der allgemeinen Formel VII hergestellt : 5-(1-Hydroxy-2-sek.~butylamino)-butyl-8-hydroxycarbostyril-hydrochlorid-monohydrat, F. 182 bis 183°C (Zersetzung); 5-(1-Hydroxy-2-äthylamino)-butyl-8-hydroxycarbostyril-hydrochlorid, F. 174 bis 177,5°C (Zersetzung).
Beispiel 14
1 g 5-(1-Hydroxy-2-isopropylamino)-propyl-8-methoxycarbostyrilhydrochlorid-monohydrat (VIII) v/erden mit 10 ml 47prozentiger Bromwasserstoffsäure versetzt, 15 Stunden unter Rückfluß erhitzt
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und sodann zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit Ace-• ton versetzt und das entstandene kristalline Produkt mit verdünnter Natronlauge auf einen pH-Wert von 8 eingestellt. Die entstandenen Kristalle werden abfiltriert, mit V/asser gewaschen und in Äthanol gelöst. Die Lösung wird mit konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von 1 eingestellt und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus einem Gemisch von Äthanplund Diathyläther umkristallisiert. Ausbeute 0,7 S einer Verbindung vom 1. 164 bis 1660C (Zersetzung). Aufgrund des NMR-Spektrums, des IR-Absorptionsspektrums und der Elementaranalyse handelt es sich um das 5-(1-Hydroxy-2-isopropylamino)~propyl~8-hydroxycarbostyril-hydrochlorid (I).
Gemäß Beispiel 14 wird folgende Verbindung der allgemeinen Formel I aus der entsprechenden 8-Methox;/verbindung der allgemeinen Formel VIII hergestellt :
5-(1-Hydroxy-2-isopropylamino)-butyl-8-hydroxycarbostyril-hydrochlorid vom F. 213 "bis 214°C (Zersetzung).·
Die Wirkung der Verbindungen der Erfindung als ß~Receptorenblocker wurde' folgendermaßen bestimmt :
Männliche erwachsene Bastardhunde mit einem Gewicht von 10 bis . 15 kg wurden durch intravenöse Gabe von Natriumpentobarbital in einer Dosis von 30 mg/kg anästhetisiert. Die Hunde wurden auf ihrem Rücken festgeschnallt und sodann intubiert und nach der Methode von Konzett-Rösslery Arch, exper. Path. Pharmak., Bd. 195 (194-0 V S. 27-40 und 7I-74,. künstlich beatmet. Das
. -J 50 9 8 48/1048
künstlich eingestellte Atemzugvolumen in der Zeiteinheit wurde mit einem Pneumotachometer gemessen, um den Bronchialwiderstand zu bestimmen. Die Werte wurden auf einem Polygraph registriert.
In den Versuchen wurde Histamin als Bronchoconstrictor in einer Dosis von 10 mg/kg sowie 1 Minute vor der Verabfolgung des Histamins eine wäßrige Lösung der zu untersuchenden Verbindung in verschiedenen Dosen durch die Vena femoralis verabfolgt. Während des Versuchs wurde Natriumpentobarbital mittels einer automatischen Infusionspumpe in einer Dosis von 4 mg/kg infundiert, um die Spontanatmung zu unterbinden und die Anästhesiebedingungen über die Versuchsperiode konstant zu halten. Die verwendeten Verbindungen, die Dosen und die Wertefür den Bronchialwiderstand sind in Tabelle I zusammengefaßt.
_J 509848/1048
Tabelle I
Verbindung
Bronchialwidersland, % Dosis, I*'/kg
■5-(l~Hydroxy-2- ' 0 li.-.l 30.5 63,3 87.3 100
isopropylamino)-butyi-8-hydroxy- carbostyrilbydrochlorid
5-(l-Hydroxy-2-isopropylamino)-propy1-8-hydroxycarbostyrilhydrochlorid
5.5 28.3 65,8 89.U 100
0.01 0,03 0.1 0.3 1.0 3.0 10 3 0 100
Isoproterenol Salbutamol
Metaproterenol-Su If at
(Arotec)
Quinterenol
0 16.6 58.3 83.3 10.0 -
0 0 16.6 33.3 66.6 100
0 0 2.7 11.1 27.5 50.0 88.3 100
7.6 15.
Die akute Toxizität der Verbindungen wurde an fünf bis sechs Gruppen männlichen Ratten des dd-Stammes mit einem Körpergewicht von 18 bis 22 g (10 Ratten pro Gruppe) bestimmt. Vor dem Versuch mußten die Ratten 12 Stunde,n hungern. Als Vergleichsverbindungen wurden Salbutamol und Isoproterenol verwendet. Die Ergebnisse sind in Tabelle II zusammengefaßt.
509848/1048 BAD ORIGINAL
- 18 Tabelle II
Verbindung
5-(l-Hydroxy-2-isopropylamino) ■ butyl-8-hydroxycarbostyril— hydrochlorid.
LD50 (mg/Kg)
I.V.
80
(64-100)
p.o.
2600 (2207-3063)
Salbutamol
Isoproterenol
Anmerkung : *) Literaturwerte.
57.1
(52.7-61.9)
112. 5
(87.9-144.0)
4620* (4160-5130)*
660 (412.5-1056)
2 587*
355 (235.1-536.1)
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können oral, intravenös, intramuskulär, rektal oder durch. Inhalation in üblichen Darreichungsformen verabfolgt werden.
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BAD ORIGINAL

Claims (1)

  1. Patentansprüche
    ' Λ,- 8-Hydroxycarbostyril-Derivate der allgemeinen Formel I
    OH R1
    I I /R2
    CH - CH - N
    (D
    in der R einen Alkylrest mit T bis A- Kohlenstoffatomen und
    2 3
    R und R , die gleich oder verschieden sind, ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Aralkylrest mit einem unverzweigten oder verzweigten Alkylteil mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Cycloalkylrest
    2 5
    mit 4- bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten oder R und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6gliedrigen substituierten oder unsubstituierten heterocyclischen Ring mit einem oder zwei Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatomen als Heteroatome bilden, und ihre Salze mit Säuren.
    2. 5-(1"Hydroxy-2-isopropylamino)-butyl-8-hydroxycarbostyril.
    3. 5-O~Hydroxy-2-sek.-butylami"no)-butyl-8-hydroxycarbostyril.
    4. 5~0-Hydröxy-2-äthylamino )-butyl-8-hydroxycarbostyril.
    5. 5-Z^-Hydroxy-2-(2-phenäthylaminoJi/-butyl-8-hydroxycarbostyril,
    50 9848/104 8
    - 20 6. 5-0-Hydroxy-2-isopropylamino)-propyl-8-hydroxycarbostyril.
    7· 5-(1-Hydroxy~2-tert.-butylamino )-propyl-8-hydroxycarbostyril
    8. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise a) 8-Hydroxycarbostyril der Formel YI
    (VI)
    mit einem Ot.-Halogenfettsäurehalogenid der allgemeinen Formel V
    R1
    X-CH- COX'
    1
    in der R einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und X und X1, die gleich oder verschieden sind, ein Halogenatom bedeuten, in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels und in Gegenwart einer Lewis-Säure als Katalysator umsetzt, das entstandene 5-(<^-Halogenalkanoyl)-8-hydroxycarbostyril der allgemeinen Formel IV
    R1
    CO-CH-x
    xo
    H
    OH
    in der R und X die vorstehende Bedeutung haben, mit einem
    Amin der allgemeinen Formel III
    509848/1048
    . TC
    in der R und R die. vorstehende Bedeutung haben, in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels kondensiert und das entstandene 5-(°^1-substituierte Aminoalkanoyl)-8-hydroxycarbostyril der allgemeinen Formel II
    (ID
    12 3
    in der R , R und R die vorstehende Bedeutung haben, mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators oder mit einem Reduktionsmittel reduziert und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung mit einer Säure in ein Salz überführt'.
    9. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1 und übliche Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel und/oder Hilfsstoffe.
    509848/1048
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