CH634563A5 - Verfahren zur herstellung von neuen diphenyldisulfid-2,2'-biscarbonsaeureamiden. - Google Patents

Verfahren zur herstellung von neuen diphenyldisulfid-2,2'-biscarbonsaeureamiden. Download PDF

Info

Publication number
CH634563A5
CH634563A5 CH365482A CH365482A CH634563A5 CH 634563 A5 CH634563 A5 CH 634563A5 CH 365482 A CH365482 A CH 365482A CH 365482 A CH365482 A CH 365482A CH 634563 A5 CH634563 A5 CH 634563A5
Authority
CH
Switzerland
Prior art keywords
carbon atoms
optionally substituted
alkoxy
cha
alkyl
Prior art date
Application number
CH365482A
Other languages
English (en)
Inventor
Ulrich Dr Hoerlein
Horst Dr Boeshagen
Friedel Dr Seuter
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of CH634563A5 publication Critical patent/CH634563A5/de

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Diphenyldisulfid-2,2'-biscarbonsäureami-den.
Es sind bereits Dithiosalicylsäureamide beschrieben worden, die an den Amidstickstoffen basische Alkylgruppen tragen. Zum Beispiel berichten F. Gialdi und Mitarb., Il Farmaco, Ed. Sei. 16, 411 (1961) über einen minimalen Effekt solcher Stoffe gegen Fungi. Die gleichen Amide werden im USP 3 574 858 als schwache Baktericide bei der Papierherstellung geschützt. Im DBP 1 147 947 und in der Publikation von R. Fischer und H. Hurni, Arzneimittelforsch. 14, 1301 (1964) werden weitere basisch alkylierte Dithiosalicylsäureamide als Zwischenprodukte ohne Wirkungsangabe kurz erwähnt. In der DOS 2 310 572 werden unter anderem basisch substituierte Dithiosalicylsäureamide als blutzuckersenkende Mittel genannt, bei denen der Amidstickstoff das eine und die basische Gruppe das andere N-Atom von 2-Aminopyridin oder eines Pi-perazinringes darstellt. Die basische Gruppe kann auch durch einen azacarbocyclischen aromatischen Rest gebildet werden, während der Amidstickstoff Bestandteil eines alicyclischen Ringes ist.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von neuen Diphenyldisulfid-2,2'-biscarbonsäureamiden der allgemeinen Formel I
s —
C°f
A—CH »
N-R3
(CHa)n^
V
(I)
3
634 563
in welcher
R1 für Wasserstoff, Halogen, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Alkoxy oder Aralkoxy steht,
R2 für Wasserstoff, Halogen, gegebenenfalls substituiertes Alkyl oder Alkoxy steht oder gemeinsam mit dem Substituen-ten R1 einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen oder aromatischen Ring bildet,
R3 für gegebenenfalls substituiertes Alkyl steht,
A für eine einfache Bindung oder eine gegebenenfalls substituierte Alkylenkette steht und m und n jeweils für eine Zahl von 0-5 stehen, wobei m und n gemeinsam einen Wert von 2-5 besitzen,
sowie ihrer pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalze, ist dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Mercaptobenzamide der allgemeinen Formel (IV) i
Sx /-(«Ua - A-CH \
(V)
V N
mchz)ny
-R»
(CHa)a
CONH-A-CH
VcCHjj/
N-R»
(IV) 20
in welcher
R1, R2, R3, A, m und n die obengenannte Bedeutung besitzen, 25 mit äquivalenten Mengen der Benzisothiazolone-3 der Formel (V)
in welcher
R1, R2, R3, A, m und n die obengenannte Bedeutung besitzen, gegebenenfalls in Gegenwart von inerten organischen Lösungsmitteln, bei Temperaturen zwischen —20 und 110°C umsetzt, und gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen in die pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalze überführt.
Es ist überraschend, dass die neuen erfindungsgemäss herstellbaren Diphenyldisulfid-2,2'-biscarbonsäureamide (I) starke thrombozytenaggregationshemmende, thromboprophylaktische und thrombolytische Eigenschaften aufweisen, da von den zuvor als Stand der Technik genannten basischen Dithiosalicyl-säureamiden nur blutzuckersenkende und schwach biocide, jedoch keinerlei antithrombotische Eigenschaften bekanntgeworden sind. Insofern stellen die erfindungsgemäss herstellbaren neuen Verbindungen nicht nur aufgrund ihrer Neuheit, sondern ebenso aufgrund ihrer neuartigen Anwendungsmöglichkeit eine Bereicherung der Technik dar.
Verwendet man 2-Mercaptobenzoesäure-(l-methylpiperi-dyl-3)amid [siehe J. Het. Chem. 10, 381 (1973)] und 2-(l-Me-thylpiperidyl-3)-l,2-benzisothiazolon-3 als Ausgangsmaterialien, so kann der Reaktionsverlauf durch folgendes Schema wiedergegeben werden:
Das erfindungsgemässe Verfahren wird vorzugsweise in Gegenwart von inerten organischen Lösungsmitteln wie Alkoholen, Äthern, flüssigen Kohlenwasserstoff, Halogenkohlenwasserstoffen oder Aceton und bei Temperaturen zwischen —20 45 und 110°C, insbesondere zwischen 0 und 70°C durchgeführt. Bei dem erfindungsgemässen Verfahren kann eine geeignete organische oder anorganische Säure zugesetzt werden, die dann mit den basischen Verbindungen der Formel (I) pharmazeutisch unbedenkliche Säureadditionssalze bildet.
so Als geeignete Säuren seien beispielsweise genannt:
Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Bromwasserstoffsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Citronensäu-re, p-Toluolsulfonsäure, Naphthalin-l,5-disulfonsäure.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten 2-Mercaptobenzamide ss der Formel (IV) sind bisher noch nicht bekannt, können aber in bekannter Weise hergestellt werden, indem man Benziso-thiazolinone der Formel (V) [analog J. Chem. Soc. (London) 1923, 3313 und DOS 2 310 572] mit Metallhydriden, z.B. Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumborhydrid, reduziert. -co Als Beispiele seien genannt:
2-Mercapto-4,5-dichlor-N-(l-butylpiperidyl-3)benzamid
2-Mercapto-4,6-dimethyl-N-(l-methyl-hexamethylenimino-2)-
methyl-benzamid
2-Mercapto-4,6-dimethoxy-N-(l-propylpiperidyl-4)methyl-«5 -benzamid
2-Mercapto-4,5 -tetramethy len-N-( 1 -äthy lpy rrolidy l-2)methyl--benzamid
2-Mercapto-4-butyl-N-( 1 -methylpiperidyl-4)methyl-benzamid
634 563
4
2-Mercapto-4,6-dichlor-N-(l-äthyIpiperidyl-3)methyi-benzamid
2-Mercapto-4-isopropyl-N-[(l-methylpiperidyl-4)äthyl-l]-
-benzamid
2-Mercapto-4-benzyloxy-N-(l-methylpiperidyl-3)methyl--benzamid.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Benzisothiazolinone der Formel (V) sind bisher noch nicht bekannt, können aber nach bekannter Methode (DRP 1 147 947) hergestellt werden, indem man Phenylsulfenylhalogenide der Formel (VI)
SHal
COX
in welcher
R1 und R2 die schon genannte Bedeutung haben,
Hai für Chlor oder Brom steht und
X eine austretende Gruppe wie Chlor, Brom oder Alkoxy bedeutet,
mit den entsprechenden Aminen umsetzt.
Als Beispiele seien genannt: 2-(l-Methylpyrrolidyl-3)methyl-6-chlor-l,2-benzisothiazolinon-3 2-[(l -Methylpiperidyl-4)äthyl-l]-4,6-dimethyl-l ,2-benziso-thiazolinon-3
2-(l-Isopropylpiperidyl-4)methyl-4,6-dimethyl-l,2-benziso-thiazolinon-3
2-( 1 -Butylpiperidyl-4)methyl-6-benzyloxy-l ,2-benzisothia-zolinon-3
2-(l -Methylhexamethylenimino-2)methyl-4,6-dimethyl-l ,2-benz-isothiazolinon-3
2-( 1 -Methylpiperidyl-4)methyl-6-äthoxy-1,2-benzisothia-zolinon-3
2-( 1 -Methylpiperidyl-4)methyl-6-brom-l ,2-benzisothiazolinon-3
2-(l-Methylpiperidyl-4)methyl-6-isopropyl-l,2-benzisothia-
zolinon-3
2-( 1 -Methylpiperidyl-4)methyl-6-äthyl-1,2-benzisothiazolinon-3
2-(l-Äthylpiperidyl-3)-6-brom-l,2-benzisothiazolinon-3
2-(l-Isobutylpiperidyl-3)-5,6-dichlor-l,2-benzisothiazolinon-3
2-(l-Methylpiperidyl-3)-4,6-dimethyl-l,2-benzisothiazolinon-3
2-(l-Propylpiperidyl-4)-6-chlor-l,2-benzisothiazolinon-3
2-(l-Butylpiperidyl-4)-6-butoxy-l,2-benzisothiazolinon-3
2-(l -Methylhexamethylenimino-2)methyl-6-brom-l ,2-benziso-
thiazolinon-3.
Von besonderer Bedeutung sind neue Diphenyldisulfid-2,2'--biscarbonsäureamide der Formel (I) in welcher R für Wasserstoff, Halogen, insbesondere Chlor oder Brom, Alkyl mit 1 -bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenalkoxy oder Naphthalkoxy steht, wobei die Alkoxy-gruppe 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatome besitzt.
R2 für Wasserstoff, Halogen, insbesondere Chlor oder Brom, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht oder gemeinsam mit dem Substi-tuenten R1 eine Alkylen- oder Alkenylenkette mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen bildet.
R3 für Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht,
A für eine einfache Bildung oder für eine Alkylenkette mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen steht und m und n jeweils für eine Zahl von 0-5 stehen, wobei m und n gemeinsam einen Wert von 2-5 besitzen.
Ausser den in den Ausführungsbeispielen genannten Verbindungen sind die folgenden erfindungsgemäss herstellbaren neuen Substanzen von besonderem Interesse: 5,5'-Dimethyl-diphenyldisulfid-2,2'-dicarbonsäure-bis-N--( 1 -methyl-piperidyl-4)methylamid
3,3', 5,5 '-Tetramethoxy-diphenyldisulfid-2,2'-dicarbonsäure-
-bis-N-(l-methyl-piperidyl-4)methylamid
3,3 ', 5,5 '-T etramethoxy-diphenyldisulfid-2,2'-dicarbonsäure-
-bis-N-2-(l-methyI-piperidyl-2)äthylamid
5,5'-Diisopropyl-diphenyldisulfid-2,2'-dicarbonsäure-bis-
-N-(l -methyl-hexamethylenimin-2)methylamid
5,5'-Diisopropyl-diphenyldisulfid-2,2'-dicarbonsäure-bis-
-N-( 1 -methyl-pyrrolidyl-2)methylamid
3,3',5,5'-Tetrachlor-diphenyldisulfid-2,2'-dicarbonsäure-bis-
-N-(l-methyl-piperidyl-4)methylamid
3,3 ', 5,5 ' -Tetrachlor-diphenyldisulfid-2,2 ' -dicarbonsäure-bis-
-N-( 1 -methyI-pyrrolidyl)methylamid
3,3',5,5'-Tetrachlor-diphenyldisulfid-2,2'-dicarbonsäure-bis-
-N-( 1 -methyl-hexamethylenimin-2)methylamid
5,5'-DichIor-diphenyldisuIfid-2,2'-dicarbonsäure-bis-N-(l-
-methyl-hexamethylenimin-2)methylamid
4,5,4', 5 ' -Bis-tetramethylen-diphenyldisulfid-2, 2 ' -dicarbon-
säure-bis-N-( 1 -methyl-piperidyl-2)methylamid
4,5,4' ,5 '-Bis-tetramethylen-diphenyldisulfid-2,2'-dicarbon-
säure-bis-N-(l-methyl-piperidyl-3)amid
4,5,4',5'-Bis-tetramethylen-diphenyIdisulfid-2,2'-dicarbon-
säure-bis-N-( 1 -methyl-hexamethylenimin-2)methylamid
5,5'-Bis-benzyloxy-diphenyldisulfid-2,2'-dicarbonsäure-bis-
-N-(l-methyl-piperidyl-4)methylamid
5,5 '-Bis-benzyloxy-diphenyIdisulfid-2,2 '-dicarbonsäure-bis-
-N-(l-methyl-pyrrolidyI-2)methylamid.
Die erfindungsgemäss herstellbaren neuen Verbindungen sind als Arzneimittel verwendbare Substanzen. Sie bewirken bei oraler oder parenteraler Anwendung eine starke Verminderung der Thrombozytenaggregation und der thrombotischen Abscheidung und können daher zur Behandlung und Prophylaxe thrombembolischer Erkrankungen eingesetzt werden.
Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen überführt werden wie Tabletten, Kapseln, Dragees, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen unter Verwendung inerter nichttoxischer, pharmazeutisch geeigneter Trägersubstanzen oder Lösungsmittel. Hierbei soll die therapeutisch wirksame Verbindung jeweils in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 90 Gew.-Vo der Gesamtmischung vorhanden sein, d.h. in Mengen, die ausreichend sind, um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.
Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken der Wirkstoffe mit Lösungsmitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z.B. im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünungsmittel gegebenenfalls organische Lösungsmittel als Hilfslösungsmittel verwendet werden.
Als Hilfsstoffe seinen beispielhaft aufgeführt:
Wasser, nichttoxische organische Lösungsmittel wie Paraffine (z.B. Erdölfraktionen), pflanzliche Öle (z.B. Erdnuss/Se-samöl), Alkohole (z.B. Äthylalkohol, Glycerin), Glykole (z.B. Propylenglykol, Polyäthylenglykol), feste Trägerstoffe wie z.B. Gesteinsmehle (z.B. Kaoline, Tonerden, Talkum, Kreide), synthetische Gesteinsmehle (z.B. hochdisperse Kieselsäure, Silikate), Zucker (z.B. Rohr-, Milch- und Traubenzucker), Emulgiermittel wie nichtionogene und anionische Emulgatoren (z.B. Polyäthylen-Fettsäure-Ester, Polyoxyäthylen-Fettalkohol-Äther, Alkylsulfonate und Arylsulfonate), Dispergiermittel (z.B. Lignin, Methylcellulose, Stärke und Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (z.B. Magnesiumstearat, Talkum, Stearinsäure und Natriumaurylsulfat).
Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise oral oder parenteral.
Im Falle der oralen Anwendung können Tabletten selbstverständlich ausser den genannten Trägerstoffen auch Zusätze wie Natriumcitrat, Calciumcarbonat und Calciumphosphat zusammen mit verschiedenen Zuschlagstoffen wie Stärke, vor5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
zugsweise Kartoffelstärke, Gelatine und dergleichen enthalten. Weiterhin können Gleitmittel wie Magnesiumstearat, Natrium-aurylsulfat und Talkum zum Tablettieren mitverwendet werden. Im Falle wässriger Suspensionen und/oder Elixiere, die für orale Anwendungen gedacht sind, können die Wirkstoffe ausser mit den obengenannten Hilfsstoffen mit verschiedenen Geschmacksaufbesserern oder Farbstoffen versetzt werden.
Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen der Wirkstoffe unter Verwendung geeigneter flüssiger Trägermaterialien eingesetzt werden. Als besonders vorteilhaft für den Fall der parenteralen Anwendung hat sich die Tatsache herausgestellt, dass die erfindungsgemäss herstellbaren neuen Verbindungen in einem geeigneten Lösungsmittel mit der äqui-molaren Menge einer nichttoxischen anorganischen oder organischen Säure vereinigt.
Derartige Salze können auch für die orale Anwendung der erfindungsgemäss herstellbaren neuen Verbindungen eine erhöhte Bedeutung besitzen, indem sie die Resorption je nach Wunsch beschleunigen oder verzögern.
Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei parenteraler Applikation Mengen von etwa 0,01 bis 100 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,1 bis 10 mg/kg Körpergewicht pro Tag zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen und bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0,1 bis 100 mg/ kg, vorzugsweise 1,0 bis 50 mg/kg Körpergewicht pro Tag.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht des Versuchstieres bzw. der Art des Applikationsweges, aber auch aufgrund der Tierart und deren individuellem Verhalten gegenüber dem Medikament bzw. der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in wenigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Fall der Applikation grösserer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehrere Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
Diese Angaben gelten sowohl für die Anwendung der erfindungsgemäss herstellbaren neuen Verbindungen in der Veterinär* als auch in der Humanmedizin.
Die Formulierung sei an folgendem Beispiel erläutert:
500 g 5,5'-Dichlor-diphenyldisulfid-2,2'-dicarbonsäure-bis--N-(l-methyl-piperidyl-4)methylamid-dihydrochlorid werden zu einem Pulver zerkleinert, mit 300 g Lactose und 200 g Kartoffelstärke vermischt und nach Befeuchten mit einer wässrigen Gelatine-Lösung durch ein Sieb granuliert. Nach dem Trocknen fügt man 60 g Talk und 5 g Natriumlaurylsulfat hinzu und presst die Mischung zu 10 000 Tabletten mit einem Wirkstoffgehalt von je 50 mg.
634 563
Beispiel 1
In eine Lösung von 11g 2-(l-Methylpiperidyl-4)methyl-6--chlor-l,2-benzisothiazolon-3 (Fp. 144-145°) in 135 ml Äthanol werden portionsweise 1,75 g Natriumborhydrid eingetragen, wobei man die Temperatur bis 30°C steigen lässt. Nach mehreren Stunden wird die Lösung mit konzentrierter Salzsäure kongosauer gestellt, einige Zeit verrührt, abgesaugt und im Vakuum eingeengt. Durch Zugabe von Natriumbicarbonatlö-sung fällt man einen Niederschlag aus, der abgesaugt und im Vakuum getrocknet wird und aus DMF umkristallisiert wird. Ausbeute nach Aufarbeitung der Kristallisationsmutterlauge 9,9 g 2-Mercapto-4-chlorbenzoesäure-(l-methylpiperidyl-4)me-thylamid vom Fp. 248-249°C.
In eine warme Lösung von 2,96 g 2-(l-Methylpiperidyl-4)-methyl-6-chlor-l,2-benzisothiazolon-3 in 15 ml THF und 10 mg Äthanol trägt man schnell 2,98 g fein gepulvertes 2-Mer-capto-4-chlorbenzoesäure-(l-methylpiperidyl-4)methylamid ein und erwärmt noch einige Zeit auf 50°C aussen. Nach dem Erkalten wird das gebildete 5,5'-Dichlor-diphenyldisuIfid-2,2'--dicarbonsäure-bis-N-( 1 -methylpiperidyl-4)methylamid abgesaugt, mit wenig Aceton digeriert, nochmals abgesaugt und getrocknet. Ausbeute 5,2 g vom Fp. 234-235°C.
Beispiel 2
CH, CH,CH, CH î> s 2
Analog Beispiel 1 erhält man aus äquivalenten Mengen 2-(l-Isopropylpiperidyl-4)methyl-6-chlor-l,2-benzisothiazo-linon-3 (DOS 2 602 643, Beispiel 36, Fp. 134-135°C aus Aceton) und 2-Mercapto-4-chlorbenzoesäure-(l-isopropylpiperidyl--4)methylamid (Fp. 242-243°C) in einem Gemisch von THF und Äthanol 5,5'-Dichlor-diphenyldisulfid-2,2'-dicarbonsäure--bis-N-(l-isopropylpiperidyl-4)methylamid vom Fp. 216-217°C aus Äthanol.
5
5
10
15
20
25
30
35
40
45

Claims (4)

  1. 00 f ^(CH^
    N-R5
    A— CH
    (CHa)n
    /
    (I)
    R2 für Wasserstoff, Halogen, insbesondere Chlor oder Brom,-Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht oder gemeinsam mit dem Substi-tuenten R1 eine Alkylen- oder Alkenylenkette mit 2 bis 5 5 Kohlenstoffatomen bildet,
    R3 für Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht,
    A für eine einfache Bindung für eine Alkylenkette mit 1 bis 3
    Kohlenstoffatomen steht und m und n jeweils für eine Zahl von 0-5 stehen, wobei m und n 10 gemeinsam einen Wert von 2-5 besitzen,
    herstellt.
    4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der Formel
    -J 2
    in welcher
    R1 für Wasserstoff, Halogen, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Alkoxy oder Aralkoxy steht,
    R2 für Wasserstoff, Halogen, gegebenenfalls substituiertes Alkyl oder Alkoxy steht oder gemeinsam mit dem Substitu-enten R1 einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen oder aromatischen Ring bildet,
    R3 für gegebenenfalls substituiertes Alkyl steht,
    A für eine einfache Bindung oder eine gegebenenfalls substituierte Alkylenkette steht und m und n jeweils für eine Zahl von 0-5 stehen, wobei m und n gemeinsam einen Wert von 2-5 besitzen,
    sowie ihrer pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Mercaptobenzamide der allgemeinen Formel (IV)
    CONH HNOC CH2 CHa
    634 563
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung in Gegenwart von inerten organischen Lösungsmitteln erfolgt.
    • 2 HCl herstellt.
    30
    (CHa)ffl
    V(CHa)x/
    N-R3
    (IV)
    in welcher
    R1, R2, R3, A, m und n die obengenannte Bedeutung besitzen, 40 mit äquivalenten Mengen der Benzisothiazolone-3 der Formel (V)
    (CHa)a
    45
    - A-CH
    V N
    MCHa)n/
    - R3
    (V)
    in welcher
    R1, R2, R3, A, m und n die obengenannte Bedeutung besitzen, bei Temperaturen zwischen —20 und 110°C umsetzt, und gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen in die pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalze überführt.
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Diphenyldisul-fid-2,2'-biscarbonsäureamiden der allgemeinen Formel (I)
    s —
  3. 3. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man
    Diphenyldisulfid-2,2'-biscarbonsäureamide der allgemeinen Formel (I)
    in welcher
    R1 für Wasserstoff, Halogen, insbesondere Chlor oder Brom, Alkyl mit 1 bis
  4. 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenalkoxy oder Naphthalkoxy steht, wobei die Alkoxygruppe 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatome besitzt,
CH365482A 1976-12-11 1982-06-11 Verfahren zur herstellung von neuen diphenyldisulfid-2,2'-biscarbonsaeureamiden. CH634563A5 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE2656227A DE2656227C2 (de) 1976-12-11 1976-12-11 Basisch alkylierte Diphenyldisulfid-2,2'-biscarbonsäureamide, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CH634563A5 true CH634563A5 (de) 1983-02-15

Family

ID=5995285

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CH1493477A CH633272A5 (de) 1976-12-11 1977-12-06 Verfahren zur herstellung von neuen diphenyldisulfid-2,2'-biscarbonsaeureamiden.
CH365482A CH634563A5 (de) 1976-12-11 1982-06-11 Verfahren zur herstellung von neuen diphenyldisulfid-2,2'-biscarbonsaeureamiden.

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CH1493477A CH633272A5 (de) 1976-12-11 1977-12-06 Verfahren zur herstellung von neuen diphenyldisulfid-2,2'-biscarbonsaeureamiden.

Country Status (18)

Country Link
US (1) US4153702A (de)
JP (1) JPS5373558A (de)
AT (1) AT359495B (de)
AU (1) AU512794B2 (de)
BE (1) BE861687A (de)
CA (1) CA1102321A (de)
CH (2) CH633272A5 (de)
DE (1) DE2656227C2 (de)
DK (1) DK550177A (de)
ES (1) ES464865A1 (de)
FI (1) FI773705A (de)
FR (1) FR2373532A1 (de)
GB (1) GB1550104A (de)
IL (1) IL53567A (de)
NL (1) NL7713617A (de)
NO (1) NO148812B (de)
SE (1) SE7713968L (de)
ZA (1) ZA777217B (de)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4479950A (en) * 1982-11-05 1984-10-30 Usv Pharmaceutical Corporation Aroylaminoacid disulfides
DE3500577A1 (de) * 1985-01-10 1986-07-10 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Verfahren zur herstellung von 1,2-benzisothiazolonen
US5188840A (en) * 1985-09-26 1993-02-23 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Slow-release pharmaceutical agent

Also Published As

Publication number Publication date
CH633272A5 (de) 1982-11-30
NO148812B (no) 1983-09-12
IL53567A0 (en) 1978-03-10
FR2373532B1 (de) 1981-11-27
NL7713617A (nl) 1978-06-13
AU512794B2 (en) 1980-10-30
SE7713968L (sv) 1978-06-12
DE2656227C2 (de) 1985-07-04
FR2373532A1 (fr) 1978-07-07
DK550177A (da) 1978-06-12
BE861687A (fr) 1978-06-09
NO774040L (no) 1978-06-13
ES464865A1 (es) 1978-09-01
GB1550104A (en) 1979-08-08
US4153702A (en) 1979-05-08
AT359495B (de) 1980-11-10
ZA777217B (en) 1978-09-27
DE2656227A1 (de) 1978-06-15
IL53567A (en) 1981-05-20
CA1102321A (en) 1981-06-02
JPS5373558A (en) 1978-06-30
FI773705A (fi) 1978-06-12
ATA880777A (de) 1980-04-15
AU3136077A (en) 1979-06-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2807392A1 (de) Neue chinazolinverbindungen, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel
DD200371A5 (de) Verfahren zur herstellung von 2,4-disubstituierten thiazolen
DE2041771B2 (de) derivate
DE2847792C2 (de)
DE2716837A1 (de) Adenin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneipraeparate
DE2602643A1 (de) 1,2-benzisothiazolinone-3, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
DE10036818A1 (de) Neue N-Triazolylmethyl-Piperazinderivate als Neurokininrezeptor-Antagonisten
DE3045917A1 (de) Thioaethylamide, verfahren zu ihrer herstellung, arzneimittel und ihre verwendung
EP0093252B1 (de) Thiomethylpyridin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE2658558A1 (de) Diazabicyclo(3,3,1)nonane, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
CH634563A5 (de) Verfahren zur herstellung von neuen diphenyldisulfid-2,2'-biscarbonsaeureamiden.
DE2817083A1 (de) Benzylisochinolin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneipraeparate
EP0576906A1 (de) Neue Thienothiazinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Antiinflammatorium und Analgeticum
DE2427272C3 (de) 1-(2-(β-Naphthyloxy)-äthyl)-3-methyl -pyrazolon-(5), Verfahren sowie Verwendung als Antithrombotikum
DE2313256B2 (de) 1 ^-Benzisoxazol-3-acetamidoxim, seine Salze, Verfahren zu seiner Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE2140865B2 (de) 1 -Imidazolyl-methanphosphonsäureester, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel
EP0160173A1 (de) Benzothiazolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltendes Arzneimittel
CH633962A5 (en) Pharmaceutical preparations which contain pteridine compounds
CH579565A5 (en) Imidazolin-2-ylamino-2,1,3-benzothiadiazoles prodn. - by cyclising corresp. beta aminoethyl (thio) ureas, active against muscle tremors and rigor
AT390790B (de) Verfahren zur herstellung des neuen 3-amino-4-(2-((2-guanidinothiazol-4-yl)methylth o)-ethylamino)-1,2,5-thiadiazols
DE2036181A1 (de) Benzamidine und Verfahren zu ihrer Her stellung
AT387384B (de) Verfahren zur herstellung von thiadiazolderivaten
AT330193B (de) Verfahren zur herstellung von neuen thienodiazepinderivaten und ihren salzen
AT272307B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Amidinen und ihren Säureadditionssalzen
DE3833615A1 (de) As-triazino(2,3-a)chinolinium- beziehungsweise as-triazino(3,2-a)isochinoliniumderivate, verfahren und zwischenprodukte zu ihrer herstellung und die ersteren enthaltende arzneimittel

Legal Events

Date Code Title Description
PL Patent ceased